DE69839261T2

DE69839261T2 - Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung entzündlicher darmerkrankungen

Info

Publication number: DE69839261T2
Application number: DE69839261T
Authority: DE
Inventors: Thomas Julius Borody
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1997-04-01
Filing date: 1998-04-01
Publication date: 2009-03-26
Anticipated expiration: 2018-04-02
Also published as: DE69839261D1; NZ500696A; IL132145A; SI0971735T1; IL132145A0; EP0971735A1; US6277836B1; PT971735E; JP2001524951A; CA2285923C; ES2303351T3; NO994778L; WO1998043667A1; JP2012126736A; JP2008024713A; CA2285923A1; DK0971735T3; CY1109783T1; NO994778D0; EP0971735B1

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen und deren medizinische Anwendungen für die Behandlung einer entzündlichen Darmerkrankung, wie z. B. Morbus Crohn.
TECHNISCHER HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Eine entzündliche Darmerkrankung (IBD) ist eine Erkrankung unbekannter Ätiologie, die typischerweise durch Durchfall, Krampf, Abdominalschmerzen, Gewichtsverlust und Rektumblutung charakterisiert ist. Sie umfaßt Erkrankungen wie z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Colitis indeterminata, mikroskopische Colitis und kollagenöse Colitis. Ihre Ursache ist unbekannt.
In der Vergangenheit hat es jedoch einige Anzeichen dafür gegeben, daß Mycobacterium paratuberculosis (Mp) und seine verschiedenen Unterstämme unter Umständen eine infektiöse Rolle spielen, indem sie in die Zellen eindringen, welche die Darmwand bilden. Die Quelle dieses Bakteriums ist unklar, kann aber bei anderen Tieren liegen, wie z. B. Schafen, Rindern, Kaninchen, ebenso wie bei anderen Menschen. Es kann vielleicht durch Milch, verunreinigte Wasservorräte, schlecht gekochtes Fleisch usw. auf Personen übertragen werden. Obwohl seit langem über die Beteiligung von Mp an der Verursachung von Morbus Crohn debattiert worden ist, beginnen jüngste Anwendungen der PCR-Nutzung zu bestätigen, daß die meisten Morbus Crohn-Fälle tatsächlich mit diesem Organismus infiziert sind, der wahrscheinlich der kausale Infektionserreger ist. Früher war die auf die Vernichtung von Mp gerichtete Therapie durch Verwendung von kombinierten Tuberkulostatika, z. B. INH, Pyrazinamid, Streptomycin, Ethambutol, Rifampicin und PAS, im allgemeinen wenig hilfreich für Patienten. Mit anderen Worten, bei einem Teil der Patienten trat zwar vorübergehende Besserung auf, aber kein Patient wurde geheilt. In der Tat, selbst wenn Mp die Ursache dieser Erkrankung gewesen war, stand keine wirksame Therapie gegen Mp zur Verfügung, da es ein "atypisches Mycobakterium" war, und gegen atypische Mycobakterien gab es keine bekannte Therapie. Da ferner Mycobacterium paratuberculosis eine lange Teilungszeit aufweist, sind mehrere antimikrobielle Medikamente erforderlich, um die Infektion zu behandeln, und die Behandlung muß über einen langen Zeitraum durchgeführt werden – ähnlich der Behandlung, die bei der Therapie von Mycobacterium tuberculosis angewandt wird. Ferner führt die Therapie von Mycobacterium tuberculosis mit den gegenwärtigen Medikamenten zur Bildung resistenter Stämme. Derartige resistente Stämme werden mit bekannten Antimikrobiotika nicht vernichtet. Daher gibt es kein bekanntes wirksames Heilmittel gegen resistente TB.
Gui et al. (Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1997) 39, S. 393–400) offenbart eine Kombination von Rifabutin- und Makrolid-Antibiotika-Therapie (RMAT) als Regime, wobei mehrere Antibiotika in unterschiedlichen Kombinationen verabreicht werden, aber die Befunde zur Wirksamkeit bestimmter Doppel- und Dreifachkombinationen sind unklar.
