DE69822937T2

DE69822937T2 - Indolmorphinan-derivate und medikamente zur behandlung/mittel zur vorbeugung von cerebralen störungen

Info

Publication number: DE69822937T2
Application number: DE69822937T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Kamakura-shi NAGASE; Yoshifumi Kamakura-shi IMAMURA; Junichi Kamakura-shi HIROKAWA; Susumu Fujisawa-shi MATSUDA; Yasushi Kamakura-shi MIYAUCHI
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1997-01-16
Filing date: 1998-01-13
Publication date: 2004-08-12
Anticipated expiration: 2018-01-14
Also published as: NZ331769A; EP0894799B1; EP0894799A4; NO984263L; KR20000064618A; DE69822937D1; CN1117754C; CN1220668A; WO1998031684A1; US6156762A; JP4110579B2; ES2217533T3; KR100557804B1; AU5343798A; NO984263D0; EP0894799A1; AU739367B2; ATE263769T1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht auf Indolmorphinanderivate oder pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze davon und ein Mittel, welches die Derivate oder Salze davon umfasst, zur Kurierung und Vorbeugung von cerebralen Störungen, und insbesondere auf ein Arzneimittel, das für die Verbesserung von verschiedenen cerebralen Erkrankungen und Nachwirkungen davon und zur Vorbeugung des Wiederauftretens der Erkrankung nützlich ist.
Hintergrund der Erfindung
In den letzten Jahren haben Erkrankungen in der cerebralen Region wie verschiedene cerebrovaskuläre Erkrankungen mit der Ankunft der Altersgesellschaft zugenommen. Cerebrovaskuläre Erkrankungen werden möglicherweise durch das Altern, Bluthochdruck, Arteriosklerose, Hyperlipidämie und der gleichen verursacht und werden im Allgemeinen als „Hirnschlag" bezeichnet. Im weiteren Sinn können cerebrale vaskuläre Erkrankungen möglicherweise funktionelle Störungen des Hirns auf Grund eines Kopftraumas mit einschließen.
Der Hirnschlag wird grob in ischämische (infarktische) und hämonhagische Erkrankungen klassifiziert. Beispiele für das erstere schließen einen Hirninfarkt (cerebrale Thrombose, cerebrale Embolie) und dergleichen mit ein und Beispiele für das letztere eine Hirnblutung, eine subarachnoide Blutung und dergleichen. Bei diesen Erkrankungen ist der Blutfluss auf Grund einer cerebrovaskulären Störung blockiert und folglich werden Glukose und Sauerstoff, welche Energiequellen für die Aktivität der cerebralen Nervenzellen darstellen, unzureichend bereitgestellt, was zu verschiedenen Schäden an den Nervenzellen führt. Diese Erkrankungen werden im Wesentlichen durch den Tod der cerebralen Nervenzellen eines geschädigten Bereiches und in der Peripherie davon verursacht. Solche cerebrovaskulären Erkrankungen verursachen das Auftreten von verschiedenen Nachwirkungen wie einer cerebrovaskulären Demenz, die derzeitig kritische medizinische und soziale Probleme darstellen.
Arzneimittel, die als Mittel zur Kurierung von cerebrovaskulären Erkrankungen in Japan entwickelt worden sind, werden hauptsächlich für die Verbesserung der Nachwirkungen verwendet wie Psychoneurosen und dergleichen, und hauptsächlich haben die Arzneimittel die Funktion die Menge des Blutflusses zum Hirn zu erhöhen, um die Versorgung des ischämischen Bereichs mit Glukose und Sauerstoff zu begünstigen. Vom Standpunkt des funktionalen Mechanismus aus werden diese Arzneimittel mit ungenauen Bergriffen wie Arzneimittel zur Verbesserung des cerebralen Blutflusses, Arzneimittel zur Aktivierung des cerebralen Metabolismus und Arzneimittel zur Verbesserung der celebralen Funktion ausgedrückt. Jedoch sind fast alle diese Arzneimittel für eine Verbesserung der marginalen Symptome wirksam wie den Volitionstörungen, Gemütskrankheiten, Verhaltensstörungen und dergleichen, während die Wirkung auf die Kernsymptome der Demenz wie den Merkfähigkeitsstörungen und dergleichen für zweifelhaft gehalten wird. Auch werden einige Mittel gegen cerebrale Ödeme, Mittel gegen Thrombosen und thrombolytische (Englisch: thromolytic) Mittel klinisch verwendet, insbesondere im akuten Stadium einer cerebrovaskulären Erkrankung. Diese Mittel haben auch keine direkte Wirkung auf die cerebralen Nervenzellen, sondern werden nur für die symptomatische Therapie verwendet. In jedem Fall haben die oben dargelegten Arzneimittel im Wesentlichen keinen Effekt auf die Schäden an cerebralen Nervenzellen bei cerebrovaskulären Erkrankungen und keine Wirkung den Tod von cerebralen Nervenzellen direkt zu inhibieren.
Wie oben beschrieben gibt es derzeit kein effektives Arzneimittel gegen die Schäden an den cerebralen Nervenzellen, welche die wesentlichen Ursachen für cerebrovaskuläre Erkrankungen sind. Es ist bekannt, dass der Grad solcher Schäden in Korrelation mit der Ischämiezeit steht, in welcher der cerebrale Blutfluss blockiert ist, und eine lange Ischämiezeit organische Schäden an den cerebralen Nervenzellen verursacht, die auch bei einer Erholung des cerebralen Blutflusses nicht verbessert werden. Für solche cerebrovaskuläre Störungen ist es wichtig, die Störungen im akuten Stadium innerhalb von 24 Stunden vom Auftreten der Erkrankungen an zu behandeln. Deshalb gibt es nun einen Bedarf so früh wie möglich ein Arzneimittel zu entwickeln, das die Wirkung besitzt zuverlässig die cerebralen Nervenzellen vor Schäden zu schützen und das leicht anzuwenden ist.
Zusätzlich zu solchen cerebrovaskulären Störungen ist auch die Zunahme der cerebralen neurodegernerativen Erkrankungen wie der Alzheimerschen Erkrankung ein Problem und ein Ansatz zur Aufklärung der Ursachen und zur Entwicklung eines therapeutischen Verfahrens wird in verschiedenen Bereichen gemacht. Obwohl der Hauptgegenstand des Ansatzes ist insbesondere das Acetylcholinnervensystem zu aktivieren, wird auch ein Ansatz gemacht, die neuroprotektive Wirkung von einer Substanz einzusetzen, die mit einem Nervenwachstumsfaktor verwandt ist, einem neurotrophischen Faktor für den Tod von Nervenzellen auf Grund von cerebralen neurodegenerativen Erkrankungen. Auch wird die Wirkung eines Arzneimittels erwartet, das eine neuroprotektive Wirkung hat.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Mittel zu Kurierung und Vorbeugung von cerebralen Störungen und es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Arzneimittel bereitzustellen, das für eine Verbesserung von verschiedenen cerebralen Erkrankungen und den Nachwirkungen davon und zur Vorbeugung des Wiederauftretens der Erkrankung wirksam ist. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, das zur Kurierung und Vorbeugung eines Schlaganfalls, von traumatischen cerebralen Erkrankungen, einem cerebralen Ödem und cerebralen neurodegenerativen Erkrankungen durch die Inhibierung von verschiedenen ischämischen, hämorrhagischen oder traumatischen cerebralen Störungen und durch die Inhibierung der Schäden an den cerebralen Nervenzellen, verursacht durch verschiedene Nervendegenerationen, wirksam ist, um die cerebralen Nervenzellen zu schützen.
Die Dokumente EP-A-614898 oder WO-A-9531463 offenbaren Morphinanderivate zur Behandlung der oben genannten Störungen.
Offenbarung der Erfindung
Der Aufgabe kann durch die vorliegende Erfindung, die unten beschrieben ist, erreicht werden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Mittel zur Kurierung und Vorbeugung von cerebralen Störungen, umfassend ein Indolmorphinanderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz davon, repräsentiert durch die folgende Formel (I):
[wobei R¹ Wasserstoff, ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aryl, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 2 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Furan-2-ylalkyl (wobei eine Alkylhälfte 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat) oder ein Thiophen-2-ylalkyl (wobei eine Alkylhälfte 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat) repräsentiert;
R² und R³ unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyloxy, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, oder ein Arylcarbonyloxy, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, repräsentieren;
R⁴ (CH₂)_i-R¹⁶ repräsentiert;
R¹⁵ Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Amino, Hydroxy, ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, Isothiocyanat, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano repräsentiert;
i eine ganze Zahl von 1 bis 8 repräsentiert;
R¹⁶ NR⁷R⁷', Nitro, Cyano, Isocyano, Isocyanat, Isothiocyanat, CONR⁷R⁷', NR⁷CHO, NR⁷(CO)-R⁹, NR⁷(CO)NR⁸R⁹, NR⁷(C=S)NR⁸R⁹, NR⁷(CO)O-R⁹ oder NR⁷(C=S)O-R⁹ (wobei R⁷, R⁷' und R⁸ unabhängig Wasserstoff oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, repräsentieren) repräsentiert;
R⁹ ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Aryl, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat (das mit wenigstens einem Substituenten R¹⁵ substituiert sein kann), ein Heteroaryl, das 1 bis 3 Heteroatome und 3 bis 11 Kohlenstoffatome hat (wobei ein Heteroatom O, N oder S ist und es mit wenigstens einem Substituenten R¹⁵ substituiert sein kann), ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat (das mit wenigstens einem Substituenten R¹⁵ substituiert sein kann) oder ein Arylalkenyl, das 8 bis 15 Kohlenstoffatome hat (wobei die Arylhälfte mit wenigstens einem Substituenten R¹⁵ substituiert sein kann) repräsentiert;
m eine ganze Zahl von 0 bis 4 repräsentiert;
R⁵ R¹¹ oder zwei R⁵ repräsentiert, die an benachbarten Kohlenstoffatomen substituiert sind, um zusammen eine fusionierte Ringstruktur A zu bilden (wobei die verbleibenden 0 bis 2 Substituenten R⁵ jeweils R¹¹ repräsentieren oder eine weitere fusionierte Ringstruktur A bilden);
die fusionierte Ringstruktur A eine Benzo-, Indeno- oder Naphthostruktur ist, die nicht substituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten R¹⁰ substituiert ist, repräsentiert;
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig (1) Fluor, Chlor, Brom, ein Jod, Nitro, ein Alkyl, das 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, Isothiocyanat, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Phenyl, ein Hydroxyalkyl, das 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, SR¹², SOR¹², SO₂R¹², (CH₂)_kCO₂R¹², SO₂NR¹³R¹⁴, CONR¹³R¹⁴, (CH₂)_kNR¹³R¹⁴ oder (CH₂)_kN(R¹³)COR¹⁴ (wobei k eine ganze Zahl von 0 bis 5 repräsentiert, R¹² ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, repräsentiert und R¹³ und R¹⁴ unabhängig Wasserstoff, ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 6 Kohlenstoffatome hat, repräsentieren) repräsentieren und/oder (2) R¹⁰ und R¹¹ an benachbarten Kohlenstoffatomen mit einer Ringverzweigung dazwischen substituiert sind und zusammen irgendeine der überbrückten Ethano-, Propano- und o-Benzenostrukturen R¹⁰-R¹¹ bilden; und
die Formel (I) die (+)-Form, die (–)-Form und (+/–)-Form einschließt].
Besten Ausführungsformen der Erfindung
Die bevorzugten Ausführungsformen für das Mittel zur Kurierung und Vorbeugung von cerebralen Störungen, umfassend ein Indolmorphinanderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz davon, repräsentiert durch die Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung, sind wie folgt.
R¹ ist vorzugsweise Wasserstoff, ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylmethyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylmethyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, Phenyl, Naphthyl, ein Phenylalkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 2 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Furan-2-ylalkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat (wobei die Anzahl der Kohlenstoffe die Anzahl der Kohlenstoffe der Alkylhälfte des Furan-2-lyalkyls angibt), oder ein Thiophen-2-ylalkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat (wobei die Anzahl der Kohlenstoffe die Anzahl der Kohlenstoffe der Alkylhälfte des Thiophen-2-ylalkyls angibt), und besonders vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Benzyl, Phenetyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, Furan-2-ylmethyl oder Thiophen-2-ylmethyl. Von diesen Gruppen werden Wasserstoff, Methyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Benzyl, Phenetyl und Allyl bevorzugt.
R² und R³ sind unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Acetoxy, Benzyloxy oder Benzoyloxy. Von diesen Gruppen ist R² besonders vorzugsweise Hydroxy, Methoxy oder Acetoxy und R³ besonders vorzugsweise Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy.
R⁴ ist vorzugsweise (CH₂)₂-R¹⁶, (CH₂)₃-R¹⁶, (CH₂)₄-R¹⁶ und der gleichen.
In der obigen Beschreibung ist R¹⁶ vorzugsweise Amino, Methylamino, Dimethylamino, Nitro, Cyano, Isocyano, Isocyanat, Isothiocyanat, CONH₂, NHCHO, NH(CO)-R⁹, NH(CO)NH-R⁹, NH(C=S)NH-R⁹, NH(CO)O-R⁹ oder NH(C=S)O-R⁹. Von diesen Gruppen werden insbesondere Amino, Nitro, Cyano, Isothiocyanat, NHCHO, NH(CO)-R⁹, NH(CO)NH-R⁹ und NH(C=S)NH-R⁹ bevorzugt.
In diesem Fall ist R⁹ vorzugsweise Methyl, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Indolyl, Quinolyl, Benzyl oder Cinnamyl. In diesen R⁹-Gruppen kann mit Ausnahme von Methyl die Arylhälfte mit einem Substituenten R¹⁵ substituiert sein. In diesem Fall wie bei R¹⁵ werden ein oder zwei Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Amin, Methyl, Methoxy, Isothiocyanat, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Cyano ausgewählt und insbesondere ein Substituent vorzugsweise aus Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Methyl, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählt.
Von diesen R⁴-Gruppen schließen bevorzugte Beispiele für R⁴ (CH₂)₂NH₂, (CH₂)₂NO₂, (CH₂)₂CN, (CH₂)₂NCS, (CH₂)₂NHCHO, (CH₂)₂NH(CO)Ph, (CH₂)₂NH(CO)-Cinnamyl, (CH₂)₂NH(CO)-(Trifluormethyl)cinnamyl, (CH₂)₂NH(CO)-Pyridyl, (CH₂)₂NH(CO)NHPh, (CH₂)₂NH(C=S)NHPh, (CH₂)₂NH(C=S)NHCH₂Ph, (CH₂)₃NH₂, (CH₂)₃NO₂, (CH₂)₃CN, (CH₂)₃NHCHO, (CH₂)₃NH(CO)Ph, (CH₂)₃NH(CO)-Cinnamyl, (CH₂)₃NH(CO)-(Trifluormethyl)cinnamyl, (CH₂)₃NH(CO)-Pyridyl, (CH₂)₃NH(CO)NHPh, (CH₂)₃NH(C=S)NHPh, (CH₂)₃NH(C=S)NHCH₂Ph, (CH₂)₄NH₂, (CH₂)₄NO₂, (CH₂)₄CN, (CH₂)₄NCS, (CH₂)₄NHCHO, (CH₂)₄NH(CO)Ph, (CH₂)₄NH(CO)-Cinnamyl, (CH₂)₄NH(CO)-(Trifluormethyl)cinnamyl, (CH₂)₄NH(CO)-Pyridyl, (CH₂)₄NH(CO)NHPh, (CH₂)₄NH(C=S)NHPh, (CH₂)₄NH(C=S)NHCH₂Ph und der gleichen ein. Jedoch ist R⁴ nicht auf diese Gruppen beschränkt.
Wenn R⁵ nicht die fusionierte Ringstruktur A bildet, dann ist R⁵ vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Heptyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methoxy oder Ethoxy und besonders vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Heptyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Methoxy. Jedoch wenn R⁴ R⁶ ist, dann repräsentiert R⁵ R¹¹. In diesem Fall schließen Gruppen wie R¹¹ Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Heptyl, Methoxy, Isothiocyanat, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Phenyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, SR¹², SOR¹², SO₂R¹², CH₂CO₂R¹², (CH₂)₂CO₂R¹², (CH₂)₃CO₂R¹², SO₂NR¹³R¹⁴, CONR¹³R¹⁴, CH₂NR¹³R¹⁴, (CH₂)₂NR¹³R¹⁴, (CH₂)₃NR¹³R¹⁴, CH₂N(R¹³)COR¹⁴, (CH₂)₂N(R¹³)COR¹⁴ und (CH₂)₃N(R¹³)COR¹⁴ ein. Von diesen Gruppen werden Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Methyl, Ethyl, Heptyl, Methoxy, Isothiocyanat, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Phenyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, SR¹², SOR¹², SO₂R¹², CH₂CO₂R¹², (CH₂)₂CO₂R¹², (CH₂)₃CO₂R¹², SO₂NR¹³R¹⁴, CONR¹³R¹⁴, CH₂NR¹³R¹⁴, (CH₂)₂NR¹³R¹⁴, (CH₂)₃NR¹³R¹⁴, CH₂N(R¹³)COR¹⁴, (CH₂)₂N(R¹³)COR¹⁴ und (CH₂)₃N(R¹³)COR¹⁴ bevorzugt. In diesem Fall ist R¹² vorzugsweise Methyl oder Ethyl, R¹³ vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl und R¹⁴ vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl. Wenn zwei Gruppen R⁵ zusammen eine fusionierte Ringstruktur A bilden, dann sind die verbleibenden 0 bis 2 Gruppen R⁵ R¹¹ oder die verbleibenden zwei R⁵ bilden zusammen eine weitere Ringstruktur A. Die fusionierte Ringstruktur A ist vorzugsweise eine Benzostruktur, die nicht substituiert oder mit 1 oder 2 R¹⁰-Gruppen substituiert ist, oder eine Indeno- oder Naphthostruktur, die nicht mit R¹⁰ substituiert ist. Insbesondere wird eine Benzostruktur bevorzugt, die nicht substituiert oder mit einem R¹⁰ substituiert ist. Zum Beispiel wenn zwei R⁵-Gruppen eine Benzostruktur wie die fusionierte Ringstruktur A bilden, dann schließen die Beispiele für die Verbindungen der Formel (I) Verbindungen ein, die durch die folgenden Formeln (IIIa), (IIIb), (IIIc) und (IIId) repräsentiert werden. Jedoch sind die Verbindungen der Formel (I) nicht auf diese Verbindungen beschränkt.
