DE69904033T2 - E-ala enthaltende lösung für die diagnose oder therapie von gewebeschäden - Google Patents
E-ala enthaltende lösung für die diagnose oder therapie von gewebeschädenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Lösung eines 5-Lävulinsäureesters (E-ALS) zur Ausführung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Diagnose und/oder zur Behandlung von Gewebe- und/oder Zellschädigungen durch örtliche Bestrahlung mittels einer von einer Lichtquelle ausgehenden Strahlung, worauf im Falle der Diagnose eine Erkennung der Fluoreszenz folgt, die von Substanzen ausgegeben wird, von denen 5-Lävulinsäure (ALS) oder 5-Lävulinsäureester die Vorstufen sind, insbesondere Protoporphyrin IX (PpIX).
- Es ist bereits das Prinzip der Verwendung von Zusammensetzungen bekannt, von denen die Lävulinsäure (ALS) oder die Lävulinsäureester (E-ALS) und insbesondere Hydrochlor-Hexylester-Lävulinsäure (h-ALS) Vorstufen sind, um eine Diagnose und/oder eine Behandlung von Schädigungen, insbesondere von krebsartigen Gewebe- Schädigungen durchzuführen. Dieses Prinzip ist in der unter der Nummer WO 96/28412 veröffentlichten Patentanmeldung gut beschrieben. Die Verabreichung der Lösung kann oral oder parenteral, z. B. in Form einer intradermalen, subkutanen, intraperitonalen oder intravenösen Injektion erfolgen. Diese Verabreichung kann auch topisch, z. B. lokal erfolgen, indem die Oberfläche des zu behandelnden Organs einer Lävulinsäureesterlösung oder einer Lävulinsäurelösung ausgesetzt wird. Ein mit einer solchen Lösung getränkter Tupfer kann auch verwendet werden, um eine topische Verabreichung durchzuführen. Die Konzentration der in dieser Veröffentlichung empfohlenen Lävulinsäureesterlösung (E-ALS) liegt zwischen einschließlich 1 und 50%, und vorzugsweise zwischen einschließlich 15 und 30%. Dennoch erzeugt diese Konzentration in einigen der Organe, die von dieser Art von Behandlung hauptsächlich betroffen sind, insbesondere in der Harnblase, im Wesentlichen kein Protoporphyrin IX.
- In den Veröffentlichungen im JOURNAL OF PHOTOCHEMISTRY AND PHOTOBIOLOGY B, BIOLOGY jeweils durch Fink-Puches et al unter dem Titel "Preliminary clinical response and long-term follow-up of solar keratoses treated with topically applied 5-aminolevulinic acid and irradiation by different wave bands of light" (Vorläufige klinische Reaktion und Langzeitnachverfolgung von Sonnenkeratosen, die mit topisch angewandter 5-Lävulinsäure und Bestrahlung mit verschiedenen Lichtwellenlängenbereichen behandelt wurden), und Chang et al un ter dem Titel "The efficacy of an iron chelator (CP94) in increasing cellular protoporphyrin IX following intravestical 5-aminolaevulinic acid administration: an in vivo study" (Die Wirksamkeit eines Eisen-Chelators (CP94) beim Zuwachs von zellulärem Protoporphyrin IX nach einer intravestikalen Verabreichung von 5-Lävulinsäure: eine Studie am lebendigen Organismus), sowie durch diejenige in NOUVELLES DERMATOLOGIQUES (DERMATOLOGISCHE NACHRICHTEN) von P. Thomas unter dem Titel "Phototherapie dynamique topique" (Dynamische, topische Phototherapie), handelt es sich bei dem bei den Behandlungen verwendeten Produkt um eine Lävulinsäure und nicht um ein Lävulinsäureester, was in Bezug auf die Konzentrationen sehr unterschiedlich ist. In der Tat sind die verwendeten Lävulinsäurekonzentrationen mindestens 45 bis 60 Mal höher als diejenigen, die im Fall einer Verwendung einer Lävulinsäureesterlösung (E-ALS) notwendig sind.