Shah, Samir Ashok et al. (Comprehensive Therapy, Bd. 21, Nr. 6, 1995, S. 296–302) ist ein Übersichtsartikel, der die vielen und unterschiedlichen Herangehensweisen diskutiert, die bei Versuchen zur Behandlung einer entzündlichen Darmerkrankung benutzt wurden, einschließlich Aminosalicylate, Corticosteroide, Immunmodulatoren und Antibiotika. Die Ergebnisse zeigen, daß Rifampicin, Isoniazid und Ethambutol nicht wirkten, während Rifampicin, Ethambutol, Dapson und Clofazamin eine gewisse unbestimmte (möglicherweise geringfügige) Besserung erkennen ließen. Ähnlich offenbaren Prantera et al.
(American Journal of Gastroentrology, Bd. 89, Nr. 4, 1. April 1994, S. 513–518) ein Regime von Rifampicin, Ethambutol, Dapson und Clofazamin.
Dementsprechend besteht ein Bedarf für eine wirksame Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung, und insbesondere von Morbus Crohn. Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine solche Behandlung bereitzustellen.
Überraschenderweise hat der Erfinder entdeckt, daß der Stoffwechsel der Mycobakterien, von angenommen wird, daß er für die Symptome entzündlicher Darmerkrankungen verantwortlich ist, lange genug inhibiert werden kann, um die Infektion erfolgreich zu behandeln und so die Symptome zu lindern, indem man dem Patienten eine Kombination von Wirkstoffen gegen atypische Mycobakterien und/oder eine immunisierende Menge eines Mycobakterienprodukts verabreicht.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bietet die Verwendung einer Zusammensetzung von Medikamenten, die zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen einschließlich Morbus Crohn und Colitis eingesetzt wird. Die Erfindung führt zur Ausheilung der Infektion und zum Umschwung des klinischen Zustands. Die Erfindung kann außerdem angewandt werden, um Wirkstoffkombinationen gegen atypische Mycobakterien bereitzustellen, die gegen atypische Mycobakterienstämme wirksam sind. Sie kann auch angewandt werden, um die Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien bei der Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen durch Immunisierung von Patienten mit Extrakten nichtpathogener Mycobakterien zu potenzieren.
So bietet die Erfindung in einer ersten Ausführungsform die Verwendung einer Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen, das drei oder mehr Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien enthält.
Vorzugsweise erfolgt die Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen durch Verabreichen einer wirksamen Menge von mindestens drei Wirkstoffen gegen atypische Mycobakterien an einen Patienten, der die Behandlung benötigt.
Vorzugsweise wird der Patient mit einer immunisierenden Menge eines Mycobakterienextrakts oder -Produkts immunisiert.
Vorzugsweise erfolgt die Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen durch Verabreichen einer immunisierenden Menge eines Mycobakterienextrakts oder Produkts an einen Patienten, der die Behandlung benötigt.
Folglich bietet die Erfindung (a) die Verwendung einer Zusammensetzung, die drei oder mehr Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien aufweist, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung; und (b) die Verwendung einer Zusammensetzung, die mindestens drei Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien und einen Mycobakterienextrakt oder ein Mycobakterienprodukt enthält, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung offenbart ein Verfahren zur Verwendung von Zusammensetzungen, die bei der Behandlung von Morbus Crohn und Colitis und anderen entzündlichen Darmerkrankungen einsetzbar sind, unter Verwendung verschiedener Kombinationen von Medikamenten gegen atypische Mycobakterien.
