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DE69004081T2 - Verwendung der Stearidonsäure zur Behandlung von Entzündungserkrankungen. - Google Patents

Verwendung der Stearidonsäure zur Behandlung von Entzündungserkrankungen.

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DE69004081T2
DE69004081T2 DE90109883T DE69004081T DE69004081T2 DE 69004081 T2 DE69004081 T2 DE 69004081T2 DE 90109883 T DE90109883 T DE 90109883T DE 69004081 T DE69004081 T DE 69004081T DE 69004081 T2 DE69004081 T2 DE 69004081T2
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Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung der Stearidonsäure zur Herstellung einer entzündungshemmenden pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • Die Stearidonsäure (SA, C18:4Δ 6,9,12,15) ist eine mehrfach ungesättigte Fettsäure aus der Reihe n-3 (die Nomenklatur wird durch den Ort der ersten Doppelbindung ausgehend von der Methylgruppe bestimmt). Um im Organismus verwertet zu werden, wird alpha-Linolensäure (ALA, C18:3Δ 9,12,15), die den Ausgangspunkt der n-3-Reihe bildet und in den meisten einzunehmenden Diäten vorhanden ist, durch Einführung einer ungesättigten Bindung mit Hilfe des Enzyms Δ6-Desaturase zu SA metabolisiert. Ferner ist bekannt, daß die Aktivität dieses Enzyms schwach ist und sich beim Älterwerden und bei bestimmten Krankheiten vermindert.
  • Unter den Substanzen, die bei entzündlichen Prozessen eine wichtige Rolle spielen, z.B. bei solchen vom allergischen Typ wie Asthma, bei solchen vom Hauttyp wie Akne, Schuppenflechte und Ekzem oder vom rheumatischen Typ, wie auch bei solchen in der Folge von Verletzungen, Schockzuständen oder Krankheiten wie z.B. Mukoviszidose, werden die Leukotriene grundsätzlich durch Oxidation von Arachidonsäure (AA, C20: 4Δ 5,8,11,14), die aus den Zellmembranen freigesetzt wird, mit Lipoxygenasen gebildet. Man weiß insbesondere, daß die humanen, polymorphkernigen Leukozyten AA zu Leukotrienen umwandeln, insbesondere zu (5S, 12R)-5,12- Dihydroxy-6,14-cis-8,10-trans-eicosatetraensäure (LTB4) aus der stabilen Form mittels 5-Lipoxygenase.
  • Aus diesem Grund versucht man, die Entzündungsfaktoren zu vermindern, indem man Inhibitoren der 5-Lipoxygenase entwickelt. Man hat gezeigt, daß bestimmte höhere Fettsäuren der Reihe n-3, z.B. gemäß Lee T.H. et al. (1984) in J.Clin.Invest 74, 1922-1933, daß Eicosapentaensäure (EPA, C20:5Δ 5,8,11,14,17) die Synthese der Leukotriene beeinflussen können und entzündliche Zustände mildern können. Das gleiche konnte man für eine Fettsäure der Reihe n-6 zeigen, Dihomo-gamma-linolensäure (DHLA, C20:3Δ 8,11,14), z.B. in Tate G. et al., (1989), J. Rheumatol. 16, 729- 733. Wir haben gefunden, daß SA die Eigenschaft aufweist, die Biosynthese von Leukotrienen zu inhibieren.
  • EP-A-0 347056 betrifft die Verwendung bestimmter essentieller Fettsäuren, darunter u.a. auch von Stearidonsäure, in Kombination mit erhöhten und therapeutischen Dosen von Vitamin E zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen.
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Stearidonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Derivate zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die wenigstens eine essentielle Fettsäure enthalten, zur Vorbeugung oder zur Behandlung von Krankheiten mit entzündlichem Ursprung, die mit einer Inhibierung der 5-Lipoxygenase bei der Oxidation von Arachidonsäure verbunden sind, insbesondere von allergischen Erkrankungen, Hauterkrankungen, rheumatischen Erkrankungen und solchen im Anschluß an Verletzungen, Schockzustände und Krankheiten, bei Säugetieren, ausgenommen Zusammensetzungen, die 3 Gew.-% oder mehr Vitamin E, bezogen auf die essentiellen Fettsäuren, enthalten.
