DE69903930T2

DE69903930T2 - N-aryloxyethyl-indolyl-alkylamine zur behandlung von depressionen

Info

Publication number: DE69903930T2
Application number: DE69903930T
Authority: DE
Inventors: Eric Mewshaw; Albert Nelson
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1998-04-08
Filing date: 1999-04-07
Publication date: 2003-07-17
Anticipated expiration: 2019-04-08
Also published as: CN1304407A; WO1999051591A2; CA2327513A1; DK1068199T3; DE69903930D1; CN1135228C; JP2002510681A; PT1068199E; ES2188155T3; ATE227718T1; WO1999051591A3; AU3479299A; EP1068199B1; EP1068199A2

Description

Bereich der Erfindung

Diese Erfindung betrifft Verbindungen, welche für die Behandlung von Erkrankungen brauchbar sind, welche durch Störungen des durch Serotonin beeinflussten neurologischen Systems beeinflusst werden, wie Depression und Angstzustände. Insbesondere betrifft diese Erfindung verschiedene N-Aryloxyethyl-indolyalkylamine, welche für die Behandlung solcher Erkrankungen brauchbar sind.

Hintergrund der Erfindung

Pharmazeutische Verbindungen, welche die Transmission von Serotonin (5-HT) verstärken, sind für die Behandlung vieler psychiatrischer Störungen, einschließlich Depression und Angstzuständen, brauchbar. Die erste Generation an nicht selektiven, Serotonin beeinflussenden Arzneien funktionierte durch eine Vielfalt an physiologischen Funktionen, welche verursachen, dass sie zahlreiche unerwünschte Nebenwirkungen besitzen, wie verschwommene Sicht, trockener Mund und Beruhigung. Die kürzlicher vorgestellten Verbindungen, die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) wirken hauptsächlich durch Hemmen von 5-HT, welches an den Synapsen freigesetzt wird, daran, aus dem synaptischen Spalt durch einen presynaptischen Serotonin-Transportträger aktiv entfernt zu werden. Da SSRIs mehrere Wochen benötigen, bis sie ihre volle therapeutische Wirkung ausüben können, kann dieser 5-HT Blockademechanismus nicht vollständig für ihre therapeutische Wirksamkeit verantwortlich sein. Es wird spekuliert, dass diese zwei Wochen Einführung, welche auftreten, bevor eine vollständige antidepressive Wirkung beobachtet wird, eine Folge der Einbeziehung der 5-HTIA Autorezeptoren ist, welche die Feuerungsaktivität: von 5-HT Neuronen unterdrücken und eine Dämpfung der therapeutischen Wirkung verursachen. Studien deuten darauf hin, dass nach mehreren Wochen von SSRI-Verabreichung eine Desensibilisierung der 5-HT Autorezeptoren auftritt, was eine vollständige antidepressive Wirkung in den meisten Patienten erlaubt. Somit wird angenommen, dass sich Hinwegsetzen über dieses negative Feedback durch Verwendung von 5-HTIA Antagonisten, die klinische Antidepressiva-Response potentiell verstärken und beschleunigen würde. Jüngste Studien durch Artigas et al., Trends Neurosci., 19: 378-383 (1996) schlagen vor, dass eine Kombination aus 5-HTIA-Wirksamkeit und Hemmung von 5-HT- Aufnahme innerhalb einer einzigen molekularen Einheit eine stärkere und schneller wirkende antidepressive Wirkung erzielen kann.
Zum Beispiel offenbart US-Patent Nr. 3371098 sek. und tert. Indolylethylamine, welche als Sedativa, Antikonvulsiva und Analgetika brauchbar sind.
US-Patent Nr. 5436264 offenbart N-Aryloxyalkyl-tryptaminähnliche Verbindungen der folgenden Formel als alpha-1 adrenerge Rezeptorantagonisten für die Behandlung von kardiovaskulären Störungen.
Europäisches Patent Nr. 0722941-A2 offenbart die Herstellung einer Serie von Hetero-oxy-alkanaminen der folgenden Formel für die Behandlung von Depression und anderen Zuständen, für welche Serotonin-Aufnahmehemmer verwendet werden.
Japanische Patente Nr. 05255302 und 09040648 offenbaren die folgenden Verbindungen, welche für die Behandlung von auf das zentrale Nervensystem bezogene Erkrankungen wie Angstzustände und Depression brauchbar sind.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige Klasse an Molekülen, welche die Fähigkeit haben, gleichzeitig an den 5- HTIA-Autorezeptoren und mit dem 5-HT-Transporter zu wirken. Solche Verbindungen sind daher für die Behandlung von Depression, als auch anderen Serotoninstörungen potentiell brauchbar.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind N- Aryloxyethyl-indoly-alkylamine, dargestellt durch Formel I:
worin:
R&sub1; für Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht;
X und Y zusammen einen Lactam-, Imidazol-, Imidazolon- oder Thioimidazolonring vervollständigen;
Z für Wasserstoff, Halogen oder Alkoxy steht;
W für Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Alkyl, Cyano oder eine Trifluormethylgruppe steht; und n = 2 bis 5; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Vorzugsweise sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung jene, welche durch Formel I dargestellt werden, worin:
R&sub1; für Wasserstoff steht;
X und Y zusammen einen Imidazol- oder Thioimidazolonring vervollständigen;
Z für Halogen oder Wasserstoff steht;
W für Halogen oder Wasserstoff steht; und
n = 2 bis 3; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Bevorzugterweise werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung aus den folgenden ausgewählt:
[2-(3H-Benzoimidazol--4-yloxy)-ethyl]-[3-(1H-indol-3-yl)- propyl 1 amin;
4-{2-[3-(1H-Indol-3-yl)-propylamino]-ethoxy}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on;
4-{2-[3-(1H-Indol-3-yl)-propylamino]-ethoxy}-l, 3-dihydrobenzoimidazol-2-thion;
[2-(3H-Benzoimidazol-4-yloxy)-ethyl]-[3-(5-fluor-1H-indol- 3-yl)]-propyl] -amin;
[2-(6-Chlor-1H-benzoimidazol-4-yloxy)-ethyl]-[3-(5-fluor- 1H-indol-3-yl)]-propyl]-amin; und
7-Fluor-4-{2-[3-(1H-indol-3-yl)-propylamino]-ethoxy}-1,3- dihydro-indol-2-on.
Wie hierin verwendet sind die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" so gemeint, dass sie gerade und verzweigte Kohlenstoffketten einschließen, welche 1-6 Kohlenstoffatome enthalten. Der Begriff "Halogen" ist so gemeint, dass er Fluor, Chlor, Brom und Iod einschließt.
Die Verbindungen der Formel I können auch vorteilhaft in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes mit dem Nutzen der freien Base verwendet werden. Solche Salze, welche durch Verfahren hergestellt werden können, die den Fachleuten gut bekannt sind, werden mit sowohl anorganischen, als auch organischen Säuren gebildet, zum Beispiel Fumar-, Malein-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoa--, Bernstein-, Bismethylensalicyl-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Essig-, Oxal-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Zitronen-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Mandel-, Zimt-, Citracon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glycol-, p- Aminobenzol-, Glutamin-, Benzolsulfon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Cyclohexylsulfam-, Phosphor- und Salpetersäuren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch jedes geeignete, den Fachleuten bekannte Verfahren hergestellt werden. Jedoch können die Verbindungen gemäß einem der Schemata 1 bis 4 unten vorteilhaft hergestellt werden. In den Schemata werden die hiernach exemplarisch dargestellten Zwischenverbindungen mit Klammern gekennzeichnet. Die in jedem der Schemata 1 bis 4' hergestellte Verbindung wird mit Bezugnahme auf das entsprechende Beispiel gekennzeichnet. Schema 1 Schema 2 Schema 3 Schema 4
Die vorliegende Erfindung wird nun mit Bezugnahme auf die folgenden speziellen, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulicht.