- Die Verabreichung dieser Substanz in derart starken Konzentrationen hat sich in bestimmten Fällen als giftig für menschliches Gewebe erwiesen. Diese Toxizität kann selbst bei Nichtvorhandensein von Lichtstrahlung der Erzeugung von Protoporphyrin IX (PpIX) stark entgegenwirken. Aufgrund dieser Tatsache können solche Konzentrationen in bestimmten Fällen nicht verwendet werden, oder sind für die Diagnosefeststellung und/oder die Behandlung von Schädigungen nicht optimal.
- Außerdem haben sich die Zeitdauern bis zum Einsetzen der Wirkung der Wirkstoffe der Arzneilösung als extrem lang erwiesen, wenn freie 5-Lävulinsäure, d. h. die nicht veresterte Lävulinsäure (ALS), verwendet wird. Aufgrund dieser Tatsache können Diagnose und Behandlung mit freier Lävulinsäure deshalb nur in einer Krankenhausumgebung erfolgen, weil oftmals eine lange Ruhigstellung des Patienten mit einer Dauer von ungefähr 5 Stunden erforderlich ist.
- Im Rahmen einer allgemeinen Tendenz zur Kostensenkung im Gesundheitswesen und der Entwicklung der häuslichen Pflege ist die gegenwärtig bekannte Maßnahme in privaten Arztpraxen oder Ambulanzstationen für den Patienten schwer, einengend, und kostspielig für die Krankenkassen und für die Gemeinschaft.
- Trotz des technologischen Fortschritts, den die Anwendung der Lävulinsäure oder des Lävulinsäureesters zur Frühdiagnose und zur wirksamen Behandlung bestimmter Erkrankungen darstellt, wird die Verbreitung des Verfahrens durch große Nachteile verlangsamt.
- Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Beseitigung dieser Nachteile, indem eine zur Diagnose und/oder Behandlung von krebsartigen Schädigungen bestimmte Lösung insbesondere im Bereich der Urologie entwickelt wird, die in Konzentrationen verabreicht wird, welche die Biosynthese von Wirkstoffverbindungen nicht beeinträchtigt, und die eine große Wirksamkeit aufweist, wenn sie für eine ausreichende, relativ kurze Zeitdauer angewandt wird, und die eine, wenn nicht ambulante Behandlung, wenigstens eine Behandlung in der Tagesklinik oder sogar in der Arztpraxis ermöglicht. Diese Lösung muss insbesondere eine starke Ansammlung von Protoporphyrin IX innerhalb einer minimalen Zeitspanne, und eine sehr gute Verteilung des Protoporphyrins IX in den gesamten behandelten Geweben ermöglichen.
- Die Aufgabe wird durch eine Lösung eines 5-Lävulinsäureesters (E-ALS) gelöst, wie in der Einleitung definiert, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration C des Lävulinsäureesters (E-ALS) in der Lösung weniger als 1%, und zwischen einschließlich 0,01% und 0,5% beträgt (0,01% ≤ C ≤ 0,5%).
- Es hat sich in der Tat herausgestellt, dass die Verwendung einer sehr schwachen Konzentration von Lävulinsäureester in der Lösung die Synthese von Protoporphyrin IX steigert und die Verteilung in den Zellschichten homogenisiert, wobei die sekundäre Toxizität der Lösung für die behandelten Zellen stark verringert wird. Dies ist umso wichtiger, da bei einer Behandlung eines Tumors mit dynamischer Phototherapie aufgrund des schnellen Photobleachings, welches die Konzentration von Protoporphyrin IX verringert, die vollständige Zerstörung des Tumors eine anfängliche intrazellu läre, erhöhte Ansammlung von Protoporphyrin IX und eine gute Verteilung in den Tumorschichten bedeutet.
- Auf besonders vorteilhafte Art und Weise handelt es sich bei dem Lävulinsäureester (E-ALS), das die besten Ergebnisse erzielt, um Hexylester-Lävulinsäure (h- ALS).