  • Unter pharmazeutisch annehmbaren Derivaten versteht man ein entsprechendes Salz, einen Ester oder ein Amid der Fettsäure. Bei den Salzen sind Aminosäuresalze bevorzugt, z.B. von Arginin. Die als bevorzugt angesehenen Ester sind z.B. die Mono-, Di- oder Triglyceride und die Phospholipide.
  • Bei einer speziellen Ausführungsform verwendet man die SA in Kombination mit einer oder mehreren ungesättigten Fettsäure(n) als Inhibitoren des Sauerstoff-Stoffwechsels der AA. Das ist ggf. eine ungesättigte Fettsäure als Inhibitor der 5-Lipoxygenase aus der Reihe n-3, z.B. EPA, Docosahexaensäure (DHA, C22:6Δ 4,7,10,13,16,19), oder aus der Reihe n-6, z.B. DHLA oder ihr Vorläufer gamma-Linolensäure (GLA, C18:3Δ 6,9,12), oder wiederum ein pharmazeutisch annehmbares Derivat einer solchen Säure, wie es oben definiert ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform einer derartigen kombinierten Verwendung setzt man ein ein Konzentrat, das im wesentlichen GLA und SA enthält und aus dem Öl aus den Kernen der scharzen Johannisbeere stammt, das beispielsweise hergestellt wurde gemäß Beispiel 1.2 der Patentanmeldung CH 1919/89-9 (EP-A-0399417).
  • Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform einer derartigen kombinierten Verwendung setzt man ein Konzentrat ein, das im wesentlichen SA, EPA und DHA enthält und aus Fischöl stammt und das beispielsweise gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 3 der Patentanmeldung CH 1919/89-9 (EP-A-0399 417) hergestelt wurde.
  • Die SA oder die Mischung mehrfach ungesättigter Fettsäuren oder ihre verwendeten Derivate kann man vorteilhafter Weise mit einem Antioxidans gegen Oxidation schützen, z.B. mit Ascorbylpalmitat, mit Tocopherolen, Ascorbinsäure in Gegenwart von Lecithin oder einer Mischung solcher Antioxidantien.
  • Die obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in unterschiedlichen Formen vorliegen, die an die Verabreichungsart angepaßt sind, z.B. an die orale, enterale, rektale, parenterale oder topische Verabreichung.
  • Man kann z.B. Kapseln, Dragees, Suppositorien oder Sirups herstellen.
  • Im Falle einer enteralen oder parenteralen Verabreichung liegen die Zusammensetzung in Form von Lösungen oder Emulsionen vor, die chemisch und physikalisch stabilisiert, apyrogen und steril sind.
  • Im speziellen Falle einer topischen Verabreichung, z.B. zur Bekämpfung entzündlicher Hauterkrankungen vom Typ Akne, Ekzem oder Schuppenflechte, kann die Zusammensetzung in Form verschiedener Salben, als Creme oder Lotion vorliegen.
  • Die verabreichte Dosis hängt vom Typ und von der Schwere der zu behandelnden Erkrankung ab. Man nimmt entweder von 0,5 bis 10 g Stearidonsäure pro Tag auf einmal oder vorzugsweise in Form von 2 bis 3 Einzelportionen. Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. In den Beispielen erfolgt die Angabe von Teilen und Prozenten in Gewicht, wenn nichts anderes angegeben ist.
    • Beispiel 1 Wirkung von SA auf die Biosynthese von Leukotrienen
  • Um die Wirkung von SA auf die Biosynthese von Leukotrienen zu untersuchen, inkubiert man isolierte menschliche Leukozyten mit SA und, zum Vergleich mit EPA und DHLA, identizifiert man die durch die Wirkung von 5-Lipoxygenase auf AA erhaltenen Metaboliten durch zweidimensionale Dünnschichtchromatographie (TLC) und analysiert sie quantitativ durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC).
  • Um die Metaboliten von AA und SA zu verfolgen, führte man verschiedene Versuche mit diesen Fettsäuren durch, die in Position C1 mit ¹&sup4;C markiert waren.
