DE69102477T2

DE69102477T2 - 3-Aminochroman-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE69102477T2
Application number: DE69102477T
Authority: DE
Inventors: Beatrice Guardiola; Gerald Guillaumet
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1990-04-09
Filing date: 1991-04-09
Publication date: 1995-02-09
Anticipated expiration: 2011-04-10
Also published as: AU7414691A; NZ237738A; DE69102477D1; US5252578A; FR2660657B1; CA2039937A1; EP0452204B1; OA09349A; JPH04224574A; ES2057802T3; AU634368B2; FR2660657A1; IE66908B1; EP0452204A1; PT97286A; ZA912618B; US5346916A; JPH0670031B2; IE911175A1; HK56597A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Aminochroman-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die 3-Aminochromane und die 3-Aminothiochromane sind dafür bekannt, daß sie Liganden von Rezeptoren des Zentralnervensystems darstellen, die insbesondere geeignet sind als Liganden von Serotonin-Rezeptoren bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, der Depression und der Angst.
Beispielsweise werden in den europäischen Patentschriften EP 279 150 und EP 222 996 Aminochroman- und Aminothiochroman-Derivate beschrieben. Die in diesen Patentschriften beschriebenen Verbindungen besitzen eine gewisse Affinität für die Rezeptoren 5-HT1A, jedoch auch für die Rezeptoren D&sub2;, was eine sehr geringe Selektivität zur Folge hat. Dabei unterscheiden sich die Affinität für 5-HT1A und die für D&sub2; um einen Faktoren von 10. Im Gegensatz dazu besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche 3-Aminochroman- und 3-Aminothiochroman-Derivate darstellen, neben der Tatsache, daß ihre Strukturen neu sind, bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften. In der Tat stellen sie sehr starke Liganden für die Rezeptoren 5-HT1A dar. Diese sehr starke Affinität ist um so interessanter, als sie von einer sehr großen Selektivität gegenüber diesen Rezeptoren im Vergleich zu den Rezeptoren D&sub2; und α&sub2; begleitet wird. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Rezeptoren 5-HT1A ist um den Faktor 10² bzw. 10&sup4; stärker als jene, welche man für die Rezeptoren D&sub2; und α&sub2; beobachtet. Diese bemerkenswerten pharmakologischen Eigenschaften machen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, insbesondere des serotoninergischen Systems, wie der Depression, der Angst, des Stresses, der Schizophrenie, von Schmerzen und auch für die Behandlung der Hypertension, der Vorbeugung von Atheromen und als Nahrungs- und Sexual-Modifizierungsmittel.
Genauer betrifft die vorliegende Erfindung Derivate der allgemeinen Formel (I):
in der
- Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe,
- R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe,
- n eine ganze Zahl zwischen 1 und 6,
- R&sub3; eine Nitrilgruppe, eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch:
. eine geradkettige oder verzweigte Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
. eine Alkylsulfonylgruppe,
. eine Arylsulfonylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, oder
. eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe substituiert ist,
- oder R&sub3; eine der folgenden Gruppen bedeuten:
in der:
. Y, Y', die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe,
. m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellen und
. das Stickstoffatom des Pyridinrings an der α-, β-, γ- oder δ-Stellung der Bindung des Rings angeordnet ist,
deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure etc.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsmaterial
entweder
a eine Verbindung der Formel (II):
in der R&sub1; und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet und mit einem Derivat der Formel (III):
R&sub3;-(CH&sub2;)n-X (III)
in der R&sub3; und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom darstellt, umsetzt zur Bildung eines Derivats der Formel (I/a), einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
in der R&sub1;, R&sub3;, Z und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man gegebenenfalls der Einwirkung eines Derivats der Formel (IV):
R'&sub2; - X (IV)
in der R'&sub2; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe und X ein Halogenatom darstellen, unterwirft zur Bildung eines Derivats der Formel (I/b), einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
in der R&sub1;, Z, R'&sub2;, R&sub3; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder
b eine Verbindung der Formel (V):
in der R&sub1;, Z und R'&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet. welche man
- entweder mit einer Verbindung der Formel (III):
R&sub3;-(CH&sub2;)n-X (III)
in der R&sub3;, n und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, so daß man ein Derivat der Formel (I/b) erhält, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
in der R&sub1;, Z, R'&sub2;, R&sub3; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- oder mit einer Verbindung der Formel (III/a):
NC-(CH&sub2;)m-X (III/a)
in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und m eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 3 darstellt, umsetzt,
so daß man ein Derivat der Formel (I/c) erhält, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
in der R&sub1;, Z, R'&sub2; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man katalytisch in Gegenwart von Raney-Nickel und Ammoniak oder chemisch durch Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium in Alkohol reduziert,
so daß man ein Derivat der Formel (I/d) erhält, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
in der R&sub1;, Z, R'&sub2; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man . entweder mit einer Verbindung der Formel (VI/A):
R4A-SO&sub2;-X (VI/A)
in der R4A eine Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substitulerte Arylgruppe und X ein Halogenatom darstellen, umsetzt zur Bildung eines Derivats der Formel (I/e), einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
in der R&sub1;, Z, R'&sub2;, R&sub4; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, . oder mit einer Verbindung der Formel (VI/B):
R4B-CO-T (VI/B)
in der R4B eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und T eine austretende Gruppe, ausgewählt aus Halogenen oder Niedrigalkoxygruppen bedeuten, oder mit einer Verbindung der Formel (VI/C):
R4B-CO-O-CO-R4B (VI/C)
in der R4B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, so daß man eine Verbindung der Formel (I/F):
in der R&sub1;, Z, R'&sub2;, R4B und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), worin R&sub3; eine durch eine geradkettige oder verzweigte Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe darstellt,
oder
c eine Verbindung der Formel (VII):
in der R&sub1; und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet, welche man einer reduzierenden Aminierung in Gegenwart eines Derivats der Formel (VIII):
R&sub2;-NH-(CH&sub2;)n-R&sub3; (VIII)
in der R&sub2;, R&sub3; und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, unterwirft zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), die, wenn R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, der Einwirkung eines Derivats der Formel (IV):
R'&sub2;-X (IV)
in der R'&sub2; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unterworfen werden kann,
zur Bildung eines Derivats der Formel (I/b), einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
in der R&sub1;, Z, R&sub2;, R&sub3; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. oder schließlich
d eine Verbindung der Formel (IX):
in der R&sub1; und Z die bezüglich der Formel (I) angegbenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom darstellt, verwendet, welche man der Einwirkung eines Derivats der Formel (X):
H&sub2;N-(CH&sub2;)n-R&sub3; (X)
in der n und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unterwirft zur Bildung eines Derivats der Formel (I/a), einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
in der R&sub1;, Z, n und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man gegebenenfalls der Einwirkung eines Derivats der Formel (IV):
R'&sub2;-X (IV)
in der R'&sub2; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unterwirft zur Bildung eines Derivats der Formel (I/b), einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):
in der R&sub1;, Z, R'&sub2;, R&sub3; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Derivate der Formeln (I/a), (I/b), (I/c), (I/d) und (I/e) man gegebenenfalls mit Hilfe eines klassischen Trennverfahrens in die Isomeren auftrennt, die man mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ihre Additionssalze überführt.
Die Verbindungen dar Formel (I) besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften.
Bindungs-Untersuchungen haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sich als sehr starke Liganden der Rezeptoren 5-HT1A verhalten mit einer agonistischen oder antagonistischen Wirkung im Bereich des Zentralnervensystems. Diese sehr starke Affinität wird begleitet von einer sehr großen Selektivität gegenüber diesen Rezeptoren im Vergleich zu den Rezeptoren D&sub2; und α&sub2;.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden daher Anwendung bei der Behandlung von Streß, der Angst, der Depression, der Schizophrenie und von Schmerzen, von kardiovaskulären Erkrankungen und der Hypertension. Sie können auch das Nahrungs- und Sexualverhalten modifizieren.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Addltionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere nennen jene, die zur Verabreichung auf oralem, parenteralem oder nasalem Wege geeignet sind, wie einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Tabletten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele etc.
Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Dieser kann oral, nasal, rektal oder parenteral sein.
Ganz allgemein liegt die Einheitsdosierung zwischen 0,1 und 10 mg pro Behandlung bei 1 bis 3 Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