- Vorzugsweise wird die Lösung durch die Auflösung von Lävulinsäureester (E-ALS) in einem mit dem menschlichen oder tierischen Organismus kompatiblen Lösungsmittel ausgeführt.
- Vorzugsweise wird das Lösungsmittel aus einer der folgenden Substanzen ausgewählt: gefiltertes sterilisiertes Wasser, physiologische NaCl-Infusionslösung, Phosphat-Pufferlösung, Alkohol.
- In einer bevorzugten Form weist sie eine Komponente zur Anpassung des PH-Wertes auf einen physiologischen Wert zwischen einschließlich 4,8 und 8,1 auf.
- In einer vorteilhaften Ausführungsform kann die Lösung eine ergänzende Substanz aufweisen, um die Umwandlung von Protoporphyrin IX in Häm durch Komplexierung von Eisen in lebendigen Zellen zu verhindern.
- Bei der ergänzenden Substanz kann es sich um eine EDTA (Ethylendiamintetra-Essigsäure), Deferroxamin oder Desferal handeln.
- Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die nachfolgende Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform der Lösung und ihrer Varianten gemäß der Erfindung, und einer beispielhaften, besonders vorteilhaften Anwendung der Lösung zur Diagnose und/oder zur Behandlung von Schädigungen im Inneren eines Hohlraumes des menschlichen oder tierischen Organismus, wie z. B. der Blase, besser verständlich.
- Es wird eine Lösung von 5-Lävulinsäureester (E-ALS) durch Auflösen dieser z. B. in Form eines amorphen Pulvers oder in kristalliner Form vorhandenen Substanz in einem mit einer Verwendung in einem lebendigen Organismus kompatiblen, geeigneten Lösungsmittel aufgelöst. Bei dieser Lösung kann es sich z. B. um vollentsalztes, sterilisiertes Wasser, eine etwa 9% NaCl enthaltende physiologische NaCl-Infusionslösung, eine Phosphat-Pufferlösung, einen Alkohol oder eine einen Alkohol oder Ähnliches enthaltende Lösung handeln.
- Diese Lösung ist vorzugsweise auf einen sogenannten physiologischen PH-Wert angepasst, der von der Anwendung, und hauptsächlich von dem betroffenen und zu behandelnden Organ abhängig ist. Dieser PH-Wert liegt gewöhnlich zwischen einschließlich 4,8 und 8,1. Bei einem Eingriff im Inneren der Blase liegt der PH-Wert vorzugsweise zwischen einschließlich 5,3 und 7,4.
- Die Lösung kann durch die Zugabe einer ergänzenden Substanz vervollständigt werden, um die Umwandlung von Protoporphyrin IX in Häm durch Komplexierung von Eisen in lebendigen Zellen zu verhindern. Bei dieser ergänzenden Substanz kann es sich um eine EDTA (Ethylendiamintetra-Essigsäure), Deferroxamin oder Desferal handeln.
- Eine der Anwendungen, die sich als sehr interessant erwiesen hat, ist die Diagnose und die Behandlung krebsartiger Schädigungen im Bereich der Urologie und insbesondere auf den Innenwänden der Blase.
- Gemäß einem Anwendungsmodus kann die Verabreichung der Lösung topisch, und in Berührung mit den Innenwänden des Organs erfolgen. Die Blase wird mit ungefähr 50 ml einer Lösung aus Lävulinsäureester (E-ALS) oder aus Hexylester-Lävulinsäure (h-ALS) mit schwacher Konzentration, d. h. mit einer Konzentration C (in Gewichtsprozent) zwischen einschließlich 0,01% und 0,5%, und vorzugsweise gleich 0,2% gefüllt.
- Die Instillation kann während einer Zeitdauer von einschließlich ¹/&sub2; Stunde bis 7 Stunden, vorzugsweise jedoch von einschließlich Stunde bis 4 Stunden erfolgen.
