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DE69932248T2 - Entzündungshemmende ascorbinsäurederivate - Google Patents

Entzündungshemmende ascorbinsäurederivate Download PDF

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DE69932248T2
DE69932248T2 DE69932248T DE69932248T DE69932248T2 DE 69932248 T2 DE69932248 T2 DE 69932248T2 DE 69932248 T DE69932248 T DE 69932248T DE 69932248 T DE69932248 T DE 69932248T DE 69932248 T2 DE69932248 T2 DE 69932248T2
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DE
Germany
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ascorbic acid
preparation
inflammatory
acid
oil
Prior art date
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DE69932248T
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Yasunori Niyiro
Shigeru Koda
Satoru Sugiyama
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Nippon Hypox Laboratories Inc
Original Assignee
Nippon Hypox Laboratories Inc
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer bestimmten 3-0-substituierten Ascorbinsäure zur Formulierung einer entzündungshemmenden analgetischen Zubereitung. Insbesondere betrifft sie eine entzündungshemmende analgetische Zubereitung, die eine ausgezeichnete entzündungshemmende analgetische Wirkung gegen Schmerzen besitzt, die ein Anschwellen eines Muskels, eines Gelenks oder eines Knochens einbeziehen, und eine Ermüdung, die Abgeschlagenheit einbezieht, und die eine ausgezeichnete Lagerfähigkeit, Sicherheit für die Haut und endermales Absorptionsvermögen eines Wirkstoffs aufweist.
  • Technischer Hintergrund
  • Es wurde gefunden, dass ein Cyclooxygenaseinhibitor in einer entzündungshemmenden analgetischen Zubereitung nützlich ist, und seitdem wurde eine Vielzahl von entzündungshemmenden analgetischen Zubereitungen vorgeschlagen, die einen Cyclooxygenaseinhibitor enthalten. Derzeit wurde jedoch auf Basis eines beliebigen Cyclooxygenaseinhibitors keine zufriedenstellende entzündungshemmende analgetische Zubereitung erhalten, die frei von Nebenwirkungen ist und nützlich gegen Hexenschuss, Prellung, Verstauchung, "stiff shoulder", Arthralgie (Gelenkschmerzen), Myalgie, ein Anschwellen und ein Schmerz nach Muskelermüdung oder Knochenbruch, Schulter-Periarthritis, Sehnenscheidenentzündung, Peritendinitis, Entzündung des Epikondylus lateralis, ein Anschwellen nach einer Verletzung, ein Schmerz, ein Anschwellen und ein Schmerz aufgrund von Rheumatismus oder Osteoarthritis und ein Schmerz und eine Ermüdung eines Beins oder der Lenden aufgrund von übermäßiger Betätigung oder körperlicher Arbeit.
  • Inzwischen wurde Ascorbinsäure im Hinblick auf ihre verschiedenen physiologischen Wirkungen untersucht, und ist als unentbehrliches Vitamin zur Gesunderhaltung anerkannt. Es ist aus vielen Berichten klar, dass sie aufgrund der Förderung der Biosynthese von Glucocorticoiden, die in größerem Ausmaß in der Nebenniere vorkommen und Entzündungshemmungsfaktoren im Organismus sind, zur Stärkung der Blutgefäßwand oder für die Synthese von Collagen nützlich ist. Es wurde jedoch bisher keine Methode zur Verwendung von Ascorbinsäure in einer entzündungshemmenden analgetischen Zubereitung fertiggestellt, da sich Ascorbinsäure nach Kontakt mit Licht, Wärme, Wasser und einem Metallion schnell zersetzt oder einen Mangel hinsichtlich des endermalen Absorptionsvermögens aufweist.