BEISPIEL 1

3-[N-(4-Phthalimido-butyl)-amino]-5-methoxy-chroman

Man löst in einem Kolben 2,2 mMol 3-Amino-5-methoxy-chroman (beschrieben in dem europäischen Patent 279 150) in 6 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 2,4 mMol N-(4-Brombutyl)-phthalimid, 6,6 mMol Kaliumcarbonat und einer katalytischen Menge Kaliumiodid. Man rührt die Mischung während 6 Stunden bei 60ºC. Nach dem Abkühlen verdampft man das Lösungsmittel und extrahiert das rohe Reaktionsgemisch nach der wäßrigen Hydrolyse mit Dichlormethan. Nach dem Waschen, Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man das erwartete Produkt nach der chromatographischen Reinigung über einer Siliciumdioxidsäule (Elutionslösungsmittel: Ether/Petrolether: 5/95).
Ausbeute: 67 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;):
a δ = 1,56 ppm (3H, m)
b δ = 1,75 ppm (2H, m)
c δ zwischen 2,47 und 2,92 ppm (2H, dd)
d δ = 2,75 ppm (2H, t)
e δ = 3,09 ppm (1H, m)
f δ =3,62 ppm (2H, t)
g δ = 3,80 ppm (3H, s)
h δ zwischen 3,84 und 4,13 ppm (2H, m)
i δ zwischen 6,42 und 7,83 ppm (7H, m)

BEISPIEL 2

3-[N-Propyl-N-(4-phthalimido-butyl)-amino]-5-methoxy-chroman

Man löst 1,5 mMol der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung in Gegenwart von 4,4 mMol 1-Iodpropan und 4,4 mMol Kaliumcarbonat in 10 ml Dimethylformamid. Nach 24-stündigem Rühren bei 60ºC verdampft man das Lösungsmittel und nimmt das rohe Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser auf und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet die organische Phase, dampft sie ein und erhält das erwartete Produkt nach der chromatographischen Reinigung über einer Siliciumdioxidsäule (Elutionslösungsmittel: Ether/Petrolether: 1/99).
Ausbeute: 81 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;):
a δ = 1 88 ppm (3H, t)
b δ = 1,48 ppm (4H, m)
c δ = 1,72 ppm (2H, m)
d δ = 2,50 ppm (3H, m)
e δ = 2,60 ppm (2H, m)
f δ = 2,88 ppm (1H, dd)
g δ = 3,12 ppm (1H, m)
h δ = 3,70 ppm (3H, m)
i δ = 3,80 ppm (3H, s)
j δ = 4,24 ppm (1H, m)
k δ zwischen 6,42 und 7,84 ppm (7H, m)

BEISPIEL 3

3-[N-(3-Phthalimido-propyl)-amino]-5-methoxy-chroman

Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des N-(4-Brombutyl)-phthalimids durch N-(3-Brompropyl)-phthalimid und erhält das erwartete Produkt.
Ausbeute: 70 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;):
a δ = 1,56 ppm (1H, s)
b δ = 1 87 ppm (2H, m)
c δ zwischen 2,44 und 2,90 ppm (2H, dd)
d δ = 2,79 ppm (2H, m)
e δ = 3,06 ppm (1H, m)
f δ = 3,78 ppm (6H, m)
g δ = 4,12 ppm (1H, m)
h δ zwischen 6,40 und 7,83 ppm (7H, m)

BEISPIEL 4

3-[N-Propyl-N-(3-phthalimido-propyl)-amino]-5-methoxy-chroman

Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz der Verbindung von Beispiel 1 durch die Verbindung von Beispiel 3 und erhält das erwartete Produkt.
Ausbeute: 76 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;):
a δ = 0,90 ppm (3H, t)
b δ = 1,46 ppm (2H, m)
c δ = 1,81 ppm (2H, m)
d δ = 2,50 ppm (3H, m)
e δ = 2,64 ppm (2H, m)
f δ = 2,82 ppm (1H, dd)
g δ = 3,10 ppm (1H, m)
h δ = 3,72 ppm (3H, m)
i δ = 3,79 ppm (3H, s)
j δ = 4,23 ppm (1H,m)
k δ zwischen 6,40 und 7,83 ppm (7H, m)

BEISPIEL 5

3-[N-(2-Phthalimido-ethyl)-amino]-5-methoxy-chorman

Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz von N-(4-Brombutyl)-phthalimid durch N-(2-Bromethyl)-phthalimid und unter Rühren während 40 Stunden und erhählt das erwartete Produkt.
Ausbeute: 30 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;):
a δ = 1,48 ppm (1H, s))
b δ zwischen 2,44 und 2,88 ppm (2H, m)
c δ = 3,03 ppm (2H, m)
d δ = 3,15 ppm (1H, m)
e δ = 3,78 ppm (3H, s)
f δ = 3,81 ppm (3H, m)
g δ = 4,1 ppm (1H, m)
h δ zwischen 6.40 und 7,85 ppm (7H, m)

BEISPIEL 6

3-[N-Propyl-N-(2-phthalimido-ethyl)-amino]-5-methozy-chroman

Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz der Verbindung von Beispiel 1 durch die Verbindung von Beispiel 5 und erhält das erwartete Produkt.
Ausbeute: 70 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;):
a δ = 0,79 ppm (3H, t)
b δ = 1,40 ppm (2H, m)
c δ = 2,50 ppm (3H, m)
d δ = 2,84 ppm (3H, m)
e δ = 3,19 ppm (1H, m)
f δ =3,71 ppm (3H, m)
g δ = 3,79 ppm (3H, s)
h δ = 4,15 ppm (1H, m)
i δ zwischen 6,40 und 7,83 ppm (7H, m)

BEISPIEL 7

3-[4-[N-(5-Methoxy-chroman-3-yl)amino]-butyl]-2-oxo-2,3-dihydro- oxazolo[4,5-b]pyridin

Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des N-(4-Brombutyl)-phthalimids durch N-(4-Brombutyl)-2-oxo-oxazolo-[4,5- b]pyridin und unter Rühren während 48 Stunden, wobei man das erwartete Produkt erhält.
Ausbeute: 53 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;):
a δ = 1,34 ppm (1H, s)
b δ = 1,63 ppm (2H, m)
c δ = 1,90 ppm (2H, m)
d δ = 2,48 ppm (1H, dd)
e δ = 2,78 ppm (2H, m)
f δ = 2,92 ppm (1H, dd)
g δ = 3,07 ppm (1H, m)
h δ = 3,82 ppm (3H, s)
i δ zwischen 3,84 und 4,14 ppm (2H, m)
j δ = 3,97 ppm (2H, m)
k δ zwischen 6,44 und 8,10 ppm (6H, m)