In der Zusammensetzung zum Gebrauch bei der Erfindung sind zulässige Kombinationen von Wirkstoffen gegen atypische Mycobakterien unter anderem Dreifachgruppierungen (drei Medikamente) von Wirkstoffen gegen atypische Mycobakterien, oder tatsächlich größere Kombinationen für Ausnahmesituationen, z. B. wenn resistente (Bakterien-) Stämme auftreten. Bei Patienten mit resistenten Stämmen von Mycobacterium paratuberculosis können Kombinationen von vier, fünf und sogar sechs Medikamenten erforderlich sein. Geeignete Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Clarithromycin, Rifabutin, Rifampicin, Azithromycin, Roxithromycin, Amikacin, Clofazimin, Ethambutol, Ofloxacin, Ciprofloxacin und Oxazolidinone, vorausgesetzt, daß die Zusammensetzung Rifabutin, Clarithromycin und Clofazimin enthält. Diese können gemeinsam mit einer oder mehreren 5-Aminosalicylsäureverbindungen oder 4-Aminosalicylsäureverbindungen eingesetzt werden, wie z. B. Mesalazin, Olsalazin, Salazopyrin oder Paraaminosalicylsaüre. Daher beinhaltet die vorliegende Erfindung die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Kombination von Rifabutin, Clarithromycin und Clofazimin an den Patienten.
Überraschenderweise weist die Kombination von drei oder mehr Wirkstoffen gegen atypische Mycobakterien eine wesentlich größere Wirkung gegen entzündliche Darmerkrankung auf, als von jedem Wirkstoff gegen atypische Mycobakterien allein zu erwarten wäre.
Typischerweise kann die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung bis 1500 mg jedes der drei oder mehr Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien enthalten. Stärker bevorzugt kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung 10–250 mg jedes der drei oder mehr Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien enthalten. Noch starker bevorzugt kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung Rifabutin in einer Menge von 50–250 mg, stärker bevorzugt von etwa 150 mg, Clarithromycin in einer Menge von 200–300 mg, starker bevorzugt von etwa 250 mg, und Clofazimin in einer Menge von 10–150 mg, stärker bevorzugt von etwa 50 mg, enthalten. Ferner können weitere Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien in Mengen entsprechend bekannten Dosierungen anwesend sein.
Typischerweise kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Tablette verfügbar sein, die jeden dieser drei oder mehr Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien in gepreßter Pulverform enthält. Alternativ kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Tablette/Kapsel verfügbar sein, die einen oder mehrere von den Wirkstoffen gegen atypische Mycobakterien in mikrogekapselter Form enthält. Als weitere Möglichkeit kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Tablette/Kapsel verfügbar sein, die einen der drei oder mehr Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien in Pulverform und die übrigen Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien in mikrogekapselter Form enthält. Als weitere Möglichkeit kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Tablette/Kapsel verfügbar sein, die jeden der drei oder mehr Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien in mikrogranulierter Form enthält. Bei noch weiteren Möglichkeiten kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer oder mehrerer Tabletten, die einen oder mehrere von den Wirkstoffen gegen atypische Mycobakterien in einer Kapsel enthalten, in Form einer oder mehrerer Kapseln, die einen oder mehrere von den Wirkstoffen gegen atypische Mycobakterien in einer Tablette enthalten, in Form einer oder mehrerer Kapseln, die einen oder mehrere von den Wirkstoffen gegen atypische Mycobakterien in einer äußeren Kapsel enthalten, welche die anderen Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien enthält, oder in irgendeiner Kombination der obigen Formen verfügbar sein.
In einer bevorzugten Form besteht die erfindungsgemäße Zusammensetzung aus einer inneren Kapsel, die Rifabutin enthält, innerhalb einer äußeren Kapsel, die Clarithromycin und Clofazimin enthält, wobei Clarithromycin und Clofazimin in pulverisierten, mikrogekapselten oder mikrogranulierten Formen anwesend sein können.
Typischerweise können die erfindungsgemäßen Verfahren durch Verabreichen einer oder mehrerer Tabletten/Kapseln ausgeführt werden, die jeden der drei oder mehr Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien enthalten, wie in dem unmittelbar vorhergehenden Abschnitt beschrieben.