  • Offensichtlich spielen aus Cyclooxygenase hergeleitete Prostaglandine eine große Rolle im Verlauf einer Entzündung und sind nützlich für eine Wirkung bezüglich der Linderung einiger Schmerzen und der Verringerung einiger Entzündungen. Indomethacin, ein typischer Cyclooxygenaseinhibitor, erfüllt jedoch nicht die Erwartungen unabhängig davon, ob es oral verabreicht oder endermal aufgetragen wird. Insbesondere in der Behandlung von Rheumapatienten wird es als Zusatzmedikament zur Vermeidung von Nebenwirkungen verwendet, die durch Goldzubereitungen oder eine Steroidzubereitung verursacht werden, oder es wird für einen Patienten verwendet, dessen Erkrankungszustand moderat ist. Nichtsteroidale entzündungshemmende Zubereitungen, die durch Indomethacin und Mefenamsäure verkörpert werden, werden oral zur Verringerung der Entzündung und zur Linderung von Schmerzen nach chirurgischen Behandlungen eines Knochenbruchs oder einer Zahnextraktion verwendet. Sie sind jedoch nicht zufriedenstellend, da sie nicht nur dafür bekannt sind, Nebenwirkungen, wie z.B. Funktionsstörungen des Magens oder Zwölffingerdarms, aufzuweisen, sondern auch Nebenwirkungen, wie z.B. Rötung, Juckreiz, Ausschlag, Reizung und dergleichen aufweisen.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Unter den gegebenen Umständen haben die hiesigen Erfinder sorgfältige Untersuchungen durchgeführt und als Ergebnis herausgefunden, dass ein Medikament, das ein spezifisches Ascorbinsäurederivat als Wirkstoff enthält, bemerkenswert hohe entzündungshemmende analgetische Wirkungen aufweist und ausgezeichnet hinsichtlich Stabilität und Sicherheit ist und dass ein solches Medikament ferner ein ausgezeichnetes endermales Absorptionsvermögen aufweist. Während bereits herausgestellt wurde, dass eine Ascorbinsäure eine entzündungshemmende analgetische Wirkung aufweist, gibt es kein Beispiel für ihre praktische Verwendung aufgrund dessen, dass sie, wie oben beschrieben, eine schlechte Stabilität, Sicherheit und endermales Absorptionsvermögen aufweist.
  • Ferner haben die hiesigen Erfinder außerdem Untersuchungen hinsichtlich der Frage, wie der Wirkstoff angewendet wird, durchgeführt und herausgefunden, dass eine Therapie durch externe Anwendung des spezifischen Ascorbinsäurederivats zum Erreichen des Ziels dienlicher ist, und die vorliegende Erfindung wurde entsprechend vervollständigt.
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen der Verwendung einer 3-0-substituierten Ascorbinsäure, die nachstehend definiert wird, zur Formulierung einer entzündungshemmenden analgetischen Zubereitung, die gegen Hexenschuss, Prellung, Verstauchung, "stiff shoulder", Arthralgie, Myalgie, ein Anschwellen und einen Schmerz nach Muskelermüdung oder Knochenbruch, Rheumatismus oder Osteoarthritis und ein Anschwellen, Ödem und Steifheit nach körperlicher Betätigung oder physischer Ermüdung nützlich ist.
  • Die erfindungsgemäße formulierte entzündungshemmende analgetische Zubereitung, die eine 3-0-substituierte Ascorbinsäure der Formel (II) verwendet, ist ausgezeichnet hinsichtlich der Wirksamkeit, Stabilität, Sicherheit und des endermalen Absorptionsvermögens und ist zur Verwendung als entzündungshemmende analgetische Zubereitung für die externe Anwendung geeignet.
    Figure 00040001
    worin R1 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein Alkylcarbonylmethyl oder ein Alkoxycarbonylmethyl ist.
  • Die erfindungsgemäß verwendete 3-0-substituierte Ascorbinsäure der Formel (II) ist ein bekanntes Ascorbinsäurederivat, das generell anti-oxidative Wirksamkeit aufweist, und dafür bekannt ist, Wirksamkeit hinsichtlich Karzinogeneseinhibierung, Wirksamkeit hinsichtlich Krebs-Metastase-Vorbeugung und Wirksamkeit hinsichtlich der Bildung von schöner Haut zu haben. Ferner verweist WO91/03471 auf eine Wirksamkeit hinsichtlich der Inhibierung von Organ-Funktionsstörungen, basierend auf der Wirksamkeit hinsichtlich der Inhibierung einer Lipidperoxidation.
  • Die 3-0-substituierte Ascorbinsäure der Formel (II) schließt
    3-0-Alkylascorbinsäure (R1 = Alkyl),
    3-0-Alkylcarbonylmethylascorbinsäure
    (R1 = Alkylcarbonylmethyl) und
    3-0-Alkoxycarbonylmethylascorbinsäure
    (R1 = Alkoxycarbonylmethyl) ein.