R¹⁰ und R¹¹ sind jeweils vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Isothiocyanat, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Phenyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, SR¹², SOR¹², SO₂R¹², CH₂CO₂R¹², (CH₂)₂CO₂R¹², (CH₂)₃CO₂R¹², SO₂NR¹³R¹⁴, CONR¹³R¹⁴, CH₂NR¹³R¹⁴, (CH₂)₂NR¹³R¹⁴ (CH₂)₃NR¹³R¹⁴, CH₂N(R¹³)COR¹⁴, (CH₂)₂N(R¹³)COR¹⁴ oder (CH₂)₃N(R¹³)COR¹⁴. In diesem Fall ist R¹² vorzugsweise Methyl oder Ethyl, R¹³ vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R¹⁴ vorzugsweise Wasserstoff, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl. R¹⁰ und R¹¹ können zusammen ein überbrückte Ringstruktur R¹⁰-R¹¹ bilden. In diesem Fall wird eine Ethano- oder o-Benzenostruktur als die überbrückte Ringstruktur bevorzugt. Ist die überbrückte Ringstruktur zum Beispiel Ethano und die fusionierte Ringstruktur A Benzo, dann schließen Beispiele für die Verbindungen der Formel (I) die Verbindungen, repräsentiert durch die folgenden Formeln (IVa), (IVb), (IVc) und (IVd), ein. Die Verbindungen der Formel (I) sind nicht auf diese Verbindungen beschränkt.
Bevorzugte Beispiele für die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze schließen anorganische Salze wie Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Hydrobromid, Hydrojodid, Phosphat und der gleichen; organische Carboxylate wie Acetat, Lactat, Citrat, Oxalat, Glutarat, Malat, Tartrat, Fumarat, Mandelat, Maleat, Benzoat, Phthalat und der gleichen; organische Sulfonate wie Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Camphorsulfonat und der gleichen ein. Insbesondere werden Hydrochlorid, Phosphat, Tartrat, Methansulfonat und der gleichen bevorzugt, aber selbstverständlich sind die Salze nicht auf diese Salze beschränkt.
Von den Verbindungen der Formel (I) wird die Verbindung 1 mit 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-indolmorphinan bezeichnet, in welcher R¹ Cyclopropylmethyl ist, R² und R³ jeweils Hydroxy sind, R⁴ Wasserstoff ist und m 0 ist.
Von den Verbindungen der Formel (I) wird die Verbindung 2 mit 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan bezeichnet, in welcher R¹ Cyclopropylmethyl ist, R² und R³ jeweils Hydroxy sind, R⁴ Wasserstoff ist, m 2 ist und zwei R⁵-Gruppen Substituenten an den 6'- und 7'-Positionen des Indolrings sind und zusammen einen Benzoring wie die fusionierte Ringstruktur A bilden.
Von den Verbindungen der Formel (I) wird die Verbindung 3 mit 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(5',6''-ethano-6',7'-benzoindol)morphinan bezeichnet, in welcher R¹ Cyclopropylmethyl ist, R² und R³ jeweils Hydroxy sind, R⁴ Wasserstoff ist, m 3 ist, zwei R⁵-Gruppen Substituenten an den 6'- und 7'-Positionen des Indolrings sind und zusammen einen Benzoring bilden, der mit einem R¹⁰ substituiert ist, wie die fusionierte Ringstruktur A, und der verbleibende eine R⁵ R¹¹ ist, der als ein Substituent an der 5'-Position des Indolrings zusammen mit R¹⁰ als einen Substituenten an der 6''-Position des Benzolrings, benachbart zu R¹¹ mit der Ringverbindung dazwischen, eine Ethanostruktur, wie eine überbrückte R¹⁰-R¹¹-Struktur, bildet.
Obwohl die Beispiele für die Verbindungen wie die Indolmorphinanderivate, repräsentiert durch die Formel (I) der vorliegenden Erfindung, die folgenden Verbindungen, welche in den Tabellen aufgelistet sind, einschließen, ist die vorliegende Erfindung nicht auf diese Verbindungen beschränkt.
Die Verbindungen, repräsentiert durch die Formel (I) der vorliegenden Erfindung, werden im Allgemeinen durch eine Indolsynthesereaktion hergestellt, wobei eine Ketonverbindung, repräsentiert durch die Formel (V), und ein Phenylhydrazinderivat, dargestellt durch die Formel (VI), wie in Schaubild 1 gezeigt, verwendet werden.
Schaubild 1
Einige der Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, hergestellt durch das oben genannte Verfahren, sind im U.S. Patent Nr. 4,816,586 oder in der internationalen Veröffentlichung Nr. WO94/14445 offenbart und das Herstellungsverfahren, welches in diesen Veröffentlichungen offenbart ist, kann verwendet werden. Verbindungen der Formel (I), die nicht in diesen Veröffentlichungen offenbart sind, können durch ein ähnliches Verfahren wie durch das unten beschriebene hergestellt werden.
Von den Ketonverbindungen, repräsentiert durch die Formel (V), sind die Verbindungen, in welchen sowohl R² als auch R³ Hydroxy sind und R¹ Wasserstoff, Methyl, Allyl und Cyclopropylmethyl ist, allgemein als Noroxymorphon, Oxymorphon, Naloxon beziehungsweise Nartrexon (Naltraxon) bekannt und eine Verbindung, in welcher R² Wasserstoff, R³ Methoxy und R¹ Wasserstoff ist, allgemein als Noroxycodon. Diese Verbindungen könne ohne irgeneine Veränderung verwendet werden. Ketonverbindungen (V), in welchen R¹ eine andere Gruppe ist als die oben genannten sind, können von Noroxymorphon oder Noroxycodon, in welchen R¹ Wasserstoff ist, unter Verwendung des Verfahrens, offenbart in dem Dokument [J. Med. Chem., Band 35, 4329 (1992).] oder dergleichen, hergestellt werden. Genauer können solche Ketonverbindungen durch eine Alkylierungsreaktion hergestellt werden, wobei ein Alkylhalid R¹-X¹ (wobei X¹ Chlor, Brom, Jod oder p-Toluolsulfonyloxy ist) in Anwesenheit einer geeigneten Base verwendet wird, wie es durch die Formel oben rechts in Schaubild 2 gezeigt ist. Die Verbindungen der Formel (I) können durch eine Indolsynthesereaktion unter Verwendung der auf diese Weise erhaltenen Ketonverbindungen, repräsentiert durch die Formel (V), hergestellt werden.
Alternativ können die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung auch durch irgendeines der unten genannten Verfahren (1), (2) und (3) hergestellt werden, wobei die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden (R², R³, R⁴, R⁵ und m sind genauso wie oben definiert), repräsentiert durch die Formel (I'), in welcher R¹ Wasserstoff ist, erhalten durch die Idolsynthesereaktion unter Verwendung der oben genannten Ketonverbindungen (V').
Mit anderen Worten, wie durch die Formel unten links in Schaubild 2 gezeigt, können die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung auch von den Ketonverbindungen (wobei R² und R³ genauso wie oben definiert sind), repräsentiert durch die Formel (V'), in welcher R¹ Wasserstoff ist, mittels einem Verfahren (1), einer Alkylierungsreaktion, die ein Alkylhalid R¹-X¹ (wobei X¹ genauso wie oben definiert ist) in Anwesenheit einer geeigneten Base verwendet, einem Verfahren (2), einer reduktiven Aminierung, die ein geeignetes Aldehyd R¹'-CHO (wobei R¹' eine Gruppe repräsentiert, die erhalten wurde, indem ein Methylenende von R¹ entfernt wurde) und ein Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder dergleichen verwendet, oder einem Verfahren (3) hergestellt werden, das eine Amidierung, die ein geeignetes Säurechlorid R1'-CO-Cl (wobei R1' genauso wie oben definiert ist) gemäß einem allgemeinen Verfahren verwendet, und dann eine Reduktion des Amids umfasst, wobei ein Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder Boran oder der gleichen verwendet wird.
Schaubild 2
In der vorliegenden Erfindung kann die Indolsynthesereaktion im Allgemeinen in Anwesenheit einer geeigneten Säure bewirkt werden, entsprechend den Anforderungen in einem geeigneten Lösungsmittel. Beispiele für das Lösungsmittel schließen alkoholische Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol und der gleichen; organische Carbonsäurelösungsmittel wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und der gleichen; polare aprotische Lösungsmittel wie DMF, DMSO und der gleichen; Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzol, Toluol und der gleichen ein. Insbesondere werden alkoholische und organische Lösungsmittel bevorzugt verwendet und die Verwendung von Ethanol oder Essigsäure führt zu ausreichend zufriedenstellenden Resultaten. Beispiele für Säuren schließen ein weites Spektrum an Säuren ein wie die anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und der gleichen; organische Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und der gleichen; organische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure und der gleichen; Lewissäuren wie Zinkchlorid, Phosphortrichlorid und der gleichen. Von diesen Säuren werden Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisenäure, Essigsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure und Zinkchlorid bevorzugt verwendet und insbesondere werden Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure und Essigsäure, die auch als ein Lösungsmittel verwendet werden können, bevorzugt.
Von den Verbindungen, repräsentiert durch die Formel (I), die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden die Verbindungen, die durch die Formel (Ia) repräsentiert sind, in welcher R⁴ Wasserstoff (R¹, R², R³, R⁵ und m sind genauso wie oben definiert) ist, unter Verwendung von Phenylhydrazinderivaten, repräsentiert durch die Formel (VIa), in welcher R⁴ Wasserstoff ist, wie im Schaubild 3 gezeigt, hergestellt.
Schaubild 3
Es können kommerziell erhältliche Phenylhydrazinderivate (VIa) in diesem Verfahren ohne irgendeine Behandlung verwendet werden, die Phenylhydrazinderivate können jedoch auch von den entsprechenden Nitrobenzolderivaten (VII) (R⁵ und m sind genauso wie oben definiert) oder Anilinderivaten (VIII) (R⁵ und m sind genauso wie oben definiert) hergestellt werden.
Schaubild 4
Die Nitrobenzolderivate (VII) werden im Allgemeinen durch eine Hydrierungsreaktion oder eine allgemeine Reduktion der Nitrogruppen unter Verwendung eines Metallhydridreduktionsmittels, eines Metalls, eines Metallhalogenids oder dergleichen zu Anilinderivaten (VIII) überführt.
Als das Verfahren zur Herstellung der Phenylhydrazinderivate (VIa) aus den Anilinderivaten (VIII) wird im Allgemeinen ein Verfahren verwendet, in welchem die Anilinderivate durch die Reaktion mit einem Nitrit wie Natriumnitrit und den aziden Bedingungen der Salzsäure, Schwefelsäure Essigsäure oder dergleichen diazotiert werden, gefolgt von einer Reduktion mit Zinnchlorid, Eisenchlorid, Zinn, Eisen, Zink, Natriumsulfit, Natriumthiosulfat oder dergleichen unter den gleichen sauren Bedingungen wie oben, wie es durch die untere Formel (a) in Schaubild 4 gezeigt ist. Die Phenylhydrazinderivate können auch durch das Verfahren hergestellt werden, das in dem Dokument [Synthesis, 1 (1977)] offenbart ist, welches ein Aminierungsmittel wie o-Mesitylensulfonylhydroxylamin oder dergleichen verwendet, wie es durch die untere Formel (b) in Schaubild 3 gezeigt ist.
Die Phenylhydrazinderivate (VIa) können auch von halogenierten Benzolderivaten (IX) (wobei X² Chlor oder Brom repräsentiert und R⁵ und m genauso definiert wie oben sind) hergestellt werden, wie in Schaubild 5 gezeigt.
Schaubild 5
Ein Beispiel für dieses Verfahren ist ein Verfahren, in welchem chlorierte Benzolderivate (IX, X² = Cl) direkt zu Hydrazinderivaten unter Verwendung von Hydrazin oder einem Hydrat davon in einem Lösungsmittel wie Alkohol wie Ethanol, Wasser oder einer Lösungsmittelmischung davon konvertiert werden. Ein weiteres Verfahren ist das Verfahren, welches in dem Dokument [Tetrahedron Lett., Band 28, 4933 (1987)] offenbart ist, in welchem bromierte Benzolderivate (IX, X² = Br) üblicherweise zu Phenyllithiumderivaten (Xa) (wobei M Li repräsentiert) oder Grinardderivaten (Xb) (wobei M MgBr repräsentiert) konvertiert werden und mit Dialkylazodicarboxylat zur Reaktion gebracht werden, um Bis(alkoxycarbonyl)phenylhydrazinderivate (XI) (wobei R²¹ ein Alkyl repräsentiert, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat) zu bilden, gefolgt von einer Hydrolyse, um Phenylhydrazinderivate (VIa) zu erhalten. Hierbei kann ein vollkommen zufriedenstellendes Resultat erzielt werden, wenn das Dialkylazodicarboxylat verwendet wird, in welchem R²¹ Ethyl ist. Obwohl die Bis(alkoxycarbonyl)phenylhydrazinderivate (XI) unter sowohl aziden als auch basischen Bedingungen hydrolysiert werden können, wird die Hydrolyse vorzugsweise unter aziden Bedingungen bewirt und es werden vorzugsweise die aziden Bedingungen der Salzsäure verwendet. Bei der Durchführung dieses Verfahrens können die Bis(alkyloxycarbonyl)phenylhydrazinderivate (XI) direkt in einer Indolsynthesereaktion unter aziden Bedingungen auf die gleiche Weise wie die Phenylhydrazinderivate (VIa) verwendet werden.
Das Herstellungsverfahren wird in geeigneter Weise aus den verschiedenen oben genannten Verfahren zur Herstellung von Phenylhydrazinderivaten (VIa) in Übereinstimmung mit der Erhältlichkeit, der Reaktivität und der Reaktionssensitivität des Substituenten R⁵ der Ausgangsmaterialen ausgewählt.
Von den Verbindungen, repräsentiert durch die Formel (I) der vorliegenden Erfindung, können die Verbindungen, repräsentiert durch die Formel (Id) (R¹, R², R³, R⁵ und m sind genauso wie oben definiert), in welcher R⁴ R^4d ist, welcher (CH₂)_i-R¹⁶ repräsentiert (i ist genauso wie oben definiert), wobei R¹⁶ NR⁷R^7' oder Cyano ist (R7 und R7' sind genauso wie oben definiert), durch die Einführung des Substituenten R^4d an den Indolringsticksoff der Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden und durch die Formel (Ia) repräsentiert sind, wobei R⁴ Wasserstoff ist, unter Verwendung eines Alkylierungsmittels R^4d-X³ (wobei X³ Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy repräsentiert) unter basischen Bedingungen hergestellt werden, wie es zum Beispiel im Schaubild 9 gezeigt ist.
Schaubild 9
Die Einführung dieses Substituenten kann unter Verwendung eines Alkylierungsmittels R^4d-X³, in welchem X im Allgemeinen Chlor, Brom, Jod oder p-Toluolsulfonyloxy ist, unter den Bedingungen für eine Alkylierungsreaktion durchgeführt werden.
Als die Base können Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumalkoxid, Kaliumalkoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Butyllithium und dergleichen verwendet werden. Als das Lösungsmittel können Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzol, Toluol und dergleichen; Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel wie Dichlormethan, Dichlorethan und dergleichen; Etherlösungsmittel wie Diethylether, THF, DME, Dioxan und dergleichen; alkoholische Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol und dergleichen; polare aprotische Lösungsmittel wie DMF, DMSO und dergleichen verwendet werden. Bevorzugte Kombinationen aus diesen Basen und Lösungsmitteln schließen Bedingungen ein, die einen Phasentransferkatalysator wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Tetrabutylammoniumbromid oder dergleichen verwenden, und falls erforderlich, Crown ether in einem zweischichtigen Lösungsmittelsystem, umfassend eine wässrige Lösung aus Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, und Benzol, Toluol oder Dichlormethan, Bedingungen, die pulverisiertes Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel aus DMF oder DMSO verwenden, und Bedingungen ein, die Natriumhydrid in einem Lösungsmittel aus THF, DMF, DMSO oder dergleichen verwenden.
Insbesondere ist es vorzuziehen die Bedingungen zu verwenden, die einen Phasentransferkatalysator wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Tetrabutylammoniumbromid oder dergleichen in einem zweischichtigen Lösungsmittelsystem verwenden, welches eine wässrige Lösung aus Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid und Benzol, Toluol oder Dichlormethan oder die Bedingungen umfasst, die pulverisiertes Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel aus DMF oder DMSO verwenden.
Von den Verbindungen, repräsentiert durch die Formel (Id), werden die Verbindungen, in welchen R^4d (CH₂)_i-R¹⁶ ist (i ist genauso wie oben definiert), wobei R¹⁶ NR⁷R^7' ist, und insbesondere sowohl R⁷ als auch R^7' Wasserstoff sind, als die folgende Formel (Id1) (R¹, R², R³, R⁵ und m sind genauso wie oben definiert) definiert.
Neben dem oben genannten Herstellungsverfahren, können insbesondere Verbindungen, repräsentiert durch die Formel (Id1'), in welcher i eine ganze Zahl von 3 bis 5 ist, auch durch eine Indolsynthesereaktion mit Ketonverbindungen der Formel (V) unter Verwendung von cyclischen Hydrazinverbindungen (i repräsentiert eine ganze Zahl von 3 bis 5, und R⁵ und m sind genauso wie oben definiert), repräsentiert durch die Formel (VId1), herstellbar durch das Verfahren, welches in dem Dokument [J. Pharm. Sci., Band 68, 377 (1979), Tetrahedron, Band 29, 4045 (1973)] offenbart ist, zum Beispiel wie im Schaubild 10 gezeigt, hergestellt werden.
Schaubild 10
Von den Verbindungen, repräsentiert durch die Formel (I) der vorliegenden Erfindung, können die Verbindungen (Y repräsentiert O oder S, und R¹, R², R³, R⁵ und m sind genauso wie oben definiert), repräsentiert durch die Formel (Ie), in welcher R⁴ R^4e ist, welcher (CH₂)_i-R¹⁶ ist (i ist genauso wie oben definiert), wobei R¹⁶ Isocyanat oder Isothiocyanat ist, durch die Konvertierung der Verbindungen, repräsentiert durch die Formel (Id1), zu Isocyanat oder Isothiocyanat, zum Beispiel wie in Schaubild 11 gezeigt, hergestellt werden.
Schaubild 11
Die Konversion zu Isocyanat kann unter Verwendung von Phosgen oder Triphosgen in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Pyridin, Ethanol, Dichlormethan, Chloroform oder dergleichen in Übereinstimmung mit einem üblichen Verfahren durchgeführt werden. Die Konversion zu Isothiocyanat kann mittels einem Verfahren, welches Thiophosgen in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dichlormethan, Chloroform oder Aceton verwendet, oder einem zweischichtigen Lösungsmittelsystem, das eine basische wässrige Lösung aus Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat oder dergleichen und Dichlormethan, Chloroform oder dergleichen verwendet, oder einem Verfahren durchgeführt werden, welches Di(2-pyridyl)thioncarbonat in Dichlormethan verwendet [Tetrahedron Lett., Band 26, 1661 (1985)].