Vorzugsweise wird ein Patient, der vorher nicht behandelt wurde und sich gegenwärtig keinen entzündungshemmenden Therapien unterzieht, durch Immunisierung mit einem Mycobakterienextrakt oder Produkt (lebend oder tot, oder mit Zellwand- und DNA-Komponenten) als Immunisierungsmittel behandelt, um Leukozyten in dem immunisierten Patienten zu stimulieren. Derartige Immunisierungsmittel können Extrakte oder Produkte aus bekannten, nichtpathogenen Mycobakterien sein wie z. B. M. vaccae oder M. phlei. Der Ausdruck "Mycobakterienextrakt oder -Produkt", wie er hierin gebraucht wird, bedeutet ganze abgetötete Mycobakterien oder Mycobakterienextrakt, mit oder ohne Adjuvanzien. Ein Beispiel eines geeigneten Mycobakterienprodukts oder -extrakts ist Regressiv, beziehbar von Bioniche, London, Ontario, Kanada.
Das Mycobakterienprodukt kann verwendet werden, um den Patienten mit dem Produkt als Immunstimulans wiederholt zu immunisieren. Das Mycobakterienprodukt kann auf einem von mehreren Wegen verabreicht werden, wie z. B. oral, intravenös, intramuskulär oder subkutan. Solche Immunisierungen können den Patienten von der Mp-Infektion befreien und haben die Fähigkeit, die Krankheit zu heilen oder den Patienten in einen langanhaltenden Remissionszustand zu versetzen. Die Verabreichung des Mycobakterienprodukts oder -extrakts erfolgt typischerweise wöchentlich bis monatlich, kann aber mehr oder weniger häufig sein. Ein praktischer Arzt kann anhand der hierin gegebenen Lehren in jedem besonderen Fall leicht zu einem geeigneten Behandlungsregime gelangen.
Eine bevorzugte Therapie mit Mycobacterium phlei-Extrakt (z. B. Regressin) beinhaltet ein wöchentliches Immunisierungsprogramm, das die Dosierung jede Woche um 50 μg steigert, bis der Patient Fieber, Schüttelfrost und Übelkeit entwickelt. Die Dosis wird dann um 50 μg auf den niedrigeren Wert abgesenkt, und der Patient setzt die Erhaltungsimmunisierung auf monatlicher Basis fort.
Die Behandlung kann sechs Wochen bis zu einem monatlichen Immunisierungsprogramm von zwei Jahren oder mehr dauern.
In einer anderen Therapieform kann eine normale entzündungshemmende Therapie mit einer wiederkehrenden Immunisierung mit Regressin kombiniert werden.
Vorzugsweise werden mindestens drei Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien mit der Anwendung eines Mycobakterienextrakts oder Produkts als Immunisierungsmittel kombiniert. Der Mycobakterienextrakt oder das Produkt zur Verwendung bei dem Verfahren kann ein Mycobakterienextrakt oder -Produkt gemäß der obigen Beschreibung sein. Zum Beispiel wird in der Therapie Rifabutin mit Clarithromycin und Clofazimin kombiniert und kann ferner mit einem Immunisierungsprotokoll mit Verwendung von M. phlei-Extrakt (z. B. Regressiv) kombiniert werden.
Bei den erfindungsgemäßen Verfahren werden die Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien gewöhnlich über einen Zeitraum von 3 bis 36 Monaten angewandt. Dosierungen der Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien entsprechen im allgemeinen bekannten Dosierungsbereichen. Zum Beispiel beträgt die typische Dosis von Clarithromycin 250 mg bis 1,5 g täglich, stärker bevorzugt etwa 750 mg täglich; die typische Dosis von Rifabutin beträgt 150 mg bis 750 mg täglich, stärker bevorzugt etwa 450 mg täglich; die typische Dosis von Clofazimin beträgt etwa 1 mg/kg bis etwa 6 mg/kg, stärker bevorzugt etwa 2 mg/kg; die typische Dosis von Ethambutol beträgt bis etwa 15 mg/kg; und die typische Dosis von Azithromycin beträgt 250 mg bis 1000 mg täglich, stärker bevorzugt etwa 500 mg täglich.
Der Entzündungsprozeß kann durch Kolonoskopie und Biopsie sowie durch verschiedene Blutparameter während des erfindungsgemäßen Behandlungsverlaufs überwacht werden.