Zwischenverbindung 1

3-Indolyl-propionamid

Eine Lösung aus 3-Indolpropionsäure (15 g, 79 mmol) und 1,1'-Carbonyl-dimidazol (1.6,7 g, 100 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) durfte für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Dann wurde NH&sub3; für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur durch die Lösung perlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat (500 ml) gelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser (3 · 150 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der weiße Feststoff wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet 10,42 g (96%); Fp. 124-125ºC. MS EI m/e 188 (M&spplus;).

Zwischenverbindung 2

3-Indolyl-propylamin

Zu einer Lösung aus 3-Indolyl-propionamin (5 g, 24,7 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 100 ml) langsam zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für 3 Stunden refluxiert und dann nacheinander mit Wasser (4 ml), 15% Natriumhydroxid (4 ml) und Wasser (12 ml) bei 0ºC gelöscht. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und unter Vakuum konzentriert. Chromatographie (10% Methanol-Methylenchlorid plus Ammoniumhydroxid) ergab 4,0 g (86%) Produkt als einen weißen Feststoff: Fp. 58-60,5ºC; MS EI m/e 174 (M&spplus;).

Zwischenverbindung 3

2-(2-Chlor-ethoxy)-6-nitro-phenylamin

Eine Aufschlämmung, vuelche 2-Amino-3-nitrophenol (32,0 g, 0,208 mol), 1,2-Dichlorethan (260,0 g, 2,65 mol), Kaliumcarbonat (35,0 g, 0,252 mol) und 2-Butanon (750 ml) enthält, wurde für 24 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert und die Feststoffe wurden mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem öligen Rückstand konzentriert, der in Ethylacetat (500 ml) gelöst wurde. Die organische Schicht wurde mit 1 N Natriumhydroxid (250 ml), Wasser (500 ml) und Kochsalzlösung (2 · 500 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentration der filtrierten Lösung und Pulverisierung des Rückstands mit Hexanen ergab 37,8 g (84,6%) Produkt als einen orangen Feststoff: Fp. 71-73ºC; MS EI m/e 216 (M&spplus;).
Elementaranalyse für C&sub8;H&sub9;ClNaO&sub3;
Berechnet: C, 44,36; H, 4,19; N, 12,93
Gefunden: C, 44,45; H, 4,02; N, 12,97.