Von den Verbindungen, repräsentiert durch die Formel (I) der vorliegenden Erfindung, können die Verbindungen, repräsentiert durch die Formeln (If1), (If2), (If3) und (If4) (R¹, R², R³, R⁵ und m sind genauso wie oben definiert), wobei R⁴ (CH₂)_i-R¹⁶ ist (i ist genauso wie oben definiert), wobei R¹⁶ NR⁷(C=O)-R⁹, NR⁷(C=Y)NHR⁹, NR⁷(C=Y)O-R⁹ beziehungsweise NR⁷CHO ist (R⁷, R⁹ und Y sind genauso wie oben definiert), durch die Kondensation der Verbindungen, repräsentiert durch die Formel (Id2), mit einem Carbonsäurechlorid R⁹-CO-Cl, einem Carbonsäureanhydrid (R⁹-CO)₂O, einer Carbonsäure R⁹-COOH, Isocyanat R⁹NCO, Isothiocyanat R⁹-NCS, einem Chlorformiatester R⁹O-CO-Cl, einem Chlorthionoformiatester R⁹O-CS-Cl, Ameisensäure, einem Formiatester oder dergleichen, wie zum Beispiel in Schaubild 12 gezeigt, hergestellt werden.
Schaubild 12
Die Kondensation mit dem Carbonsäurechlorid R⁹-CO-Cl, Carbonsäureanhydrid (R⁹-CO)₂O, Chlorformiatester R⁹O-CO-Cl oder Chlorthionformiatester R⁹O-CS-Cl kann durchgeführt werden, wobei als eine Base ein tertiäres Amin wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Proton Sponge oder dergleichen, eine organische Base wie Pyridin, Dimethylaminopyridin, Imidazol oder dergleichen, eine anorganische Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen in einem Lösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Carbontetrachlorid, 1,2-Dichlorethan oder dergleichen; einem Etherlösungsmittel wie einem Ether, THF, DME, Dioxan oder dergleichen; Pyridin, Wasser oder eine Lösungsmittelmischung davon verwendet werden. Insbesondere im Fall des Carbonsäurechlorids, Chlorformiatesters oder Chlorthionoformiatesters werden die Bedingungen, bei denen Triethylamin in Dichlormethan oder Chloroform verwendet wird, oder die Bedingungen, bei denen Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat in einer THF-Wasser-Lösungsmittelmischung verwenden werden, bevorzugt verwendet. Bei der Verwendung eines Carbonsäureanhydrids werden die Bedingungen, bei denen Pyridin sowohl als die Base als auch als das Lösungsmittel eingesetzt wird, bevorzugt verwendet.
Die Kondensation mit der Carbonsäure R⁹-COOH kann im Allgemeinen unter Verwendung von denen im Stand der Technik allgemein bekannten Kondensationsmittel durchgeführt werden. Insbesondere werden Kondensationsmittel wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (nachfolgend mit „DCC" abgekürzt), 1,1'-Carbonyldiimidazol (nachfolgend mit „CDI" abgekürzt), Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid (nachfolgend mit „BOPCl" abgekürzt) und dergleichen bevorzugt verwendet. Bei der Verwendung von DCC kann die Kondensation durchgeführt werden, wobei als eine Base, ein tertiäres Amin wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Proton Sponge oder dergleichen, eine organische Base wie Pyridin, Dimethylaminopyridin, Imidazol oder dergleichen in einem Reaktionslösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Carbontetrachlorid, 1,2-Dichlorethan oder dergleichen, einem Etherlösungsmittel wie einem Ether, THF, DME, Dioxan oder dergleichen verwendet werden. Insbesondere wird Dimethylaminopyridin bevorzugt in Dichlormethan oder Chloroform verwendet. Bei der Verwendung von CDI kann als ein Lösungsmittel ein Etherlösungsmittel wie ein Ether, THF, DME, Dioxan oder dergleichen, ein Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Carbontetrachlorid, 1,2-Dichlorethan oder dergleichen verwendet werden und insbesondere wird vorzugsweise THF verwendet. Bei der Verwendung von BOPCl kann als ein Lösungsmittel ein Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Carbontetrachlorid, 1,2-Dichlorethan oder dergleichen, ein Etherlösungsmittel wie ein Ether, THF, DME, Dioxan oder dergleichen verwendet werden und als eine Base können ein tertiäres Amin wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Proton Sponge, N-Ethylpiperidin oder dergleichen; eine organische Base wie Pyridin, Dimethylaminopyridin, Imidazol oder dergleichen verwendet werden. Insbesondere wird N-Ethylpiperidin bevorzugt in Dichlormethan oder Chloroform verwendet.
Die Kondensation mit Isocyanat R⁹-NCO oder Isothiocyanat R⁹-NCS kann direkt in einem Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Carbontetrachlorid, 1,2-Dichlorethan oder dergleichen; in einem Etherlösungsmittel wie einem Ether, THF, DME, Dioxan oder dergleichen durchgeführt werden. Insbesondere wird Chloroform bevorzugt verwendet.
Die Verbindungen repräsentiert durch die Formel (If4) können direkt durch eine Formylierung unter Verwendung von Ameisenäure oder Formiat (Methyl- oder Ethylester) hergestellt werden. Jedoch ist es möglich eines der allgemein bekannten Formylierungsverfahren zu verwenden wie ein Verfahren, welches Ameisensäure und Essigsäureanhydrid einsetzt, ein Verfahren, welches Formiat und eine Base wie Triethylamin oder dergleichen einsetzt, ein Verfahren, welches ein gemischtes Säureanhydrid wie ein gemischtes Ameisensäure-, ein gemischtes Essigsäureanhydrid oder dergleichen einsetzt, ein Verfahren, welches DMF und Phosphoroxychlorid oder Natriummethoxid einsetzt, usw.
In den Schritten, die in Schaubild 12 gezeigt sind, werden von den Verbindungen, repräsentiert durch die Formel (Id2), wenn R³ Hydroxyl ist, mitunter Kondensationsprodukte hergestellt, in welchen die phenolischen Hydroxylgruppen gleichzeitig zur Reaktion gebracht werden. In diesem Fall kann eine Hydrolyse unter basischen Bedingungen nach der Kondensationsreaktion die Targetverbindungen herstellen, welche durch die Formeln (If1), (If2), (If3) und (If4) repräsentiert sind, in welchen R³ Hydroxyl ist. Die Hydrolysereaktion kann bewirkt werden, indem als eine Base eine anorganische Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen und insbesondere Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid in Wasser, einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder dergleichen, einem Etherlösungsmittel wie Ether, THF, DME, Dioxan oder dergleichen oder eine Lösungsmittelmischung davon verwendet werden. Bei einer nicht ausreichenden Löslichkeit kann die Hydrolyse in einem Lösungsmittel bewirkt werden, zu welchem ein Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform oder dergleichen in geeigneter Menge zugegeben wird.
Von den Verbindungen, repräsentiert durch die Formel (I) der vorliegenden Erfindung, können die Verbindungen, repräsentiert durch die Formeln (If5) und (If6) (R¹, R², R³, R⁵ und m sind genauso wie oben definiert), wobei R⁴ (CH₂)_i-R¹⁶ ist (i ist genauso wie oben definiert), wobei R¹⁶ NH(C=Y)NR⁸R⁹ beziehungsweise NH(C=Y)O-R⁹ ist (R⁸, R⁹ und Y sind genauso wie oben definiert), auch durch die Kondensation von Isocyanat oder Isothiocyanat, repräsentiert durch die Formel (Ie) (R¹, R², R³, R⁵, m, i und Y sind genauso wie oben definiert), mit einem Amin R⁸R⁹NH oder einem Alkohol R⁹OH, wie zum Beispiel in Schaubild 13 gezeigt, hergestellt werden. Die Kondensationsreaktion kann im Allgemeinen direkt in einem Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Carbontetrachlorid, 1,2-Dichlorethan oder dergleichen oder in einem Etherlösungsmittel wie einem Ether, THF, DME, Dioxan oder dergleichen bewirkt werden.
Schaubild 13
Von den Verbindungen, repräsentiert durch die Formel (I) der vorliegenden Erfindung, können die Verbindungen (R¹, R², R⁴, R⁵ und m sind genauso wie oben definiert), repräsentiert durch die Formel (Ii), wobei R³ Methoxy ist, zu Verbindungen (R¹, R², R⁴, R⁵ und m sind genauso wie oben definiert), repräsentiert durch die Formel (Ij), wobei R³ Hydroxyl ist, durch eine allgemeine Demethylierungsreaktion des phenolischen Methylethers, wie in Schaubild 15 gezeigt, konvertiert werden.
Schaubild 15
Obwohl allgemein bekannte Bedingungen für die Demethylierungsreaktion angewendet werden können, kann insbesondere die Demethylierungsreaktion durch ein Verfahren, das Bortribromid [Dokument: Tetrahedron, Band 24, 2289 (1968)] oder Bortrichlorid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan verwendet, ein Verfahren, das Thioalkoxid, insbesondere Natriumthioethoxid [Dokument: Tetrahedron Lett., 1327 (1970)] in DMF oder dergleichen verwendet, bewirkt werden.
Umgekehrt können von den Verbindungen, repräsentiert durch die Formel (I) der vorliegenden Erfindung, die Verbindungen (R¹, R², R⁴, R⁵ und m sind genauso wie oben definiert), repräsentiert durch die Formel (Ii), wobei R³ Methoxy ist, auch durch eine Methylierung der phenolischen Hydroxygruppen der Verbindungen (R¹, R², R⁴, R⁵ und m sind genauso wie oben definiert), repräsentiert durch die Formel (Ij), wobei R³ Hydroxy ist, mittels einem allgemeinen Verfahren, wie in Schaubild 16 gezeigt, hergestellt werden.
Schaubild 16
Obwohl allgemein bekannte Bedingungen für die Methylierung angewendet werden können, werden insbesondere ein Verfahren, das Methyljodid in einem Lösungsmittel wie DMF oder Aceton in Anwesenheit einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat oder dergleichen, ein Verfahren, das Diazomethan in einem Lösungsmittel wie Diethylether oder dergleichen in Anwesenheit von Silikagel verwendet, und der gleichen bevorzugt verwendet.
Als ein Ergebnis der in vitro und in vivo pharmakologischen Evaluierung weisen die Indolmorphinanderivate der vorliegenden Erfindung, repräsentiert durch die Formel (I), hervorragende Wirkungen gegenüber Störungen der cerebralen Nervenzellen auf wie in den Beispielen unten beschrieben. Deshalb können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Mittel zum Kurieren und Vorbeugen von cerebralen Störungen verwendet werden, dass heißt als Arzneimittel verwendet werden, die zur Verbesserung von verschiedenen cerebralen Erkrankungen und Nachwirkungen davon und zur Vorbeugung eines Wiederauftretens davon nützlich sind. Speziell wurde offenbart, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als therapeutische Mittel für einen Hirnschlag, traumatische cerebrale Erkrankungen, cerebrale Ödeme, ischämische Erkrankungen, cerebrale neurodegenerative Erkrankungen und für die Nachwirkungen von cerebralen Erkrankungen verwendet werden können. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wiesen eine hervorragende neuroprotektive Wirkung gegenüber den Schädigungen der cerebralen Nervenzellen auf und es wurde folglich herausgefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als cerebral-neuroprotektive Mittel nützlich sind, die ischämische oder hämonhagische cerebrovaskuläre Erkrankungen, traumatische cerebrale Erkrankungen und verschiedene cerebrale neurodegenerative Erkrankungen durch die protektive Wirkung auf die cerebralen Nervenzellen inhibieren.
Die therapeutischen Mittel für einen Hirnschlag sind Arzeimittel, die zur Kurierung, Verbesserung oder Vorbeugung von einem ischämischen oder hämorrhagischen Hirnschlag verwendet werden und besonders von einem cerebralen Infarkt (cerebrale Embolie, cerebrale Thrombose), einer Hirnblutung, einer subarachnoidalen Blutung, einem transienten ischämischen Anfall (TIA), einer hypersensitiven Encephelophatie, etc. Die therapeutischen Mittel für traumatische cerebrale Erkrankungen sind Arzneimittel, die für die Verbesserung einer cerebralen Störung, die durch ein Trauma und die das Trauma begleitende funktionelle Störung des Hirns verursacht wird, und für die Verbesserung der Nachwirkungen verwendet werden. Die therapeutischen Mittel für die cerebralen Ödeme sind Arzneimitteln, die für die Verbesserung, Kurierung oder Vorbeugung von einem cerebralen Ödem verwendet werden, das durch die Läsion, die im Hirn auftritt, durch eine Blutung, einen Infarkt, einen Tumor, ein Trauma oder dergleichen oder durch die Erhöhung des intracranialen Drucks verursacht wird, um die Störungen der cerebralen Nervenzellen auf Grund des cerebralen Ödems zu verbessern. Die therapeutischen Mittel für ischämische Erkrankungen sind Arzneimittel, die für die Kurierung, Verbesserung oder Vorbeugung der cerebralen Störungen verwendet werden, die durch eine ungenügende Sauerstoff- und Glukoseversorgung der cerebralen Nervenzellen auf der Basis einer Ischämie auf Grund einer Hypoxie, Hypoglykämie, einer Medikamentenvergiftung oder dergleichen verursacht werden. Die therapeutischen Mittel für cerebrale neurodegenerative Erkrankungen sind Arzneimittel zur Kurierung, Verbesserung oder Vorbeugung von cerebralen Erkrankungen wie der Alzheimerischen Erkrankung, der Parkinsonschen Erkrankung, von Chorea Huntington, von diffusen Lewy-Körperchen, der Creutzfeldt-Jakobschen Erkrankung und der gleichen, welche Störungen der cerebralen Nervenzellen verursachen, begleitet von einer Degeneration der Nervenzellen. Die therapeutischen Mittel für die Nachwirkungen von cerebralen Erkrankungen sind Arzneimittel, die zur Kurierung, Verbesserung oder Vorbeugung von den Nachwirkungen verwendet werden, die durch die oben genannten cerebralen Störungen wie einer cerebrovaskulären Demenz, einer Amnesie, Bewustseinstörungen, einer motorischen Paralyse, einer Allophasis, einer sensorischen Störung, einer mentalen Störung, einer Merkstörung und der gleichen verursacht werden.
In der klinischen Verwendung des Mittels zur Kurierung und Vorbeugung einer cerebralen Störung nach der vorliegenden Erfindung kann eine freie Base oder ein Salz davon verwendet werden und es können Zusätze wie ein Exzipient, ein Stabilisator, ein Konservierungsstoff, ein Puffer, ein Solubilizer, ein Emulgator, ein Verdünnungsmittel, ein isotonisierendes Mittel, etc. in angemessener Menge beigemischt werden. Als eine Verabreichungsform haben entweder eine parenterale Verabreichung oder eine orale Verabreichung ausreichende Wirkungen. Die Verabreichungsformulierungen schließen eine Injektion, eine Tablette, eine Flüssigkeit, eine Kapsel, ein Granulat, ein Pulver und der gleichen ein und diese Formulierungen können mit den bekannten Formulierungstechniken hergestellt werden. Obwohl die Dosis angemessen in Übereinstimmung mit den Symptomen, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten, dem Verabreichungsverfahren, etc. gewählt wird, ist die Menge des wirksamen Bestandteils pro Erwachsenem 0,0001 mg bis 10 g pro Tag, vorzugsweise 0,001 mg bis 1 g pro Tag, und das Mittel kann auf Einmal oder aufgeteilt in mehrere Dosen verabreicht werden.
[Beispiele]
Obwohl die vorliegende Erfindung mit Bezug auf Vergleichsbeispiele und Beispiele im Detail beschrieben wird, ist die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt.
[Vergleichsbeispiel 1]
17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-indolmorphinan 1·Methansulfonat
Diese Verbindung wurde in Übereinstimmung mit dem Verfahren, offenbart in dem U.S. Patent Nr. 4,816, 586 und der internationalen nichtgeprüften Patentveröffentlichung Nr. WO94/14445, synthetisiert. Es wurden 150 g (40 mmol) 17-Cyclopropylmethyl-6-oxo-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxymorphinan (Nartrexon) hydrochlorid und 45,1 g (42 mol) Phenylhydrazin zu 2,5 l Ethanol zugegeben und 381 g (4 mol) Methansulfonsäure zu der resutierenden Mischung zugegeben, gefolgt vom Erhitzen der Mischung unter Rückfluss für 1,5 h. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die präzipitierten Kristalle wurden abgefiltert. Es wurden 140 g der erhaltenen rohen Kristalle aus Methanol rekristallisiert, um 140 g (Ausbeute 68%) von der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten.
[Vergleichsbeispiele 2–14]
Die Indolsynthesereaktion wurde unter Verwendung von Nartrexon als ein Rohmaterial in Übereinstimmung mit dem Verfahren von Vergleichsbeispiel 1 bewirkt. Nämlich, 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(1'-phenylindol)morphinan 4 wurde unter Verwendung von 1,1-Diphenylhydrazin anstelle von Phenylhydrazin erhalten. 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6'-cyclohexylindol)morphinan 5 wurde unter Verwendung von 3-Cyclohexylphenylhydrazin (hergestellt von 3-Cyclohexylanilin) erhalten. 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(4'-heptylindol)morphinan 6 und 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6'-heptylindol)morphinan 7 wurden unter Verwendung von 3-Heptylphenylhydrazin (hergestellt von 3-Heptylanilin) erhalten. 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 2 und 17-Cyclopropylmethyl-3,14β- dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(4',5'-benzoindol)morphinan 8 wurden unter Verwendung von 1-Naphthylhydrazin (hergestellt von 1-Bromnaphthalen) erhalten. 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(5'-brom-6',7'-benzoindol)morphinan 9 wurde unter Verwendung von 4-Brom-1-naphthylhydrazin (hergestellt von 4-Brom-1-aminonaphthalen) erhalten. 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(5'-chlor-6',7'-benzoindol)morphinan 10 wurde unter Verwendung von 4-Chlor-1-naphthylhydrazin (hergestellt von 4-Chlor-1-aminonaphthalen) erhalten. 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(5'-cyano-6',7'-benzoindol)morphinan 11 wurde unter Verwendung von 4-Cyano-1-naphthylhydrazin (hergestellt von 4-Cyano-1-aminonaphthalen) erhalten. 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(3''-chlor-6',7'-benzoindol)morphinan 12 wurde unter Verwendung von 8-Chlor-1-naphthylhydrazin (hergestellt von 8-Chlor-1-aminonaphthalen) erhalten. 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(5'-methyl-6',7'-benzoindol)morphinan 13 wurde unter Verwendung von 4-Methyl-1-naphthylhydrazin (hergestellt von 4-Brom-1-methylnaphthalen) erhalten. 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(5'-fluor-6',7'-benzoindol)morphinan 14 wurde unter Verwendung von 4-Fluor-1-naphthylhydrazin (hergestellt von 4-Brom-1-fluornaphthalen) erhalten. 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(5'-phenyl-6',7'-benzoindol)morphinan 15 wurde unter Verwendung von 4-Phenyl-1-naphthylhydrazin (hergestellt von 4-Brom-1-phenylnaphthalen) erhalten.
