DE69012840T2 - Adenosin-Derivate, die eine Aktivität gegen Bluthochdruck haben. - Google Patents
Adenosin-Derivate, die eine Aktivität gegen Bluthochdruck haben.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Adenosin-Derivate, pharmazeutisch annehmbare Salze davon und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie als Wirkstoff enthalten.
- Bluthochdruck ist einer der ernstesten Risikofaktoren für Schlaganfälle und Kardiopathien die zu den häufigsten Todesursachen gehören. So wurden verschiedene blutdrucksenkende Mittel wie Diuretika, sympathetisch blutdrucksenkende Arzneimittel, direkt-wirkende Vasodilatoren, Calciumantagonisten oder Angiotensinantagonisten entwickelt und zur Behandlung von Bluthochdruck verwendet. Jedoch werden beispielsweise manchmal Nebenwirkungen wie Bradykardie, die verschiedene Symptome, wie beispielsweise Müdigkeit, verringerte Aktivität, Störungen des Cerebralkreislaufs oder Cerebralischämie verursacht, bei der Behandlung mit sympathetisch blutdrucksenkenden Mitteln beobachtet. Daher wird die Entwicklung von blutdrucksenkenden Mitteln mit größerer Sicherheit und Effizienz gewunscht. Als Ergebnis einer Suche nach oral verabreichbaren blutdrucksenkenden Verbindungen fanden die Erfinder Adenosin-Derivate mit einer gefaßerweiternden blutdrucksenkenden Wirkung.
- Biochemistry, Band 12(12), Seiten 2179 - 2187 (1973) offenbart, daß 2'-O-Methyl-N&sup6;-benzyladenosin eine Anti-Leukämie-Wirkung hat.
- Bezüglich GB-A-2 226 027 und entsprechender Anmeldungen in DE, FR, NL, AT, IT, SE, LI, CH, BE, LU, DK und ES hat die Ahmelderin freiwillig den Schutzumfang dieser Anmeldung eingeschränkt und separate Anspruchssätze für diese elf Staaten eingereicht.
- Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist, neue Adenosin-Derivate und pharmazeutisch annehmbare Salze davon zur Verfügung zu stellen, die eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkung haben. Eine weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von pharmazeutischen Zusammen-Setzungen, die diese Adenosin-Derivate oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze als Wirkstoff enthalten.
- Die Adenosin-Derivate der vorliegenden Erfindung werden durch die folgende Formel (I) dargestellt:
- worin R eine C1-6-Alkyl-Gruppe ist, R' Wasserstoff oder eine C1-6- Alkyl-Gruppe ist; X eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Alkyl-Gruppe mit mindestens einem Hydroxy-Substituenten, eine Alkyl-Gruppe mit mindestens einem Phenyl-Substituenten, eine Bicycloalkyl-Gruppe, eine Naphthylalkyl-Gruppe, eine Acenaphthylenylalkyl-Gruppe oder eine Gruppe mit der Formel (II) oder (III) ist:
- worin Z Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe oder eine lineare oder verzweigte C1-3-Alkoxy-Gruppe ist; Q Wasserstoff oder eine Hydroxy-Gruppe ist; A -CH&sub2;-, -O-, -S- ist oder eine Einfachbindung darstellt; Y -(CH&sub2;)n- ist oder eine Einfachbindung darstellt; n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und die gestrichelte Linie eine mögliche Bindung darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, mit der Maßgabe, daß Formel (I) nicht N&sup6;-Benzyl-2'-O-methyladenosin oder ein Salz davon darstellt.
- In einem weiteren Aspekt dieser Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der obigen Formel (I) oder von N&sup6;-Benzyl-2'-O-methyladenosin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von diesen Verbindungen zur Herstellung eines Mittels gegen Bluthochdruck zur Verfügung gestellt.
- In der obigen Formel (I) stellt R eine Niederalkyl-Gruppe, vorzugsweise eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl dar. R stellt Wasserstoff oder eine Niederalkyl-Gruppe, vorzugsweise eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl dar.
- X stellt eine Cycloalkyl-Gruppe, vorzugsweise eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl; eine Alkyl-Gruppe mit mindestens einer Hydroxy-Gruppe, vorzugsweise eine lineare oder verzweigte Alkyl- Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl oder tert-Butyl mit einer oder zwei Hydroxy- Gruppen; eine Alkyl-Gruppe mit mindestens einer Phenyl-Gruppe, vorzugsweise eine Phenylalkyl-Gruppe oder Diphenylalkyl-Gruppe, z.B. eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, die eine oder zwei Phenyl-Gruppen tragen; eine Bicycloalkyl-Gruppe, vorzugsweise eine endo- oder exo-Bicyclo[2,2,1]heptyl- Gruppe; eine Naphthylalkyl-Gruppe, vorzugsweise eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl mit einer Naphthyl-Gruppe; eine Acenaphthylenylalkyl-Gruppe einschließlich ihrer 1,2- Dihydroform, vorzugsweise eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl mit einer Acenaphthylenyl-Gruppe; oder eine Gruppe der obigen Formel (II) oder (III) dar.