Zwischenverbindung 4

2-{2-[3-(1H-Indol-3-yl)-propylamino]-ethoxy}-6-nitro-phenylamin

Eine Lösung, welche 2-(2-Chlor-ethoxy)-6-nitro-phenylamin (4,1 g, 19 mmol) und 3-(1H-Indol-3-yl)-propylamin (7,1 g, 40,8 mmol) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (50 ml) enthielt, wurde für 12 Stunden bei 60ºC erhitzt. Ethylacetat (200 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (3 · 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben. Reinigung durch Chromatographie (Ethylacetat : Hexane : 2N Ammoniakmethanol = 25 : 25 : 1) ergab 4,6 g (68,9%) des Produkts als ein gelblich rotes, viskoses Öl; MS EI m/e 354 (M&spplus;).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;·0,1C&sub4;H&sub8;O&sub2;·0,05CH&sub2;Cl&sub2;
Berechnet: C, 62,35; H, 6,38; N, 14,95
Gefunden: C, 62,38; H, 6,30; N, 14,90.

Zwischenverbindung 5

3-{2-[3-(1H-Indol-3-yl)-propylamino]-ethoxy}-benzol-1,2-diamin

Zu einer Lösung aus dem 2-{2-[3-(1H-Indol-3-yl)-propylamino]-ethoxy}-6-nitro-phenylamin (1,9 g, 5,39 mmol) in Ethanol (40 ml) wurde 5% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,5 g) unter Stickstoff zugegeben. Die sich ergebende Aufschlämmung wurde unter 40 psi für 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Ethanol abgedampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Reinigung durch Chromatographie (3-10% 2 N Ammoniakmethanol in Methylenchlorid) ergab 1,57 g (90,6%) Produkt als ein braunes Öl. ¹H NMR (400 MHZ, DMSO-d6), δ 1,79 (2H, q, J = 7,2 Hz); 2,62 (2H, t, J = 7,1 Hz); 2,71 (2H, t, J = 7,2 Hz); 2,83 (2H, t, J = 5, 2 Hz); 4, 09 (2H, br); 4, 43 (2H, br); 6,19 (1H, t, J = 8,0 Hz); 6,33 (1H, t, J = 7,9 Hz); 6,94; (1H, t, J = 7,0 Hz); 7,03 (1H, t, J = 7,2 Hz); 7,08 (1H, d, J = 2,0 Hz); 7,29 (2H, d, J = 7,4 Hz); 7,31 (2H, d, J = 7,4 Hz); 10,7 (1H, br).

Zwischenverbindung 6

N[2-(2-amino-3-nitro-phenoxy)-ethyl]-2,2,2-trifluor-N-[3-(1H- indol-3-yl)-propyl]-acetamid

Zu einer Lösung, welche Triethylamin (3,15 ml, 22,6 mmol) und 2-{2-[3-(1H-Indol-3-yl)-propylamino]-ethoxy}-6-nitro-phenylamin (4,0 g, 11,3 mmol) in: Methylenchlorid (60 ml) bei 60ºC enthielt, wurde langsam Trifluoressigsäureanhydrid (1,88 ml, 13,3 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (100 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentration, um Rohprodukt zu ergeben, gefolgt von Reinigung durch Chromatographie, ergab 3,5 g (69,1%) Produkt als ein viskoses, rötlich-oranges Öl; MS EI m/e 450 (M&spplus;).

Zwischenverbindung 7

N-[2-(2,3-Diamino-phenoxy)-ethyl]-2,2,2-trifluor-N-[3-(1H-indol- 3-yl)-propyl]-acetamid

Zu einer Lösung, welche N-[2-(2-Amino-3-nitro-phenoxy)- ethyl]-2,2,2-trifluor-N--(3-(1H-indol-3-yl)-propyl]-acetamid (3,86 g, 8,57 mmol) in Ethanol (40 ml) unter Stickstoff enthielt, wurde 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (1 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 40 psi für 6 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde filtriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat wurde konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Reinigung durch Chromatographie (40% Ethylacetat-Hexane) ergab 2,8 g (78,8%) Produkt als ein viskoses braunes Öl; MS EI m/e 420 (M&spplus;).

Zwischenverbindung 8

2,2,2-Trifluor-N-[3-(1H-indol-3-yl)-propyl]-N-(2-(2-oxo-2,3- dihydro-1H-benzoimidazol-4-yloxy)-ethyl]-acetamid

Ein Gemisch aus N-[2-(2,3-Diamino-phenoxy)-ethyl]-2,2,2- trifluor-N-[3-(1H-indol-3-yl)-propyl]-acetamid (0,5 g, 1,19 mmol) und Diimidazolcarbonyl (0,39 g, 2,38 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei 23ºC für 5 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (2 · 250 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 · 250 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das sich ergebende Produkt wurde konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Reinigung durch Chromatographie (60% Ethylacetat-Hexane), gefolgt von Kristallisation aus Ethylacetat-Hexanen ergab 0,44 g (82,9%) Produkt als einen gelblich gefärbten Feststoff: Fp. 180-181ºC; MS EI m/e 446 (M&spplus;).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;F&sub3;N&sub4;O&sub3;
Berechnet: C, 59,19; H, 4,74; N, 12,55
Gefunden: C, 58,95; H, 4,82; N, 12,71.