  • Zunächst schließt die 3-0-Alkylascorbinsäure L-3-0-Methylascorbinsäure, L-3-0-Ethylascorbinsäure, D-3-0-Ethylascorbinsäure, L-3-0-Propylascorbinsäure, L-3-0-Isopropylascorbinsäure, L-3-0-Butylascorbinsäure, L-3-0-Isobutylascorbinsäure, L-3-0-Pentylascorbinsäure, L-3-0-Hexylascorbinsäure, L-3-0-Octylascorbinsäure, L-3-0-Decylascorbinsäure, L-3-0-Dodecylascorbinsäure, L-3-0-Tetradecylascorbinsäure, L-3-0-Hexadecylascorbinsäure, L-3-0-Octadecylascorbinsäure und L-3-0-Didecylascorbinsäure ein.
  • Die 3-0-Alkylcarbonylmethylascorbinsäure schließt
    L-3-0-Methylcarbonylmethylascorbinsäure,
    L-3-0-Ethylcarbonylmethylascorbinsäure,
    L-3-0-Butylcarbonylmethylascorbinsäure,
    L-3-0-Hexylcarbonylmethylascorbinsäure,
    L-3-0-Octylcarbonylmethylascorbinsäure,
    L-3-0-Decylcarbonylmethylascorbinsäure,
    L-3-0-Dodecylcarbonylmethylascorbinsäure,
    L-3-0-Tetradecylcarbonylmethylascorbinsäure,
    L-3-0-Hexadecylcarbonylmethylascorbinsäure,
    L-3-0-Octadecylcarbonylmethylascorbinsäure und
    L-3-0-Didecylcarbonylmethylascorbinsäure ein.
  • Die 3-0-Alkoxycarbonylmethylascorbinsäure schließt
    L-3-0-Methoxycarbonylmethylascorbinsäure,
    L-3-0-Ethoxycarbonylmethylascorbinsäure,
    L-3-0-Butoxycarbonylmethylascorbinsäure,
    L-3-0-Hexyloxycarbonylmethylascorbinsäure,
    L-3-0-Octyloxycarbonylmethylascorbinsäure,
    L-3-0-Decyloxycarbonylmethylascorbinsäure,
    L-3-0-Dodecyloxycarbonylmethylascorbinsäure,
    L-3-0-Tetradecyloxycarbonylmethylascorbinsäure,
    L-3-0-Hexadecyloxycarbonylmethylascorbinsäure,
    L-3-0-Octadecyloxycarbonylmethylascorbinsäure und
    L-3-0-Didecyloxycarbonylmethylascorbinsäure ein.
  • Diese Ascorbinsäurederivate können durch bekannte Verfahren synthetisiert werden, die in JP-A-1-228977 oder dergleichen beschrieben sind.
  • Zusammen mit dem oben erwähnten Ascorbinsäurederivat kann die erfindungsgemäße entzündungshemmende analgetische Zubereitung mindestens einen zweiten Inhaltsstoff enthalten, der aus einem Salicylsäurederivat, Indomethacin, Piroxicam, Flurbiprofen, Felbinac, Ketoprofen, Menthol, Campher, Thymol, Crotamiton oder Eukalyptusöl ausgewählt wird. Der zweite Inhaltsstoff verbessert das endermale Absorptionsvermögen des Ascorbinsäurederivats und hat eine zusätzliche Wirkung hinsichtlich des Überwindens einer gewöhnlichen "stiff shoulder" oder Muskelermüdung, unabhängig von dem Erkrankungszustand.
  • Bestimmte Beispiele für das Salicylsäurederivat schließen Salicylsäure, Methylsalicylat, Propylsalicylat, Butylsalicylat, Glycolsalicylat und Natriumsalicylat ein.
  • Wenn die erfindungsgemäße entzündungshemmende analgetische Zubereitung für die externe Haut verwendet wird, beträgt die Menge des Wirkstoffs vorzugsweise 0,01 bis 50 Gew.%, besonders bevorzugt im Bereich von 0,1 % bis 10,0 %, obgleich die Menge nicht darauf beschränkt sein soll. Wenn die oben erwähnte Menge weniger als 0,01 Gew.% beträgt, wird es schwierig, eine Wirkung zu erhalten. Wenn sie 50 Gew.% übersteigt, wird unerwünschterweise keine weitere Wirkung beobachtet, die dem zusätzlichen Gehalt entspräche.