- In den Formeln (II) und (III) stellt Z Wasserstoff, eine Hydroxy- Gruppe oder eine Niederalkoxy-Gruppe, vorzugsweise eine lineare oder verzweigte Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy dar. Q stellt Wasserstoff oder eine Hydroxy-Gruppe dar. A ist -CH&sub2;-, -O-, -S- oder zeigt eine direkte Bindung an. Y ist -(CH&sub2;)n- oder zeigt eine direkte Bindung an. n ist eine Ganzzahl von 1 bis 3 und die gestrichelte Linie stellt eine Doppe1bindung oder eine Einfachbindung dar.
- Die erfindungsgemäßen Adenosin-Derivate schließen pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen mit der obigen Formel (I) ein, beispielsweise Salze mit Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, mit Erdalkalimetallen wie Calcium oder Barium oder mit anderen Metallen wie Aluminium, oder solche Salze wie Säureadditionssalze mit einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsaure, Ameisensäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Milchsäure, oder Salze mit einer organischen Base wie Ammoniak oder dgl. Diese Salze können aus freien Adenosin-Derivaten oder anderen Salzen dieser Derivate durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden.
- Wenn optische Isomere bei den erfindungsgemäßen Verbindungen existieren, schließt die vorliegende Erfindung beliebige DL-, D- und L- Isomere ein.
- Die Adenosin-Derivate der vorliegenden Erfindung können wie folgt hergestellt werden:
- (1) Sowohl die 3'-O- wie auch die 5'-O-Position eines Adenosin- Derivats werden durch eine Tetraisopropyldisiloxan (TIPDS)-Gruppe geschützt, um die O-Alkylierung selektiv an der 2'-O-Position auszuführen. Ein 6-Chloropurin-9-ribosid und TIPDS Cl&sub2; (1,3-Dichlor-1,1,3,3,-tetraisopropyldisiloxandichlorid) werden mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt, um die 3'-O- und 5'-O-Positionen zu schützen, und dann kann die 2'-O-Position der durch TIPDS geschützten Verbindung selektiv durch ein Alkylierungsmittel wie Methyljodid, Ethyljodid, Propyljodid oder Butyljodid in Gegenwart eines Katalysators wie Silberoxid alkyliert werden.
- Nach der 2'-O-Alkylierung wird eine -NH-X-Gruppe an der 6-Position des Purins unter Verwendung eines Amins (X-NH&sub2;), das die Gruppe X in der Formel (I) enthält, durch ein herkömmliches Verfahren eingeführt. Die Schutzgruppe TIPDS kann vor oder nach dieser Ersetzungsreaktion zwischen dem Amin und der Chlor-Gruppe an der 6-Position des Purinrings vom Adenosin entfernt werden.
- (2) Die erfindungsgemäße Verbindung kann durch Alkylierung eines Adenosin-Derivats, das der durch die Formel (I) dargestellten Verbindung, in der R Wasserstoff ist, entspricht, mit einem Alkylierungsmittel hergestellt werden. Ein Diazoparaffin wie Diazomethan, Diazoethan oder Diazopropan kann als Alkylierungsmittel verwendet werden. Ein geeignetes Lösungsmittel, das die Reaktion nicht inhibiert, wie 1,2-Dimethoxyethan kann vorzugsweise verwendet werden. Diese O-Alkylierungsreaktion kann wie folgt ausgeführt werden:
- (i) Die Reaktionsmischung wird mehrere Minuten bis mehrere Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure umgesetzt.
- (ii) Das Ausgangsmaterial wird in etwa 80ºC heißem Wasser gelöst und ein Alkylierungsmittel wie z.B. ein Diazoparaffin wird zugegeben und die Reaktionsmischung mehrere Stunden bis einen Tag umgesetzt.
- Die resultierenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch bekannte Verfahren wie Destillation, Chromatographie und Umkristallisation gereinigt werden. Die Identifizierung wird unter anderem erzielt durch den Schmelzpunkt (Smp), Elementaranalyse, IR, NMR, UV, Massenspektrum etc.
- Die folgenden Beispiele, die nur zur Erläuterung dienen und nicht den Bereich der Erfindung beschränken sollen, beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
- (i) 500 ml Essigsäureanhydrid und 500 ml Pyridin wurden zu 100 g Inosin gegeben und die Reaktionsmischung 4 bis 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration unter reduziertem Druck wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 132 g 2',3',5'-O-Triacetylinosin ergab (Ausbeute: 98 %).
- (ii) 50 g 2',3',5'-O-Triacetylinosin wurden in 400 ml Chloroform gelöst. 30 ml Thionylchlorid und 7,2 ml Dimethylformamid wurden zugegeben und die Lösung unter Erwärmen 2 bis 4 h am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und die abgetrennte Chloroformschicht mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 20%iger methanolischer Ammoniaklösung gelöst und der Behälter verschlossen. Nach 3 bis 5 h Rühren wurde die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, was 6-Chloro-9-β-D-ribofuranosyl-9H-purin ergab (Ausbeute: 60 %).