BEISPIEL 8

3-[4-[N-Propyl-N-(5-methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl]-oxo-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-b]pyridin

Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz der Verbindung von Beispiel 1 durch die Verbindung von Beispiel 5.
Ausbeute: 65 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;):
a δ = 0,84 ppm (3H, t)
b δ = 1,40 ppm (2H, m)
c δ = 1,50 ppm (2H, m)
d δ = 1,85 ppm (2H, m)
e δ = 2,49 ppm (3H, m)
f δ = 2,62 ppm (2H, m)
g δ = 2,83 ppm (1H, m)
h δ = 3,08 ppm (1H, m)
i δ = 3,66 ppm und 4,23 ppm (2H, m)
j δ = 3,81 ppm (3H, s)
k δ = 3,94 ppm (2H, t)
l δ zwischen 6,48 und 8,10 ppm (6H, m)

BEISPIEL 9

3-[4-[N-(5-Methozy-chroman-3-yl)-amino]-butyl]-2,4-dioxo-3-azaspiro-[4,5]decan

Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz von N-(4-Brombutyl)-phthalimid durch N-(4-Brombutyl)- 2,4-dioxo-3-azaspiro[4,5]decan und unter Rühren während 24 Stunden.
Ausbeute: 65 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;):
a δ zwischen 1,45 und 1,85 ppm (13H, m)
b δ = 2,46 ppm (1H, dd)
c δ = 2,59 ppm (4H, s)
d δ = 2,74 ppm (2H, m)
e δ = 2,92 ppm (1H, dd)
f δ = 3,05 ppm (1H, m)
g δ = 3,80 ppm (6H, m)
h δ = 4,13 ppm (1H, m)
i δ zwischen 6,41 und 7,04 ppm (3H, m)

BEISPIEL 10

3-[4-[N-Propyl-N-(5-methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl]2,4-dioxo- 3-azaspiro[4,5]decan

Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz der Verbindung von Beispiel 1 durch die Verbindung von Beispiel 9.
Ausbeute: 72 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;):
a δ = 0,87 ppm (3H, t)
b δ zwischen 1,45 und 1,75 ppm (14H, m)
c δ = 2,52 ppm (9H, m)
d δ = 2,84 ppm (1H, m)
e δ = 3,11 ppm (1H, m)
f δ = 3,73 ppm (3H, m)
g δ = 3,81 ppm (3H, s)
h δ = 4,22 ppm (1H, m)
i δ zwischen 6,39 und 7,02 ppm (3H, m)

BEISPIEL 11

3-[4-[N-(5-Methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl]-2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.3.0]octan

Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 1. jedoch unter Ersatz von N-(4-Brombutyl)-phthalimid durch N-(4-Brombutyl)- 2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.3.0]octan und unter Rühren während 24 Stunden.
Ausbeute: 66 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
a δ zwisachen 1,18 und 2,19 ppm (11H, m)
b δ = 2,54 ppm (1H, dd)
c δ = 2,57 ppm (2H, m)
d δ = 2,88 ppm (1H, m)
e δ = 3,29 ppm (3H, m)
f δ = 3.50 ppm (2H, t)
g δ zwischen 3,80 und 3,92 ppm (4H, m)
h δ = 4,35 ppm (1H, m)
i δ zwischen 6,43 und 7,06 ppm (3H, m)

BEISPIEL 12

3-[4-[N-Propyl-N-(5-methoxy-chroman-3-yl)amino]-butyl]-2,4-dioxo- 3-azabicyclo[3.3.0]octan

Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz der Verbindung von Beispiel 2 durch die Verbindung des Beispiels 11.
Ausbeute: 78 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;):
a δ = 0,88 ppm (3H, m)
b δ zwischen 1,18 und 2,18 ppm (12H, m)
c δ = 2,52 ppm (5H, m)
d δ = 2,84 ppm (1H, dd)
e δ = 3,12 ppm (3H, m)
f δ = 3,48 ppm (2H, t)
g δ = 3,74 ppm (1H, m)
h δ = 3,82 ppm (3H, s)
i δ = 4,21 ppm (1H, m)
j δ zwischen 6,41 und 7,06 ppm (3H, m)

BEISPIEL 13

5-Methoxy-3-[N-propyl-N-(cyanomethyl)-amino]-chroman

Man löst in einem Kolben 6,8 mMol 3-(N-Propyl)-amino-5-methoxy-chroman (beschrieben in dem europäischen Patent 279 150) in Gegenwart von 20 mMol Chloracetonitril, 20 mMol Kaliumcarbonat und einer katalytischen Menge Kaliumiodid in 10 ml Dimethylformamid. Man rührt die Mischung während 24 Stunden bei 60ºC. Nach dem Abkühlen verdampft man das Lösungsmittel und extrahiert das rohe Reaktionsgemisch nach der wäßrigen Hydrolyse mit Chlormethan. Nach dem Waschen, Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhält man das erwartete Produkt nach der chromatographischen Reinigung über einer Siliciumdioxidsäule (Elutionslösungsmittel: Dichlormethan/Methanol: 99/1).
Ausbeute: 79 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;):
a δ = 0,92 ppm (3H, t)
b δ = 1,52 ppm (2H, m)
c δ = 2,68 ppm (3H, m)
d δ = 2,98 ppm (1H, dd)
e δ = 3,10 ppm (1H, m)
f δ = 3,70 ppm (2H, s)
g δ = 3,84 ppm (3H, s)
h δ = 3,91 ppm (1H, m)
i δ =4,29 ppm (1H, m)
j δ zwischen 6,45 und 7,08 ppm (3H, m)

BEISPIEL 14

5-Methoxy-3-[N-propyl-N-(2-aminoethyl)-amino]-chroman

Man löst in einem Kolben 5,4 mMol der gemäß Beispiel 13 hergestellten Verbindung in 30 ml Tetrahydrofuran. Nach gibt man langsam unter einer inerten Atmosphäre 11 mMol LiAlH&sub4; zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur. Dann gibt man zu der eisgekühlten Mischung 15 ml Eiswasser. Dann gewinnt man die organische Phase, trocknet sie und dampft sie ein, wobei man das erwartete Produkt nach der chromatographischen Reinigung über einer Siliciumdioxidsäule erhält (Elutionslösungsmittel: Dichlormethan/Methanol: 99/1).
Ausbeute: 72 %
Protonenkernmagnetisehes Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;):
a δ = 0,89 ppm (3H, t)
b δ = 1,46 ppm (2H, m)
c δ zwischen 2,44 und 2,71 ppm (8H, m)
d δ = 3,14 ppm (1H, m)
e δ = 3,43 ppm (2H, massiv)
f δ =3,80 ppm (4H, m)
g δ = 4,25 ppm (1H,m)
h δ = zwischen 6,40 und 7,04 ppm (3H, m)

BEISPIEL 15

5-Methoxy-3-[N-propyl-N-[2-(4-toluolsulfonylamino)-ethyl]-amino]- chroman

Man löst 4 mMol der gemäß Beispiel 14 hergestellten Verbindung in 30 ml eisgekühltem Dichlormethan. Dann gibt man tropfenweise 11,4 mMol Triethylamin und dann 4 mMol Tosylchlorid in Lösung in Dichlormethan zu. Man rührt die Mischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man verdampft das Lösungsmittel und erhält das erwartete Produkt nach der chromatographischen Reinigung über einer Siliciumdioxidsäule (Elutionslösungsmittel: Dichlormethan).
Ausbeute: 88 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;):
a δ = 0,76 ppm (3H, t)
b δ = 1,32 ppm (2H, m)
c δ = 2,36 ppm (5H, m)
d δ zwischen 2,48 und 2,52 ppm (4H, m)
e δ = 2,92 ppm (3H, m)
f δ = 3,69 ppm (1H, m)
g δ = 3,82 ppm (3H, s)
h δ = 4,10 ppm (1H, m)
i δ = 5,11 ppm (1H, massiv)
j δ zwischen 6,43 und 7,73 ppm (7H, m)