  • Die Zubereitungsform der erfindungsgemäßen entzündungshemmenden analgetischen Zubereitung kann zweckmäßig in Abhängigkeit von den Arten und Graden der Krankheiten, für die die Zubereitung verwendet wird und des Alters der Patienten ausgewählt werden. Wenn die Zubereitung oral verabreicht wird, wird ein Pulver, Granalien, eine Tablette, eine Kapsel, eine Pastille oder eine Flüssigkeit im Hinblick auf die Bestimmung der Dosierung und Vereinfachung bei der Verwendung bevorzugt. Wenn sie direkt auf einen erkrankten Teil angewendet werden kann, ist eine Injektionszubereitung oder eine Zubereitung für die externe Haut im Hinblick auf eine prompte Wirkung und die Sicherheit bevorzugt. Die oben erwähnte Zubereitung für die externe Haut kann in jeglicher Zubereitungsform verwendet werden, solange es sich um eine Zubereitung handelt, die für die externe Haut verwendet wird, wie z.B. ein kosmetisches, ein medizinisches oder ein nicht-medizinisches Produkt.
  • Als Beispiele schließt die Zubereitungsform einen breiten Bereich von Formen ein, wie z.B. eine wässrige Lösungslotion, eine lösliche Lotion, eine Suspensionslotion, eine abgesonderte Wasser-Öl-Lotion, eine Emulsion, eine Creme, einen Wickel, eine Paste, ein Kataplasma, einen Stift, eine Salbe, ein Pflaster, ein Einreibemittel und einen Verband.
  • Die erfindungsgemäße entzündungshemmende analgetische Zubereitung kann weitere Komponenten enthalten, die in Medikamenten oder Kosmetika verwendet werden, zusätzlich zu den obigen essentiellen Inhaltsstoffen, solange die erfindungsgemäße Wirkung nicht verschlechtert wird. Spezifische Beispiele davon sind die Folgenden.
  • Pulverkomponenten, wie z.B. Stärke, Lactose, Dextrin, Talk, Silicon, Nylon, Cellulose usw., Ölkomponenten, wie z.B. Avocadoöl, Maisöl, Olivenöl, Rapsöl, Nachtkerzenöl, Castoröl, Sonnenblumenkernöl, Teesamenöl, Reiskleienöl, Jojobaöl, Kakaoöl, Kokosnussöl, Squalanöl, Rindertalg, Schweineschmalz, japanisches Wachs, Bienenwachs, Candelawachs, Karnaubawachs, Walrat, Lanolin, Siliconöl, Fluoröl, flüssiges Paraffin, Sericin, Petrolatum, Polyoxyethylenoleylalkoholether, Glycerinethylhexanoat, Pentaerythritolethylhexanoat, Cetylethylhexanoat, Glycerylmonooleat usw., höhere Alkohole, wie z.B. Caprylalkohol, Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol usw., höhere Fettsäuren, wie z.B. Caprylsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Behensäure, Lanolin-Fettsäure, Linolsäure, Linolensäure usw., Befeuchtungsmittel, wie z.B. Polyethylenglycol, Glycerin, Sorbit, Xylit, Maltitol, Milchsäure, Harnstoff, Hyaluronsäure, natürlicher Befeuchtungsfaktor (NMF), Pyrrolidoncarbonsäure, Ceramid usw., Verdicker, wie z.B. Methylcellulose, Ethylcellulose, Gummiarabikum, Alginsäure, Carboxyvinylpolymer, Polyvinylalkohol, Montmorillonit, Raponit usw., organische Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol usw., Antioxidantien, wie z.B. Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Tocopherol, Phytinsäure, Ferulasäure usw., antifungische Antiseptika, wie z.B. Salicylsäure, p-Oxybenzoesäurealkylester (Ethylparaben, Butylparaben usw.), Hexachlorophen usw., niedrigere organische Säuren, die als Nährstoffkomponente für die Haut verwendet werden, wie z.B. α-Hydroxysäuren, wie Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Glycolsäure usw. und Salze von diesen, Vitamine, wie z.B. Retinolpalmitat oder Vitamin A und Derivate davon, β-Carotin und Derivate davon, Vitamin B2 und Derivate davon, Vitamin B6 und Derivate davon, Vitamin B12 und Derivate davon, Niacine und Derivate davon, Tocopherol und Derivate davon, γ-Oryzanol und Derivate davon, Vitamin D und Derivate davon, Vitamin H, Pantothensäure, Pantethin, Pantothenylalkohol usw., Bestandteile für die Haut oder medizinische Bestandteile für die Haut, wie z.B. Allantoin, Koffein, Resorcin, Hydrochinon, Glycyrrhetinsäure und Derivate davon, Kojicsäure und Derivate davon, Glabridin und Derivate davon, Hinokitiol, Mucidin, Bisabolol, Eukalyptol, Inositol, Panthenylethylether, Saponine (Bupleurumwurzel-Saponin, Luffa-Saponin, Soapberry-Saponin usw.), Gelee Royal, Ethinylestradiol, Cepharanthin, lichtempfindlich machende Mittel, Tranexamsäure, Azulen und Derivate davon, Ubichinone, steroidale entzündungshemmende Mittel usw., ausgequetschte Produkte oder trockene Produkte, die durch jegliche Verfahren aus Pflanzen als Ausgangsmaterialien hergestellt werden, wie z.B. Aloe, Süßholz, Maulbeerenbaumrinde, Artemisia capillaris spica, Phellodendronrinde, Scutellariawurzel, Rosskastanie, Sophorawurzel, Rosmarin, Handschuh, Weißdornfrucht, Rosskastanie, Fenchel, Orange, Zitrone, Avokado, Kiwifrucht, Pfirsich, Gurke, Aubergine, Tomate, Karotte, Saxifraga, Luffa, Salbei, Thymian, Minze, Birkenholz, Pomeranzenschale (Bitterorangenschale, bitter orange peel), japanische Angelikawurzel, Lilie, Beifuß, Erdbeere, Weintraube, Ananas, Apfel, Angelika keiskei, Banane, Fingertang, "Wakame" (Laminaria Undaria), Algecolloid, Arnika, Kopfsalat, Weißkohl, Grapefruit, Mangostane, Papaya, Litchi usw., feste und halbfeste oder flüssige Extrakte, die durch Extraktion von diesen in Wasser, einem Alkohol oder einem wässrigen Alkohol erhalten werden, und nicht im Bereich der vorliegenden Erfindung definiert sind, anionische Tenside, wie z.B. Natriumlaurylsulfat, Polyoxyethylenlaurylsulfattriethanolamin, Dioctylsulfosuccinatester, Phosphatester höherer Alkohole usw., kationische Tenside, wie z.B. Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid usw., nichtionische Tenside, wie z.B. höhere Fettsäureester von Glycerin, höhere Fettsäureester von Sorbitan, Fettsäureester aus Polyoxyethylen und einem mehrwertigen Alkohol, Sucrose-Fettsäureester, Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylenealkylphenylether usw., Metallblocker, wie z.B. Lactoferin, Edetinsäure und Derivate oder Salze davon und Parfüms.
  • Die vorliegende Erfindung wird ferner detailliert mit Bezug auf Beispiele und Vergleichsbeispiele erläutert. "%" steht für "Gew.%".
  • Versuchsbeispiel 1
  • Zur Verdeutlichung der Wirkung der erfindungsgemäßen entzündungshemmenden analgetischen Zubereitung wird im Folgenden die Wirkung der entzündungshemmenden analgetischen Zubereitung auf die Inhibierung des Serotonin-Anschwellens gezeigt.