Zwischenverbindung 9

2,2,2-Trifluor-N-[3-(1H-indol-3-yl)-propyl]-N-(2-(2-thioxo-2,3- dihydro-1H-benzoimidazol-4-yloxy)-ethyl]-acetamid

Diese Verbindung wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie oben für Zwischenverbindung 8 beschrieben, unter Nutzung von Diimidazolthiocarbonyl, um ein Produkt als einen gelben Feststoff zu ergeben: Fp. 120-121ºC; MS (+) FAB m/e 463 (M + 1)&spplus;.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;F&sub3;N&sub4;O&sub2;S·0,33C&sub4;H&sub1;&sub0;O
Berechnet: C, 57,40; H, 4,99; N, 11,50
Gefunden: C, 57,42; H, 4,93; N, 11,33.

Zwischenverbindung 10

2-{2-[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propylamino]-ethoxy]-6-nitrophenylamin

Eine Lösung aus 2-(2-Chlor-ethoxy)-6-nitro-phenylamin (0,5 g, 2,3 mmol), 3-(5-Fluor-1H-3-yl)-propylamin (1,1 g, 5,7 mmol) und Triethylamin (0,58 g, 5,7 mmol) in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (20 ml) durfte für 12 Stunden bei 90ºC rühren. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 · 150 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (5% Methanol-Methylenchlorid plus Ammoniumhydroxid) ergab 0,67 g (78%) Produkt als ein gelbes Öl; MS (EI) 358 m/e (M&spplus;).

Zwischenverbindung 11

3-{2-[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propylamino]-ethoxy)-benzol-1,2- diamin

Ein Gemisch aus 2-{2--[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propylamino}-ethoxy}-6-nitrophenylamin (0,65 g, 1,7 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in Ethanol wurde für 3 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Chromatographie (10% Methanol-Methylen) ergab 0,49 g (82%) Produkt als ein hellbraunes Öl; MS (EI) 358 m/e (M&spplus;).

Zwischenverbindung 12

2-(2-Chlor-ethoxy)-4-chlor-6-nitro-phenylamin

Eine Lösung aus 2-(2-Chlor-ethoxy)-6-nitro-phenylamin (30,0 g, 0,14 mol), N-Chlorsuccinimid und Acetonitril (1,3 l) wurde für 4 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 · 250 ml) und Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um einen orangen, festen Rückstand zu ergeben. Kristallisation aus Ethylacetat-Hexanen ergab 33,5 g (95,3%) Produkt als einen orangen Feststoff: Fp. 109-110ºC; MS (EI) 250/252/254 m/e (M&spplus;).
Elementaranalyse für C&sub8;H&sub8;CllN&sub2;O&sub3;
Berechnet: C, 38,27; H, 3,21; N, 11,16
Gefunden: C, 38,15; H, 3,10; N, 10,96.

Zwischenverbindung 13

3-{2-[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propylamino]-ethoxy)-benzol-5- chlor-1,2-diamin

Ein Gemisch aus 2-(2-Chlor-ethoxy)-4-chlor-6-nitro-phenylamin (0,65 g, 1,7 mmol) und 5% Platin auf Sulfidkohlenstoff in Ethanol wurde für 1 Stunde hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (15% Methanol-Methylenchlorid plus Ammoniumhydroxid) ergab 0,59 g (80%) eines Produkts als ein gelbes Öl; MS (EI) 376 m/e (M&spplus;).

Zwischenverbindung 14

2,6-Dibrom-4-fluorphenol

Zu einer Lösung aus 4-Fluorphenol (25 g, 0,22 mol) in Essigsäure (200 ml) bei Raumtemperatur wurde langsam tropfenweise Brom (78 g, 0,49 mol) zugegeben, während sie mechanisch gerührt wurde. Nach 1 Stunde wurde das Umsetzungsgemisch in Eiswasser (1,5 l) gegossen, gefolgt von 100 ml gesättigtem, wässerigen Natriumbisulfat. Der feste Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, um 51,8 g (86,0%) eines weißen Feststoffs zu ergeben: Fp. 54-55ºC; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 5,69 (1H, s, OH), 7,25 (2H, d, J = 7,5 Hz); MS EI m/e 268/270/272 (M&spplus;).
Elementaranalyse für C&sub6;K&sub3;Br&sub2;FO
Berechnet: C, 26,70; H, 1,12;
Gefunden: C, 26,64; H, 1,07.

Zwischenverbindung 15

1-(2-Chlorethoxy)-2,6-dibrom-4-fluorbenzol

Ein Gemisch aus 2,6-Dibrom-4-tluor-phenol (55 g, 0,20 mol), Kaliumcarbonat (60 g, 0,43 mol), 1-Brom-2-chlorethan (32,5 g, 0,23 mol) und 2-Butanon (500 ml) wurde für 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und durfte sich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Die Feststoffe wurden filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Diethylether (300 ml) gelöst und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und durch Silicagel filtriert, um 65,9 g (97,2%) Produkt als ein Öl zu ergeben; MS EI m/e 330/332/334/336 (M&spplus;); ¹H NMR (CDCl&sub3;) 8 3,89 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,23 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 7, 5 Hz).