Vorzugsweise besteht das Verfahren gemäß der dritten Ausführungsform aus einer 24 Monate dauernden täglichen Behandlung mit Clarithromycin in Kombination mit Rifabutin und Clofazimin in den oben beschriebenen Dosierungen. In einem stärker bevorzugten Verfahren wird der Patient außerdem in Intervallen wiederholt mit Mycobakterienextrakt von M. phlei (Regressin) immunisiert. Dieser Extrakt kann oral, intravenös, subkutan oder in Kombinationen der obigen Wege verabreicht werden. Dosen des Mycobakterienextrakts können in jeder Häufigkeit im Bereich von 25 μg bis 500 μg verabreicht werden, starker bevorzugt von 50 μg bis 500 μg. Zur Aufrechterhaltung der Immunstimulation ist jedoch wöchentliche bis monatliche, typischerweise wöchentliche oder monatliche Immunisierung gewöhnlich ausreichend.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können außerdem mit einem oder mehreren milderen Tuberkulostatika kombiniert werden, wie z. B. Salazopyrin, Olsalazin oder Mesalazin, sowie mit anderen, weniger bekannten Aminosalicylsäuren. Die 4-Aminosalicylsäuren oder 5-Aminosalicylsäuren können mit irgend drei oder mehr von den oben erwähnten Wirkstoffen gegen atypische Mycobakterien kombiniert werden. Dosierungen dieser Wirkstoffe sind allgemein bekannt. Zum Beispiel liegt die typische Dosierung für Salazopyrin im Bereich von etwa 500 mg bis 4 g täglich; und für Olsalazin oder Mesalazin im Bereich von etwa 500 mg bis etwa 3 g täglich. Folglich kann die Zusammensetzung gemäß der ersten Ausführungsform ferner einen Wirkstoff gegen Tuberkulose enthalten. Entsprechend kann das Verfahren gemäß den zweiten oder dritten Ausführungsformen ferner die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Wirkstoffs gegen Tuberkulose enthalten.
Zusammensetzungen zur erfindungsgemäßen Verabreichung können durch Mittel hergestellt werden, die in der Technik für die Zubereitung von Zusammensetzungen (wie z. B. in der Technik der pharmazeutischen Zusammensetzungen) bekannt sind, einschließlich Mischen, Mahlen, Homogenisieren, Suspendieren, Auflösen, Emulgieren, Dispergieren und gegebenenfalls Vermischen des Wirkstoffs gegen atypische Mycobakterien mit ausgewählten Vehikeln, Verdünnungsmitteln, Trägem und Adjuvanzien.
Für orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Tabletten, Pastillen, Pillen, Trochisken, Kapseln, Elixieren, Pulvern, einschließlich lyophilisierten Pulvern, Lösungen, Körnern, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Tinkturen vorliegen. Formen mit langsamer Freisetzung oder verzögerter Freisetzung können gleichfalls zubereitet werden, z. B. in Form von beschichteten Teilchen, mehrschichtigen Tabletten oder Mikrokörnern.
Feste Formen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch akzeptierbare Bindemittel, Süßungsmittel, Aufschlußmittel, Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Beschichtungsmittel, Konservierungsmittel, Gleitmittel und/oder Zeitverzögerungsmittel enthalten. Geeignete Bindemittel sind unter anderem Akaziengummi, Gelatine, Maisstärke, Tragantgummi, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose oder Polyethylenglycol. Geeignete Süßungsmitteln sind unter anderem Saccharose, Lactose, Glucose, Aspartam oder Saccharin. Geeignete Aufschlußmittel sind unter anderem Maisstärke, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Xanthan, Bentonit, Alginsäure oder Agar. Geeignete Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Sorbitol, Mannitol, Dextrose, Kaolin, Cellulose, Calciumcarbonat, Calciumsilicat oder Dicalciumphosphat. Geeignete Aromastoffe sind unter anderem Pfefferminzöl, Wintergrünöl, Kirsch-, Orangen- oder Himbeeraroma. Geeignete Beschichtungsmittel sind unter anderem Polymere oder Copolymere von Acrylsäure und/oder Methacrylsäure und/oder ihren Estern, Wachse, Fettalkohole, Zein, Schellack oder Gluten. Geeignete Konservierungsmittel sind unter anderem Natriumbenzoat, Vitamin E, ☐-Tocopherol, Ascorbinsäure, Methylparaben, Propylparaben oder Natriumbisulfit. Geeignete Gleitmittel sind unter anderem Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumoleat, Natriumchlorid oder Talkum. Geeignete Zeitverzögerungsmittel sind unter anderem Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat.