[Vergleichsbeispiele 15–16]
In Übereinstimmung mit dem Verfahren von Verleichsbeispiel 1 wurde die Indolsynthese unter Verwendung von 17-Cyclopropylmethyl-6-oxy-4,5α- epoxy-3-methoxy-14β-hydroxymorphinan (Nartrexon-3-methylether) als ein Rohmaterial, anstelle von Nartrexon (Naltrexon), und 4-t-Butylphenylhydrazin (hergestellt von 4-t-Butylanilin) und 1-Naphthylhydrazin als Hydrazinderivate bewirkt, um 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(5'-t-Butylindol)morphinan 16 beziehungsweise 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 17 zu erhalten.
[Vergleichsbeispiel 17]
In Übereinstimmung mit dem Verfahren von Verleichsbeispiel 1 wurde die Indolsynthese unter Verwendung von 17-Cyclopropylmethyl-6-oxy-4,5α-epoxy-14β-hydroxymorphinan als ein Rohmaterial, anstelle von Nartrexon, und 1-Naphthylhydrazine als ein Hydrazinderivat bewirkt, um 17-Cyclopropylmethyl-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindolo)morphinan 18 zu erhalten.
[Beispiele 1–9]
Die Indolsynthesereaktion wurde unter Verwendung von Naltrexon als ein Rohmaterial in Übereinstimmung mit dem Verfahren von Vergleichsbeispiel 1 bewirkt. Nämlich, 5-Hydrazinacenaphthen (hergestellt von 5-Nitroacenaphthen), 3-Hydrazinfluoranthen (hergestellt von 3-Aminofluoranthen), 1-Hydrazinfluoren (hergestellt von 1-Aminofluoren), 1-Hydrazinanthracen (hergestellt von 1-Aminoanthracen), 4-Hydrazinfluoren (hergestellt von 4-Acetoamino-9-fluorenon), 9-Hydrazinphenanthren (hergestellt von 9-Bromphenanthren), 1-Phenylpyrazolin (hergestellt mit dem Verfahren offenbart im J. Pharmceut. Sci., Band 68, 377 (1979)), 1-(1-Naphthyl)pyrazolin (hergestellt mit dem Verfahren offenbart im selben Dokument) und 1-(2-Cyanoethyl)-1-phenylhydrazin (hergestellt mit dem Verfahren offenbart in Chem. Abst., 81084w (1969)) wurden anstelle von Phenylhydrazin verwendet, um 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(5',6''-ethano-6',7'-benzoindol)morphinan 3, 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-Aminopropyl)indol]morphinan 24, 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-Aminopropyl)-6',7'-benzoindol]morphinan 25 beziehungsweise 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(2-cyanoethyl)indol]morphinan 26 zu erhalten.
[Beispiel 10]
[Vergleichsbeispiel 18]
In Übereisntimmung mit dem Verfahren von Vergleichsbeispiel 1 wurde die Indolsynthesereaktion unter Verwendung von 6-Oxy-4,5α-epoxy-3-methoxy-14β-hydroxymorphinan (Noroxycodon) als Rohmaterial, anstelle von Nartrexon, und 1-Naphthylhydrazin als ein Hydrazinderivat bewirkt, um 3-Methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 28 zu erhalten.
[Vergleichsbeispiel 19]
17-Methyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 29·Methansulfonat
Es wurden 951 mg (2,24 mmol) 3-Methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 28 in 12 ml DMF gelöst und 464 mg (3,36 mmol) Kaliumcarbonat und 0,15 ml (2,41 mmol) Methyljodid zu der resultierenden Lösung zugegeben, gefolgt von 2 h Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war wurde zu dem Rest, der durch eine Konzentration bei reduziertem Druck erhalten wurde, Wasser zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Die erhaltenen organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und dann mittels Silikagelsäulenchromatographie (ammoniakgesättigtes Chloroform-Methanol (50 : 1)) aufgereinigt, um 904 mg (Ausbeute 92%) von der salzfreien, in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wurde in Methanol gelöst und Methansulfonsäure zu der Lösung zugegeben, um Methansulfonat zu isolieren.
[Vergleichsbeispiel 20]
17-(2-Phenylethyl)-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 30
Es wurden 1,33 g (3,13 mmol) 3-Methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 28 in 20 ml Dichlormethan gelöst und 1,3 ml (9,33 mmol) Triethylamin zu der resultierenden Lösung zugegeben, gefolgt vom Abkühlen auf 0°C. Es wurden 0,62 ml (4,69 mmol) Phenylacetylchlorid zu der Lösung zugegeben und die resultiernde Mischung wurde bei 0°C für 5 h gerührt. Im Weiteren wurden 0,43 ml (3,06 mmol) Triethylamin und 0,2 ml (1,51 mmol) Phenylacetylchlorid zu der Lösung zugegeben, gefolgt von 3 h Rühren bei 0°C. Es wurden 70 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform (70 ml × 3). Die organischen Schichten wurden zusammen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wurde zwei mal mittels Silikagelsäulenchromatographie (ammoniakgesättigtes Chloroform → ammoniakgesättigtes Chloroform-Methanol (100 : 1 → 50 : 1)) aufgereinigt, um 851 mg (Ausbeute 50%) 17-Phenylacetyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan als ein Amid-Zwischenprodukt zu erhalten.
Es wurden 842 (1,56 mmol) von dem auf diese Weise erhaltenen Amid in 30 ml wasserfreiem THF gelöst und 1,04 ml (10,5 mmol) eine Lösung von einem Borandimethylsulfidkomplex in THF zu der resultierenden Lösung zugegeben, gefolgt vom Erhitzen unter Reflux für 4 h. Die Reaktionslösung wurde auf 0°C abgekühlt und 10 ml 6 N Hydrochloridlösung zu der resultierenden Lösung zugegeben, gefolgt von 1 h Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde durch die Zugabe von 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung und einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Die organischen Schichten wurden zusammen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie (ammoniakgesättigtes Chloroform → ammoniakgesättigtes Chloroform-Methanol (100 : 1 → 40 : 1)) aufgereinigt, um 412 mg (Ausbeute 50%) von der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. Die Verbindung wurde aus Methanol rekristallisiert, um 140 mg der Kristalle zu erhalten.
[Vergleichsbeispiel 21]
In Übereinstimmung mit dem Verfahren von Vergleichsbespiel 20 wurde Cyclobuthylcarbonylchlorid als ein Amidierungsmittel anstelle von Phenyacethylchlorid verwendet, um 17-Cyclobutylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 31 zu erhalten.
[Vergleichsbeispiel 22]
17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(5'-methyl-6',7'-benzoindol)morphinan 32·Methansulfonat
Es wurden 0,28 g 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(5'-methyl-6',7'-benzoindol)morphinan 13 in 7 ml wasserfreiem DMF gelöst und 0,24 ml Kaliumcarbonat und 54,6 μl Methyljodid zu der resultierenden Lösung zugegeben, gefolgt von der Reaktion für 4 h bei Raumtemperatur. Obwohl die Reaktionslösung fraktioniert wurde, indem 70 ml Wasser und 40 ml Ether hineingegossen wurden, wurde eine Präzipitation in einer organischen Schicht beobachtet. Deshalb wurde die Extraktion mit zusätzlichen 30 ml Ethylacetat durchgeführt. Der Extrakt wurde mit 30 ml gesättigter Salzlauge getrocknet, getrocknet und dann konzentriert. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wurde mittels einer Mitteldruck-Silikagelsäulenchromatographie (erstens: 50 g; Chloroform → Chloroform/Methanol = 30/1, zweitens: 50 g; Chloroform → Chloroform/Methanol = 30/1) aufgereinigt, um 273 mg von der salzfreien in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. Die Verbindung wurde in 10 ml Methanol und 5 ml Chloroform gelöst und 34,1 μl Methansulfonsäure zu der resultierenden Lösung zugegeben, um Methansulfonat zu bilden. Nach der Evaporation der 5 ml × 2 Methanollösung wurde das Produkt in Ether suspendiert und dann abgefiltert, um 251 mg (Ausbeute 73%) von der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten.
[Vergleichsbeispiel 23]
In Übereinstimmung mit dem Verfahren von Vergleichsbeispiel 22 wurde 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-indolmorphinan 1 als ein Rohmaterial anstelle von 17-Cyclopropylmethyl- 3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(5'-methyl-6',7'-benzoindol)morphinan 13 verwendet, um 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-indolmorphinan 33 zu erhalten.
[Vergleichsbeispiel 24]
17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(1'-benzyl-6',7'-benzoindol)morphinan 37·Methansulfonat
Es wurden 38,4 mg (0,463 mmol) 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 17 in 0,4 ml DMSO gelöst und 29,1 mg (0,441 mmol) pulverisiertes Kaliumhydroxid zu der resultierenden Lösung zugegeben. Nach 5 min Rühren bei Raumtemperatur wurden 0,015 ml (0,126 mmol) Benzylbromid zu der resultierenden Mischung zugegeben, gefolgt von 30 min Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war wurden zu der Reaktionslösung 20 ml Wasser zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat (20 ml × 4). Die organischen Schichten wurden zusammen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und dann mittels Silikagelsäulenchromatographie (10 g; Chloroform-Methanol (200 : 1 → 100 : 1)) aufgereinigt, um 33,3 mg (Ausbeute 73%) von der salzfreien in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wurde in Methanol gelöst und es wurde Methansulfonsäure zu der Lösung zugegeben, um Methansulfonat zu isolieren.
[Vergleichsbeispiele 25–26]
In Übereinstimmung mit dem Verfahren von Vergleichsbeispiel 24 wurden 4-Fluorbenzylbromid und 4-Methylbenzylbromid als Alkylierungsmittel anstelle von Benzylbromid verwendet, um 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β- hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(4-fluorbenzyl)indol]morphinan 38 bezeihungsweise 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(4-methylbenzyl)indol]morphinan 39 zu erhalten.
[Vergleichsbeispiel 27]
17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(2-phenylethyl)-6',7'-benzoindol)morphinan 41·Methansulfonat
Es wurden 53,1 mg (0,111 mmol) 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 17 in 0,7 ml Benzol gelöst und 46,0 mg (0,17 mmol) 2-Phenylethyl p-toluolsulfonat, 0,2 ml 50% wässrige Natriumhydroxidlösung und 18,8 mg (0,0554 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat zu der resultierenden Lösung zugegeben, gefolgt von 16 h Rühren bei Raumtemperatur. Im Weiteren wurden 46,0 mg (0,17 mmol) 2-Phenylethyl p-toluolsulfonat zu der resultierenden Mischung zugegeben, gefolgt von 48 h Rühren bei 40°C. Zu der Reaktionsmischung wurden 5 ml Wasser zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat (5 ml × 4). Die organischen Schichten wurden zusammen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und dann mittels Silikagelsäulenchromatographie (5 g; Chloroform-Methanol (100 : 1)) aufgereinigt, um 64,6 mg (Ausbeute 100%) von der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wurde in Methanol gelöst und Methansulfonsäure zu der Lösung zugegeben, um Methansulfonat zu isolieren.
[Vergleichsbeispiele 28–29]
In Übereinstimmung mit dem Verfahren von Vergleichsbeispiel 27 wurde Methyljodid als ein Alkylierungsmittel anstelle von 2-Phenylethyl p-toluolsulfonat verwendet, um 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-methyl-6',7'-benzoindol]morphinan 42 zu erhalten. Es wurde 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-indolmorphinan 33 als Rohmaterial anstelle von 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 17 verwendet und Benzylchlorid wurde als ein Alkylierungsmittel verwendet, um 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(1'-benzylindol)morphinan 43 zu erhalten.
[Beispiele 15–21]
In Übereinstimmung mit dem Verfahren von Vergleichsbeispiel 27 wurden 5-Bromvaleronitril und 4-Brombutyronitril als Alkylierungsmittel anstelle von 2-Phenylethyl p-toluolsulfonat verwendet, um 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(4-cyanobutyl)-6',7'-benzoindol]morphinan 45 beziehungsweise 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-cyanopropyl)-6',7'-benzoindol]morphinan 46 zu erhalten. Es wurde 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(5'-methyl-6',7'-benzoindol)morphinan 32 als Rohmaterial anstelle von 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 17 verwendet und es wurden 4-Brombutyronitril und 3-Brompropylaminhydrobromid als Alkylierungsmittel verwendet, um 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro- 4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-cyanopropyl)-5'-methyl-6',7'-benzoindol]morphinan 47 beziehungsweise 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropyl)-5'-methyl-6',7'-benzoindol]morphinan 48 zu erhalten.
[Beispiel 30]
17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-isothiocyanatopropyl)indol]morphinan 59·Methansulfonat
Es wurden 241 mg of 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropyl)indol]morphinan 24 in 4 ml Dichlormethan gelöst und 120 mg Di-2-pyridylthionocarbonat zu der resultierenden Lösung zugegeben, gefolgt von 15 min Rühren bei Raumtemperatur. Zu der Reaktionslösung wurden 4 ml ammoniakgesättiges Chloroform zugegeben, gefolgt von 5 min Rühren. Die organischen Schichten wurden mit Wasser (4 ml × 2) gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Es wurden 253 mg von dem auf diese Weise erhaltenen rohren Produkt mittels Silikagelsäulenchromatographie (25 g; Chloroform-Methanol (50 : 1 → 30 : 1)) aufgereinigt, um 227 mg von der salzfreien in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wurde in Chloroform-Methanol gelöst und Methansulfonsäure zu der resultierenden Lösung zugegeben, um ein Salz zu bilden. Der Feststoff, der nach der Konzentration erhalten wurde, wurde in Ethylacetat suspendiert und abgefilert, um 240 mg (Ausbeute 77%) von der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten.
[Beispiel 31]
In Übereinstimmung mit dem Verfahren von Beispiel 30 wurde 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropyl)-6',7'-benzoindol]morphinan 25 als ein Rohmaterial anstelle von 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropyl)indol]morphinan 24 verwendet, um 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-isothiocyanatopropyl)-6',7'-benzoindol)morphinan 60 zu erhalten.
[Beispiel 32]
17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-benzamidopropyl)indol]morphinan 61·Methansulfonat
Es wurden 229 mg 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropyl)indol]morphinan 24 in 3,5 ml Chloroform gelöst und 0,203 ml Triethylamin und 0,118 ml Benzoylchlorid zu der resultierenden Lösung zugegeben, gefolgt von 1 h Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und dann in 3 ml Methanol gelöst und 1 ml 3 N wässrige Natriumhydroxidlösung zu der resultierenden Lösung zugegeben, gefolgt von 40 min Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und 5 ml Wasser zu der konzentrierten Lösung zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform (5 ml × 2). Die organischen Schichten wurden zusammen getrocknet und dann konzentriert. Es wurden 279 mg von dem auf diese Weise erhaltenen rohen Produkt mittels Silikagelsäulenchromatographie (20 g; Chloroform-Methanol (20 : 1)) aufgereinigt, um 266 mg von der salzfreien in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wurde in Methanol gelöst und eine Lösung aus Hydrogenchlorid in Methanol zu der Lösung zugegeben, um ein Salz zu bilden. Der Feststoff, der nach der Konzentration erhalten wurde, wurde in Ethylacetat suspendiert und abgefilert, um 199 mg (Ausbeute 67%) von der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten.
[Beispiele 33–38]
In Übereinstimmung mit dem Verfahren von Beispiel 32 wurden 6-Phenylhexanoylchlorid und 3-Trifluormethylcinnamoylchlorid als Acylierungsmittel anstelle von Benzoylchlorid verwendet, um 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-[3-(6-Phenylhexanamido)propyl]indol]morphinan 62 beziehungsweise 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-[3-(3-trifluormethylcinnamido)propyl]indol]morphinan 63 zu erhalten. Es wurde 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropyl)-6',7'-benzoindol]morphinan 25 als ein Rohmaterial anstelle von 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropyl)indol]morphinan 24 verwendet und es wurden Benzoylchloride, 3-Trifluormethylcinnamoylchlorid, Nicotinoylchlorid und Benzylisothiocyanat als Acylierungsmittel verwendet, um 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-benzamidopropyl)-6',7'-benzoindol)morphinan 64, 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-(3-Trifluormethylcinnamamido)propyl)-6',7'-benzoindol]morphinan 65, 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-nicotinamidopropyl)-6',7'-benzoindol]morphinan 66 beziehungswesie 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-[3-(N'-benzylthioureido)propyl]-6',7'-benzoindol]morphinan 67 zu erhalten.
[Vergleichsbeispiel 30]
17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(1'-benzylindol)morphinan 68·Methansulfonat
Es wurden 160 mg of 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(1'-benzylindol)morphinan 43 in 8 ml Dichlormethan gelöst und die resultierende Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Zu der Lösung wurden tropfenweise 1,2 ml einer 1,0 M Lösung von Borontribromid in Dichlormethan zugegeben, gefolgt von 1 h Rühren bei 0°C. Zu der Reaktionslösung wurden 30 ml Wasser und 5 ml Ammoniakwasser zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform (50 ml × 2). Die organischen Schichten wurden zusammen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wurde mittels einer Mitteldruck-Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform-Methanol (50 : 1)) aufgereinigt, um 112 mg (Ausbeute 72%) von der salzfreien in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wurde als Methansulfonat isoliert.
[Vergleichsbeispiele 31–38]
In Übereinstimmung mit dem Verfahren von Vergleichsbeispiel 30 wurden 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(1'-benzyl-6',7'-benzoindol)morphinan 37 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(4-fluorbenzyl)indol]morphinan 38, 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(4-methylbenzyl)indol]morphinan 39, 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(1'-methyl-6',7'-benzoindol)morphinan 42, 3-Methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 28, 17-Methyl-3-methoxy-14β-hydroxy- 6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 29 17-(2-Phenylethyl)-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 30 und 17-Cyclobutylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 31 wurden als Rohmaterialien anstelle von 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(1'-benzylindol)morphinan 43 verwendet, um 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(1'-benzyl-6',7'-benzoindol)morphinan 69 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(4-fluorbenzyl)indol] morphinan 70, 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(4-methylbenzyl)indol]morphinan 71, 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(1'-methyl-6',7'-benzoindol)morphinan 72, 3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 73, 17-Methyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morpinan 74, 17-(2-phenylethyl)-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 75 beziehungsweise 17-Cyclobutylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 76 zu erhalten.
[Beispiele 39–48]
In Übereinstimmung mit dem Verfahren von Vergleichsbeispiel 30 wurden 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(4-cyanobutyl)-6',7'-benzoindol]morphinan 45, 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-cyanopropyl)-6',7'-benzoindol]morphinan 46 und 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-cyanopropyl)-5'-methyl-6',7'-benzoindol]morphinan 47 als Rohmaterialien anstelle von 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(1'-benzylindol)morphinan 43 verwendet, um 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(4-cyanobutyl)-6',7'-benzoindol]morphinan 82, 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-cyanopropyl)-6',7'-benzoindol]morphinan 85 beziehungsweise 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-cyanopropyl)-5'-methyl-6',7'-benzoindol]morphinan 86 zu erhalten.