Zwischenverbindung 16

1-(2-Chlorethoxy)-2,6-dibrom-4-fluor-3-nitrobenzol

Zu einer Lösung aus 1-(2-Chlorethoxy)-2,6-dibrom-4-fluorbenzol (65,8 g, 0,20 mol) in konzentrierter Schwefelsäure (165 ml), gehalten bei Raumtemperatur unter Verwendung eines Wasserbads, wurde langsam eine Lösung aus Salpetersäure in Schwefelsäure (10 ml HNO&sub3; in 165 ml H&sub2;SO&sub4;) zugegeben. Die Umsetzung dürfte bei Raumtemperatur für 1 Stunde rühren und wurde dann in Eis (1,5 l) gegossen und mit Ntethylenchlorid (2 · 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wässerigem Natriumbicarbonat (150 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um 73,3 g (97,1%) eines weißen, kristallinen Feststoffs zu ergeben: Fp. 56-57ºC; MS EI m/e 375/377/379/381; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 3, 91 (2H, t, J = 5, 9 Hz), 4, 29 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,54 (8,1 Hz).
Elementaranalyse für C&sub8;H&sub5;Br&sub2;ClFNO&sub3;
Berechnet: C, 25,46; H, 1,34; N, 3,71
Gefunden: C, 25,46; H, 1,20; N, 3,51.

Zwischenverbindung 17

1-(2-Chlorethoxy)-4-fluor-3-aminobenzol

Eine Lösung aus 1-(2--Chlorethoxy)-2,6-dibrom-4-fluor-3- nitrobenzol (73,2 g, 0,19 mol) in Ethanol (1,1 l), enthaltend 7,3 g von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff, wurde bei 40 psi für 5 Tage hydriert. Der Katalysator wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Diethylether (300 ml) gelöst und mit gesättigtem, wässerigen Natriumcarbonat (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um ein Öl zu ergeben, welches sich verfestigte, um 32,5 g (90,0%) Produkt als einen dunklen Feststoff zu ergeben: Fp. 42-43ºC; MS EI m/e 189/191 (M+) ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 3,40-3, 60 (2H, bs, NH&sub2;), 3,77 (2H, d, J = 6 Hz), 4,14 (2H, d, J = 6 Hz), 6,19-6,23 (1H, m), 6,36 (1H, dd, J = 7,3 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 11,9 Hz).
Elementaranalyse für C&sub8;H&sub9;ClFNO&sub3;
Berechnet: C, 50,68; H, 4,78; N, 7,39
Gefunden: C, 50,46; H, 4,66; N, 7,46.

Zwischenverbindung 18

4-(2-Chlorethoxy)-7-fluor-3-thiomethyl-1,3-dihydro-indol-2-on

Zu einer Lösung aus Ethyl(methylthio)acetat (7,2 g, 53,4 mmol) in wasserfreiem Methylenchlorid (200 ml) bei -78ºC wurde Sulfurylchlorid (8,1 g, 59,7 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 20 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 1 -(2-Chlorethoxy)-4- fluor-3-aminobenzol (10,0 g, 52,8 mmol) und Proton-Sponge (13,9 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde für 2 Stunden gerührt, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin (6,5 g, 64,5 mmol). Die Temperatur wurde bei -78ºC'. gehalten und das Umsetzungsgemisch durfte für 1 Stunde rühren. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in Kochsalzlösung (200 ml) gegossen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um ein Öl zu ergeben. Essigsäure (75 ml) wurde zu dem Öl zugegeben und das Gemisch durfte für 18 Stunden stehen. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether (400 ml) und 2,5 N wässeriger Salzsäure (150 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um einen Feststoff zu ergeben. Pulverisierung des Feststoffs mit einer kleinen Menge Diethylether (30 ml) ergab 8,8 g (60,5%) Produkt als einen gelben Feststoff: Fp. 140-141ºC; MS EI m/e 275/277 (M&spplus;) ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 2,14 (3H, s), 3,79-3,87 (2H, m), 4,25-4,33 (2H, m), 4,35 (1H, s), 6, 51 (1H, dd, J = 9,1, 3,3 Hz), 6,99 (1H, app. t. J = 9, Hz), 8,09 (1H, s).
Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;ClFNO&sub2;S
Berechnet: C, 47,,92; H, 4,02; N, 5,08
Gefunden: C, 47"67; H, 3,85; N, 4,85.

Zwischenverbindung 19

7-Fluor-3-thiomethyl-4-{2-[3-(1H-indol-3-yl)-propyl-amino]- ethyl}-1,3-dihydro-indol-2-on

Eine Lösung aus 4-(2-Chlorethoxy)-7-fluor-3-thiomethyl-1, 3- dihydro-indol-2-on (1,48 g, 5,4 mmol) und 3-(1H-Indol-3-yl)-propylamin (3,19 g, 18,3 mmol) in wasserfreiem Dimethylsufoxid (20 ml) durfte sich für 5 Stunden bei 95-105ºC und weitere 3 Stunden bei 115ºC rühren. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumcarbonat (3 · 40 ml) und Wasser (3 · 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Chromatographie (5% Methanol-Methylenchlorid) ergab 1,34 g (52%) Produkt als ein braunes Öl.