BEISPIEL 16

5-Methoxy-3-[N-[4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxo-piperidin-1-yl)-butyl]- amino]-chroman

Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz von N-(4-Brombutyl)-phthalimid durch N-(4-Brom)-butyl- 4,4-dimethyl-2,6-dioxo-piperidin unter Rühren während 24 Stunden.
Ausbeute: 58 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;):
a δ = 1,06 ppm (6H, s)
b δ = 1,55 ppm (5H, m)
c δ = 2,40 ppm (5H, m)
d δ = 2,70 ppm (2H, m)
e δ = 2,90 ppm (1H, dd)
f δ = 3,09 ppm (1H, m)
g δ = 3,76 ppm (6H, m)
h δ = 4,17 ppm (1H, m)
i δ zwischen 6,40 und 7,06 ppm (3H, m)

BEISPIEL 17

5-Methoxy-3-[N-propyl-N-[4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxo-piperidin-1-yl)- butyl]-amino]-chroman

Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz der Verbindung von Beispiel 1 durch die Verbindung von Beispiel 16.
Ausbeute: 77 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;):
a δ = 0,88 ppm (3H, t)
b δ = 1,06 ppm (6H, s)
c δ = 1,48 ppm (6H, m)
d δ = 2,52 ppm (9H, m)
e δ = 2 84 ppm (1H, m)
f δ =3,10 ppm (1H, m)
g δ = 3,75 ppm (3H, s)
h δ = 3,83 ppm (3H, s)
i δ = 4,26 ppm (1H, m)
j δ = zwischen 6,42 und 7,05 ppm (3H, m)

BEISPIEL 18

5-Methoxy-3-[N-propyl-N-[3-(4-toluolsulfonylamino)-propyl]-amino]- chroman
Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz von 3-Amino-5-methoxy-chroman durch 3-(N-Propyl)- amino-5-methoxy-chroman und des N-(4-Brombutyl)-phthalimids durch 1- Brom-3-(4-toluolsulfonyl)-aminopropan und unter Rühren während 72 Stunden.
Ausbeute: 65 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;):
a δ = 0,88 ppm (3H, t)
b δ = 1,45 ppm (2H, m)
c δ = 1,63 ppm (2H, m)
d δ zwischen 2,40 und 2,70 ppm (8H, m)
e δ = 2,83 ppm (1H, dd)
f δ = 3,08 ppm (3H, m)
g δ = 3,75 ppm (1H, m)
h δ = 3,83 ppm (3H, s)
i δ = 4,17ppm (1H, m)
j δ zwischen 6,25 und 7,75 ppm (8H, m)

BEISPIEL 19

5-Methoxy-3-[N-propyl-N-(3-cyanopropyl)-amino]-chroman

Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 13, jedoch unter Ersatz des Chloracetonitrils durch 4-Brombutyronitril.
Ausbeute: 73 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;):
a δ = 0,91 ppm (3H, t)
b δ = 1,48 ppm (2H, m)
c δ = 1,80 ppm (2H, m)
d δ zwischen 2,42 und 2,78 ppm (7H, m)
e δ = 2,89 ppm (1H, dd)
f δ =3,16 ppm (1H, m)
g δ = 3,82 ppm (4H, m)
h δ = 4,24 ppm (1H, m)
i δ zwischen 6,44 und 7,07 ppm (3H, m)

BEISPIEL 20

5-Methoxy-3-[N-propyl-N-(4-aminobutyl)-amino]-chroman

Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 14. jedoch unter Ersatz der Verbindung des Beispiels 13 durch die Verbindung des Beispiels 19.
Ausbeute: 69 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;):
a δ = 0,81 ppm (3H, t)
b δ = 1,41 ppm (6H, m)
c δ zwischen 2,34 und 2,68 ppm (9H, m)
d δ = 2,80 ppm (1H, dd)
e δ = 3,07 ppm (1H, m)
f δ =3,68 ppm (1H, m)
g δ = 3,76 ppm (3H, s)
h δ = 4,18 ppm (1H, m)
i δ zwischen 6,33 und 6,98 ppm (3H, m)

BEISPIEL 21

5-Methoxy-3-[N-propyl-N-(4-(4-toluolsulfonylamino)-butyl]-amino]- chroman

Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 15, jedoch unter Ersatz der Verbindung von Beispiels 14 durch die Verbindung des Beispiels 20.
Ausbeute: 89 %
Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;):
a δ = 0,84 ppm (3H, t)
b δ zwischen 1,35 und 1,57 ppm (6H, m)
c δ zwischen 2,39 und 2,56 ppm (8H, m)
d δ = 2,83 ppm (1H, dd)
e δ = 2,94 ppm (2H, q)
f δ = 3,06 ppm (1H, m)
g δ = 3,73 ppm (1H, m)
h δ = 3,82 ppm (3H, s)
i δ = 4,21 ppm (1H, m)
j δ = 5,51 ppm (1H, massiv)
k δ zwischen 6,41 und 7,75 ppm (7H, m)

BEISPIEL 22

3-[4-[N-Propyl-N-(5-methoxy-thiochroman-3-yl)-amino]-butyl]-2,4- diozo-3-azaspiro[4,5]decan

Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 10, jedoch unter Ersatz von 3-Amino-5-methoxy-chroman durch 3-Amino-5-methoxy-thiochroman.

BEISPIEL 23

5-Methoxy-3-{N-[4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol-2- yl)-butyl]-amino}-chroman

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des N-(4-Brombutyl)-phthalimids durch 1,1-Dioxido-3-oxo- 2,3-dihydro-2-(4-brombutyl)-benzisothiazol und unter Rühren während 24 Stunden.

BEISPIEL 24

5-Methoxy-3-{N-n-propyl-N-[4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol-2-yl)-butyl]-amino}-chroman (Oxalat)

Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz der Verbindung von Beispiel 1 durch die in Beispiel 23 erhaltene Verbindung und durch Bilden des Salzes mit Oxalsäure.
Schmelzpunkt: 85ºC
Elementaranalyse:
Berechnet: C57,17 H5,71 N4,98 S5,93
Gefunden: C56,92 H5,88 N5,11 S5,84

BEISPIEL 25

3-{2-[N-(5-Methoxy-chroman-3-yl)-amino]-ethyl}-3-azaspiro[4,5]decan-2,4-dion

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des N-(4-Brombutyl)-phthalimids durch N-(2-Brombutyl)- 2,4-dioxo-3-azaspiro[4,5]decan und unter Rühren während 24 Stunden.