Flüssige Formen für orale Verabreichung können zusätzlich zu den obigen Wirkstoffen einen flüssigen Träger enthalten. Geeignete flüssige Träger sind unter anderem Wasser, Öle, wie z. B. Olivenöl, Erdnußöl, Sesamöl, Sonnenblumenöl, Färberdistelöl, Arachisöl, Kokosnußöl, flüssiges Paraffin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Glycerin, Fettalkohole, Triglyceride oder Gemische davon.
Suspensionen für orale Verabreichung können ferner Dispersionsmittel und/oder Suspensionsmittel enthalten. Geeignete Suspensionsmittel sind unter anderem Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat oder Cetylalkohol. Geeignete Dispersionsmittel sind unter anderem Lecithin, Polyoxyethylenester von Fettsäuren, wie z. B. Stearinsäure, Polyoxyethylensorbitolmono- oder -dioleat, -stearat oder -laurat und dergleichen.
Die Emulsionen für orale Verabreichung können ferner einen oder mehrere Emulgatoren enthalten. Geeignete Emulgatoren sind unter anderem Dispersionsmittel, wie oben als Beispiele angeführt, oder Naturgummis, wie z. B. Akaziengummi oder Tragantgummi.
BEISPIELE
BEISPIEL 1: BEHANDLUNG VON PATIENTEN MIT ENTZÜNDLICHER DARMERKRANKUNG UNTER VERWENDUNG EINER KOMBINATION VON WIRKSTOFFEN GEGEN ATYPISCHE MYCOBAKTERIEN
Fünfzehn Patienten im Alter von 13 bis 58 Jahren wurden mit verschiedenen Protokollen von Wirkstoffen gegen Mycobakterien behandelt. Zwölf Patienten litten an Morbus Crohn und drei an Colitis ulcerosa. Die Gegenwart von Mycobacterium paratuberculosis wurde in neun von diesen Patienten identifiziert. Es wurde eine Kombination von Clarithromycin (250 mg bis 1,5 g täglich), Rifabutin (150 mg bis 750 mg täglich) und Clofazimin (3 mg/kg bis 10 mg/kg) angewandt. Bei diesen Patienten wurde eine schnelle klinische Remission mit Absetzung von Prednison-, Azathioprin- und 5ASA-Verbindungen und klinisches Abklingen ihrer entzündlichen Darmerkrankung erreicht.
Nach einer Behandlung von vier Monaten wurden fünf Patienten kolonoskopisch untersucht. Bei zwei von diesen Patienten hatte sich die Mukosa des Dickdarms und des terminalen Ileums normalisiert, während drei weiterhin stellenweise entzündliche Veränderungen und histologische Präsenz von minimalentzündlichem Infiltrat mit einigen Eosinophilen aufwiesen.