Beispiel 1

[2-(3H-Benzoimidazol-4-yloxy)-ethyl]-[3-(1H-indol-3-yl)-propyl]- amin

Eine Lösung aus 3-{2-[3-(1H-Indol-3-yl)-propylamino]-ethoxy}-benzol-1,2-diamin (0,75 g, 2,3 mmol), gelöst in 15 ml Ameisensäure (98%) wurde für 6 Stunden auf 104ºC erhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht bei 25ºC wurde die überschüssige Ameisensäure durch Vakuumdestillation entfernt. Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden dazu gegeben. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und einmal mit Wasser (50 ml) einmal mit Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentration des Lösungsmittels ergab 0,7 g Produkt als einen braunen Feststoff. Reinigung durch Chromatographie (2 N Ammoniak in Methanol : Methylenchlorid = 20 : 1,5) und Kristallisation aus Ethylacetat-Ethanol ergab 0,345 g (44,8%) Produkt als einen weißen Feststoff: Fp. 121-124ºC zerfallen. Das HCl-Salz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 256-258ºC zerfallen.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O·2HCl·0,25H&sub2;O
Berechnet: C, 58,33; H, 6,00; N, 13,60
Gefunden: C, 58,25; H, 5,92; N, 13,38.

Beispiel 2

4-{2-[3-(1H-Indol-3-yl)-propylamino]-ethoxy}-1,3- dihydrobenzoimidazol-2-on

Eine Suspension aus Kaliumcarbonat (1,0 g, 7,4 mmol) und 2,2,2-Trifluor-N-[3-(1H-indol-3-yl)-propyl]-N-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-4-yloxy)ethyl]-acetimid (0,41 g, 0,92 mmol) in Methanol-Tetrahydrofuran (10 ml, 1 : 1) und Wasser (3 ml) wurde für 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit Wasser (80 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um einen: rohen Feststoff zu ergeben. Kristallisation aus Ethylacetat-Hexanen ergab 0,25 g (77,7%) Produkt als einen gelben Feststoff: Fp. 130ºC; MS EI m/e 350 (M&spplus;).
Das HCl-Salz wurde in. Ethylacetat hergestellt: Fp. 222,5- 224ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;O·HCl
Berechnet: C, 60,55; H, 6,18; N, 13,85
Gefunden: C, 60,75; H, 6,08; N, 13,69.

Beispiel 3

4-{2-13-1H-Indol-3-yl)-propylamino]-ethoxy}-1,3- dihydrobenzoimidazol-2-thion

Diese Verbindung wurde auf gleiche Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, unter Nutzung von 2,2,2-Trifluor-N-[3-(1H-indol-3- yl)-propyl]-N-[2-(2-thioxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-4-yloxy)ethyl]-acetamid hergestellt, was ein Produkt als weißen Feststoff ergab.
Das HCl-Salz wurde in Ethylacetat hergestellt: Fp. > 260ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;NaOS·HCl·0,25H&sub2;O
Berechnet: C, 58,96; H, 5,81; N, 13,75
Gefunden: C, 58,94; H, 5,74; N, 13,51.

Beispiel 4

[2-(3H-Benzoimidazol-4-yloxy)-ethyl-[3-(5-fluor-1H-indol-3- yl)]-propyl]-amin

Eine Lösung aus 3-{2-[3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propylamino]-ethoxy}-benzol-1,2-diamin (0,49 g) in Ameisensäure (30 ml) durfte für 4 Stunden refluxieren. Das Gemisch wurde in Natriumhydroxid (1N, 150 ml) gegossen und wurde mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht würde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Chromatographie (10% Methanol-Methylenchlorid) ergab 0,25 g (50%) Produkt als einen von weiß abweichenden Feststoff: Fp. 93-95ºC.
Das Oxalatsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 185-187ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;FN&sub4;O·2C&sub2;H&sub2;O&sub4;
Berechnet: C, 54,13; H, 4,73; N, 10,52
Gefunden: C, 53,98; H, 4,74; N, 10,49.

Beispiel 5

[2-(6-Chlor-1H-benzoimidazol-4-yloxy)-ethyl-[3-(5-fluor-1H- indol-3-yl)]-propyl]-amin

Diese Verbindung wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 4 beschrieben, unter Nutzung von 3-{2-[3-(5-Fluor- 1H-indol-3-yl)-propylaminol-ethoxy}benzol-1,2-diamin mit 3-{2- [3-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-propylamino]-ethoxy}-benzol-5-chlor- 1,2-diamin, um das Produkt in 76% Ausbeute (0,22 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Fp. 96-99ºC.
Das Oxalatsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 185-187ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;FN&sub4;O·2C&sub2;H&sub2;O&sub4;·2H&sub2;O
Berechnet: C, 47,81; H, 4,68; N, 9,29
Gefunden: C, 47,85; H, 4,26; N, 7,92.