- (iii) 20 g 6-Chloro-9-β-D-ribofuranosyl-9H-pruin wurden in 350 ml Pyridin gelöst. 26 g TIPDS Cl&sub2; wurden zugegeben und die Lösung 1 bis 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne konzentriert und der Rückstand in Wasser suspendiert. Benzol wurde zugegeben, um das resultierende Produkt zu extrahieren. Die Benzolschicht wurde mit 0,1 N Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus n-Hexan umkristallisiert, was 24 g 6-Chloro-9-(3',5'-O-TIPDS-β-D-ribofuranosyl)-9H-purin ergab (Ausbeute: 65 %).
- (iv) 20 g des resultierenden Produkts wurden in 300 ml Benzol und 200 ml Ethyljodid gelöst und Silberoxid zur Methylierung zugegeben. Nach 4 bis 10 h Umsetzung wurden Silberoxid und Silberjodid abfiltriert und das Rohprodukt durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, was 6-Chloro-9- (2'-O-methyl-3',5'-O-TIPDS-β-D-ribofuranosyl)-9H-purin ergab (Ausbeute: 75 %).
- (v) 16,3 g des resultierenden Produkts wurden in Tetrahydrofuran gelöst und 66 ml 1 M Tetrabutylammoniumfluoridlösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde einige Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wodurch 6-Chloro-9-(2'-O-methyl-β-D-ribofuranosyl)-9H-purin entstand.
- (vi) Zu 1,5 g 6-Chloro-9-(2'-O-methyl-β-D-ribofuranosyl)-9H-purin und 510 mg Cyclopentylamin wurden 1,5 ml Triethylamin und 70 ml Ethanol gegeben. Die Lösung wurde unter Erwärmen während einiger 10 min bis 8 h refluxiert. Nach Waschen des Rückstands mit Wasser wurde Methanol zugegeben und die Lösung wieder zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat umkristallisiert, was N&sup6;-Cyclopentyl-2'-O-methyladenosin ergab (Verbindung 1).
- NMR (D&sub2;O) : δ = 1,57 (4H, m), 1,72 (2H, m), 1,94 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,58 (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,35 (2H, m), 4,53 (1H, m), 5,27 (1H, d, J=5,37Hz), 5,45 (1H, m), 6,02 (1H, d, J=5,86Hz), 7,78 (1H, m), 8,21 (1H, s) , 8,39 (1H, s).
- Auf dieselbe Weise wie oben wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
- NMR (D&sub2;O) δ = 1,33 (4H, m), 1,61 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,87 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,55 (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,97 (1H, m), 4,09 (1H, m), 4,34 (2H, m), 5,25 (1H, d, J=4,88Hz), 5,43 (1H, m), 6,00 (1H, d, J=5,86Hz), 7,65 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,37 (1H, s).
- NMR (D&sub2;O) : δ = 3,42 (3H, s), 3,53 (1H, m), 3,61 (2H, m), 3,70 (1H, dd, J=1,95, 12,7Hz), 3,81 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,26 (1H, m), 4,41 (1H, dd, J=5,37, 6,35Hz), 4,56 (1H, m), 6,01 (1H, d, J=6,35Hz), 8,07 (1H, s), 8,20 (1H, s).
- NMR (D&sub2;O) : δ = 3,32 (3H, s) , 3,57 (1H, m), 3,69 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,37 (2H, m), 4,72 (2H, brs), 5,30 (1H, d, J=5,4Hz), 5,43 (1H, m), 6,04 (1H, d, J=5,9Hz), 7,2 - 7,5 (5H, m), 8,22 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,51 (1H, s).
- Smp: 173,5 - 175ºC
- NMR (D&sub2;O) : δ = 3,30 (3H, s), 3,56 (1H, m), 3,66 (1H, m), 3,97 (1H, m), 4,12 (2H, m), 4,34 (2H, m), 4,59 (1H, m), 5,25 (1H, d, J=3,42Hz), 5,35 (1H, t, J=5,37Hz), 5,99 (1H, d, J=5,86Hz), 7,10 - 7,40 (10H, m), 7,84 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,33 (1H, s).
- NMR (D&sub2;O) : δ = 1,10 - 1,40 (4H, m), 1,45 (2H, m), 1,64 (2H, m), 2,23 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,57 (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,99 (1H, m), 4,38 (3H, m), 5,30 (1H, d, J=4,9Hz), 5,47 (1H, m), 6,02 (1H, d, J=5,9Hz), 7,68 (1H, d, J=7,3Hz), 8,25 (1H, s), 8,40 (1H, s).
- NMR (D&sub2;O) : δ = 1,20 - 1,50 (6H, m), 1,64 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,52 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,59 (1H, m), 3,69 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,37 (3H, m), 5,31 (1H, d, J=4,7Hz), 5,47 (1H, m), 6,02 (1H, d, J=5,9Hz), 7,88 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,42 (1H, s).