[Beispiele 49–50]
In Übereinstimmung mit dem Verfahren von Vergleichsbeispiel 27 wurde 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(5'-methyl-6',7'-benzoindol)morphinan 32 als ein Rohmaterial anstelle von 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(6',7'-benzoindol)morphinan 17 verwendet und es wurde 4-Brombutyronitril als Alkylierungsmittel anstelle von 2-Phenylethyl p-toluolsulfonat verwendet, um 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(4-cyanobutyl)-5'-methyl-6',7'-benzoindol]morphinan 87 zu erhalten.
[Examples 51–52]
In Übereinstimmung mit dem Verfahren von Vergleichsbeispiel 30 wurden 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropyl)-5'-methyl-6',7'-benzoindol]morphinan 48 und 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(4-cyanobutyl)-5'-methyl-6',7'-benzoindol]morphinan 87 als Rohmaterialien anstelle von 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-14β-hydroxy- 6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-(1'-benzylindol)morphinan 43 verwendet, um 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropyl)-5'-methyl-6',7'-benzoindol]morphinan 89 beziehungsweise 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(4-cyanobutyl)-5'-methyl-6',7'-benzoindol]morphinan 90 zu erhalten.
[Beispiel 53]
In Übereinstimmung mit dem Verfahren von Beispiel 30 wurde 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropyl)-5'-methyl-6',7'-benzoindol]morphinan 89 als ein Rohmaterialien anstelle von 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropyl)indol]morphinan 24 verwendet, um 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-isothiocyanatopropyl)-5'-methyl-6',7'-benzoindol]morphinan 91 zu erhalten.
[Example 54]
17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-formamidpropyl)-6',7'-benzoindol]morphinan 92·Methansulfonat
Es wurden 1,7 g (3,26 mmol) 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-6,7,2',3'-[1'-(3-aminopropyl)-6',7'-benzoindol]morphinan 25 in 30 ml Ethylformiat und 20 ml Ethanol gelöst und die resultierende Lösung wurde unter Reflux für 25 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie (100 g: ASC/Methanol : 50/1 → 20/1) aufgereinigt, um 1,31 g (66%) von der salzfreien in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wurde als Methansulfonat isoliert.
Die Strukturformeln, Säureadditionssalze, Produktionsausbeuten und die verschiedenen Spektraldaten der Verbindungen von den oben genannten Vergleichsbeispielen und Beispielen der vorliegenden Erfindung sind in der Tabelle unten gezeigt.
Verbindung 1: Methansulfonat Ausbeute: 68 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,43 (m, 1H), 0,49 (m, 1H), 0,62 (m, 1H) 0,73 (m, 1H), 1,10 (m, 1H), 1,82 (br d, 1H, J = 11,2 Hz), 2,31 (s, 3H), 2,54 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 2,60 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,95 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,12 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H, J = 20,0, 6,3 Hz), 3,37 (m, 1H), 3,44 (d, 1H, J = 20,0 Hz), 4,08 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 5,69 (s, 1H), 6,33 (s, 1H, OH), 6,59 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8,3, 7,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,92 (m, 1H, NH⁺), 9,22 (s, 1H, OH), 1,32 (s, 1H, NH).
Schmelzpunkt (nicht gemessen) (°C).
Elementaranalyse wie C₂₆H₂₆N₂O₃·MeSO₃H·0,3H₂O
Berechnet: C, 62,85; H, 5,95; N, 5,43; S, 6,21.
Gefunden: C, 62,88; H, 6,24; N, 5,44; S, 6,24.
IR (cm^–1) (KBr) (Daten für die salzfreie Verbindung)
3392, 2926, 2838, 1638, 1622, 1504, 1458.
Masse (FAB) 415 ((M + H)⁺).
Verbindung 2: Hydrochlorid Ausbeute: 56 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,45 (1H, m), 0,51 (1H, m), 0,64 (1H, m), 0,74 (1H, m), 1,11 (1H, m), 1,86 (1H, br d, J = 11,7 Hz), 2,63 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,65–2,80 (2H, m), 2,96 (1H, m), 3,06 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,12 (1H, m), 3,25–3,40 (2H, m) 3,46 (1H, d, J = 20,0 Hz), 4,12 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,80 (1H, s) 6,43 (1H, s), 6,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,98 (1H, br s), 9,26 (1H, s), 12,30 (1H, s).
Schmelzpunkt 190 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₀H₂₈N₂O₃·HCl·0,5H₂O
Berechnet: C, 70,65; H, 5,93; N, 5,49; Cl, 6,95.
Gefunden: C, 70,42; H, 5,97; N, 5,63; S, 6,79.
IR (cm^–1) (KBr)
3210, 1638, 1620, 1504, 1462, 1427, 1390, 1317, 1245, 1172, 1116, 855, 811, 750.
Masse (FAB) 465 ((M + H)⁺).
Verbindung 3: Methansulfonat Ausbeute: 66 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,45 (m, 1H), 0,51 (m, 1H), 0,63 (m, 1H), 0,75 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,61 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 2,62 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,01 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 3,12 (m, 1H), 3,23–3,49 (m, 7H), 4,09 (br d, J = 6,8 Hz), 5,78 (s, 1H), 6,37 (s, 1H, OH), 6,60 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,21 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,93 (m, 1H, NH⁺), 9,20 (s, 1H, OH), 12,12 (s, 1H, NH).
Schmelzpunkt > 260 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₂H₃₀N₂O₃·CH₃SO₃H·0,4H₂O
Berechnet: C, 66,74; H, 5,91; N, 4,72; S, 5,40.
Gefunden: C, 66,63; H, 6,12; N, 4,68; S, 5,39.
IR (cm^–1) (KBr)
3570, 1638, 1626, 1508, 1460, 1408, 1328, 1199, 1152, 1044, 928, 861, 779.
Masse (FAB) 490 ((M, + H)⁺).
Verbindung 4: Methansulfonat Ausbeute: 43 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,40–0,53 (2H, m), 0,64 (1H, m), 0,75 (1H, m), 1,10 (1H, m), 1,78 (1H, br d, J = 10,7 Hz), 2,29 (3H, s), 2,57 (1H, m), 2,64 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,71 (1H, m), 2,96 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,10 (1H, m), 3,25–3,42 (2H, m), 3,46 (1H, d, J = 20,0 Hz), 4,13 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,62 (1H, s), 6,40 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,15–7,22 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,55 (1H, m), 7,63–7,70 (4H, m), 8,94 (1H, br s), 9,20 (1H, s).
Schmelzpunkt 220 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₂H₃₀N₂O₃·CH₃SO₃H·0,4H₂O
Berechnet: C, 66,74; H, 5,91; N, 4,72; S, 5,40.
Gefunden: C, 66,81; H, 6,05; N, 4,69; S, 5,30.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 2928, 1502, 1460, 1377, 1187, 1116, 1044, 934, 845, 748.
Masse (FAB) 491 ((M + H)⁺.
Verbindung 5: Methansulfonat Ausbeute: 16 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
1,39–0,55 (2H, m), 0,58–0,78 (2H, m), 1,03–1,16 (1H, m), 1,18–1,31 (1H, m), 1,30–1,50 (4H, m), 1,71 (1H, br d, J = 11,7 Hz), 1,71–1,87 (5H, m), 2,30 (3H, s), 2,61 (1H, dt, J = 4,4, 13,2 Hz), 2,64– 2,77 (1H, m), 2,85–2,98 (2H, m), 3,10 (1H, br d, J = 10,3 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 6,6, 19,8 Hz), 4,07 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,66 (1H, s), 6,28 (1H, br s), 6,58 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,91 (1H, br s), 9,20 (1H, br s), 11,16 (1H, s).
Schmelzpunkt 180 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₂H₃₆N₂O₃·CH₃SO₃H·0,8H₂O
Berechnet: C, 65,28; H, 6,91; N, 4,61; S, 5,28.
Gefunden: C, 65,18; H, 6,73; N, 4,79; S, 5,38.
IR (cm^–1) (KBr)
3395, 3280, 2924, 2852, 1462, 1330, 1210, 1168, 1114, 1044, 861, 777.
Masse (FAB) 497 ((M + H)⁺).
Verbindung 6: Methansulfonat Ausbeute: 20 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,39–0,56 (2H, m), 0,59–0,78 (2H, m), 0,85 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,07–1,38 (9H, m), 1,43–1,64 (2H, m), 1,81 (1H, br d, J = 11,2 Hz), 2,30 (3H, s), 2,59 (1H, dt, J = 4,4, 13,2 Hz), 2,65–2,76 (1H, m), 2,74 (1H, d, J = 15,6 Hz), 2,76–2,85 (2H, m), 2,86–2,96 (1H, m), 3,11 (1H, br s), 3,16 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 6,6, 19,8 Hz), 4,04 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,66 (1H, s), 6,37 (1H, br s), 6,59 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,91 (1H, br s), 9,21 (H, br s), 11,31 (1H, s).
Schmelzpunkt 195 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₃H₄₀N₂O₃·CH₃SO₃H·0,3H₂O
Berechnet: C, 66,49; H, 7,32; N, 4,56; S, 5,22.
Gefunden: C, 66,38; H, 7,27; N, 4,67; S, 5,32.
IR (cm^–1) (KBr)
3258, 2930, 2858, 1640, 1622, 1464, 1331, 1194, 1116, 1045, 779, 553.
Masse (FAB) 512 ((M + H)⁺).
Verbindung 7: Methansulfonat Ausbeute: 51 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,38–0,54 (2H, m), 0,57–0,67 (1H, m), 0,68–0,77 (1H, m), 0,84 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,03– 1,16 (1H, m), 1,15–1,33 (8H, m), 1,48–1,62 (2H, m), 1,81 (1H, br d, J = 11,2 Hz), 2,31 (3H, s), 2,47–2,77 (4H, m), 2,87–2,98 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,10 (1H, br d, J = 10,8 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 6,6, 19,8 Hz), 3,33–3,42 (1H, m), 3,43 (1H, d, J = 20,0 Hz), 4,07 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,66 (1H, s), 6,30 (1H, br s), 6,58 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,91 (1H, br s), 9,19 (1H, br s) 11,15 (1H, s).
Schmelzpunkt 160 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₃H₄₀N₂O₃·CH₃SO₃H·0,4H₂O
Berechnet: C, 66,29; H, 7,33; N, 4,55; S, 5,21.
Gefunden: C, 66,37; H, 7,20; N, 4,60; S, 5,19.
IR (cm^–1) (KBr)
3240, 2928, 2856, 1626, 1510, 1462, 1330, 1210, 1195, 1114, 1044, 928, 866, 818, 785.
Masse (FAB) 513 ((M + H)⁺).
Verbindung 8: Methansulfonat Ausbeute: 35 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, CD₃OD-d₆)
0,52–0,60 (2H, m), 0,76–0,84 (1H, m), 0,87–0,94 (1H, m), 1,15–1,22 (1H, m), 1,95–2,01 (1H, m), 2,69 (3H, s), 2,74–2,83 (1H, m), 2,92–3,04 (2H, m), 3,13 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,16– 3,23 (1H, m), 3,35–3,42 (1H, m), 3,45–3,50 (2H, m), 3,58 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,29 (1H, br s), 5,81 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,29–7,43 (1H, m), 7,42–7,47 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,24 (1H, d, 7 = 8,0 Hz).
Schmelzpunkt 245 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₀N₂₈N₂O₃·CH₃SO₃H·0,3H₂O
Berechnet: C, 65,78; H, 5,80; N, 4,95; S, 5,66.
Gefunden: C, 65,61; H, 5,86; N, 5,00; S, 5,59.
IR (cm^–1) (KBr)
3300, 1620, 1504, 1462, 1363, 1330, 1207, 1116, 1046, 862, 806.
Masse (FAB) 465 ((M + H)⁺).
Verbindung 9: Methansulfonat Ausbeute: 58 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,45 (1H, m), 0,52 (1H, m), 0,65 (1H, m), 0,74 (1H, m), 1,12 (1H, m), 1,86 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,30 (3H, s), 2,60–2,80 (3H, m), 2,95 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,14 (1H, m), 3,20–3,50 (3H, m), 4,08 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,80 (1H, s), 6,40 (1H, br), 6,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,67 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,87 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,99 (1H, br), 9,25 (1H, br), 12,52 (1H, s).
Schmelzpunkt 275–285 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₀H₂₇N₂O₃Br·CH₃SO₃H·0,1H₂O
Berechnet: C, 58,05; H, 4,90; N, 4,37; Br, 12,46; S.
Gefunden: C, 58,04; H, 5,09; N, 4,54; Br, 12,43; S.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 3200, 1632, 1620, 1508, 1460, 1354, 1330, 1199, 1116, 1044, 917.
Masse (FAB) 543 ((M + H)⁺).
Verbindung 10: Methansulfonat Ausbeute: 85 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,45 (1H, m), 0,52 (1H, m), 0,64 (1H, m), 0,74 (1H, m), 1,12 (1H, m), 1,87 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,30 (3H, s), 2,60–2,80 (3H, m), 2,95 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,14 (1H, m), 3,20–3,50 (3H, m), 4,08 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,80 (1H, s), 6,41 (1H, br), 6,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,69 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,52 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,96 (1H, br), 9,25 (1H, br), 12,51 (1H, s).
Schmelzpunkt 275–285 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₀H₂₇N₂O₃Cl·CH₃SO₃H·0,2H₂O
Berechnet: C, 62,19; H, 5,29; N, 4,68; Cl, 5,92; S.
Gefunden: C, 61,80; H, 5,58; N, 4,93; Cl, 5,95; S.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 3200, 1632, 1620, 1510, 1460, 1357, 1330, 1202, 1116, 1044, 857.
Masse (FAB) 499 ((M + H)⁺).
Verbindung 11: Methansulfonat Ausbeute: 80 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,46 (1H, m), 0,52 (1H, m), 0,65 (1H, m), 0,75 (1H, m), 1,13 (1H, m), 1,88 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,32 (3,15H, s), 2,60–2,80 (3H, m), 2,96 (1H, m), 3,14 (1H, d, J = 14,2 Hz), 3,17 (1H, m), 3,20–3,50 (3H, m), 4,10 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,82 (1H, s), 6,45 (1H, br), 6,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,75 (1H, t, J = 6,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,24 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,97 (1H, br), 9,26 (1H, br), 12,91 (1H, s).
Schmelzpunkt 260–280 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₁H₂₇N₃O₃·1,05CH₃SO₃H·0,7H₂O
Berechnet: C, 63,83; H, 5,45; N, 6,97; S, 5,58.
Gefunden: C, 63,92; H, 5,57; N, 6,80; S, 5,62.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 3200, 2218, 1630, 1620, 1508, 1460, 1375, 1330, 1209, 1116, 1046.
Masse (FAB) 490 ((M + H)⁺).
Verbindung 12: Methansulfonat Ausbeute: 60 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,41–0,56 (2H, m), 0,58–0,69 (1H, m), 0,69–0,79 (1H, m), 1,04–1,16 (1H, m), 1,88 (1H, d, J = 12 Hz), 2,56–2,69 (2H, m), 2,69–2,83 (1H, m), 2,89–3,00 (1H, m), 3,06 (1H, d, J = 16 Hz), 3,08–3,18 (1H, m), 3,22–3,35 (1H, m), 3,36–3,47 (2H, m), 4,11 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,90 (1H, s), 6,40 (1H, br s), 6,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,97 (1H, br s), 9,25 (1H, br s).
Schmelzpunkt 257 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₂₉H₂₇N₃O₃Cl·1,2CH₃SO₃H·0,5H₂O
Berechnet: C, 61,00; H, 5,22; N, 4,56; Cl, 5,77; S.
Gefunden: C, 60,83; H, 5,41; N, 4,20; Cl, 5,79; S.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 3012, 1626, 1545, 1508, 1466, 1429, 1369, 1317, 1197, 1116, 1050, 948, 928, 901, 868, 822, 799, 785.
Masse (FAB) 499 ((M + H)⁺).
Verbindung 13: Methansulfonat Ausbeute: 79 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,45 (1H, m), 0,51 (1H, m), 0,64 (1H, m), 0,74 (1H, m), 1,12 (1H, m), 1,85 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,30 (3H, s), 2,60–2,80 (3H, m), 2,61 (3H, s), 2,95 (1H, m), 3,00 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,13 (1H, m), 3,25– 3,50 (3H, m), 4,09 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,78 (1H, s), 6,37 (1H, s), 6,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (1H, s), 7,47 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,94 (1H, br), 9,20 (1H, s), 12,15 (1H, s).
Schmelzpunkt 270–280 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₁H₃₀N₂O₃·CH₃SO₃H·0,7H₂O
Berechnet: C, 65,44; H, 6,08; N, 4,77; S, 5,46.
Gefunden: C, 65,51; H, 6,28; N, 4,52; S, 5,13.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 3200, 1632, 1620, 1508, 1460, 1330, 1201, 1160, 1116, 1044, 859.
Masse (FAB) 479 ((M + H)⁺).
Verbindung 14: Methansulfonat Ausbeute: 43 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,45 (1H, m), 0,51 (1H, m), 0,64 (1H, m) 0,75 (1H, m), 1,12 (1H, m), 1,86 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,30 (3H, s), 2,55–2,75 (3H, m), 2,95 (1H, m), 3,01 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,13 (1H, m), 3,25–3,50 (3H, m), 4,09 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,79 (1H, s), 6,40 (1H, s), 6,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 11,2 Hz), 7,53 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,95 (1H, br), 9,22 (1H, br), 12,38 (1H, s).
Schmelzpunkt 265–275 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₀H₂₇N₂O₃F·CH₃SO₃H·0,5H₂O·0,2AcOEt
Berechnet: C, 63,10; H, 5,60; N, 4,63; F, 3,14; S, 5,30.
Gefunden: C, 62,99; H, 5,89; N, 4,43; F, 3,13; S, 5,16.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 3200, 1638, 1510, 1460, 1381, 1330, 1205, 1156, 1116, 1046, 857.
Masse (FAB) 483 ((M + H)⁺).
Verbindung 15: Methansulfonat Ausbeute: 48 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,40–0,51 (2H, m), 0,51–0,63 (1H, m), 0,63–0,72 (2H, m), 1,88 (1H, d, J = 12 Hz), 2,60–2,82 (3H, m), 2,88–2,99 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 16 Hz), 3,10–3,18 (1H, m), 3,21–3,31 (1H, m), 3,36–3,53 (4H, m), 4,07 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,83 (1H, s), 6,39 (1H, br s), 6,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,36–7,44 (5H, m), 7,50 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,96 (1H, br s), 9,24 (1H, br s).