Beispiel 6

T-Fluor-4-{2-[3-(1H-indol-3-yl)-propylamino]-ethoxy}-1,3- dihydro-indol-2-on

Ein Gemisch aus 7-Fluor-3-thiomethyl-4-{2-[3-(1H-indol-3- yl)-propyl-amino]-ethyl}-1,3-dihydro-indol-2-on (1,34 g, 3,5 mmol) und Raney-Nickel in Ethanol (160 ml) durfte für 5 Stunden rühren. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Chromatographie (10% Methanol-Methylen) ergab 0,24 g (19%) Produkt als ein Öl. MS (EI) 358 m/e (M&spplus;). Das Fumaratsalz wurde in Ethanol hergestellt: Fp. 189- 190ºC.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub2;·C&sub2;H&sub4;O&sub4;
Berechnet: C, 62,11; H, 5,42; N, 8,69
Gefunden: C, 62,16; H, 5,45; N, 8,59.
Die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen wird durch die folgenden pharmakologischen Standardtestverfahren demonstriert.
Das PCR-Klonen des menschlichen 5-HTIA Rezeptorsubtyps aus einer menschlichen Genombücherei ist vorhergehend durch Chanda et al., Mol. Pharmacol., 43: 516 (1993) beschrieben worden. Eine stabile Ovarien-Zelllinie von Chinesischem Hamster, welche den menschlichen 5-HTIA Rezeptorsubtyp exprimiert (5-HTIA CHO-Zellen) wurde während dieser ganzen Studie eingesetzt. Die Zellen wurden in DMEM gehalten, ergänzt durch 10% fötales Kalbserum, nichtessentielle Aminosäuren und Penicillin/Streptomycin.
Zellen wurden zu 95-1.00% Konfluenz als Monoschicht wachsen gelassen, bevor Membranen für Bindungsstudien geerntet wurden. Die Zellen wurden sanft von den Kulturplatten gekratzt, auf Zentrifugenröhren übertragen und zweimal durch Zentrifugation (2000 U/min für 10 min. 4ºC) in Puffer (50 mM Tris; pH 7,5) gewaschen. Die sich ergebenden Pelleta wurden aliquotiert und bei -80ºC gehalten. Am Tag des Tests wurden die Zellen auf Eis aufgetaut und in Puffer resuspendiert. Die Studien wurden unter Verwendung von [³H]8-OH-DPAT als Radioligand durchgeführt. Der Bindungstest wurde in Mikrotiterplatten: mit 96 Mulden in einem Endgesamtvolumen von 250 ul Puffer durchgeführt. Vergleichsversuche wurden unter Verwendung von 7 Konzentrationen von nicht markierter Arznei und einer Ligand-Endkonzentration von 1,5 nM durchgeführt. Nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10 uM 5HT bestimmt. Die Sättigungsanalyse wurde unter Verwendung von [³H]8- OH-DPAT bei Konzentrationen im Bereich von 0,3-30 nM durchgeführt. Einer 30-minütigen. Inkubation bei Raumtemperatur folgend wurde die Umsetzung durch die Zugabe von eiskaltem Puffer und einer schnellen Filtration unter Verwendung eines M-96 Brandel Cell Harvester (Gaithersburg, MD) durch einen für 30 Minuten in 0,5% Polyethylenimin vorgetränkten GF/B Filter beendet.
Ein Protokoll ähnlich demjenigen, welches durch Cheetham et al., Neuropharmacol., 32: 737 (1993) verwendet wurde, wurde verwendet, um die Affinität von Verbindungen für den Serotonin- Transporter zu bestimmen. Kurz: frontale kortikale Membranen, hergestellt aus männlichen Sprague-Dawley Ratten, wurden mit ³H- Paroxetin (0,1 nM) für 60 min bei 25ºC inkubiert. Alle Röhren enthielten ebenfalls entweder Vehikel, Testverbindung (eine bis acht Konzentrationen) oder eine sättigende Konzentration aus Fluoxetine (10 uM), um spezifische Bindung zu definieren. Alle Umsetzungen werden durch die Zugabe von eiskaltem Trispuffer beendet, gefolgt von schneller Filtration unter Verwendung einer Tom Tech Filtrationsvorrichtung, um gebundenes von freiem ³H-Paroxetin zu trennen. Gebundene Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Wallac 1205 Beta Plate® Zählers quantifiziert. Nichtlineare Regressionsanalyse wurde verwendet, um IC&sub5;&sub0;-Werte zu bestimmen, welche unter Verwendung des in Cheng und Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22: 3099 (1973) dargestellten Verfahrens in Ki-Werte umgewandelt wurden; Ki = IC50/((Radioligand-Konz.)/(1 + KD)).
Der [³&sup5;S]-GTPyS Bindungstest war ähnlich demjenigen, welcher durch Lazareno und Birdsall, Br. J. Pharmacol. 109: 1120 (1993) verwendet wurde. Kurz: 5-HT1A geklonte Rezeptormembranfragmente (wie für 5-HT1A Rezeptorbindungstests verwendet) wurden bei -70ºC bis Gebrauch gelagert. Zum Gebrauch wurden die Membranen schnell aufgetaut, bei 40000 · g für 10 Minuten zentrifugiert und bei 4ºC für 10 Minuten in Testpuffer (25 mM HEPES, 3 mM MgCl&sub2;, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 uM GDP, 500 mM DTT, pH 8,0) resuspendiert. Diese Membranen wurden dann für 30 min bei 30ºC mit [³&sup5;S] GTPgS (1 nM) in Gegenwart von Vehikel, Testverbindung (eine bis acht Konzentrationen) oder überschüssigem 8-OH-DPAT inkubiert, um maximale Agonist-Response zu definieren. Alle Umsetzungen werden durch die Zugabe von eiskaltem Trispuffer beendet, gefolgt von schneller Filtration unter Verwendung einer Tom Tech® Filtrationsvorrichtung, um gebundenes von freiem [³&sup5;S]GTPgS zu trennen. Agonisten erzeugen einen Anstieg in der Menge von gebundenem [³&sup5;S]GTPgS, während Antagonisten keinen Anstieg der Bindung erzeugen. Die gebundene Radioaktivität wurde wie oben gezählt und analysiert.
Die folgenden Tests wurden durch Inkubieren der Zellen mit DMEM durchgeführt, welches 25 mM HEPES, 5 mM Theophyllin und 10 uM Pargylin enthielt, und zwar für einen Zeitraum von 20 Minuten bei 37ºC. Die funktionelle Aktivität wurde durch Behandeln der Zellen mit Forskolin (1 uM Endkonzentration), direkt gefolgt von Testverbindung (6 Konzentrationen) für zusätzliche 10 min bei 37ºC getestet. In getrennten Versuchen wurden 6 Konzentrationen von Antagonist für 20 min vor der Zugabe von 10 nM 8-OH-DPAT und Forskolin vorinkubiert. Die Umsetzung wurde durch Entfernen des Medium und Zugabe von 0,5 ml eiskaltem Testpuffer beendet. Die Platten wurden bei -20ºC vor Bewertung von cAMP-Bildung durch einen cAMP-SPA-Test (Amersham) gelagert.
Die getesteten Verbindungen entsprechen jenen, welche in Beispielen 1 bis 6 oben hergestellt werden. Die Ergebnisse der Verfahren werden in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1
Wie durch die oben dargestellten Ergebnisse gezeigt, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung aktiv gegenüber 5HT1A-Rezeptoren und erhöhen allgemein die Serotoningehalte durch Hemmen von 5-HT-Transport. Entsprechend sollten die vorliegenden Verbindungen beim Behandeln von Störungen in Verbindung mit Defekten der Serotoninkonzentration brauchbar sein.
Die Verbindungen dieser Erfindung können oral oder parenteral, rein oder in Kombination mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel fungieren können, oder ein Einkapselungsmaterial. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% Wirkstoff. Jeder der festen Träger, welche den Fachleuten bekannt sind, kann mit den Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden. Besonders geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
Flüssige Träger können beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren der Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beiden oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe, wie Aufschlussmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren enthalten. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben, z. B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung enthaltend), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z. B. Glycole) und ihre Derivate und Öle (z. B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester sein, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel für intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können entweder von flüssiger oder fester Zusammensetzungsform sein.
Vorzugsweise befinden sich die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Verbindungen dieser Erfindung enthalten, in Einheitsdosierungsform, z. B. Tabletten oder Kapseln. In solch einer Form können die Zusammensetzungen in Einheitsdosen unterteilt werden, welche passende Mengen der vorliegenden Verbindungen enthalten. Die Einheitsdosierungsformen können verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Alternativ kann die Einheitsdosierungsform zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die passende Anzahl einer jeder solchen Zusammensetzung in Verpackungsform sein.
Die therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen dieser Erfindung, die verabreicht wird, und der Dosierungsplan, hängen von einer Vielfalt an Faktoren ab, einschließlich dem Gewicht, Alter, Geschlecht und medizinischen Zustand der Person, der Schwere der Erkrankung, dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung und der speziellen eingesetzten Verbindung, und kann somit stark variieren. Jedoch wird angenommen, dass die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Verbindungen dieser Erfindung im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 2000 mg, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 500 mg und bevorzugterweise zwischen etwa 1 und etwa 100 mg enthalten können. Geplante tägliche Dosierungen an Wirkstoff sind etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht. Die tägliche Dosis kann bequem zwei bis viermal pro Tag verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung kann in anderen spezifischen Formen ausgeführt werden, ohne von dem Geist und den wesentlichen Attributen davon abzuweichen und entsprechend sollte Bezug auf die angehängten Ansprüche genommen werden, statt auf die vorhergehende Beschreibung, als den Umfang der Erfindung anzeigend.