    • 1. Versuchsbedingungen 1.1 Herstellung von Zellsuspensionen
  • Man gewinnt von normalen Spendern, die vor der Blutprobenabnahme wenigstens 10 Tage kein Medikament erhalten hatten, Blut in einer Mischung mit Zitronensäure, Trinatriumcitrat und Dextrose mit einem Anticoagulans. Nach dem Zentrifugieren bei 200 g für 15 Minuten entfernt man das an Blutplättchen reiche Plasma und gewinnt die restliche Blutfraktion, der man 0,5 Volumina einer wässrigen Lösung zusetzt, die 3 % Dextran 250 sowie 0,9 % NaCl enthielt. Man läßt die roten Blutkörperchen etwa 90 Minuten bei Umgebungstemperatur sedimentieren, wonach man den Überstand gewinnt und ihn 15 Minuten bei 80 g zentrifugiert. Man resuspendiert innerhalb von 15 Sekunden das erhaltene Sediment entsprechend etwa 2 x 10&sup6; Zellen in 1 ml destilliertem Wasser, worauf man durch Zugabe von 1 ml einer Lösung Tyrode/HEPES doppelter Konzentration die Isoosmolarität wiederherstellt. Man zentrifugiert dann die Suspension 10 Minuten bei bei 60 g, gewinnt ein Leukozytensediment, das man in einer Lösung Tyrode/HEPES, die 2mM (mmol/l) Calcium enthält, resuspendiert.
  • Nachdem man die Leukozyten mit Calciumionophor A23187 (1 uM) von AA (20 uM) 10 Minuten bei 37ºC stimuliert hat, inkubiert man sie mit den Fettsäuren (die in der Stellung 1 von SA oder AA mit ¹&sup4;C markiert sind) in den im nachfolgenden Abschnitt 2 angegebenen Mengen für 30 Minuten bei 37ºC. Man stoppt die Inkubation mit Hilfe von Ethanol, das 2 nmol 13-Hydroxy-octadecadiensäure (13- HODE) (erhalten durch Einwirkung von Soja-Lipoxygenase auf Linolensäure) und 2 nmol Prostaglandin B2 (PGB2) enthielt, und zwar in einem Verhältnis von 3 Volumina Ethanol pro Volumen der Suspension.
  • Man extrahiert die Lipide mit Chloroform in sechsfacher Menge des Volumens der Suspension (ohne Ethanol). 13-HODE und PGB2 werden als Standard für die quantitative Analyse verwendet.
    • 1.2 Analyse der monohydroxylierten Fettsäuren
  • Man trennt die extrahierten Lipide auf Silicagel-G-Platten durch zweidimensionale Dünnschichtchromatographie. Man entwickelt die monohydroxylierten Fettsäuren in der ersten Richtung mit Hilfe einer Lösungsmittelmischung Hexan/Diethylether/Eisessig in einem Volumenverhältnis 59/40/1, wobei die dihydroxylierten Fettsäuren am Ursprung der Platte zurückbleiben. Man weist gegebenenfalls die markierten monohydroxylierten Fettsäuren mit einem Radioaktivitätsdetektor nach, gewinnt auf diese Weise von der Platte 13-HODE, extrahiert mit Diethylether, verdampft das Lösungsmittel unter Stickstoff, und dann trennt man sie per Umkehrphasen-HPLC mit einer Elutions-Lösungsmittelmischung Methanol/wässrige Essigsäure vom pH3 in einem Volumenverhältnis von 73/27. Man weist UV-spektroskopisch die Wellenlänge von 234 nm nach und quantifiziert diese im Vergleich mit dem Standard 13-HODE und macht die Annahme, daß sie die gleiche spezifische Extinktion von 3 x 10&sup4; M&supmin;¹ cm&supmin;¹ aufweisen.