  • 1,5 Gramm einer 2%igen Xanthanlösung, die eine Versuchsprobe mit einer Konzentration von 3 % enthält, wurde auf einen Bereich vom rechten Oberschenkel bis zur Sohle (unterer Teil) einer Ratte aufgetragen. Zwei Stunden, nachdem die Versuchsprobe aufgetragen wurde, wurde eine Lösung von 3 μg/ml Serotonin in 0,1 ml einer Salzlösung subkutan in die Sohle des rechten Fußes injiziert. Dreißig Minuten nach der Injektion der Entzündungssubstanz wurde das Anschwellen der Sohle des rechten Beins gemessen, um die Anschwellungsgeschwindigkeit zu bestimmen. Wenn Serotonin als Entzündungssubstanz injiziert wird, das die Entstehung eines Schmerzes bedingt, wird ein Anschwellen in Verbindung mit einem Schmerz verursacht. Ein 3%iges Bendazac als ein Beispiel für eine bekannte entzündungshemmende analgetische Zubereitung für die Haut konnte die obige Entzündungsreaktion nicht inhibieren. Im Gegensatz dazu wurde das Anschwellen stark inhibiert, wenn das erfindungsgemäße Ascorbinsäurederivat aufgetragen wurde. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 1 Aktivität gegen Serotonin-Anschwellen bei der Ratte
    Figure 00110001
    • * Referenz, nicht innerhalb des Bereiches der Erfindung
  • Wie in Tabelle 1 deutlich gezeigt wird, wurde das Serotonin-Anschwellen in den Versuchsbeispielen (1) bis (5) unter Verwendung der erfindungsgemäßen Ascorbinsäurederivate stark inhibiert, und die erfindungsgemäßen Ascorbinsäurederivate waren wirksam hinsichtlich der Herbeiführung einer entzündungshemmenden Wirkung. Andererseits zeigte die kommerziell erhältliche entzündungshemmende analgetische Zubereitung, 3%ige Bendazacsalbe, keine Wirkung gegen das Anschwellen und war unwirksam. Herstellungsbeispiel 1
    Figure 00120001
  • L-3-0-Ethylascorbinsäure, Methylparaben und L-Menthol wurden gewogen, Ethanol wurde hinzugefügt, und diese wurden gemischt. Diese Lösung wurde zu einer wässrigen Xanthanlösung hinzugefügt und damit vermischt, und diese Lösungen wurden vollständig homogenisiert, um ein Produkt zu erhalten. Herstellungsbeispiel 2
    Figure 00120002
  • L-3-0-Dodecylascorbinsäure und Methylsalicylat wurden gewogen, Ethanol wurde hinzugefügt, und diese wurden gemischt. Diese Lösung und eine hydrophile Salbe wurden gemischt und vollständig homogenisiert, um ein Produkt zu erhalten. Herstellungsbeispiel 3
    Figure 00120003
  • L-3-0-Octadecyloxycarbonylmethylascorbinsäure und L-Menthol wurden gewogen, Ethanol wurde hinzugefügt, und diese wurden gemischt. Diese Lösung und eine hydrophile Salbe wurden gemischt und vollständig homogenisiert, um ein Produkt zu erhalten. Herstellungsbeispiel 4
    Figure 00130001
  • L-3-0-Dodecylcarbonylmethylascorbinsäure und Menthylparaben wurden gewogen, Ethanol wurde hinzugefügt, und diese wurden gemischt. Diese Lösung und eine Xanthanlösung wurden gemischt und vollständig homogenisiert, um ein Produkt zu erhalten. Vergleichs-Herstellungsbeispiel 1
    Figure 00130002
  • Herstellungsbeispiel 2 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass das erfindungsgemäße Ascorbinsäurederivat nicht verwendet wurde, um ein Vergleichsgel herzustellen. Vergleichs-Herstellungsbeispiel 2
    Figure 00140001
  • Herstellungsbeispiel 3 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass das erfindungsgemäße Ascorbinsäurederivat nicht verwendet wurde, um eine Vergleichscreme herzustellen.
  • Versuchsbeispiel 2
  • Zur Verdeutlichung der Wirkung der erfindungsgemäßen entzündungshemmenden analgetischen Zubereitung wurde jede der in den obigen Herstellungsbeispielen 1 bis 4 erhaltenen erfindungsgemäßen entzündungshemmenden analgetischen Zubereitungen und die entzündungshemmenden analgetischen Vergleichs-Zubereitungen, die in den Vergleichs-Herstellungsbeispielen 1 und 2 erhalten wurden, 10 Personen zur zweimaligen täglichen Auftragung am Morgen und am Abend über etwa einen Monat bereitgestellt, und die zehn Personen wurden gebeten, Bewertungen im Hinblick auf die Wirksamkeiten gegen die Müdigkeit der Arme und Beine und die "stiff shoulders" abzugeben. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 2 Entzündungshemmende analgetische Wirkungen beim Menschen
    Figure 00150001