Claims

1. Verbindung der Formel:

worin:

R&sub1; für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl substituiert durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cyano steht;

X und Y zusammen einen Lactam-, Imidazol-, Imidazolon- oder Thioimidazolonring vervollständigen;

Z für Wasserstoff, Halogen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;

W für Wasserstoff, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyano oder eine Trifluormethylgruppe steht; und n = 2 bis 5; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin:

R&sub1; für Wasserstoff steht;

X und Y zusammen einen Imidazol- oder Thioimidazolonring bilden;

Z für Halogen oder Wasserstoff steht;

W für Halogen oder Wasserstoff steht; und

n = 2 bis 3; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

3. Verbindung nach Anspruch 1, welche [2-(3H-Benzoimidazol-4- yloxy)-ethyl]-[3-(1H-indol-3-yl)-propyl]amin ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, welche 4-{2-[3-(1H-Indol-3-yl)- propylamino]-ethoxy}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, welche 4-{2-[3-(1H-Indol-3-yl)- propylamino]-ethoxy}-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-thion ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, welche [2-(3H-Benzoimidazol-4- yloxy)-ethyl]-[3-(5-fluor-1H-indol-3-yl)]-propyl]-amin ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, welche [2-(6-Chlor-1H-benzoimidazol-4-yloxy)-ethyl]-[3-(5-fluor-1H-indol-3-yl)]-propyl]- amin ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, welche 7-Fluor-4-{2-[3-(1H- indol-3-yl)-propylamino]-ethoxy}-1,3-dihydro-indol-2-on ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.

10. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, für die Herstellung eines Arzneimittels zum Lindern der Symptome von Depression in einem Patienten, der es benötigt.

11. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zur Verwendung als Pharmazeutikum.