- Überraschenderweise konnte man feststellen, dass der Lävulinsäureester (E-ALS) bei diesen schwachen Kon zentrationen, die sich sehr von den gegenwärtig in diesem Bereich verwendeten Konzentrationen von 15 bis 30% unterscheiden, eine größere Wirksamkeit zeigt, was sich in einem gesteigerten Vorhandensein von fluoreszierendem Protoporphyrin IX (PpIX), das auf den beschädigten Stellen der Innenwände der Blase erscheint, und in einer besseren Verteilung des Protoporphyrins in den Zellschichten messen lässt. Außerdem ist dank dieser schwachen Konzentrationen die Zytotoxizität geringer, wodurch die Risiken unerwünschter Nebenwirkungen beträchtlich verringert werden. Durch diese verringerte Zytotoxizität wird insbesondere die Erzeugung lichtempfindlicher und/oder fluoreszierender Substanzen begünstigt, von denen die Lävulinsäureester oder die freie Lävulinsäure Vorstufen sind. Außerdem wird durch diese maximale Erzeugung von Protoporphyrin IX die Zeitspanne verringert, welche die Verabreichung der Lösung von dem Eingriff an sich trennt.
- Eine Variante des Anwendungsmodus kann unter der Bezeichnung "Stufenweises topisches Verfahren" definiert werden. Es umfasst z. B. die folgenden Stufen:
- - eine erste Instillation in die Blase während einer Zeitdauer von ¹/&sub2; Stunde bis 3 Stunden, und vorzugsweise in der Größenordnung von 2 Stunden,
- - eine Spülung der Blase,
- - eine zweite Instillation in die Blase während einer Zeitdauer von ¹/&sub2; Stunde bis 3 Stunden, und vorzugsweise in der Größenordnung von 2 Stunden,
- - eine Spülung der Blase.
- Nach einer Wartezeit von einschließlich 0 bis 4 Stunden, und vorzugsweise in einer Größenordnung von 2 Stunden können die Diagnosefeststellung und/oder die Behandlung der Blase durch Fluoreszenz erfolgen.
- Die topische Anwendung der Lävulinsäureesterlösung (E- ALS) oder der Hexylester-Lävulinsäurelösung (h-ALS) kann auch durch eine systemische Verabreichung ersetzt werden. In diesem Fall wird die Lösung oral oder parenteral mit oder ohne Kombination mit Komponenten verabreicht, die Transportstoffe genannt werden, wie z. B. Dimethylsulfoxid, Glycin oder Ähnliches, die zur Begünstigung der Absorption und/oder des Wanderns der Wirksubstanz, im vorliegenden Fall bei Vorhandensein von Lävulinsäureester (E-ALS) oder von Hexylester-Lävulinsäure (h-ALS), durch die Gewebe und/oder die Zellen bestimmt sind.
- Schließlich kann ein Mittel zur Aktivierung der Eindringung des Lävulinsäureesters (E-ALS) oder der Hexylester-Lävulinsäure (h-ALS) in der Durchführung einer Ionophorese auf den Wänden des betroffenen Organs bestehen.
- Auf diese Phasen folgen eine oder mehrere Behandlungsphasen mit Phototherapie und/oder Behandlung mit Fluoreszenz.
- Bei einer Behandlung mit Phototherapie werden die Wände des betroffenen Organs, z. B. der Blase, mit einer Erregerlicht genannten Lichtstrahlung bestrahlt, die einfarbig sein kann oder nicht, und die ununterbrochen oder mit Unterbrechungen ausgestrahlt werden kann und vorzugsweise in einem Spektralbereich zwischen einschließlich 300 und 900 Nanometern, und vorzugsweise zwischen 350 und 650 Nanometern liegt.
- Zwecks Durchführung dieser Phototherapien liegt die auf die Wände der Blase aufgebrachte Beleuchtungsstärke E, bei welcher es sich um die Leuchtkraft pro Flächeneinheit handelt, zwischen einschließlich 0,1 mW/cm² und 1 W/cm², und vorzugsweise zwischen 5 mW/cm² und 500 mW/cm². Durch dieses Licht wird eine phototoxische Reaktion aufgrund des Vorhandenseins insbesondere des Protoporphyrins IX (PpIX) und/oder seiner Photoprodukte in den Geweben eingeleitet. Die Dosen der Beleuchtungsstärke können homogen auf die gesamte Wand des Organs oder zielgerichtet nur auf die Stellen aufgebracht werden, die als Schädigungen enthaltend erkannt wurden.