BEISPIEL 26

3-{2-[N-n-Propyl-N-(5-methoxy-chroman-3-yl)-amino]-ethyl}-3-azaspiro[4,5]decan-2,4-dion (Oxalat)

Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, jedoch unter Ersatz der Verbindung von Beispiel 1 durch die in Beispiel 24 erhaltene Verbindung und durch Bilden des Salzes mit Oxalsäure.
Schmelzpunkt: 56ºC

BEISPIEL 27

3-[4-[N-n-Propyl-N-(5-hydroxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl]-3-azaspiro[4,5]decan-2,4-dion (Oxalat)

Man behandelt das nach Beispiel 10 erhaltene Produkt mit dem Tribromid der Base in Methylenchlorid bei einer Temperatur von -10ºC. Man erhält die Titelverbindung, welche man in das Salz überführt.
Ausbeute: 60 %
Schmelzpunkt: 61ºC
Elementaranalyse:
Berechnet: C 62,53 H 7,39 N 5,40
Gefunden: C 62,27 H 7,64 N 5,51

BEISPIEL 28

Oxalat von (+)-3-{4-[N-(5-Methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl}-2,4- dioxo-3-azaspiro[4,5]decan

Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 9, jedoch unter Ersatz des 3-Amino-5-methoxy-chromans durch (+)-3-Amino-5-methoxy-chroman (welches man durch Behandeln von 3-Amino-5-methoxy-chroman mit Acetyl-S- (+)-valin in methanolischem Medium und Filtrieren der erhaltenen Lösung und mehrfache Umkristallisation erhält) und gewinnt in dieser Weise das Titelprodukt.

BEISPIEL 29

Oxalat von (+)-3-{4-[N-n-Propyl-N-(5-methoxy-chroman-3-yl)-amino]- butyl}-2,4-dioxo-3-azaspiro[4,5]decan

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 10, jedoch unter Ersatz der Verbindung von Beispiel 9 durch die Verbindung von Beispiel 28. Man bildet das Salz mit Oxalsäure.
Schmelzpunkt: 68ºC
Drehwert D: +50º

BEISPIEL 30

(-)-3-{4-[N-(5-Methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl}-2,4-dioxo-3-azaspiro[4,5]decan

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 28, jedoch unter Ersatz von (+)-3-Amino-5-methoxy-chroman durch (-)-3-Amino-5- methoxy-chroman (welches man durch Behandeln von 3-Amino-5-methoxy- chroman mit Acetyl-S-(-)-valin in methanolischem Medium, Filtrieren der erhaltenen Lösung und mehrfache Umkristallisationen erhält).

BEISPIEL 31

Oxalat von (-)-3-{4-[N-n-Propyl-N-(5-methoxy-chroman-3-yl)-amino]- butyl}-2,4-diozo-3-azaspiro[4,5]decan (Oxalat)

Man erhält das Titelprodukt nach der Verfahrensweise des Beispiels 29, jedoch unter Ersatz der Verbindung von Beispiel 28 durch die Verbindung von Beispiel 30.
Schmelzpunkt: 68ºC
Drehwert D: -50º

BEISPIEL 32

(+ )-3-{4-[N-(5-Methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl}-2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.3.0]octan

Man erhält das Titelprodukt nach der Verfahrensweise des Beispiels 11, jedoch unter Ersatz des 3-Amino-5-methoxy-chromans durch (+ )-3-Amino-5-methoxy-chroman.

BEISPIEL 33

(+)-3-{4-[N-n-Propyl-N-(5-methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl}-2,4- diozo-3-azabicyclo[3.3.0]octan (Oxalat)

Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 12, jedoch unter Ersatz der Verbindung von Beispiel 11 durch die Verbindung von Beispiel 32. Man bildet das Salz mit Oxalsäure.
Drehwert αD des freien Amins: +57º (20 mg in 3 ml CHCl&sub3;)

BEISPIEL 34

(-)-3-{4-[N-(5-Methoxy-Chroman-3-yl)-amino]-butyl}-2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.3.0]octan

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 11, jedoch unter Ersatz des 3-Amino-5-methoxy-chromans durch (-)-3-Amino-5-methoxy-chroman.

BEISPIEL 35

Oxalat von (-)-3-{4-[N-n-Propyl-N-(5-methoxy-chroman-3-yl)-amino]- butyl}-2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.3.0]octan

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 12, jedoch unter Ersatz der Verbindung von Beispiel 11 durch die in Beispiel 34 erhaltene Verbindung. Man bildet das Salz mit Oxalsäure.
Drehwert αD des freien Amins (20 mg, 3 ml CHCl&sub3;): -57º

BEISPIEL 36

5-Methoxy-(+)-3-[N-n-propyl-N-(cyanomethyl)-amino]-chroman

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 13, jedoch unter Ersatz des 3-Amino-5-methoxy-chromans durch (+)-3-Amino-5- methoxy-chroman.

BEISPIEL 37

5-Methoxy-(+)-3-[N-n-propyl-N-(2-aminoethyl)-amino]-chroman

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 14, jedoch unter Ersatz des Produkts von Beispiel 13 durch das nach Beispiel 36 erhaltene Produkt.

BEISPIEL 38

5-Methoxy-(+ )-3-[N-n-propyl-N-[2-(4-toluolsulfonylamino)-ethyl]-amino]-chroman (Oxalat)

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 15, jedoch unter Ersatz des gemäß Beispiel 14 hergestellten Produkts durch das nach Beispiel 37 erhaltene Produkt. Man bildet das Salz mit der Oxalsäure.
Schmelzpunkt: 132ºC
Drehwert αD des freien Amins: +44º (20 mg in 3 ml CHCl&sub3;)

BEISPIEL 39

5-Methoxy-(-)-3-[N-n-propyl-N-(cyanomethyl)-amino]-chroman

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 13, jedoch unter Ersatz von 3-Amino-5-methoxy-chroman durch (-)-3-Amino-5-methoxy-chroman (erhalten gemäß Beispiel 30).

BEISPIEL 40

5-Methoxy-(-)-3-[N-n-propyl-N-(2-aminoethyl)-amino]-chroman

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 14, jedoch unter Ersatz des Produkts von Beispiel 13 durch das gemäß Beispiel 39 erhaltene Produkt.

BEISPIEL 41

5-Methoxy-(-)-3-[N-n-propyl-N-[2-(4-toluolsulfonylamino)-ethyl]-amino]-chroman (Oxalat)

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 15, jedoch unter Ersatz des gemäß Beispiel 14 hergestellten Produkts durch das nach Beispiel 40 erhaltene Produkt. Man bildet das Salz mit der Oxalsäure.
Schmelzpunkt: 132ºC
Drehwert αD des freien Amins: -44º (20 mg in 3 ml CHCl&sub3;)

BEISPIEL 42

5-Methoxy-(+)-3-[N-n-propyl-N-(3-cyanopropyl)-amino]-chroman

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 19, jedoch unter Ersatz des 3-Amino-5-methoxy-chromans durch (+)-3-Amino-5- methoxy-chroman.

BEISPIEL 43

5-Methoxy-(+)-3-[N-n-propyl-N-(4-amino-butyl)-amino]-chroman

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 20, jedoch unter Ersatz des Produkts von Beispiel 19 durch das gemäß Beispiel 42 erhaltene Produkt.

BEISPIEL 44

5-Methoxy-(+ )-3-[N-n-propyl-N-[4-(4-toluolsulfonylamino)-butyl]-amino]-chroman (Oxalat)

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 21, jedoch unter Ersatz des Produkts von Beispiel 20 durch das Produkt von Beispiel 43. Man bildet das Salz mit der Oxalsäure.
Schmelzpunkt: 95ºC
Drehwert αD des freien Amins: +52º (20 mg in 3 ml CHCl&sub3;)

BEISPIEL 45

5-Methoxy-(-)-3-[N-n-propyl-N-(3-cyanopropyl)-amino]-chroman

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 19, jedoch unter Ersatz des 3-Amino-5-methoxy-chromans durch (-)-3-Amino-5-methoxy-chroman.