Schmelzpunkt 261 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₆H₃₂N₂O₃·1,25CH₃SO₃H·0,2H₂O.
Berechnet: C, 67,04; H, 5,96; N, 4,20; S, 6,01.
Gefunden: C, 67,04; H, 5,85; N, 4,46; S, 5,75.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 1638, 1562, 1543, 1510, 1460, 1330, 1203, 1116, 1048, 901, 857, 777, 704, 634.
Masse (FAB) 541 ((M + H)⁺).
Verbindung 16: Methansulfonat Ausbeute: 74 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,40–0,56 (2H, m), 0,57–0,68 (1H, m), 0,69–0,80 (1H, m), 1,02–1,15 (1H, m), 1,28 (9H, s), 1,84 (1h, d, J = 12,2 Hz), 2,32 (3,6H, s), 2,51–2,77 (3H, m), 2,91–3,07 (2H, m), 3,08–3,19 (1H, m), 3,23 –3,58 (4H, m), 3,67 (3H, s), 4,10 (1H, d, J = 6,35 Hz), 5,73 (1H, s), 6,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,18–7,29 (3H, m), 8,97 (1H, br s), 11,19 (1,2H, s).
Schmelzpunkt 217–219 (°C).
Elementaranalyse wie C₃₁H₃₆N₂O₃·1,2CH₃SO₃H·0,5H₂O
Berechnet: C, 63,31; H, 6,92; N, 4,78; S, 6,32.
Gefunden: C, 63,31; H, 6,94; N, 4,78; S, 6,55.
IR (cm^–1) (KBr)
2962, 1636, 1560, 1543, 1508, 1460, 1197, 1122, 1054, 895, 812, 561.
Masse (FAB) 485 ((M + H)⁺).
Verbindung 17: Hydrochlorid Ausbeute: 81 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,47 (1H, m), 0,53 (1H, m), 0,66 (1H, m), 0,75 (1H, m), 1,14 (1H, m), 1,86 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,61 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,65–2,75 (2H, m), 3,00 (1H, m), 3,10 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,15 (1H, m), 3,30– 3,45 (2H, m), 3,51 (1H, d, J = 20,0 Hz), 3,67 (3H, s), 4,18 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,87 (1H, s), 6,52 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,40–7,50 (3H, m), 7,54 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8,3 Hz), 9,05 (1H, br), 12,34 (1H, s).
Schmelzpunkt 245–255 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₁H₃₂N₂O₃·HCl·0,3H₂O.
Berechnet: C, 71,54; H, 6,12; N, 5,38; Cl, 6,88.
Gefunden: C 71,49; H, 6,29; N, 5,56; Cl, 6,57.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 3200, 1632, 1611, 1508, 1444, 1390, 1332, 1174, 1122, 1050, 893.
Masse (FAB) 479 ((M + H)⁺).
Verbindung 18: Phosphat Ausbeute: 77 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,25–0,35 (2H, m), 0,50–0,65 (2H, m), 0,99 (1H, m), 1,70 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,36 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,56 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,62 (1H, m), 2,75–2,95 (3H, m), 3,05 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,63 (1H, br), 5,73 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (1H, t, J = 6,8), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 12,13 (1H, s).
Schmelzpunkt 265–280 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₀H₂₈N₂O₂·1,2H₃PO₄·0,6H₂O·0,2Et₂O
Berechnet: C, 62,51; H, 5,93; N, 4,73; P, 6,28.
Gefunden: C, 62,51; H, 6,95; N, 4,60; P, 6,30.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 3200, 1620, 1607, 1462, 1354, 1390, 1104.
Masse (FAB) 449 ((M + H)⁺).
Verbindung 19: Methansulfonat Ausbeute: 88 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,42–0,58 (2H, m), 0,61–0,71 (1H, m), 0,71–0,81 (1H, m), 1,08–1,18 (1H, m), 1,88 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,30 (3,75H, s), 2,61–2,82 (2H, m), 2,93–3,02 (1H, m), 3,12–3,21 (2H, m), 3,25– 3,50 (3H, m), 3,50–3,56 (2H, m), 4,12 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,83 (1H, s), 6,46 (1H, br s), 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,31–7,41 (2H, m), 7,76 (1H, t, J = 7,3H), 7,97 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,01 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,14 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,99 (1,25H, br s), 9,25 (1H, br s), 12,64 (1H, s).
Schmelzpunkt 275 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₆H₃₀N₂O₃·1,25CH₃SO₃H·0,2Et₂O
Berechnet: C, 67,85; H, 5,54; N, 4,16; S, 5,95.
Gefunden: C, 67,65; H, 5,59; N, 4,39; S, 5,64.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 3058, 1620, 1562, 1508, 1437, 1398, 1330, 1180, 1116, 1048, 903, 864, 779.
Masse (FAB) 539 ((M + H)⁺).
Verbindung 20: Hydrochlorid Ausbeute: 73 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,42 (1H, m), 0,52 (1H, m), 0,64 (1H, m), 0,73 (1H, m), 1,12 (1H, m), 1,84 (1H, d, J = 1 1,7 Hz), 2,50– 2,75 (3H, m), 2,91–3,15 (3H, m), 3,25–3,45 (3H, m), 3,96 (1H, d, J = 22,5 Hz), 4,05 (1H, d, J = 22,5 Hz), 4,13 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,73 (1H, s), 6,45 (1H, s), 6,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,00 (1H, br), 9,29 (1H, s), 11,64 (1H, s).
Schmelzpunkt 235–270 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₃H₃₀N₂O₃·HCl·0,7H₂O
Berechnet: C, 71,85; H, 5,92; N, 5,08; Cl, 6,43.
Gefunden: C, 71,83; H, 6,16; N, 5,09; Cl, 6,19.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 3200, 1620, 1508, 1460, 1431, 1332, 1158, 1114, 1038, 859.
Masse (EI) 502 (M⁺). (Daten für die salzfreie Verbindung)
Verbindung 22: Methansulfonat Ausbeute: 60 (%)
NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-d₆)
0,43–0,57 (2H, m), 0,61–0,70 (1H, m), 0,70–0,79 (1H, m), 1,06–1,17 (1H, m), 1,18 (0,03H, t, J = 7,1 Hz), 1,89 (1H, d, J = 13,2 Hz), 1,99 (0,03H, s), 2,31 (3,3H, s), 2,57–2,83 (3H, m), 2,91–3,17 (4H, m), 3,24–3,34 (2H, m), 3,97–3,99 (2H, m), 4,11 (1H, d, J = 6,0 Hz), 5,79 (1H, s), 6,42 (1H, br s), 6,61 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,27–7,38 (3H, m), 7,45–7,50 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,51 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,97 (1,1H, br s), 9,23 (1H, br s), 11,65 (1H, s).
Schmelzpunkt > 290 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₃H₃₀N₂O₃·1,1CH₃SO₃H·1,1H₂O·0,01EtOAc
Berechnet: C, 65,19; H, 5,88; N, 4,45; S, 5,61.
Gefunden: C, 65,09; H, 5,98; N, 4,62; S, 5,52.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 2928, 1620, 1562, 1510, 1462, 1162, 1116, 1046, 777.
Masse (EI) 502 (M⁺). (Daten für die salzfreie Verbindung
Verbindung 23: Methansulfonat Ausbeute: 87 (%)
NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-d₆)
0,43–0,56 (2H, m), 0,62–0,83 (2H, m), 1,11 (1H, m), 1,88 (1H, d, J = 11,8 Hz), 2,30 (3H, s), 2,60– 2,73 (2H, m), 2,93–3,03 (2H, m), 3,13 (1H, m), 3,34–3,52 (4H, m), 4,19 (1H, d, J = 4,1 Hz), 5,82 (1H, s), 6,42 (1H, br s), 6,61–6,67 (2H, m), 7,50 (1H, m), 7,54–7,61 (2H, m), 7,68 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,78 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,98 (1H, br s), 9,22 (1H, br s), 12,43 (1H, s).
Schmelzpunkt > 250 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₄H₃₀N₂O₃·1,1CH₃SO₃H·0,6H₂O
Berechnet: C, 66,80; N, 5,69; N, 4,44; S, 5,59.
Gefunden: C, 66,64; H, 5,80; N, 4,69; S, 5,61.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 1638, 1200, 1048, 758, 559.
Masse (FAB) 515 ((M + H)⁺).
Verbindung 24: Hydrochlorid Ausbeute: 44 (%)
NMR (ppm) (500 MHz, DMSO-d₆)
0,45 (m, 1H), 0,52 (m, 1H), 0,63 (m, 1H), 0,73 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 1,83 (1H, m), 2,12 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,55 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 2,62–2,78 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,93–3,07 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 3,23–3,42 (m, 2H), 3,45 (d, 1H, J = 18,5 Hz), 4,15 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 4,34– 4,45 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,46 (s, 1H, OH), 6,60 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,03 (br t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,19 (br t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,19 (br s, 3H, NH₃ ⁺), 9,02 (br s, 1H, NH⁺), 9,23 (s, 1H, OH).
Schmelzpunkt > 225 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₂₉H₃₃N₃O₃·1,95HCl·0,4H₂O
Berechnet: C, 63,34; H, 6,55; Cl, 12,57; N, 7,64.
Gefunden: C, 63,35; H, 6,66; Cl, 12,54; N, 7,50.
IR (cm^–1) (KBr)
3380, 3210, 1626, 1506, 1466, 1379, 1328, 1296, 1210, 1191, 1156, 1116, 1056, 1031, 930, 855, 799, 748.
Masse (FAB) 472 ((M + H)⁺).
Verbindung 25: Hydrochlorid Ausbeute: 73 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,47 (m, 1H), 0,52 (m, 1H), 0,64 (m, 1H), 0,74 (m, 1H), 1,13 (m, 1H), 1,87 (1H, m), 2,17–2,37 (m, 2H), 2,63 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 2,63–2,80 (m, 2H), 2,96–3,20 (m, 5H), 3,24–3,44 (m, 2H), 3,47 (d, 1H, J = 19,5 Hz), 4,17 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 4,77–4,88 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 6,48 (s, 1H, OH), 6,62 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,46–7,56 (m, 3H), 7,63 (dd, 1H, J = 7,8, 7,3 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,19 (br s, 3H, NH3⁺), 8,43 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 9,05 (br s, 1H, NH⁺), 9,24 (s, 1H, OH).
Schmelzpunkt > 220 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₃H₃₅N₃O₃·1,95HCl·0,9H₂O
Berechnet: C, 65,09; H, 6,41; Cl, 11,35; N, 6,90.
Gefunden: C, 65,02; H, 6,51; Cl, 11,15; N, 7,02.
IR (cm^–1) (KBr)
3376, 1620, 1506, 1462, 1425, 1392, 1328, 1309, 1270, 1247, 1189, 1160, 1116, 1048, 1031, 946, 903, 851, 806, 748.
Masse (FAB) 522 ((M + H)⁺).
Verbindung 26: Methansulfonat Ausbeute: 80 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,44 (m, 1H), 0,49 (m, 1H), 0,64 (m, 1H), 0,73 (m, 1H), 1,10 (m, 1H), 1,86 (br d, 1H, J = 10,7 Hz), 2,29 (s, 3H), 2,56 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 2,62 (ddd, 1H, J = 13,2, 4,4, 4,4 Hz), 2,73 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,99 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,06–3,18 (m, 3H), 3,27 (dd, 1H, J = 20,0, 6,8 Hz), 3,39 (m, 1H), 3,44 (d, 1H, J = 20,0 Hz), 4,09 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,59–4,73 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 6,33 (br s, 1H, OH), 6,61 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05 (br t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,20 (br t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,94 (br s, 1H, NH⁺), 9,25 (br s, 1H, OH).
Schmelzpunkt 285–295 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₂₉H₂₉N₃O₃·MeSO₃H
Berechnet: C, 63,93; H, 5,90; N, 7,45; S, 5,69.
Gefunden: C, 63,68; H, 5,92; N, 7,45; S, 5,62.
IR (cm^–1) (KBr)
3528, 3030, 2254, 1649, 1618, 1506, 1470, 1437, 1377, 1330, 1193, 1152, 1114, 1038, 1011, 940, 868, 843, 801, 772.
Masse (FAB) 468 ((M + H)⁺).
Verbindung 28: Methansulfonat Ausbeute: 56 (%)
NMR (ppm) (500 MHz, DMSO-d₆)
1,80–1,83 (m, 1H), 2,31 (s, 2,9H), 2,54 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 13,2, 4,9 Hz, 1H), 2,74 (td, J = 13,2, 3,4 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 13,2, 4,9 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 19,0, 6,8 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 6,8, 1,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 6,8, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,58 (br s, 1H), 8,88 (br s, 1H), 12,2 (br s, 1H).
Schmelzpunkt 260–266 (°C).
Elementaranalyse wie C₂₇H₂₄N₂O₃·0,9CH₃SO₃H·0,6H₂O
Berechnet: C, 64,22; H, 5,56; N, 5,37; S, 5,53.
Gefunden: C, 64,22; H, 5,71; N, 5,36; S, 5,41.
IR (cm^–1) (KBr) (Daten für die salzfreie Verbindung)
3422, 1634, 1506, 1456, 1203, 1174, 1046, 893.
Masse (FAB) 425 ((M + H)⁺).
Verbindung 29: Methansulfonat Ausbeute: 92 (%)
NMR (ppm) (500 MHz, DMSO-d₆)
1,86 (dd, J = 13,7, 2,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 3,2H), 2,59–2,66 (m, 2H), 2,73–2,75 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,98 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,12–3,19 (m, 1H), 3,28 (dd, J = 20,4, 6,4 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 20,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,52–3,87 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 6,37 (br s, 1H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 6,8, 1,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (td, J = 6,8, 1,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,27 (br s, 1H), 12,3 (br s, 1H).
Schmelzpunkt 260–263 (°C).
Elementaranalyse wie C₂₈H₂₆N₂O₃·CH₃SO₃H·0,5H₂O
Berechnet: C, 64,07; H, 5,75; N, 5,15; S, 5,90.
Gefunden: C, 64,12; H, 6,03; N, 5,05; S, 5,77.
IR (cm^-1) (KBr)
3400, 1636, 1508, 1454, 1390, 1332, 1205, 1174, 1046, 812.
Masse (FAB) 439 ((M + H)⁺).
Verbindung 30: Ausbeute: 25 (%)
NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-d₆)
1,66–1,78 (m, 1H), 1,80–1,94 (m, 2H), 2,32–2,46 (m, 2H), 2,66 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,68–2,98 (m, 4H), 3,10–3,20 (m, 1H), 3,22 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,66–3,74 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,65 (br s, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,62 (m, 2H), 7,18–7,52 (m, 9H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,95 (br s, 1H).
Schmelzpunkt (nicht gemessen) (°C).
Elementaranalyse wie (nicht gemessen)
Berechnet:
Gefunden:
IR (cm^–1) (nicht gemessen)
Masse (EI) 528 (M⁺).
Verbindung 31: Methansulfonat Ausbeute: 50 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
1,82–2,27 (m, 7H), 2,29 (s, 3H), 2,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,62–2,69 (m, 1H), 2,70–2,81 (m, 2H), 3,02 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,05–3,18 (m, 2H), 3,23–3,30 (m, 1H), 3,43–3,54 (m, 2H), 3,62–3,68 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 5,84 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 –7,48 (m, 3H), 7,52–7,57 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,91 (br s, 1H), 12,3 (s, 1H).
Schmelzpunkt 231–247 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₂H₃₂N₂O₃·CH₃SO₃H·0,2H₂O
Berechnet: C, 66,92; H, 6,19; N, 4,73; S, 5,41.
Gefunden: C, 66,84; H, 6,35; N, 4,77; S, 5,34.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 1638, 1508, 1454, 1390, 1332, 1205, 1122, 1048, 893.
Masse (FAB) 493 ((M + H)⁺).
Verbindung 32: Methansulfonat Ausbeute: 73 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,46 (1H, m), 0,51 (1H, m), 0,65 (1H, m), 0,75 (1H, m), 1,12 (1H, m), 1,87 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,30 (3H, s), 2,60–2,75 (3H, m), 2,61 (3H, s), 2,96 (1H, m), 3,02 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,15 (1H, m), 3,30– 3,45 (2H, m), 3,51 (1H, d, J = 20,0 Hz), 3,67 (3H, s), 4,11 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,84 (1H, s), 6,42 (1H, br), 6,74 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (1H, s), 7,47 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,57 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,98 (1H, br), 12,17 (1H, s).
Schmelzpunkt 235–250 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₂H₃₂N₂O₃·CH₃SO₃H·0,6H₂O
Berechnet: C, 66,11; H, 6,25; N, 4,67; S, 5,35.
Gefunden: C, 65,15; H, 6,41; N, 4,72; S, 5,31.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 3200, 1655, 1636, 1610, 1508, 1444, 1332, 1284, 1200, 1168, 1122, 1052, 893.
Masse (FAB) 493 ((M + H)⁺).
Verbindung 37: Methansulfonat Ausbeute: 73 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,42–0,55 (m, 2H), 0,61–0,70 (m, 1H), 0,71–0,81 (m, 1H), 1,06–1,17 (m, 1H), 1,82–1,91 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,56–2,79 (m, 3H), 2,93–3,03 (m, 1H), 3,09–3,20 (m, 2H), 3,30–3,60 (m, 3H), 3,50 (s, 3H), 4,16 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,08 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 6,45 (br s, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,18– 7,28 (m, 3H), 7,30–7,37 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88–7,94 (m, 1H), 8,13–8,19 (m, 1H), 9,01 (br s, 1H).
Schmelzpunkt 190–197 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₈H₃₆N₂O₃·1,15CH₃SO₃H·0,8H₂O
Berechnet: C, 67,79; H, 6,13; N, 4,04; S, 5,32.
Gefunden: C, 67,67; H, 6,24; N, 4,17; S, 5,42.
IR (cm^–1) (KBr)
3382, 1499, 1452, 1396, 1284, 1158, 1125, 1056, 893.
Masse (FAB) 569 ((M + H)⁺).
Verbindung 38: Methansulfonat Ausbeute: 57 (%)
NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-d₆)
0,53–0,66 (2H, m), 0,62–0,80 (2H, m), 1,12 (1H, m), 1,86 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,30 (3H, s), 2,55– 2,77 (3H, m), 2,99 (1H, m), 3,11–3,19 (2H, m), 3,31–3,45 (3H, m), 3,51 (3H, s), 4,16 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,02 (1H, s), 6,04 (2H, d, J = 14,0 Hz), 6,46 (1H, s, OH), 6,75–6,84 (2H, m), 6,99– 7,11 (4H, m), 7,34 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,36 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,51–7,58 (2H, m), 7,91 (1H, m), 8,15 (1H, m), 9,01 (1H, s).