- Zwecks Diagnose mittels Fluoreszenz werden die Wände der Blase mittels einer Strahlung bestrahlt, deren Spektralbreite zwischen einschließlich 300 und 700 Nanometern, und vorzugsweise zwischen 350 und 650 Nanometern liegt. Zwecks Durchführung dieser Diagnosefeststellungen mittels Fluoreszenz liegt die auf die Wände der Blase aufgebrachte Beleuchtungsstärke E (Leucht kraft pro Flächeneinheit) zwischen einschließlich 1 mW/cm² und 1 W/cm², und vorzugsweise zwischen 50 mW/cm² und 500 mW/cm². Durch dieses Erregerlicht wird die Fluoreszenz der Substanzen, von denen Lävulinsäureester und insbesondere die Hexylester-Lävulinsäure die Vorstufen sind, insbesondere des Protoporphyrins IX (PpIX) eingeleitet. Diese Fluoreszenz wird durch ein optisches System gesammelt und mit dem Auge oder durch einen Punkt-, Linear- oder Matrixdetektor wie z. B. eine Kamera erkannt.
- Die Verwendung von Lösungen mit niedrigen Konzentrationen eines Lävulinsäureesters ermöglicht zusätzlich zu den bereits erwähnten Vorteilen das Erreichen geringer Kosten für eine Dosis des Produktes, ganz gleich, ob dies für eine Behandlung mit Phototherapie oder bei einer Photoerkennung ist, und zwar mit geringen Produktionskosten und Medikamenten mit einer vereinfachten Galenik.
Claims (9)
1. Lösung eines 5-Lävulinsäureester (E-ALS) zur
Ausführung einer pharmazeutischen Zubereitung zur
Diagnose und/oder zur Behandlung von Gewebe- und/
oder Zellschädigungen durch örtliche Bestrahlung
mittels einer von einer Lichtquelle ausgehenden
Strahlung, worauf im Falle der Diagnose eine
Erkennung der Fluoreszenz folgt, die von Substanzen
ausgegeben wird, von denen 5-Lävulinsäure (ALS)
oder 5-Lävulinsäureester die Vorstufen sind,
insbesondere Protoporphyrin IX (PpIX),
dadurch gekennzeichnet, dass
die Konzentration C des Lävulinsäureesters (E-ALS)
in einer Lösung weniger als 1%, und zwischen
einschließlich 0,01% und 0,5% beträgt.
0,01% ≤ C < 0,5%
2. Lösung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass
das Lävulinsäureester (E-ALS) Hexylester-
Lävulinsäure (h-ALS) ist.
3. Lösung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass
sie durch die Auflösung von Lävulinsäureester in
einer mit dem menschlichen oder tierischen
Organismus kompatiblen Lösungsmittel ausgeführt wird.
4. Lösung nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet, dass
das Lösungsmittel aus den folgenden Substanzen
ausgewählt wird: gefiltertes sterilisiertes
Wasser, physiologische NaCl-Infusionslösung,
Phosphat-Pufferlösung, Alkohol.
5. Lösung nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet, dass
sie eine Komponente zur Anpassung des PH-Wertes
auf einen physiologischen Wert zwischen
einschließlich 4,8 und 8,1 aufweist.
4,8 < pH < 8,1
6. Lösung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, dass
sie eine ergänzende Substanz aufweist, um die
Umwandlung von Protoporphyrin IX in Häm durch
Komplexierung von Eisen in lebendigen Zellen zu
verhindern.
7. Lösung nach Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet, dass
die ergänzende Substanz eine EDTA
(Ethylendiamintetra-Essigsäure) ist.
8. Lösung nach Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet, dass
die ergänzende Substanz Deferroxamin ist.
9. Lösung nach Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet, dass
die ergänzende Substanz Desferal ist.
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