- Smp: 184,5 - 185,5ºC
- NMR (D&sub2;O) : δ = 3,32 (3H, s), 3,56 (1H, m), 3,69 (1H, m), 3,99 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,39 (1H, m), 5,20 (2H, m), 5,27 (1H, d, J=4,88Hz), 5,37 (1H, m), 6,04 (1H, d, J=6,35Hz), 7,44 (2H, m), 7,55 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=9,28Hz), 7,94 (1H, d, J=9,28Hz), 8,22 (2H, m) 8,43 (1H, s), 8,50 (1H, m).
- NMR (D&sub2;O) : δ = 3,36 (3H, s), 3,58 (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,40 (1H, m), 5,00 (2H, m), 5,29 (1H, d, J=5,4Hz), 5,41 (1H, m), 6,05 (1H, d, J=6,8Hz), 7,63 (1H, d, J=6,4Hz), 7,80 (1H, d, J=7,8Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3Hz), 7,91 (1H, d, J=6,4Hz), 8,28 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,52 (1H, m).
- NMR (D&sub2;O) : δ = 3,33 (3H, s), 3,47 (2H, m), 3,60 (1H, m), 3,69 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,16 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,40 (1H, m), 5,29 (1H, d, J=5,4Hz), 5,41 (1H, m), 6,04 (1H, d, J=5,9Hz), 7,34 (1H, m), 7,47 (1H, t, J=7,8Hz), 7,65 (1H, t, J=8,8Hz), 8,27 (2H, m), 8,44 (1H, s).
- NMR (D&sub2;O) : δ = 2,12 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,02 (1H, m), 3,33 (3H, m), 3,59 (1H, m), 3,69 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,38 (2H, m) 5,31 (1H, d, J=4,39Hz), 5,44 (1H, t, J=5,37Hz), 5,92 (1H, m), 6,04 (1H, d, J=5,86Hz), 7,10 - 7,30 (4H, m), 8,17 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,41 (1H, s).
- Smp: 139 - 141ºC
- NMR (D&sub2;O) : δ = 3,02 (2H, m), 3,27 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,56 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,99 (1H, m), 4,35 (2H, m), 4,97 (1H, m), 5,30 (1H, m), 5,42 (1H, m), 6,02 (1H, d, J=5,86Hz), 7,14 (2H, m), 7,22 (2H, m), 8,12 (1H, m), 8,26 (1H, s), 8,40 (1H, s).
- NMR (D&sub2;O) : δ = 1,89 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,92 (1H, m), 3,33 (1H, s), 3,58 (3H, m), 3,70 (1H, m), 3,84 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,38 (2H, m), 5,29 (1H, d, J=4,9Hz), 5,43 (1H, m), 6,04 (1H, d, J=6,4Hz), 7,14 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,29 (1H, m), 8,08 (1H, m), 8,25 (1H, s), 8,42 (1H,s).
- NMR (D&sub2;O) δ = 3,32 (3H, s), 3,32 (2H, m), 3,57 (1H, m), 3,69 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,39 (1H, m), 4,69 (2H, m), 5,29 (1H, d, J=4,9Hz), 5,41 (1H, m), 6,03 (1H, d, J=5,9Hz), 6,35 (1H, m), 7,19 (1H, t, J=7,3Hz), 7,27 (1H, t, J=7,3Hz), 7,46 (1H, d, J=7,3Hz), 7,52 (1H, d, J=7,3Hz), 8,25 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,42 (1H,s).
- NMR (D&sub2;O): δ = 2,14 (1H, m), 2,51 (1H, m), 2,81 (1H, m), 3,01 (1H, m), 3,33 (1H, s), 3,57 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,72 (3H, s), 4,00 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,40 (1H, m), 5,27 (1H, d, J=4,9Hz), 5,42 (1H, m), 5,85 (1H, m), 6,04 (1H, d, J=5,9Hz), 6,69 (1H, dd, J=1,9, 8,8Hz), 6,83 (1H, d, J=1,9Hz), 7,09 (1H, m), 8,08 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,40 (1H,s).
- Smp: 174 - 174,3ºC
- NMR (D&sub2;O) : δ = 1,77 (1H, m), 2,01 (3H, m), 2,77 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,59 (1H, m), 3,69 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,33 (1H, s), 4,41 (1H, m), 5,28 (1H, d, J=5,37Hz), 5,42 (1H, m), 5,64 (1H, m), 6,04 (1H, d, J=5,86Hz), 7,11 (4H, m), 8,11 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,40 (1H,s).
- Smp: 124,5 - 125ºC
- NMR (D&sub2;O) : δ = 1,85 (1H, m), 2,09 (1H, m), 2,89 (3H, m), 3,08 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,99 (1H, m), 4,34 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,51 (1H, m), 5,26 (1H, d, J=4,88Hz), 5,40 (1H, m), 6,02 (1H, d, J=5,86Hz), 7,09 (4H, m), 7,86 (1H, m), 8,23 (1H, s), 8,40 (1H,s).
- NMR (D&sub2;O) : δ = 2,20 (2H, m), 2,68 (2H, t, J=7,8Hz), 3,33 (3H, s), 3,70 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,54 (2H, m), 5,29 (1H, d, J=4,9Hz), 5,43 (1H, m), 5,98 (1H, m), 6,04 (1H, d, J=5,9Hz), 7,16 (3H, m), 7,35 (1H, m), 8,07 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,42 (1H, s).