BEISPIEL 46

5-Methoxy-(-)-3-[N-n-propyl-N-(4-aminobutyl)-amino]-chroman

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 20, jedoch unter Ersatz des Produkts von Beispiel 19 durch das Produkt des Beispiels 45.

BEISPIEL 47

5-Methoxy-(-)-3-[N-n-propyl-N-[4-(4-toluolsulfonylamino)-butyl]-amino]-chroman (Oxalat)

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 21, jedoch unter Ersatz des Produkts von Beispiel 20 durch das Produkt von Beispiel 46. Man bildet das Salz mit der Oxalsäure.
Schmelzpunkt: 95ºC
Drehwert des freien Amins: -52º (20 mg in 3 ml CHCl&sub3;)

BEISPIEL 48

N-(2-[N'-n-Propyl-N'-(5-methoxy-chromanyl)-amino]-ethyl}-acetamid, Oxalat

In einem Kolben löst man 17 mMol der gemäß Beispiel 13 hergestellten Verbindung in 95 ml Tetrahydrofuran. Dann gibt man langsam unter einer inerten Atmosphäre 34 mMol LiAlH&sub4; zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur. Dann gibt man 20 ml Ethylacetat zu der eisgekühlten Mischung. Man rührt während etwa 10 Minuten und gibt dann tropfenweise 20 ml Wasser zu. Man trennt die organische Phase ab, trocknet über Magnesiumsulfat, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt die Probe säulenchromatographisch mit einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung. Man bildet das Salz mit der Oxalsäure.
Ausbeute: 75 %
Schmelzpunkt: 54ºC
Spektraleigenschaften (freie Base):
Infrarotspektrum: 3280 cm&supmin;¹ (νNH)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum:
δ = 1,96 ppm, Singulett, 3H, CO-CH&sub3;

BEISPIEL 49

3-[4-[N-(5-Methoxy-benzothiopyran-3-yl)-amino]-butyl]-2,4-dioxo-3- azaspiro[4,5]decan

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 9, jedoch unter Ersatz des 3-Amino-5-Methoxy-chromans durch 3-Amino-3,4-dihydro-5-methoxy-[2H]-1-benzothiopyran, das in der europäischen Patentanmeldung EP 0 222 996 beschrieben ist.
Spektraleigenschaften:
N(CO-CH&sub2;)&sub2;): δ: 2,59 ppm, Singulett

BEISPIEL 50

5-Methoxy-3-[N-n-propyl-N-(cyanomethyl)-amino]-3,4-dihydro-[2H]-1- benzothiopyran

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 13, jedoch unter Ersatz des 3-(N-n-Propylamino)-5-methoxy-chromans durch 3-(N- n-Propylamino)-5-methoxy-1-benzothiopyran.

BEISPIEL 51

5-Methoxy-3-[N-n-propyl-N-(2-aminoethyl)-amino]-3,4-dihydro-[2H]- 1-benzothiopyran

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 14 unter Ersatz des Produkts von Beispiel 13 durch das nach Beispiel 50 erhaltene Produkt.

BEISPIEL 52

5-Methoxy-3-[N-n-propyl-N-[2-(4-toluolsulfonylamino)-ethyl]-amino]- 3,4-dihydro-[2H]-1-benzothiopyran

Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 15 unter Ersatz des Produkts von Beispiel 14 durch die in Beispiel 51 erhaltene Verbindung.
Spektraleigenschaften:
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: ¹H (CDCl&sub3;)
δ = 3,82 ppm, Singulett, 3H, C&sub6;H&sub4;-CH&sub3;

BEISPIEL 53

5-Methoxy-3-[N-n-propyl-N-(3-cyanopropyl)-amino]-3,4-dihydro-[2H]- 1-benzothiopyran

Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 50, jedoch unter Ersatz des Chloracetonitrils durch 4-Brombutyronitril.

BEISPIEL 54

5-Methoxy-3-[N-n-propyl-N-(4-aminobutyl)-amino]-3,4-dihydro-[2H]- 1-benzothiopyran

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 51, jedoch unter Ersatz der Verbindung von Beispiel 50 durch die Verbindung von Beispiel 53.

BEISPIEL 55

5-Methoxy-3-[N-n-propyl-N-[4-(4-toluolsulfonylamino)-butyl]-amino]- 3,4-dihydro-[2H]-1-benzothiopyran

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 52, jedoch unter Ersatz der Verbindung von Beispiel 51 durch die Verbindung von Beispiel 54.
Spektraleigenschaften:
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: ¹H (CDCl&sub3;)
δ = 3,82 ppm, Singulett, 3H, C&sub6;H&sub4;-CH&sub3;

BEISPIEL 56

5-Methoxy-3-[N-n-propyl-N-[3-(4-toluolsulfonylamino)-propyl]-amino]-3,4-dihydro-[2H]-1-benzothiopyran

Man erhält die Titelverbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 18, jedoch unter Ersatz des 3-(N-Propylamino)-5-methoxychromans durch 3-(N-Propylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-[2H]-1-benzothiopyran.

BEISPIEL 57

N-{2-[N-n-Propyl-N-(5-methoxy-chromanyl)-amino]-ethyl}-isobutyramid

Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 48, ersetzt jedoch Ethylacetat durch Ethylisobutyrat.
Wenn man bei den vorhergehenden Beispielen 3-Amino-5-methoxy-chroman durch 3-Amino-6-methoxy-chroman, 3-Amino-7-methoxy-chroman bzw. 3- Amino-8-methoxy-chroman ersetzt oder 3-Amino-5-methoxy-3,4-dihydro-[2H]- 1-benzothiopyran durch 3-Amino-6-methoxy-3-4-dihydro-[2H]-1-benzothiopyran durch 3-Amino-7-methoxy-chroman oder durch 3-Amino-8-methoxy-chroman ersetzt, so erhält man die Isomeren der Beispiele 1 bis 56, die in den Stellungen 6, 7 bzw. 8 methoxyliert sind.

PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄßEN DERIVATE

BEISPIEL 58

In vitro-Affinitätstest für die Rezeptoren 5-HT1A, D&sub2; und α&sub2;

Man führt die in vitro-Affinitätstests für die Rezeptoren 5-HT1A, D&sub2; und α&sub2; nach klassischen Bindungstechniken durch.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen K0,5-Werte im Bereich von 10&supmin;¹&sup0;M gegenüber den Rezeptoren 5-HT1A aufweisen. Diese sehr große Affinität wird durch eine sehr große Selektivität ergänzt. In der Tat beträgt das Verhältnis der Affinitäten 5-HT1A/D&sub2; 10² und das der Affinitäten 5-HT1A/α&sub2; 10&sup4;.

BEISPIEL 59

Untersuchung der akuten Toxizität

Die akute Toxizität wurde nach der oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Produkte in steigenden Dosierungen (0,1 - 0,25 - 0,50 - 0,75 - 1g/kg) an Gruppen von jeweils fünf Mäusen (20 ± 2 g) untersucht.
Die Tiere wurden in regelmäßigen Intervallen während des ersten Tages und täglich während den der Behandlung folgenden zwei Wochen untersucht. Es scheint, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen völlig atoxisch sind. Man beobachtet nach der Verabreichung einer Dosis von 1 g/kg keinen Todesfall. Man beobachtet auch keine Verhaltensstörung nach der Verabreichung dieser Dosis.