Schmelzpunkt > 200 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₈H₃₅FN₂O₃·CH₃SO₃H·1,2H₂O
Berechnet: C, 66,50; H, 5,92; F, 2,70; N, 3,98; S, 4,55.
Gefunden: C, 66,27; H, 5,91; F, 2,77; N, 3,91; S, 4,90.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 1636, 1607, 1510, 1439, 1396, 1201, 1123, 1044, 851, 810.
Masse (FAB) 587 ((M + H)⁺).
Verbindung 39: Methansulfonat Ausbeute: 78 (%)
NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-d₆)
0,42–0,56 (2H, m), 0,62–0,80 (2H, m), 1,12 (1H, m), 1,86 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,23 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,54–2,77 (3H, m), 2,98 (1H, m), 3,09–3,21 (2H, m), 3,31–3,57 (6H, m), 4,16 (1H, d, J = 5,8 Hz), 5,93 (1H, d, J = 17,9 Hz), 6,00 (1H, s), 6,03 (1H, d, J = 17,9 Hz), 6,44 (1H, br s), 6,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,32–7,35 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,89–7,92 (1H, m), 8,15–8,19 (1H, m), 9,02 (1H, br s).
Schmelzpunkt 196–200 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₉H₃₈N₂O₃·1,05CH₃SO₃H·1,3H₂O
Berechnet: C, 68,03; H, 6,39; N, 3,96; S, 4,76.
Gefunden: C, 67,93; H, 6,31; N, 4,25; S, 4,89.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 1508, 1454, 1439, 1396, 1197, 1123, 1052, 804, 561.
Masse (FAB) 583 ((M + H)⁺).
Verbindung 42: Methansulfonat Ausbeute: 100 (%)
NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-d₆)
0,40–0,57 (m, 2H), 0,59–0,68 (m, 1H), 0,68–0,80 (m, 1H), 1,04–1,18 (m, 1H), 1,85–1,95 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,60–2,81 (m, 2H), 2,64 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,90–3,02 (m, 1H), 3,09 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,11–3,20 (m, 1H), 3,26–3,50 (m, 2H), 3,52 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 3,69 (s, 1H), 4,10–4,16 (m, 1H), 4,32 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 –7,52 (m, 3H), 7,55–7,63 (m, 1H), 7,97 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,00 (br s, 1H).
Schmelzpunkt 300–305 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₂H₃₂N₂O₃·CH₃SO₃H·0,5H₂O
Berechnet: C, 66,31; H, 6,24; N, 4,69; S, 5,36.
Gefunden: C, 66,47; H, 6,29; N, 4,58; S, 5,22.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 1499, 1437, 1398, 1257, 1019.
Masse (EI) 492 (M⁺). (Daten für die salzfreie Verbindung)
Verbindung 43: Methansulfonat Ausbeute: 96 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,42–0,54 (2H, m), 0,61–0,79 (2H, m), 1,11 (1H, m), 1,87 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,29 (3H, s), 2,57– 2,77 (2H, m), 2,62 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,98 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,14 (1H, m), 3,31– 3,43 (2H, m), 3,51 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,13 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,40 (1H, d, J = 16,6 Hz), 5,65 (1H, d, J = 16,6 Hz), 5,96 (1H, s), 6,40 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (1H, m), 7,09 (1H, m), 7,22–7,31 (6H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,98 (1H, br s).
Schmelzpunkt 171–176 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₄H₃₄N₂O₃·CH₃SO₃H·1,2H₂O
Berechnet: C, 66,06; H, 6,40; N, 4,40; S, 5,04.
Gefunden: C, 66,03; H, 6,41; N, 4,43; S, 5,12.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 1510, 1452, 1197, 1052, 779, 741.
Masse (FAB) 519 ((M + H)⁺).
Verbindung 45: Methansulfonat Ausbeute: 47 (%)
NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-d₆)
0,41–0,58 (m, 2H), 0,60–0,70 (m, 1H), 0,70–0,81 (m, 1H), 1,50–1,21 (m, 1H), 1,73–2,07 (m, 5H), 2,30 (s, 3,6H), 2,53–2,81 (m, 5H), 2,91–3,05 (m, 1H), 3,10 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,12–3,22 (m, 1H), 3,25–3,57 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,13 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,65–4,85 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 6,40 (br s, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43–7,55 (m, 3H), 7,57–7,67 (m, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,00 (br s, 1H).
Schmelzpunkt 169–179 (°C).
Elementaranalyse wie C₃₆H₃₇N₃O₃·1,2CH₃SO₃H·0,2H₂O
Berechnet: C, 65,84; H, 6,27; N, 6,19; S, 5,67.
Gefunden: C, 66,02; H, 6,47; N, 6,25; S, 5,39.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 2926, 2250, 1636, 1609, 1506, 1452, 1364, 1282, 1125, 1054, 1023, 891, 851.
Masse (EI) 559 (M⁺). (Daten für die salzfreie Verbindung)
Verbindung 46: Methansulfonat Ausbeute: 50 (%)
NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-d₆)
0,40–0,58 (m, 2H), 0,59–0,70 (m, 1H), 0,70–0,83 (m, 1H), 1,03–1,20 (m, 1H), 1,84–1,99 (m, 1H), 2,10–2,29 (m, 2H), 2,30 (s, 3,6H), 2,64 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,65–2,91 (m, 4H), 2,91–3,03 (m, 1H), 3,08 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,11–3,23 (m, 1H), 3,26–3,50 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,14 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,66–4,90 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,41 (br s, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40–7,68 (m, 4H), 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,90 (br s, 1H).
Schmelzpunkt 175–182 (°C).
Elementaranalyse wie C_3SH₃₅N₃O₃·1,2CH₃SO₃H·0,3H₂O
Berechnet: C, 65,24; H, 6,11; N, 6,31; S, 5,77.
Gefunden: C, 65,31; H, 6,29; N, 6,36; S, 5,60.
IR (cm^–1) (KBr) (Daten für die salzfreie Verbindung)
3388, 2932, 2246, 1636, 1611, 506, 1452, 1392, 1282, 1160, 1125, 1054, 1021, 893.
Masse (EI) 545 (M⁺). (Daten für die salzfreie Verbindung)
Verbindung 47: Methansulfonat Ausbeute: 99 (%)
NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-d₆)
0,40–0,58 (m, 2H), 0,58–0,70 (m, 1H), 0,70–0,80 (m, 1H), 1,04–1,18 (m, 1H), 1,86–1,95 (m, 1H), 2,11–2,25 (m, 2H), 2,31 (s, 3,8H), 2,62 (s, 3H), 2,57–2,92 (m, 5H), 2,93–3,23 (m, 3H), 3,24 –3,58 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,08–4,16 (m, 1H), 4,66–4,87 (m, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,37 (br s, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,50–7,58 (m, 1H), 7,60 –7,68 (m, 1H) 8,06 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 9,00 (br s, 1H).
Schmelzpunkt 175 (°C).
Elementaranalyse wie C₃₆H₃₇N₃O₃·1,4CH₃SO₃H·0,1H₂O
Berechnet: C, 64,54; H, 6,20; N, 6,04; S, 6,45.
Gefunden: C, 64,58; H, 6,27; N, 6,04; S, 6,32.
IR (cm^–1) (KBr)
3404, 2250, 1760, 1638, 1599, 1508, 1491, 1452, 1203, 1122, 1089.
Masse (EI) 559 (M⁺). (Daten für die salzfreie Verbindung)
Verbindung 48: Methansulfonat Ausbeute: 96 (%)
NMR (ppm) (300 MHz, CD₃OD)
0,40–0,46 (m, 2H), 0,58–0,75 (m, 2H), 0,96–1,08 (m, 1H), 1,84–1,92 (m, 1H), 2,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,52–2,60 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,64–2,74 (m, 2H), 2,70–3,24 (m, 6H), 3,31– 3,40 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,72–5,02 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
Schmelzpunkt 200 (°C).
Elementaranalyse wie C₃₅H₃₉N₃O₃·1,45CH₃SO₃H·0,6EtOAc
Berechnet: C, 62,89; H, 6,74; N, 5,66; S, 6,27.
Gefunden: C, 62,71; H, 6,56; N, 6,01; S, 6,08.
IR (cm^–1) (KBr)
3410, 1655, 1636, 1508, 1450, 1386, 1207, 1052.
Masse (EI) 549 (M⁺). (Daten für die salzfreie Verbindung)
Verbindung 59: Methansulfonat Ausbeute: 77 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,45 (m, 1H), 0,49 (m, 1H), 0,64 (m, 1H), 0,73 (m, 1H), 1,10 (m, 1H), 1,86 (br d, 1H, J = 11,2 Hz), 2,19 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,56 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 2,63 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,97 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,14 (m, 1H), 3,26 (dd, 1H, J = 20,0, 6,8 Hz), 3,39 (m, 1H), 3,45 (d, 1H, J = 20,0 Hz), 3,77 (dt, 1H, J = 14,6, 6,8 Hz), 3,86 (dt, 1H, J = 14,6, 6,8 Hz), 4,09 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 4,37 (br t, 2H, J = 7,3 Hz), 5,91 (s, 1H), 6,33 (br s, 1H, OH), 6,61 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,04 (br t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,21 (br t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,92 (br s, 1H, NH⁺), 9,23 (br s, 1H, OH).
Schmelzpunkt 135–180 (°C).
Elementaranalyse wie C₄₀H₃₉N₃O₄·1,05MeSO₃H·1,0H₂O
Berechnet: C, 66,21; H, 6,12; N, 5,64; S, 4,52.
Gefunden: C, 66,16; H, 6,14; N, 5,73; S, 4,69.
IR (cm^–1) (KBr)
3380, 3254, 2188, 2116, 1649, 1638, 1628, 1508, 1644, 1433, 1377, 1330, 1189, 1116, 1044, 949, 924, 777, 746.
Masse (FAB) 514 ((M + H)⁺).
Verbindung 60: Methansulfonat Ausbeute: 69 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,47 (m, 1H), 0,50 (m, 1H), 0,65 (m, 1H), 0,74 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 1,90 (br d, 1H, J = 12,2 Hz), 2,26 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,64 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 2,67 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,07 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,16 (br d, 1H, J = 10,2 Hz), 3,29 (dd, 1H, J = 20,0, 6,8 Hz), 3,39 (m, 1H), 3,48 (d, 1H, J = 20,0 Hz), 3,93–4,07 (m, 2H), 4,12 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,74–4,92 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 6,38 (s, 1H, OH), 6,62 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,46–7,56 (m, 3H), 7,65 (br t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,96 (br s, 1H, NH⁺), 9,25 (br s, 1H, OH).
Schmelzpunkt > 205 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₄H₃₃N₃O₃S·MeSO₃H·1,0H₂O
Berechnet: C, 62,02; H, 5,80; N, 6,20; S, 9,46.
Gefunden: C, 62,07; H, 5,86; N, 6,12; S, 9,51.
IR (cm^–1) (KBr)
3392, 3280, 2188, 2114, 1638, 1620, 1058, 1466, 1423, 1396, 1379,1328, 1180, 1114, 1046, 853, 808, 779, 748.
Masse (FAB) 564 ((M + H)⁺).
Verbindung 61: Hydrochlorid Ausbeute: 67 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,43 (m, 1H), 0,51 (m, 1H), 0,63 (m, 1H), 0,73 (m, 1H), 1,11 (m, 1H), 1,78 (br d, 1H, J = 11,2 Hz), 2,03–2,22 (m, 2H), 2,54 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 2,58–2,78 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,99 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,11 (m, 1H), 3,22–3,50 (m, 5H), 4,12 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 4,28–4,43 (2H, m), 5,90 (s, 1H), 6,40 (s, 1H, OH), 6,60 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,01 (br t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,16 (br t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,45–7,57 (m, 4H), 7,88 (br d, 2H, J = 6,8 Hz), 8,66 (t, 1H, J = 5,4 Hz, CONH), 8,99 (br s, 1H, NH⁺), 9,23 (s, 1H, OH).
Schmelzpunkt > 195 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₆H₃₇N₃O₄·HCl·0,9H₂O
Berechnet: C, 68,81; H, 6,38; Cl, 5,64; N, 6,69.
Gefunden: C, 68,87; H, 6,45; Cl, 5,63; N, 6,73.
IR (cm^–1) (KBr)
3380, 3162, 1638, 1576, 1543, 1462, 1377, 1309, 1243, 1189, 1116, 1058, 1029, 1013, 949, 928, 866, 845, 801, 745, 706.
Masse (FAB) 576 ((M + H)⁺).
Verbindung 62: Hydrochlorid Ausbeute: 73 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,43 (m, 1H), 0,51 (m, 1H), 0,63 (m, 1H), 0,73 (m, 1H), 1,11 (m, 1H), 1,25–1,35 (m, 2H), 1,52– 1,63 (m, 4H), 1,81 (br d, 1H, J = 10,8 Hz), 1,90–2,05 (m, 2H), 2,12 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,53–2,75 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 2,99 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,07–3,48 (m, 7H), 4,12 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,20–4,34 (2H, m), 5,87 (s, 1H), 6,40 (s, 1H, OH), 6,60 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,01 (br t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,12–7,27 (m, 6H), 7,37 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,02 (t, 1H, J = 5,4 Hz, CONH), 8,99 (br s, 1H, NH⁺), 9,22 (s, 1H, OH).
Schmelzpunkt 166–175 (°C).
Elementaranalyse wie C₄₁H₄₇N₃O₄·HCl·0,35H₂O
Berechnet: C, 71,51; H, 7,13; Cl, 5,15; N, 6,10.
Gefunden: C, 71,30; H, 7,09; Cl, 5,42; N, 6,35.
IR (cm^–1) (KBr)
3380, 3196, 1638, 1543, 1508, 1460, 1377, 1328, 1394, 1243, 1189, 1116, 1060, 1029, 1013, 948, 926, 862, 799, 743.
Masse (FAB) 646 ((M + H)⁺).
Verbindung 63: Methansulfonat Ausbeute: 60 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,45 (m, 1H), 0,48 (m, 1H), 0,63 (m, 1H), 0,73 (m, 1H), 1,09 (m, 1H), 1,83 (br d, 1H, J = 11,7 Hz), 1,97–2,15 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,57 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 2,63 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,97 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,12 (br d, 1H, J = 10,3 Hz), 3,27 (dd, 1H, J = 20,0, 6,3 Hz), 3,32–3,42 (m, 3H), 3,44 (d, 1H, J = 20,0 Hz), 4,09 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 4,28–4,40 (m, 2H), 5,91 (s, 1H), 6,34 (br s, 1H, OH), 6,60 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 7,67 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,95 (s, 1H), 8,36 (t, 1H, J = 5,4 Hz, NH), 8,94 (br s, 1H, NH⁺), 9,20 (br s, 1H, OH).
Schmelzpunkt 160–185 (°C).
Elementaranalyse wie C₃₉H₃₈F₃N₃O₄·1,2MeSO₃H·0,7H₂O
Berechnet: C, 60,53; H, 5,59; F, 7,15; N, 5,27; S, 4,82.
Gefunden: C, 60,36; H, 5,72; F, 7,20; N, 5,35; S, 4,92.
IR (cm^–1) (KBr)
3252, 1663, 1620, 1560, 1510, 1462, 1437, 1377, 1336, 1170, 1118, 1071, 1044, 978, 862, 801, 775, 746.
Masse (FAB) 670 ((M + H)⁺).
Verbindung 64: Methansulfonat Ausbeute: 73 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,46 (m, 1H), 0,50 (m, 1H), 0,64 (m, 1H), 0,74 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 1,83 (1H, br d, J = 11,2 Hz), 2,18 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,59–2,80 (m, 2H), 2,64 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 2,96 (m, 1H), 3,06 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,13 (m, 1H), 3,28 (dd, 1H, J = 20,0, 6,2 Hz), 3,39 (m, 1H), 3,46 (d, 1H, J = 20,0 Hz), 3,55–3,64 (m, 2H), 4,11 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 4,72–4,88 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 6,35 (s, 1H, OH), 6,61 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,49–7,61 (m, 5H), 7,93–7,98 (m, 3H), 8,37 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,87 (t, 1H, J = 5,6 Hz, NH), 8,96 (br s, 1H, NH⁺), 9,23 (s, 1H, OH).
Schmelzpunkt 185–225 (°C).
Elementaranalyse wie C₄₀H₃₉N₃O₄·1,05MeSO₃H·1,0H₂O
Berechnet: C, 66,21; H, 6,12; N, 5,64; S, 4,52.
Gefunden: C, 66,16; H, 6,14; N, 5,73; S, 4,69.
IR (cm^–1) (KBr)
3296, 1638, 1543, 1510, 1491, 1460, 1423, 1396, 1379, 1315, 1162, 1116, 1044, 853, 804.
Masse (FAB) 626 ((M + H)⁺).
Verbindung 65: Methansulfonat Ausbeute: 62 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,45 (m, 1H), 0,51 (m, 1H), 0,65 (m, 1H), 0,74 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 1,83 (br d, 1H, J = 11,7 Hz), 2,14 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,64 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 2,63–2,80 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 3,07 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,13 (br d, 1H, J = 9,8 Hz), 3,27 (dd, 1H, J = 20,0, 6,4 Hz), 3,36–3,53 (m, 4H), 4,11 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,69–4,88 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 6,36 (br s, 1H, OH), 6,61 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 7,41 (br t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,47–7,56 (m, 3H), 7,61 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,92–7,98 (m, 3H), 8,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,54 (t, 1H, J = 5,9 Hz, NH), 8,96 (br s, 1H, NH⁺), 9,22 (br s, 1H, OH).
Schmelzpunkt 200–215 (°C).
Elementaranalyse wie C₄₃H₄₀F₃N₃O₄·1,1MeSO₃H·0,7H₂O
Berechnet: C, 63,20; H, 5,51; F, 6,80; N, 5,01; S, 4,21.
Gefunden: C, 63,00; H, 5,62; F, 6,97; N, 5,06; S, 4,23.
IR (cm^–1) (KBr)
3242, 1663, 1620, 1560, 1510, 1460, 1437, 1396, 1334, 1274, 1125, 1071, 1044, 980, 903, 853, 804, 775, 748.
Masse (FAB) 720 ((M + H)⁺).
Verbindung 66: Methansulfonat Ausbeute: 88 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,46 (m, 1H), 0,51 (m, 1H), 0,66 (m, 1H), 0,75 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 1,83 (1H, br d, J = 11,2 Hz), 2,22 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,60–2,82 (m, 2H), 2,64 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 2,97 (m, 1H), 3,07 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,15 (m, 1H), 3,29 (dd, 1H, J = 19,5, 6,8 Hz), 3,40 (m, 1H), 3,47 (d, 1H, J = 19,5 Hz), 3,58–3,67 (m, 2H), 4,11 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 4,74–4,90 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,30– 7,20 (m, 3H, 2OH, NH⁺), 6,61 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,47–7,53 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H, J = 7,8, 5,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,55 (br d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,88 (dd, 1H, J = 5,4, 1,5 Hz), 8,95 (m, 1H, NH⁺), 9,17 (t, 1H, J = 5,6 Hz, NH), 9,20 (d, 1H, J = 1,5 Hz),
Schmelzpunkt > 175 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₉H₃₈N₄O₄·2,3MeSO₃H·0,7H₂O·0,9EtOAc
Berechnet: C, 57,39; H, 5,99; N, 5,96; S, 8,03.