- NMR (D&sub2;O) : δ = 1,73 (1H, m), 1,94 (3H, m), 2,55 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,57 (1H, m), 3,69 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,40 (1H, m) 5,27 (1H, d, J=5,4Hz), 5,41 (1H, m), 5,60 (1H, m), 6,03 (1H, d, J=5,9Hz), 6,64 (2H, m), 6,88 (1H, t, J=8Hz), 7,99 (1H, m), 8,26 (1H, s), 8,39 (1H, s), 9,24 (1H,s).
- NMR (D&sub2;O) : δ = 1,68 (1H, m), 1,77 (1H, m), 1,86 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2,74 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,57 (2H, m), 3,70 (1H, m), 4,00 (2H, m), 4,38 (2H, m), 5,30 (1H, d, J=4,9Hz), 5,39 (1H, m), 5,66 (1H, m), 6,04 (1H, d, J=5,9Hz), 7,07 (1H, m), 7,16 (2H, m), 7,37 (1H, m), 7,60 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,45 (1H, s).
- NMR (D&sub2;O) : δ = 1,73 (1H, m), 1,94 (3H, m), 2,63 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,59 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,01 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,40 (1H, m), 5,28 (1H, d, J=5,4Hz), 5,41 (1H, m), 5,63 (1H, m), 6,04 (1H, d, J=5,9Hz), 6,79 (1H, m), 6,80 (1H, d, J=8,3Hz), 7,07 (1H, t, J=8,3Hz), 8,05 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,40 (1H, s).
- NMR (D&sub2;O) : δ = 1,74 (1H, m), 1,97 (3H, m), 2,74 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,57 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,70 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,36 (1H, m), 4,39 (1H, m), 5,27 (1H, d, J=5,9Hz), 5,42 (1H, m), 5,56 (1H, m), 6,04 (1H, d, J=5,9Hz), 6,66 (1H, m), 6,68 (1H, m), 7,07 (1H, m), 7,96 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,39 (1H,s).
- NMR (D&sub2;O) : δ = 1,74 (1H, m), 1,96 (3H, m), 2,70 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,58 (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,40 (1H, m), 5,28 (1H, d, J=5,4Hz), 5,40 (1H, m), 5,58 (1H, m), 6,04 (1H, d, J=5,9Hz), 6,71 (1H, m), 6,76 (1H, dd, J=2,9, 8,7Hz), 7,03 (1H, d, J=8,7Hz), 8,09 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,41 (1H, s).
- Smp: 196 - 196,2ºC
- NMR (D&sub2;O) : δ = 2,16 (2H, m), 3,33 (3H, m), 3,56 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,99 (1H, m), 4,23 (1H, m), 4,35 (3H, m), 5,28 (1H, d, J=4,88Hz), 5,39 (1H, m), 5,69 (1H, m), 6,04 (1H, d, J=5,86Hz), 6,79 (2H, m), 7,13 (2H, m), 8,29 (2H, m), 8,43 (1H,s).
- NMR (D&sub2;O) : δ = 2,24 (1H, m), 2,32 (1H, m), 3,13 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,57 (1H, m), 3,69 (1H, m), 3,99 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,39 (1H, m), 5,27 (1H, d, J=5,4Hz), 5,37 (1H, m), 5,64 (1H, m), 6,04 (1H, d, J=5,9Hz), 6,99 (1H, m), 7,12 (1H, m), 7,19 (1H, m), 8,26 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,43 (1H,s).
- Smp: 189 - 190ºC
- NMR (D&sub2;O) : δ = 3,35 (3H, s), 3,59 (1H, m), 3,71 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,42 (1H, m), 5,29 (3H, m), 5,38 (1H, m), 6,06 (1H, d, J=6,35Hz), 7,28 (2H, t, J=7,81Hz), 6,69 (1H, m), 7,41 (2H, t, J=7,81Hz), 7,49 (2H, m), 7,86 (2H, d, J=7,32Hz), 8,42 (1H, s), 8,47 (1H, s).
- NMR (D&sub2;O): δ = 3,35 (3H, s), 3,53 (IH, m), 3,63 (1H, m), 3,95 (2H, m), 4,21 (1H, m), 4,30 (2H, m), 5,27 (1H, d, J=3,9Hz), 5,35 (1H, m), 5,96 (1H, d, J=5,2Hz), 6,61 (1H, d, J=7,3Hz), 7,02 (2H, t, J=7,3Hz), 7,20 (2H, t, J=7,3Hz), 7,47 (1H, d, J=7,3Hz), 7,67 (1H, d, J=7,3Hz), 7,81 (1H, d, J=7,3Hz), 7,94 (1H, d, J=7,3Hz), 8,08 (1H, s), 8,33 (1H, s).
- NMR (D&sub2;O) : δ = 3,37 (3H, s), 3,58 (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,99 (3H, m), 4,37 (2H, m), 5,29 (1H, d, J=4,9Hz), 5,37 (1H, t, J=5,4Hz), 6,02 (1H, d, J=6,4Hz), 6,40 (1H, s), 7,24 (2H, m), 7,35 (2H, t, J=7,3Hz), 7,53 (2H, d, J=6,8Hz), 7,76 (2H, d, J=7,3Hz), 8,12 (1H, s), 8,45 (1H,s).