BEISPIEL 60

5HT1A-agonistische Wirkung

Test des Zurückziehens der Unterlippe bei der Ratte

Die angewandte Methode ist die von Berendsen et al. beschriebene (H.H.G. Berendsen, F. Jenck, C.L.E. Broekkamp, Pharmacology Biochemistry and Behavior 33 (1989), 821-827).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an Ratten verabreicht, die sofort einzeln in transparente Kunststoffkäfige (20 x 10 x 10 cm) überführt werden.
Man untersucht das Zurückziehen der Unterlippe alle 15 Minuten während der auf die Injektion folgenden drei Stunden unter Anwendung des folgenden Bewertungsmaßstabs:
0 = untere Schneidezähne nicht sichtbar
1 = untere Schneidezähne teilweise sichtbar
2 = untere Schneidezähne vollständig sichtbar
Die Bewertungen werden für jede Ratte summiert und der erzielte Effekt wird als Prozentsatz des in drei Stunden möglichen Maximums ausgedrückt.
Man verwendet sechs Ratten pro Gruppe. Die Untersuchung erfolgt gleichzeitig mit einer Blindkontrolle. Die Produkte werden in Dosierungen von 0,5, 2 und 8 mg/kg auf subkutanem Wege verabreicht.
Diese Untersuchung zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine intensive 5HT1A-agonistische Wirkung entfalten.

BEISPIEL 61

Untersuchung der antidepressiven Wirkung

Einfluß auf das Fluchtversagen

Die Untersuchung der Produkte erfolgt nach dem Modell "Learned Helplessness" oder auch der anerzogenen Hilfslosigkelt, welches darin besteht, am Tier durch eine Reihe von unkontrollierbaren unangenehmen Ereignissen eine Unfähigkeit für spätere Fluchtversuche zu erzeugen (Martin et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 24 (1986). 177-181).
Man verwendet männliche Ratten Wistar A.F., die aus homogenen Züchtungen CERJ stammen, mit einem Gewicht zwischen 180 und 200 g. Man hält die Tiere eine Woche vor der Untersuchung in der Tierhaltung in Kunststoffkäfigen in Gruppen von jeweils 10 Tieren bei einer Umgebungstemperatur von 21ºC ± 1ºC mit freiem Zugang zu Wasser und Futter.
Die Tiere werden in Kästen von geringen Abmessungen isoliert und werden 60 unvermeidbaren elektrischen Schocks ausgesetzt (0.8 mA alle Minuten ± 15 Sekunden). Einer Gruppe von Kontrollratten werden keine elektrischen Schläge verabreicht. Die Fähigkeit der Tiere, die Flucht zu erlernen (Shuttlebox) wird 48 Stunden später und während der folgenden 3 Tage bewertet. Bei den Lernvorgängen werden die Tiere 2 Untersuchungen pro Minute während 15 Minuten unterworfen. Die Anzahl der mißlungenen Fluchtversuche (Escape Failure) wird für jede Ratte bestimmt. Die Tiere werden 6 Stunden nach den unvermeidbaren Elektroschocks und während der 4 folgenden Tage am Morgen 30 Minuten vor der Untersuchung in der Shuttle-Box und am Abend zwischen 18 und 19 Uhr mit den Verbindungen behandelt (intraperitoneal: 0,5 ml/100 g).
Die Produkte werden in Lösung in destilliertem Wasser verabreicht.
Die untersuchten Produkte werden in Dosierungen von 0,25 mg/kg/Tag gegeben.
Der Test zeigt, daß die erfindungsgemäßen Produkte in signifikantem Ausmaß die Anzahl der mißlungenen Fluchtversuche verringern, was auf eine antidepressive Wirkung schließen läßt.

BEISPIEL 62

Antihypertensive Wirkung

Man akklimatisiert die Tiere während sechs Tagen vor Beginn der Untersuchung.
Am Beginn der Untersuchung betäubt man die Ratten mit 1000 mg/kg Urethan, welches auf intraperitonealem Wege verabreicht wird. Man führt einen Katheter in die Halsvene ein.
Ein Katheter, der mit einem Präzisionsaufzeichnungsgerät verbunden ist, wird in die Halsschlagader eingeführt. Man läßt 10 Minuten verstreichen, um eine Stabilisierung des Arterienblutdrucks zu bewirken, bevor man die erste Messung durchführt.
Bei einem ersten Durchgang verabreicht man sämtlichen Tieren das Lösungsmittel auf intravenösem Wege und mißt den Arterienblutdruck während 30 Minuten nach der Verabreichung und bewirkt weitere Messungen des Arterienblutdrucks 10, 20 und 30 Minuten nach der Verabreichung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Salzlösung ebenfalls auf intravenösem Wege gegeben. Die Aufzeichnung des arteriellen Blutdrucks erfolgt während 30 Minuten und die Messungen werden 10, 20 und 30 Minuten nach der Verabreichung durchgeführt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen führen zu einer signifikanten Verminderung des Arterienblutdrucks.

BEISPIEL 63

Untersuchung der anxiolytischen Wirkung - Konflikttest an Tauben

Man trainiert sechs White Carneaux-Tauben, die diesen Test noch nicht durchgeführt haben, daß sie einen Plexiglasschlüssel aufpicken, der mit rotem oder weißem Licht durchscheinend beleuchtet wird. Der Antwortschlüssel ist an der frontalen Wandung der Experimentierkammer angeordnet. Man bringt die Tiere vor Beginn der Untersuchung auf 85% ihres Normalgewichts, welches unter Anwendung der Methode der sukzessiven Annäherungen eingestellt wird (Frester 1953). Am Beginn ergibt jedes Aufpicken des Schlüssels (der mit einem roten oder weißen Licht beleuchtet wird), das eine Kraft von 0.15N übersteigt, den Zugang zu einer Mischung von Getreidekörnern, die über einen automatischen Verteiler unterhalb des Schlüssels zugänglich ist. Nach mehreren Tagen werden die Getreidekörner nur noch beim 30. Aufpicken des Schlüssels freigegeben. Wenn diese Antwort mit dem 30. Vorgang erzielt wird und in regelmäßiger Weise wiederholt wird und die Freigabe des Futters ermöglicht, wird die Farbe des Lichts des Schlüssels alle 3 Minuten geändert (von weiß nach rot und umgekehrt). Die Messung des Grads der Antworten auf den 30. Aufpickvorgang erfolgt während jeder Beleuchtungsphase.
Während dieser Phase und während der Untersuchungsdauer umfaßt eine tägliche Sitzung 5 Zyklen 3 Minuten jeder Leuchtsequenz, wobei diese Sequenzen durch eine Pause von 30 Minuten getrennt sind, während der die beleuchteten Schlüssel dunkel sind und die Antworten keine Folgen haben. Demzufolge dauert eine Sequenz etwa 35 bis 40 Minuten. Wenn sich die Antworten stabilisiert haben und für jede Farbe während einer Zeitdauer von 5 Tagen identisch sind (was 3 bis 4 Wochen benötigt), führt jede 30. Antwort bei einer der gefärbten Phasen gleichzeitig zu einer Futterfreisetzung und einem kurzen (2o0 ms) und schwachen (1,3 mA) Elektroschock, der über Elektroden verabreicht wird, die im Bereich des Schambeins angeordnet sind. Der Grad der Antworten reduziert sich zunächst und nimmt dann wieder den ursprünglichen Wert an.
Die erfindungsgemäßen Produkte werden nach Erreichen eines stabilen Grads der Antworten während einer Zeitdauer von 5 Tagen verabreicht.
Die intramuskuläre Verabreichung der erfindungsgemäßen Produkte in einer Dosis von 0,3 mg/kg führt zu einer signifikanten Steigerung der von elektrischen Schocks gefolgten oder nicht gefolgten Antworten, was die anxiolytische Wirkung dieser Produkte beweist.