  • Wie in Tabelle 2 deutlich gezeigt wird, wurden in den Herstellungsbeispielen 1 bis 4, in denen das Ascorbinsäurederivat enthalten war, starke entzündungshemmende analgetische Wirkungen beobachtet. Im Gegenteil dazu wurden in den Vergleichs-Herstellungsbeispielen 1 und 2 keine Wirkungen beobachtet. [Herstellungsbeispiel 5] Gel
    Figure 00150002
  • Das Herstellungsverfahren ist das gleiche wie in Herstellungsbeispiel 1. [Herstellungsbeispiel 6] Gel
    Figure 00160001
    Das Herstellungsverfahren ist das gleiche wie in Herstellungsbeispiel 1. [Herstellungsbeispiel 7] Gel
    Figure 00160002
  • Das Herstellungsverfahren ist das gleiche wie in Herstellungsbeispiel 1. [Herstellungsbeispiel 8] Gel
    Figure 00170001
  • Das Herstellungsverfahren ist das gleiche wie in Herstellungsbeispiel 1. [Herstellungsbeispiel 9] Gel
    Figure 00170002
  • Das Herstellungsverfahren ist das gleiche wie in Herstellungsbeispiel 1. [Herstellungsbeispiel 10] Gel
    Figure 00180001
  • Das Herstellungsverfahren ist das gleiche wie in Herstellungsbeispiel 1. [Herstellungsbeispiel 11] Blatt
    Figure 00180002
  • L-3-0-Ethylascorbinsäure und Methylparaben wurden in Ethanol gelöst, der Rest wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde in gereinigtem Wasser gelöst. Die resultierende Gelbasis wurde auf einen Gewebestoff als Träger gesprüht, um eine blattähnliche Kataplasmazubereitung zu erhalten. [Herstellungsbeispiel 12] Creme
    Figure 00190001
  • Die öligen Bestandteile (A) wurden auf 70°C erhitzt und gemischt. Die wasserlöslichen Bestandteile (B) wurden gemischt, gelöst und dann auf 70°C erhitzt, und die oben erwähnten öligen Bestandteile (A) wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde mit einem Homomixer emulgiert. Die Emulsion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in einen Behälter gegeben, um eine Creme zu erhalten. [Herstellungsbeispiel 13] Granalien
    Figure 00190002
  • Die Komponenten wurden gemischt, und 5 Gew.% gereinigtes Wasser, bezogen auf das Pulvergewicht, wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde geknetet. Das geknetete feuchte Produkt wurde mit einem Extrusionsgranulator granuliert, und das granulierte Produkt wurde mit einem "Tray-method"-Trockner getrocknet und gesiebt, um Granalien zu erhalten.
  • [Herstellungsbeispiel 14] Tablette Die in Beispiel 13 erhaltenen Granalien wurden mit einer Direkttablettenherstellungsmaschine zu Tabletten verarbeitet. [Herstellungsbeispiel 15] Injektion
    Figure 00200001
  • L-3-0-Ethylascorbinsäure wurde gewogen, und eine Salzlösung zur Injektion wurde hinzugefügt, um eine Lösung zu bilden. Die Lösung wurde durch einen Membranfilter mit einer Porengröße von 0,25 μm oder weniger gegeben, das Filtrat wurde in ein Glasampulle gefüllt und die Ampulle wurde versiegelt.
  • [Versuchsbeispiel 3]
  • Die Lagerbeständigkeit der in den obigen Herstellungsbeispielen 5 bis 14 erhaltenen erfindungsgemäßen entzündungshemmenden analgetischen Zubereitungen bei 40°C für 3 Monate wurde untersucht.
  • Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse. Alle erfindungsgemäßen entzündungshemmenden analgetischen Zubereitungen wiesen hohe Anteile an verbleibendem Ascorbinsäurederivat und eine hohe Stabilität auf. Tabelle 3 Stabilität
    Figure 00210001
  • Wie oben erläutert wurde, werden erfindungsgemäß die Verwendungen von spezifischen 3-0-substituierten Ascorbinsäuren zur Formulierung von entzündungshemmenden analgetischen Zubereitungen bereitgestellt, die ausgezeichnete entzündungshemmende analgetische Wirkungen und eine ausgezeichnete Stabilität, Sicherheit und endermales Absorptionsvermögen aufweisen.

Claims (3)

  1. Verwendung einer 3-0-substituierten Ascorbinsäure der Formel (II) oder ein Salz davon:
    Figure 00220001
    worin R1 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein Alkylcarbonylmethyl oder ein Alkoxycarbonylmethyl ist, zur Formulierung einer entzündungshemmenden analgetischen Zubereitung.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zubereitung ferner mindestens einen Vertreter umfaßt, der ausgewählt ist aus einem Salicylsäurederivat, Indomethacin, Piroxicam, Flurbiprofen, Felbinac, Ketoprofen, Menthol, Campher, Thymol, Crotamiton oder Eukalyptusöl.
  3. Verwendung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 und 2, wobei die Zubereitung für die Applikation auf eine äußere Haut dient.
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