- NMR (D&sub2;O) : δ = 3,32 (3H, s), 3,61 (2H, m), 3,69 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,36 (4H, m), 5,31 (1H, d, J=3,9Hz), 5,43 (1H, m), 6,04 (1H, d, J=5,4Hz), 7,00 - 7,40 (8H, m), 8,01 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,43 (1H, s).
- 50 g 5-Aminoimidazol-4-carboxamid-1-ribofuranosid wurden in 2 l einer ethanolischen Natriumethoxidlösung gelöst. 20 ml Ethylacetat wurden zugegeben und die Reaktionsmischung 3 h auf 120ºC erhitzt. Nach Abkühlung wurde 1 l Wasser zugegeben. Die Lösung wurde durch ein Ionenaustauscherharz neutralisiert und zur Trockne konzentriert. 200 ml Essigsäureanhydrid und 250 ml Pyridin wurden zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne konzentriert und der Rückstand mit Chloroform/Wasser getrennt. Die Chloroformschicht wurde mit 0,1 N Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und darin über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
- Und auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 (ii) bis (v) wurde 6-Chloro-2-methyl-9-(2'-O-methyl-β-D-ribofuranosyl)-9H-purin erhalten.
- Das resultierende Produkt und Aminocyclohexan wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 (vi) umgesetzt, wodurch N&sup6;-Cyclohexyl-2,2'-O- dimethyladenosin entstand (Verbindung 30).
- NMR (D&sub2;O) : δ = 1,33 (4H, m), 1,61 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,40 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,57 (1H, m), 3,67 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,09 (1H, m), 4,34 (2H, m), 5,26 (1H, d, J=4,39Hz), 5,75 (1H, m), 5,96 (1H, d, J=6,35Hz), 2,51 (1H, m), 8,26 (1H,s).
- Die folgenden Beschreibungen dienen als erläuternde pharmazeutische Untersuchungen der erfindungsgeinäßen Verbindungen.
- Die Testverbindungen der vorliegenden Erfindung, die in 0,5%iger wäßriger Carboxymethylcellulose (C.M.C)-Lösung gelöst oder suspendiert wurden, wurden oral an Gruppen von 2 bis 5 ddy-Mäusen verabreicht und die LD&sub5;&sub0;-Werte aufgrund der Mortalitätsrate während der folgenden 14 Tage berechnet. Ein Beispiel der Ergebnisse wird in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Testverbindung Verbindung
- Die Testverbindungen, die in einer wäßrigen 0,05%igen C.M.C.-Lösung gelöst oder suspendiert waren, wurden oral an Gruppen von 3 spontan hypertensiven Ratten (SHR) mit einem Alter von 33 bis 36 Wochen verabreicht, die 20 h vor der Arzneimittelverabreichung nüchtern gehalten wurden. Der Blutdruck wurde vor und 2 h nach der Verabreichung des Testarzneimittels gemessen. Ein Beispiel der Ergebnisse wird in Tabelle 2 und Fig. 1 angegeben. Die Daten zeigen den Mittelwert ± Standardabweichung.
- Fig. 1 zeigt das Ergebnis der blutdrucksenkenden Wirkung der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu einem anderen Adenosin-Derivat, nämlich N&sup6;-(2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl)adenosin , das in Biochemical Pharmocology, 55, Nr. 15, Seiten 2467 - 2481 (1986) offenbart ist. Tabelle 2 Blutdruck (mmHg) Testverbindung Dosierung (mg/kg) Vorher (Abnahme %) Kontrolle Verbindung
- Wie durch die oben angegebenen Ergebnisse gezeigt wird, haben die Adenosin-Derivate der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkungen in einer kleinen Dosierungsmenge. Wie außerdem durch Fig. 1 gezeigt wird, haben die erfindungsgemaßen Verbindungen, in denen charakteristischerweise die 2-Position des Zuckerteils des Adenosins O-alkyliert ist, längere blutdrucksenkende Wirkungen im Vergleich zu den charakterlosen Adenosin-Derivaten, die nicht O-alkyliert sind. Die blutdrucksenkenden Wirkungen der vorliegenden Erfindung bleiben während langer Zeit erhalten, so daß die Verbindungen den Vorteil haben, den Arzneimittelverabreichungszeitraum zu verringern.
- Somit haben die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Wirkungen gegen Bluthochdruck bei oraler Verabreichung und zeigen keine schweren Nebenwirkungen wie Bradykardie. Daher sind die erfindungsgemaßen Verbindungen nicht nur verwendbar als Mittel gegen Bluthochdruck zur oralen Verabreichung sondern auch als Arzneimittel für verschiedene von Bluthochdruck verursachte Krankheiten, z.B. Hirngefäß-Krankheiten wie Cerebralblutungen, Cerebralinfarkt oder subarachnoidale Blutungen, Kardiopathien wie kongestive Kardiomyopathie, Myokardinfarkt oder plötzlicher Herztod und Niereninsuffizienz.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu pharmazeutischen Zusammensetzungen durch Kombination mit geeigneten medizinischen Trägern oder Verdünnungsmitteln hergerichtet werden und können zu Präparaten in fester, halbfester, flüssiger oder gasförmiger Form wie z.B. zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lösungen, Suppositiorien, Injektionen und Umschlägen auf gewöhnliche Weise zur oralen oder parenteralen Verabreichung formuliert werden.