Bei diesen drei Patienten bildete eine Kombination von Clarithromycin und Rifabutin (gleiche Dosierungen wie oben) zusammen mit zusätzlichem Clofazimin, 2 mg/kg, eine bevorzugte Therapie. Siebzig Prozent der Patienten zeigten nach 8 Monaten eine dramatische Besserung mit Wegfall des gesamten Bedarfs an Medikamenten gegen entzündliche Darmerkrankung. Es wurden keine Prednison-, Azathioprin- oder 5ASA-Verbindungen eingesetzt. Der Entzündungsprozeß bei diesen Patienten war nicht mehr nachweisbar, und sogar histologisch war bei Betrachtung unter dem Mikroskop kein Anzeichen von entzündlicher Darmerkrankung (IBD) vorhanden. Bei einem Patienten, der empfindlich gegen Rifabutin war (ausgeprägte Kopfschmerzen und Fieber), wurde jedoch ein Wechsel von Rifabutin zu Ethambutol in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich veranlaßt. In einem Versuch, den entzündlichen Prozeß rückgängig zu machen, wurde diese Dosis in einer ersten Phase auf 50 mg/kg erhöht und dann auf 10 mg/kg reduziert. Der Patient erreichte auch einen Umschwung des entzündlichen Prozesses mit ausbleibendem Durchfall, ausbleibender Blutung und schließlich ausbleibendem Harndrang. Bei einem weiteren Patienten wurden wegen Resistenz gegen Clarithromycin vier Medikamente gleichzeitig angewandt. Azithromycin, 500 mg jeden Morgen (Bereich 250–1500 mg), wurde in Kombination mit Rifabutin, Clofazimin und Ethambutol eingesetzt.
BEISPIEL 2: BEHANDLUNG EINES PATIENTEN MIT ENTZÜNDLICHER DARMERKRANKUNG UNTER VERWENDUNG EINES MIKROBENEXTRAKTS
Ein 34 Jahre alter Patient mit zwei Darmresektionen und einer Strikturotomie erhielt während einer normalen Morbus Crohn-Therapie, die aus Azopiathrin, Prednison und Mesalazin bestand, eine immunstimulierende Regressin-Injektion. Dieses Regressin wurde intramuskulär und später oral in einer Anfangsdosis von 500 μg verabreicht, gefolgt von 500 μg wöchentlich über 4 Wochen, und dann monatlich.
Zwei Jahre nach der wiederholten oralen Immunisierung auf wöchentlicher und dann monatlicher Basis bleibt der Patient symptomfrei und ohne jede Therapie, was auf Rückläufigkeit und Verschwinden von Morbus Crohn schließen läßt. Bei der Kolonoskopie war die Anastomosestelle frei von Morbus Crohn.
BEISPIEL 3: BEHANDLUNG VON SCHWEREM MORBUS CROHN MIT EINER RIFABUTIN-MAKROLID-CLOFAZIMIN-KOMBINATION
Bei Patienten mit fehlgeschlagener maximaler konventioneller Therapie wurde vorsorglich eine Kombinationstherapie mit Rifabutin (450 mg/Tag), Clarithromycin (750 mg/Tag) und Clofazimin (2 mg/kg) begonnen. Azathiaprin wurde abgesetzt, während 5ASA und Steoride allmählich gedrosselt und dann eingestellt wurden. Der Fortschritt wurde durch Kolonoskopie, Schnittbild-Ultraschalldiagnostik, Hämatologiewerte und den Harvey-Bradshaw-Index überwacht. Nach 8–12 Monaten erreichten 10 Patienten eine nahezu vollständige Kontrolle von Morbus Crohn ausschließlich unter der Kombinationstherapie. Bei allen fünf untersuchten Patienten weiteten sich Ilealstrikturen auf normale Ultraschall-Wanddicke auf.
Ausgedehnte Pseudopolypkulturen regredierten im Kolon des unter diesem Zustand leidenden Patienten, eine Dysfunktions-Ileostomie wurde nach 11 Monaten bei dem unter diesem Zustand leidenden Patienten geschlossen, ein Umschwung von entzündeter zur histologisch nicht entzündeter Ileum- und Kolon-Mukosa wurde bei 5 von 12 Patienten beobachtet, die unter diesem Zustand litten. Alle Patienten wiesen nach 8–12 Monaten Behandlung im wesentlichen normalisierte hämatologische Werte auf. Bei zwei Patienten zeigte sich ein Fortschritt von Morbus Crohn 2–3 Monate nach Absetzung von Steoriden, die später wieder eingeführt wurden, während die erfindungsgemäße kombinierte Therapie fortgeführt wurde. Der Harvey-Bradshaw-Index fiel von 15,5 auf 2,5.