    • 1.3 Analyse der dihydroxylierten Fettsäuren
  • Man entwickelt die dihydroxylierten Fettsäuren, die am Ursprung der Platte zurückblieben, in einer zweiten Richtung senkrecht zur ersten mit Hilfe einer Lösungsmittelmischung Hexan/Diethylether/Eisessig im Volumenverhältnis 25/74/1. Ihr Nachweis, ihre Ernte, Extraktion, Trennung und quantitative Analyse wird wie oben unter 1.2 angegeben durchgeführt, außer daß die Elutions-Lösungsmittelmischung bei der HPLC Methanol/wässrige Essigsäure von pH3 in einem Volumenverhältnis von 66/34 war. Als Standard für die quantitative Bewertung der dihydroxylierten Fettsäuren verwendet man PGB2 bei ihrer maximalen UV-Absorption (Wellenlänge 270 nm, Extinktion 2,8 x 10&sup4; und 5 x 10&sup4; M&supmin;¹ cm&supmin;¹ für PGB&sub2; und die entsprechenden Dihydroxy-Derivate).
    • 2. Ergebnisse
  • Arachidonsäure (AA) (Sigma Chemical Company, St. Louis MO, USA) wird als Kontrolle verwendet, d.h. die Inkubation der Leukozyten erfolgt ohne weitere Fettsäuren.
  • Die mit den Leukozyten inkubierten Fettsäuren sind: Stearidonsäure (SA), erhalten ausgehend vom Öl aus Kernen der schwarzen Johannisbeere, in einer gemäß der Patentanmeldung CH 1919/89-9 (EP-A-0 399 417) gereinigten Form; Eicosapentaensäure (EPA) (Sigma Chemical Company); sowie Di-homogammalinolensäure (DHLA) (Sigma Chemical Company). 5-Hydroxyeicosatetraensäure (5-HETE) (Cayman Chemical, Ann Arbor Mi, USA), Wellenlänge des Maximums (λ max): 234 nm, Retentionszeit (Rt): 42,69 min; 5S,12S[E,Z,E,Z]- Di-hydroxyeicosatetraensäure (di-HETE) (M. Guichardant et al, biochem. J. 256,879-883,1988), λ max: 259, 268 und 279 nm, Rt: 29,96; 5S,12R[Z,E,E,Z]-5,12-Dihydroxy-6,14-cis-8,10-trans- eicosatetraensäure (LTB4) (Cayman Chemical), λ max: 261, 271 und 282 nm, Rt: 27,46 min; das Isomere A von LTB4, 5S,12R [E,E,E,Z]- LTB4 (M. Guichardant et al, biochem. J. 256,879-883,1988), Rt: 21,46; sowie das Isomere B von LTB4, 5S,12S[E,E,E,Z]-LTB4 (M. Guichardant et al, biochem. J. 256,879-883,1988), Rt: 24,27.
  • Die Mengen der erhaltenen Metaboliten werden in pmol/10&sup8; Leukozyten ausgedrückt und stellen den Durchschnittswert von 5 Versuchen mit n Bestimmungen dar. Die Signifikanzgeraden, P, werden in einem Test t im Vergleich mit einer Kontrolle bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben: Tabelle Fettsäure, die mit den AA stimulierten Leukozyten inkubiert wird Menge der inkubierten Fettsäure, uM Menge der Metaboliten, Picomol/10&sup8; Leukozyten LTBA Isomer Kontrolle Erläuterungen: -: nicht aussagekräftig
  • Die oben gezeigten Ergebnisse zeigen klar, daß SA, eine mehrfach ungesättigte Fettsäure der Reihe n-3, eine Wirkung auf den Metabolismus von AA hat, der unter Einschaltung von 5-Lipoxygenase aus humanen Leukozyten zu Leukotrienen führt. Sie vermindert die Bildung von 5-HETE und Di-HETE um etwa 25 % und die der Leukotriene B4 um etwa 50 %, d.h. auf eine Weise, die mit EPA vergleichbar ist, die gleichfalls eine mehrfach ungesättigte Fettsäure der Reihe n-3 ist, und zwar bei gleicher Konzentration (20 uM).
  • Die Aktivität ist weniger stark als die der Di-homogammalinolensäure, einer mehrfach ungesättigten Fettsäure der Reihe n-6, die die Bildung der Leukotriene B4 um etwa 80 % inhibiert und die von 5-HETE um etwa 40 % bei gleicher Konzentration (20 uM).