- Bei pharmazeutischen Dosierungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze verwendet werden und können auch allein oder in geeigneter Verbindung ebenso wie in Kombination init anderen pharmazeutisch wirksamen Komponenten verwendet werden.
- Im Fall von oralen Präparaten können die Verbindungen allein oder in Kombination mit geeigneten Zusatzstoffen verwendet werden, um Tabletten, Pulver, Granulate oder Kapseln herzustellen, z.B. mit herkömmlichen Zusatzstoffen wie Lactose, Mannit, Maisstärke oder Kartoffelstärke; mit Bindemitteln wie kristalliner Cellulose, Cellulosederivaten, Acacia, Maisstärke oder Gelatinen; mit Tabelettensprengmitteln wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Natriumcarboxymethylcellulose; mit Tablettenschmiermitteln wie Talk oder Magnesiumstearat und falls gewunscht mit Verdünnungsmitteln, Puffern, Feuchthaltemitteln, Konservierungsstoffen und Aromastoffen.
- Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zu Suppositorien durch Mischung mit einer Reihe von Basen, z.B. fettigen und öligen Basen wie Kakaobutter, emulgierenden Basen oder wasserlöslichen Basen wie Macrogol, hergerichtet werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu Präparaten zur Injektion durch Auflösung, Suspendieren oder Emulgieren in einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösungsmittel wie destilliertem Wasser zur Injektion, physiologischer Kochsalzlösung, pflanzlichem Öl, synthetischen aliphatischen Säureglyceriden, Estern von höheren aliphatischen Säuren oder Propylenglycol formuliert werden.
- Umschläge können hergestellt werden, indem man die Verbindungen mit Menthaöl, konzentriertem Glycerin, Kaolin oder anderen geeigneten Zusatzstoffen mischt.
- Die wünschenswerte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert mit dem Patienten, der Arzneimittelform, dem Verfahren und Zeitraum der Verabreichung. Um jedoch gewünschte Effekte zu erhalten, wird im allgemeinen empfohlen, oral 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,2 bis 500 mg täglich zu verabreichen. Präparateeinheiten werden ebenfalls zur Verabreichung in einer bis mehreren Einheiten pro Tag empfohlen.
- Im Fall von parenteralen Verabreichungen, z.B. Injektionen, sind Dosen der Verbindungen in der Größenordnung von 1/10 bis der Hälfte der obigen Dosen als Tagesdosis bevorzugt.
- Einige Rezepte von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemaßen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, werden nachstehend als Beispiele gezeigt. Rezepturbeispiel 1 (Tablette) Komponente Gehalt in einer Tablette (mg) erfindungsgemaße Verbindung Lactose Maisstärke Magnesiumstearat Gesamt Rezepturbeispiel 2 (Kapsel) Komponente Gehalt in einer Kapsel (mg) erfindungsgemäße Verbindung Lactose Gesamt Rezepturbeispiel 3 (Injektion) Komponente Gehalt in einer Ampulle (mg) erfindungsgemäße Verbindung Natriumchlorid destilliertes Wasser zur Injektion geeignete Menge Gesamt
Claims (21)
1. Adenosin-Derivat mit der Formel (I):
worin R eine C1-6-Alkyl-Gruppe ist, R' Wasserstoff oder eine C1-6-
Alkyl-Gruppe ist; X eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Alkyl-Gruppe mit
mindestens einem Hydroxy-Substituenten, eine Alkyl-Gruppe mit mindestens einem
Phenyl-Substituenten, eine Bicycloalkyl-Gruppe, eine Naphthylalkyl-Gruppe,
eine Acenaphthylenylalkyl-Gruppe oder eine Gruppe mit der Formel (II) oder
(III) ist:
worin Z Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe oder eine lineare oder
verzweigte C1-3-Alkoxy-Gruppe ist; Q Wasserstoff oder eine Hydroxy-Gruppe ist;
A -CH&sub2;-, -O-, -S- ist oder eine Einfachbindung darstellt; Y -(CH&sub2;)n- oder
eine Einfachbindung darstellt; n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und die
gestrichelte Linie eine mögliche Bindung darstellt,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, mit der Maßgabe, daß
Formel (I) nicht N&sup6;-Benzyl-2'-O-methyladenosin oder ein Salz davon
darstellt.
2. Adenosin-Derivat gemäß Anspruch 1 mit der Maßgabe, daß Formel (I)
nicht N&sup6;-Cyclopentyl-2'-O-methyladenosin, N&sup6;-Cyclopentyl-2'-O-
ethyladenosin, N&sup6;-Cyclopentyl-2-methyl-2'-O-methyladenosin oder ein Salz
einer dieser Verbindungen darstellt.