BEISPIEL 4: ZUSAMMENSETZUNG FÜR ORALE VERABREICHUNG AN PATIENTEN MIT ENTZÜNDLICHER DARMERKRANKUNG
Es wurde eine Zusammensetzung zubereitet, die 150 mg Rifabutin, 250 mg Clarithromycin und 50 mg Clofazimin enthielt. Die Zusammensetzung wurde in Form einer Kapsel dargereicht, die jeden der Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien in mikrogekapselter Form enthielt.
BEISPIEL 5: ZUSAMMENSETZUNG FÜR ORALE VERABREICHUNG AN PATIENTEN MIT ENTZÜNDLICHER DARMERKRANKUNG
Es wurde eine Zusammensetzung zubereitet, die 150 mg Rifabutin, 250 mg Clarithromycin und 50 mg Clofazimin enthielt. Die Zusammensetzung wurde in Form einer inneren Kapsel, die Rifabutin enthielt, innerhalb einer äußeren Kapsel dargereicht, die Clarithromycin und Clofazimin enthielt, wobei Clarithromycin und Clofazimin in Pulverform enthalten waren.
BEISPIEL 6: ZUSAMMENSETZUNG FÜR ORALE VERABREICHUNG AN PATIENTEN MIT ENTZÜNDLICHER DARMERKRANKUNG
Es wurde eine Zusammensetzung zubereitet, die 150 mg Rifabutin, 250 mg Clarithromycin und 50 mg Clofazimin enthielt. Die Zusammensetzung wurde in Form einer inneren Kapsel, die Rifabutin enthielt, innerhalb einer äußeren Kapsel dargereicht, die Clarithromycin und Clofazimin enthielt, wobei Clarithromycin und Clofazimin in mikrogekapselter Form enthalten waren.
BEISPIEL 7: ZUSAMMENSETZUNG FÜR ORALE VERABREICHUNG AN PATIENTEN MIT ENTZÜNDLICHER DARMERKRANKUNG
Es wurde eine Zusammensetzung zubereitet, die 150 mg Rifabutin, 250 mg Clarithromycin und 50 mg Clofazimin enthielt. Die Zusammensetzung wurde in Form einer inneren Kapsel, die Rifabutin enthielt, innerhalb einer äußeren Kapsel dargereicht, die Clarithromycin und Clofazimin enthielt, wobei Clarithromycin und Clofazimin in mikrogranulierter Form enthalten waren.
ANWENDBARKEIT IN DER INDUSTRIE
Die vorliegende Erfindung bietet ein Verfahren und eine Zusammensetzung von Medikamenten, die zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung eingesetzt werden. Die Erfindung bietet ferner Kombinationen von Wirkstoffen gegen atypische Mycobakterien, die gegen die atypischen Mycobakterienstämme wirksam sind. Sie ermöglicht außerdem ein Verfahren zur Potenzierung der Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien bei der Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung durch Immunisierung von Patienten mit Extrakten von nichtpathogenen Mycobakterien.

Claims

Verwendung einer Zusammensetzung, die drei oder mehr Wirkstoffe gegen atypische Mycobakterien enthält, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von entzündlicher Darmerkrankung, wobei die Zusammensetzung die Wirkstoffe Rifabutin, Clarithromycin und Clofazimin gegen atypische Mycobakterien enthält.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung ferner mindestens eine 5-Aminosalicylsäureverbindung oder 4-Aminosalicylsäureverbindung enthält.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei die 5-Aminosalicylsäureverbindung oder die 4-Aminosalicylsäureverbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Mesalazin, Olsalazin, Salazopyrin und para-Aminosalicylsäure besteht.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Zusammensetzung ferner eine immunisierende Menge eines Mycobakterienextrakt oder -produkts enthält.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Mycobakterienextrakt oder das Mycobakterienprodukt einen Extrakt oder ein Produkt von nichtpathogenen Mycobakterien enthält.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei zu den nichtpathogenen Bakterien M. vaccae oder M. phlei gehören.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Mycobakterienextrakt oder das Mycobakterienprodukt in einer Menge von etwa 25 μg bis etwa 500 μg verwendet wird.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Mycobakterienextrakt oder das Mycobakterienprodukt Regressin ist.