  • Ihre Wirkung erstreckt sich auch auf bestimmte von den hydroxylischen Metaboliten, die man ausgehend von markierter SA nachweisen kann.
    • Beispiel 2 bis 5
  • 2. Man stellt Gelantinekapseln für eine orale Verabreichung her, die 250 mg SA enthalten, die man ausgehend vom Öl aus Kernen der schwarzen Johannisbeere erhalten hat.
  • 3. Man stellt Gelantinekapseln zur oralen Verabreichung her, die 250 mg SA enthalten, die man ausgehend von Fischöl erhalten hat.
  • 4. Man stellt Gelantinekapseln zur oralen Verabreichung her, die 500 mg einer Fettsäuremischung enthielten, die 80 % GLA und 15 % SA enthielt und die ausgehend von Öl aus Kernen der schwarzen Johannisbeere erhalten worden war.
  • 5. Man stellt Gelantinekapseln zur oralen Verabreichung her, die 500 mg einer Fettsäuremischung enthielten, die 16 % SA, 35 % EPA und 39 % DHA enthielt, ausgehend von Fischöl.
    • Beispiele 6 bis 9
  • Man stellt die folgenden Zusammensetzungen für eine topische Anwendung her: 6. Hydrophobe Salbe Micronisiertes Polyethylen Isopropylmyristat 7. Hydrophobe Salbe Triglyceride von Caprinsäure, Caprylsäure und Stearinsäure Triglyceride von Caprinsäure und Caprylsäure Vaseline Vaselineöl 8. Creme Cetylalkohol Mit 20 Mol Ethylenoxid ethoxyliertes Cetylalkohol-Monostearat von Glycerol-Caprinsäure- und Caprylsäure-Triglyceriden Propylenglycol Wasser 9. Lotion Ethanol Propylenglycol
  • Die Zusammensetzungen der obigen Beispiele 6 bis 9 werden unter einer Inertatmosphäre und unter Lichtausschluß hergestellt und zwischengelagert.

Claims (9)

1. Verwendung von Stearidonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Derivate zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die wenigstens eine essentielle Fettsäure enthalten, zur Vorbeugung oder zur Behandlung von Krankheiten mit entzündlichem Ursprung, die mit einer Inhibierung der 5-Lipoxygenase bei der Oxidation von Arachidonsäure verbunden sind, bei Säugetieren, ausgenommen Zusammensetzungen, die 3 Gew.-% oder mehr Vitamin E, bezogen auf die essentiellen Fettsäuren, enthalten.
2. Verwendung nach Anspruch 1, bei dem der entzündliche Ursprung eine Inhibierung der Biosynthese der Leuokotriene und der Hydroxyeicosatetraensäuren impliziert.
3. Verwendung nach den Ansprüchen 1 oder 2, bei der die Zusammensetzung außerdem entweder eine oder mehrere mehrfach ungesättigte Fettsäure(n) mit Inhibitorwirkung für den Sauerstoffstoffwechsel der Arachidonsäure oder eines oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Derivate davon enthält.
4. Verwendung nach Anspruch 3, bei der die Zusammensetzung außerdem Eicosapentaensäure und/oder Docosahexaensäure enthält.
5. Verwendung nach Anspruch 3, bei der die Zusammensetzung außerdem gamma-Linolensäure und/oder Dihomogammalinolensäure enthält.
6. Verwendung nach Anspruch 3 in Form eines Konzentrats, das durch Anreicherung aus Öl aus Kernen der schwarzen Johannisbeere oder aus Fischöl gewonnen wurde.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in einer Form, die für eine orale, rektale, enterale oder parenterale Verabreichung geeignet ist.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in einer Form, die für eine topische Anwendung geeignet ist.
9. Verwendung nach Anspruch 1 in einer Form, die eine tägliche Dosis von 0,05 bis 10 g Stearidonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Derivate zur Verfügung stellt.
DE90109883T 1990-05-23 1990-05-23 Verwendung der Stearidonsäure zur Behandlung von Entzündungserkrankungen. Expired - Lifetime DE69004081T2 (de)

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