3. Adenosin-Derivat gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R eine lineare
oder verzweigte C1-6-Alkyl-Gruppe darstellt.
4. Adenosin-Derivat gemäß Anspruch 3, worin R eine Methyl-, Ethyl-,
Propyl- oder Isopropyl-Gruppe darstellt.
5. Adenosin-Derivat gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin
R' eine lineare oder verzweigte C1-6-Alkyl-Gruppe darstellt.
6. Adenosin-Derivat gemäß Anspruch 5, worin R' eine Methyl-, Ethyl-,
Propyl- oder Isopropyl-Gruppe darstellt.
7. Adenosin-Derivat gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X
eine C3-8-Cycloalkyl-Gruppe darstellt.
8. Adenosin-Derivat gemäß Anspruch 7, worin X eine Cyclohexyl-Gruppe
darstellt.
9. Adenosin-Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin X eine
Alkyl-Gruppe mit mindestens einem Phenyl-Substituenten darstellt.
10. Adenosin-Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin X eine
Alkyl-Gruppe mit mindestens einem Hydroxy-Substituenten, eine
Bicycloalkyl-Gruppe, eine Naphthylalkyl-Gruppe, eine Acenaphthylenylalkyl-Gruppe oder
eine Gruppe der Formel (II) oder (III) darstellt.
11. N&sup6;-Cyclohexyl-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(2,3-Dihydroxypropyl)-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(2,2-Diphenylethyl)-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(Exo-dicyclo[2,2,1]heptyl) -2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(Endo-dicyclo[2,2,1]heptyl)-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(1-Naphthyl)methyl-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(1-Acenaphthylenyl)methyl-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(1,2-Dihydro-1-acenaphthylenyl)methyl-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl)-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(2, 3-Dihydro-1H-inden-1-yl)methyl-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(3H-Inden-1-yl)methyl-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(5-Methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(1-Tetrahydronaphthyl)-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(2-Tetrahydronaphthyl)-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(3,4-Dihydro-1-naphthyl)methyl-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(5-Hydroxy-1-tetrahydronaphthyl)-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(1-Hydroxy-1-tetrahydronaphthyl)methyl-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(5-Methoxy-1-tetrahydronaphthyl)-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(6-Methoxy-1-tetrahydronaphthyl)-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(7-Methoxy-1-tetrahydronaphthyl)-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(4-Chroinanyl)-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(4-Thiochromanyl)-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(9-Fluorenyl)-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(9-Fluorenyl)methyl-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(9-Hydroxy-9-fluorenyl)methyl-2'-O-methyladenosin;
N&sup6;-(9-Xanthenyl)methyl-2'-O-methyladenosin, oder
N&sup6;-Cyclohexyl-2,2'-O-dimethyladenosin.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens ein
Adenosin-Derivat der Formel (I) oder eines seiner Salze gemäß einem der
vorhergehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 12 zur Verwendung
als Mittel gegen Bluthochdruck.
14. Verwendung eines Adenosin-Derivats der Formel (I) gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 11 oder von N&sup6;-Benzyl-2'-O-methyladenosin oder eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer dieser Verbindungen zur Herstellung
eines Mittel gegen Bluthochdruck.
15. Verwendung eines Adenosin-Derivats der Formel (I')
worin R eine C1-6-Alkyl-Gruppe ist, R' Wasserstoff oder eine C1-6-
Alkyl-Gruppe ist; X eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Alkyl-Gruppe mit
mindestens einem Hydroxy-Substituenten, eine Alkyl-Gruppe mit mindestens einem
Phenyl-Substituenten, eine Bicycloalkyl-Gruppe, eine Naphthylalkyl-Gruppe,
eine Acenaphthylenylalkyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel (II) oder
(III) ist:
worin Z Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe oder eine lineare oder
verzweigte C1-3-Alkoxy-Gruppe ist; Q Wasserstoff oder eine Hydroxy-Gruppe ist;
A -CH&sub2;-, -O-, -S- ist oder eine Einfachbindung darstellt; Y -(CH&sub2;)n- ist
oder eine Einfachbindung darstellt; n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und
die gestrichelte Linie eine mögliche Bindung darstellt,
oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, zur Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von cerebrovaskulären Krankheiten,
kongestiver Kardiomyopathie, Myokardinfarkt oder Niereninsuffizienz.
16. Verwendung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung einer cerebrovaskulären Krankheit.
17. Verwendung gemäß Anspruch 16, worin die cerebrovaskuläre
Krankheit Hirnblutung, Cerebralinfarkt oder Subarachnoidalblutung ist.
18. Verwendung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung von kongestiver Kardiomyopathie.
19. Verwendung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung von Myokardinfarkt.
20. Verwendung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung von Niereninsuffizienz.
21. Verfahren zur Herstellung eines Adenosin-Derivats der Formel (I)
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines Salzes davon, umfassend den
Schritt der Alkylierung eines geeigneten Adenosin-Derivats an der 2'-O-
Position.
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