BEISPIEL 64

Pharmazeutische Zubereitung

Tabletten mit einer Dosis von 10 mg (-)-3-[4-[N-Propyl-N-(5-methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl]-2,4-dioxo-3-azaspiro[4,5]decan
Bestandteile für 1000 Tabletten:
(-)-3-[4-[N-Propyl-N-(5-methoxy-chroman-3-yl- amino]-butyl]-2,4-dioxo-3-azaspiro[4,5]decan 10 g
Weizenstärke 15 g
Maisstärke 15 g
Lactose 65 g
Magnesiumstearat 2g
Siliciumdioxid 1g
Hydroxypropylcellulose 2g

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

in der

- Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,

- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppe.

- R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppe,

- n eine ganze Zahl zwischen 1 und 6,

- R&sub3; eine Nitrilgruppe, eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch:

. eine geradkettige oder verzweigte Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,

. eine Alkylsulfonylgruppe,

. eine Arylsulfonylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, oder

. eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe substituiert ist,

- oder R&sub3; eine der folgenden Gruppen bedeuten:

in der:

. Y,Y', die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe,

. m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellen und

das Stickstoffatom des Pyridinringes an der α-, β-, γ- oder δ-Stellung

der Bindung des Ringes angeordnet ist,

deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub1; eine Methylgruppe darstellt.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub2; eine n-Propylgruppe darstellt.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin OR&sub1; in der 5-Stellung steht.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-[4-[N-Propyl-N-(5-methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl]-2,4-dioxo-3-azaspiro[4,5]decan, dessen Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3Θ-[4-[Nn-Propyl-N-(5-methoxy- chroman-3-yl)-amino]-butyl]-2,4-dioxo-3-azaspiro[4,5]decan und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3 -[4-[Nn-Propyl-N-(5-methoxy- chroman-3-yl)-amino]-butyl]-2,4-dioxo-3-azaspiro[4,5]decan und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-Methoxy-3-[N-propyl-N-[2-(4-toluol-sulfonylamino)-ethyl]-amino]-chroman, dessen Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-Methoxy-3 -[N-propyl-N-[2-(4- toluol-sulfonylamino)-ethyl]-amino]-chroman und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutlsch annehmbaren Säure.

11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-Methoxy-3Θ-[N-propyl-N-[2-(4- toluol-sulfonylamino)-ethyl]-amino]-chroman und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-Methoxy-3-[Nn-propyl-N-[4-(4- toluol-sulfonylamino)-butyl]-amino]-chroman, dessen Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-Methoxy-3 -[Nn-propyl-N-[4-(4- toluol-sulfonylamino)-butyl]-amino]-chroman und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-Methoxy-3Θ-[Nn-propyl-N-[4-(4- toluol-sulfonylamino)-butyl]-amino]-chroman und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-[4-[N-Propyl-N-(5-methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl]-2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.3.0]octan dessen Isomere und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

16. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3 -[4-[N-Propyl-N-(5-methoxy- chroman-3-yl)-amino]-butyl]-2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.3.0]octan und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3Θ-[4-[N-Propyl-N-(5-methoxy- chroman-3-yl)-amino]-butyl]-2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.3.0]octan und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial

entweder

a eine Verbindung der Formel (II):

in der R&sub1; und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet und mit einem Derivat der Formel (III):

R&sub3;-(CH&sub2;)n-X (III)

in der R&sub3; und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom darstellt, umsetzt zur Bildung eines Derivats der Formel (I/a), einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):

in der R&sub1;, R&sub3;, Z und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man gegebenenfalls der Einwirkung eines Derivats der Formel (IV):

R'&sub2;-X (IV)

in der R'&sub2; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe und X ein Halogenatom darstellen, unterwirft, zur Bildung eines Derivats der Formel (I/b) einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):

in der R&sub1;, Z, R'&sub2;, R&sub3; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder

b eine Verbindung der Formel (V):

in der R&sub1;, Z und R'&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet, welche man

- entweder mit einer Verbindung der Formel (III):

R&sub3;-(CH&sub2;)n-X (III)

in der R&sub3;, n und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, so daß man ein Derivat der Formel (I/b) erhält, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):

in der R&sub1;, Z, R'&sub2;, R&sub3; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

- oder mit einer Verbindung der Formel (III/a):

NC-(CH&sub2;)m-X (III/a)

in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und m eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 3 darstellt, umsetzt,

so daß man ein Derivat der Formel (I/c) erhält, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):

in der R&sub1;, Z, R'&sub2; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man katalytisch in Gegenwart von Raney-Nickel und Ammoniak oder chemisch durch Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium in Alkohol reduziert,

so daß man ein Derivat der Formel (I/d) erhält, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):

in der R&sub1;, Z, R'&sub2; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man . entweder mit einer Verbindung der Formel (VI/A):

R4A-SO&sub2;-X (VI/A)

in der R4A eine Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Arylgruppe und X ein Halogenatom darstellen, umsetzt, zur Bildung eines Derivats der Formel (I/e), einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):

in der R&sub1;, Z, R'&sub2;, R&sub4; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

. oder mit einer Verbindung der Formel (VI/B):

R4B-CO-T (VI/B)

in der R4B eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und T eine austretende Gruppe, ausgewählt aus Halogenen oder Niedrigalkoxygruppen bedeuten, oder mit einer Verbindung der Formel (VI/C):

R4B-CO-O-CO-R4B (VI/C)

in der R4B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, so daß man eine Verbindung der Formel (I/F):

in der R&sub1;, Z, R'&sub2;, R4B und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), worin R&sub3; eine durch eine geradkettige oder verzweigte Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe darstellt,

oder

c eine Verbindung der Formel (VII):

in der R&sub1; und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet, welche man einer reduzierenden Aminierung in Gegenwart eines Derivats der Formel (VIII):

R&sub2;-NH-(CH&sub2;)n-R&sub3; (VIII)

in der R&sub2;, R&sub3; und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, unterwirft zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), die, wenn R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt, der Einwirkung eines Derivats der Formel (IV):

R'&sub2;-X (IV)

in der R'&sub2; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unterworfen werden kann,

zur Bildung eines Derivats der Formel (I/b), einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):

in der R&sub1;, Z, R'&sub2;, R&sub3; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder schließlich

d eine Verbindung der Formel (IX):

in der R&sub1; und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom darstellt, verwendet, welche man der Einwirkung eines Derivats der Formel (X):

H&sub2;N-(CH&sub2;)n-R&sub3; (X)

in der n und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unterwirft zur Bildung eines Derivats der Formel (I/a), einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):

in der R&sub1;, Z, n und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man gegebenenfalls der Einwirkung eines Derivates der Formel (IV):

R'&sub2;-X (IV)

in der R'&sub2; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unterwirft, zur Bildung eines Derivats der Formel (I/b), einem Sonderfall der Derivate der Formel (I):

in der R&sub1;, Z, R'&sub2;, R&sub3; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Derivate der Formeln (I/a), (I/b), (I/c), (I/d) und (I/e) man gegebenenfalls mit Hilfe eines klassischen Trennverfahrens in die Isomeren auftrennt, die man mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ihre Additionssalze überführt.

19. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.

20. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 19 enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Behandlung der Depression, von Streß, von Psychosen, der Angst, von Schmerzen, der Schizophrenie, der Hypertension, zur Vorbeugung von Atheromen und als Modifizierungsniittel für das Ernährungsverhalten und das Sexualverhalten.