Gefunden: C, 57,35; H, 5,78; N, 6,05; S, 8,03.
IR (cm^–1) (KBr)
3380, 1663, 1636, 1543, 1508, 1460, 1423, 1377, 1317, 1197, 1116, 1052, 853, 810, 785.
Masse (FAB) 627 ((M + H)⁺).
Verbindung 67: Methansulfonat Ausbeute: 73 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,46 (m, 1H), 0,51 (m, 1H), 0,65 (m, 1H), 0,75 (m, 1H), 1,11 (m, 1H), 1,85 (1H, br d, J = 11,6 Hz), 2,13–2,33 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,646 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 2,62–2,80 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,07 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 3,14 (m, 1H), 3,29 (dd, 1H, J = 19,8, 6,8 Hz), 3,41 (m, 1H), 3,47 (d, 1H, J = 19,8 Hz), 3,75 (m, 2H), 4,11 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 4,65–4,85 (m, 4H), 6,01 (s, 1H), 6,36 (br s, 1H, OH), 6,61 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,18–7,36 (m, 5H), 7,42–7,60 (m, 3H), 7,87 (br s, 1H, NH), 7,96 (br d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,08 (br s, 1H, NH), 8,40 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,95 (br s, 1H, NH⁺), 9,21 (br s, 1H, OH).
Schmelzpunkt 180–205 (°C).
Elementaranalyse wie C₃₉H₃₈N₄O₄·2,3MeSO₃H·0,7H₂O·0,9EtOAc
Berechnet: C, 57,39; H, 5,99; N, 5,96; S, 8,03.
Gefunden: C, 57,35; H, 5,78; N, 6,05; S, 8,03.
IR (cm^–1) (KBr)
3260, 1638, 1620, 1551, 1508, 1460, 1423, 1396, 1377, 1328, 1200, 1156, 1114, 1042, 948, 851, 806, 777, 745.
Masse (FAB) 671 ((M + H)⁺).
Verbindung 68: Methansulfonat Ausbeute: 72 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,42–0,54 (2H, m), 0,61–0,78 (2H, m), 1,10 (1H, m), 1,85 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,30 (3H, s), 2,54– 2,78 (3H, m), 2,96 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,13 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,27–3,49 (3H, m), 4,10 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,41 (1H, d, J = 16,1 Hz), 5,64 (1H, d, J = 16,6 Hz), 5,85 (1H, s), 6,36 (1H, br s), 6,64 (1H, d, J = 16,6 Hz), 6,66 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,00 (1H, m), 7,09 (1H, m), 7,23–7,34 (6H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,94 (1H, br s), 9,26 (1H, br s).
Schmelzpunkt 262–278 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₃H₃₂N₂O₃·CH₃SO₃H·1,5H₂O
Berechnet: C, 65,05; H, 6,26; N, 4,46; S, 5,11.
Gefunden: C, 64,90; H, 6,29; N, 4,38; S, 5,40.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 1508, 1460, 1193, 1044, 779, 743, 549.
Masse (FAB) 505 ((M + H)⁺).
Verbindung 69: Methansulfonat Ausbeute: 62 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,42–0,55 (m, 2H), 0,60–0,69 (m, 1H), 0,71–0,80 (m, 1H), 1,06–1,18 (m, 1H), 1,81–1,89 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,54–2,65 (m, 1H), 2,67–2,80 (m, 2H), 2,93–3,02 (m, 1H), 3,09–3,20 (m, 2H), 3,28–3,53 (m, 3H), 4,13 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,98 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 6,39 (br s, 1H), 6,65 (m, 2H), 7,06–7,12 (m, 2H), 7,18–7,37 (m, 5H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,87–7,93 (m, 1H), 8,15–8,22 (m, 1H), 8,96 (br s, 1H), 9,16 (br s, 1H),
Schmelzpunkt 291–306 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₇H₃₄N₂O₃·CH₃SO₃H·1,6H₂O
Berechnet: C, 67,16; H, 6,09; N, 3,92; S, 4,72.
Gefunden: C, 67,20; H, 6,09; N, 3,92; S, 4,74.
IR (cm^–1) (KBr)
3410, 1655, 1636, 1510, 1460, 1398.
Masse (FAB) 555 ((M + H)⁺).
Verbindung 70: Methansulfonat Ausbeute: 61 (%)
NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-d₆)
0,51–0,58 (2H, m), 0,60–0,80 (2H, m), 1,12 (1H, m), 1,85 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,29 (3H, s), 2,53– 2,80 (3H, m), 2,97 (1H, m), 3,03–3,19 (2H, m), 3,27–3,52 (3H, m), 4,13 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,95 (1H, s), 5,98 (1H, d, J = 17,9 Hz), 6,07 (1H, d, J = 17,9 Hz), 6,41 (1H, s), 6,62–6,67 (2H, m), 7,04– 7,09 (4H, m), 7,34 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,36 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,51–7,58 (2H, m), 7,91 (1H, dd, J = 6,0, 3,6 Hz), 8,16–8,19 (1H, m), 8,97 (1H, br s), 9,16 (1H, s).
Schmelzpunkt > 200 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₇H₃₃FN₂O₃·CH₃SO₃H·0,7H₂O
Berechnet: C, 66,98; H, 5,68; F, 2,79; N, 4,11; S, 4,71.
Gefunden: C, 66,81; H, 5,90; F, 2,83; N, 4,34; S, 4,72.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 1510, 1396, 1328, 1222, 1160, 1118, 1046, 853, 808.
Masse (FAB) 573 ((M + H)⁺).
Verbindung 71: Methansulfonat Ausbeute: 71 (%)
NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-d₆)
0,42–0,55 (2H, m), 0,60–0,80 (2H, m), 1,12 (1H, m), 1,85 (1H, d, J = 11,8 Hz), 2,23 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,44–2,80 (3H, m), 2,97 (1H, m), 3,09–3,20 (2H, m), 3,27–3,54 (3H, m), 4,13 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,87 (1H, s), 5,90–6,08 (2H, m), 6,40 (1H, s), 6,62–6,68 (2H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 6,0, 3,6 Hz), 8,19 (1H, d, J = 6,3, 3,6 Hz), 8,97 (1H, br s), 9,20 (1H, s).
Schmelzpunkt > 250 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₇H₃₆N₂O₃·1,05CH₃SO₃H·1,5H₂O
Berechnet: C, 67,33; H, 6,25; N, 4,02; S, 4,83.
Gefunden: C, 67,07; H, 6,24; N, 4,33; S, 4,68.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 1514, 1460, 1392, 1365, 1307, 1253, 1195, 1180, 1048, 1033, 810, 748.
Masse (FAB) 569 ((M + H)⁺).
Verbindung 72: Methansulfonat Ausbeute: 77 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,40–0,56 (m, 2H), 0,60–0,69 (m, 1H), 0,70–0,80 (m, 1H), 1,05–1,16 (m, 1H), 1,84–1,93 (m, 1H), 2,29 (S, 3H), 2,59–2,81 (m, 2H), 2,64 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,90–3,00 (m, 1H), 3,07 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,11–3,18 (m, 1H), 3,23–3,32 (m, 1H), 3,37–3,46 (m, 1H), 3,47 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,33 (s, 3H), 6,03 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43–7,53 (m, 3H), 7,55–7,62 (m, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,96 (br s, 1H), 9,23 (s, 1H).
Schmelzpunkt 267–274 (°C).
Elementaranalyse wie C₃₁H₃₀N₂O₃·CH₃SO₃H·0,8H₂O
Berechnet: C, 65,24; H, 6,09; N, 4,76; S, 5,44.
Gefunden: C, 65,24; H, 6,11; N, 4,62; S, 5,39.
IR (cm^–1) (KBr)
3410, 1622, 1510, 1460, 1398, 1207, 1048.
Masse (FAB) 479 ((M + H)⁺).
Verbindung 73: Methansulfonat Ausbeute: 31 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
1,79 (m, 1H), 2,31 (s, 2,9H), 2,50–2,61 (m, 2H), 2,70–2,80 (m, 1H), 2,96 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,08– 3,15 (m, 1H), 3,16 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 19,5, 6,8 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 6,06 (br s, 1H), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (td, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,44–8,84 (br s, 2H), 9,20 (br s, 1H), 12,2 (br s, 1H).
Schmelzpunkt 273–279 (°C).
Elementaranalyse wie C₂₆H₂₂N₂O₃·CH₃SO₃H·0,7H₂O·0,65EtOAc
Berechnet: C, 61,67; H, 5,70; N, 4,86; S, 5,56.
Gefunden: C, 61,95; H, 5,81; N, 4,59; S, 5,34.
IR (cm^–1) (KBr)
3200, 1707, 1638, 1620, 1508, 1464, 1377, 1323, 1280, 1214, 1199, 1172, 1154, 1040, 868.
Masse (FAB) 411 ((M + H)⁺).
Verbindung 74: Methansulfonat Ausbeute: 56 (%)
NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-d₆)
1,79 (m, 1H), 2,31 (s, 2,9H), 2,50–2,61 (m, 2H), 2,70–2,80 (m, 1H), 2,96 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,08– 3,15 (m, 1H), 3,16 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 19,5, 6,8 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 6,06 (br s, 1H), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (td, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,60 (br s, 1H), 9,20 (br s, 1H), 12,2 (br s, 1H).
Schmelzpunkt 334–340 (°C).
Elementaranalyse wie C₂₇H₂₄N₂O₃·CH₃SO₃H·0,4H₂O
Berechnet: C, 63,72; H, 5,50; N, 5,31; S, 6,08.
Gefunden: C, 63,78; H, 5,68; N, 5,22; S, 6,02.
IR (cm^–1) (KBr)
3384, 3232, 1626, 1508, 1468, 1392, 1325, 1207, 1174, 1042, 818.
Masse (FAB) 411 ((M + H)⁺).
Verbindung 75: Methansulfonat Ausbeute: 60 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
1,84–1,93 (m, 1H), 2,30 (s, 3,2H), 2,59–2,72 (m, 1H), 2,63 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,76–2,95 (m, 2H), 3,02 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,44–3,34 (m, 4H), 3,57 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 3,56–3,69 (m, 1H), 4,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26– 7,59 (m, 9H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 9,17 (br s, 1H), 9,20 (s, 1H), 12,2 (s, 1H).
Schmelzpunkt 273–280 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₄H₃₀N₂O₃·CH₃SO₃H·0,3H₂O
Berechnet: C, 68,23; H, 5,66; N, 4,55; S, 5,20.
Gefunden: C, 68,21; H, 5,75; N, 4,37; S, 5,31.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 1638, 1508, 1460, 1390, 1325, 1199, 1048, 812.
Masse (FAB) 515 ((M + H)⁺).
Verbindung 76: Methansulfonat Ausbeute: 54 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
1,80–1,98 (m, 5H), 2,02–2,12 (m, 1H), 2,14–2,23 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,58 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,60–2,69 (m, 1H), 2,69–2,83 (m, 2H), 3,00 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,05–3,18 (m, 2H), 3,23 (dd, J = 19,5, 6,8 Hz, 1H), 3,40–3,53 (m, 1H), 3,45 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48–7,50 (m, 3H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,88 (br s, 1H), 9,21 (br s, 1H), 12,3 (s, 1H).
Schmelzpunkt 274 (Zersetzung) (°C).
Elementaranalyse wie C₃₁H₃₀N₂O₃·CH₃SO₃H·0,2H₂O
Berechnet: C, 66,46; H, 6,00; N, 4,84; S, 5,54.
Gefunden: C, 66,56; H, 6,22; N, 4,91; S, 5,42.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 1626, 1508, 1464, 1427, 1390, 1328, 1199, 1116, 1046, 872.
Masse (FAB) 479 ((M + H)⁺).
Verbindung 82: Methansulfonat Ausbeute: 81 (%)
NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-d₆)
0,40–0,57 (m, 2H), 0,57–0,70 (m, 1H), 0,70–0,80 (m, 1H), 1,03–1,15 (m, 1H), 1,80–2,08 (m, 5H), 2,29 (s, 3,3H), 2,54–2,80 (m, 5H), 2,90–3,02 (m, 1H), 3,07 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,10–3,21 (m, 1H), 3,21–3,53 (m, 3H), 4,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,64–4,86 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,37 (br s, 1H), 6,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43–7,51 (m, 3H), 7,59–7,64 (m, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,96 (br s, 1H), 9,23 (s, 1H).
Schmelzpunkt 181–206 (°C).
Elementaranalyse wie C₃₅H₃₅N₃O₃·CH₃SO₃H·0,7H₂O
Berechnet: C, 66,49; H, 6,39; N, 6,29; S, 4,80.
Gefunden: C, 66,34; H, 6,29; N, 6,40; S, 5,06.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 2926, 2252, 1638, 1620, 1504, 1460, 1394, 1323, 1290, 1154 1118, 1031, 907, 853.
Masse (EI) 545 (M⁺). (Daten für die salzfreie Verbindung)
Verbindung 85: Methansulfonat Ausbeute: 36 (%)
NMR (ppm) (500 MHz, DMSO-d₆)
0,42–0,48 (m, 1H), 0,48–0,55 (m, 1H), 0,62–0,68 (m, 1H), 0,72–0,79 (m, 1H), 1,07–1,15 (m, 1H), 1,86–1,92 (m, 1H), 2,14–2,24 (m, 1H), 2,30 (s, 3,6H), 2,26–2,36 (m, 2H), 2,64 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,63–2,70 (m, 1H), 2,70–2,81 (m, 2H), 2,83–2,92 (m, 1H), 2,93–3,00 (m, 1H), 3,40–3,50 (m, 1H), 3,07 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,12–3,19 (m, 1H), 3,28 (dd, J = 20,2, 6,8 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,70–4,86 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,36 (br s, 1H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46–7,56 (m, 3H), 7,59–7,64 (m, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,90 (br s, 1H), 9,27 (br s, 1H).
Schmelzpunkt 217–220 (°C).
Elementaranalyse wie C₃₄H₃₃N₃O₃·1,2CH₃SO₃H·0,8H₂O
Berechnet: C, 63,92; H, 6,00; N, 6,35; S, 5,82.
Gefunden: C, 63,87; H, 6,24; N, 6,23; S, 5,87.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 2250, 1638, 1626, 1508, 1462, 1423, 1396, 1328, 1313, 1195, 1060.
Masse (FAB) 532 ((M + H)⁺).
Verbindung 86: Methansulfonat Ausbeute: 31 (%)
NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-d₆)
0,40–0,57 (m, 2H), 0,58–0,69 (m, 1H), 0,69–0,80 (m, 1H), 1,03–1,18 (m, 1H), 1,82–1,92 (m, 1H), 2,09–2,30 (m, 2H), 2,31 (s, 3,75H), 2,62 (s, 3H), 2,56–3,09 (m, 8H), 3,10–3,35 (m, 3H), 4,05 –4,07 (m, 1H), 4,05–4,07 (m, 1H), 4,64–4,89 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,36 (br s, 1H), 6,59 –6,68 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,49–7,58 (m, 1H), 7,60–7,68 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,96 (br s, 1H), 9,26 (br s, 1H).
Schmelzpunkt 190 (°C).
Elementaranalyse wie C₃₅H₃₅N₃O₃·1,4CH₃SO₃H·0,2H₂O
Berechnet: C, 63,93; H, 6,04; N, 6,14; S, 6,56.
Gefunden: C, 54,09; H, 6,15; N, 6,04; S, 6,22.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 2252, 1640, 1622, 1508, 1460, 1423, 1400, 1317, 1209, 1116, 1058, 1050.
Masse (EI) 545 (M⁺). (Daten für die salzfreie Verbindung)
Verbindung 87: Methansulfonat Ausbeute: 97 (%)
NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-d₆)
0,40–0,56 (m, 2H), 0,60–0,70 (m, 1H), 0,70–0,80 (m, 1H), 1,04–1,18 (m, 1H), 1,70–2,04 (m, 5H), 2,30 (S, 4,6H), 2,53–2,80 (m, 5H), 2,82 (S, 3H), 2,88–3,05 (m, 1H), 3,06 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,10–3,21 (m, 1H), 3,32 (dd, J = 19,5, 6,0 Hz, 1H), 3,33–3,47 (m, 1H), 3,53 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 3,69 (S, 3H), 4,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,60–4,82 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,37 (br s, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,52 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,00 (br s, 1H).
Schmelzpunkt 150 (°C).
Elementaranalyse wie C₃₇H₃₉N₃O₃·1,5CH₃SO₃H·0,1H₂O
Berechnet: C, 64,25; H, 6,33; N, 5,84; S, 6,68.
Gefunden: C, 64,23; H, 6,48; N, 5,86; S, 6,49.
IR (cm^–1) (KBr)
3450, 3248, 1638, 1508, 1454, 1423, 1402, 1209, 1197, 1123, 1054, 893.
Masse (EI) 573 (M⁺) (Daten für die salzfreie Verbindung)
Verbindung 89: Methansulfonat Ausbeute: 81 (%)
NMR (ppm) (300 MHz, DMSO-d₆)
0,40–0,56 (m, 2H), 0,57–0,60 (m, 1H), 0,60–0,80 (m, 1H), 1,03–1,20 (m, 1H), 1,81–1,92 (m, 1H), 2,10–2,25 (m, 2H), 2,30 (S, 6H), 2,52–2,82 (m, 3H), 2,62 (S, 3H), 2,90–3,04 (m, 3H), 3,03 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,04–3,20 (m, 1H), 3,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,21–3,31 (m, 1H), 3,31–3,42 (m, 1H), 3,48 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,68–4,88 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80 (br s, 2H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,96 (br s, 1H), 9,22 (s, 1H).
Schmelzpunkt 200 (°C).
Elementaranalyse wie C₃₄H₃₇N₃O₃·2,0CH₃SO₃H·0,4MeOH
Berechnet: C, 59,02; H, 6,34; N, 5,67; S, 8,66.
Gefunden: C, 58,90; H, 6,59; N, 5,64; S, 8,73.
IR (cm^–1) (KBr)
3400, 1626, 1506, 1462, 1403, 1396, 1330, 1183, 1116, 1050, 864.
Masse (FAB) 536 ((M + H)⁺).
Verbindung 90: Methansulfonat Ausbeute: 41 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,41–0,56 (m, 2H), 0,60–0,69 (m, 1H), 0,70–0,79 (m, 1H), 1,04–1,14 (m, 1H), 1,77–1,93 (m, 3H), 1,94–2,05 (m, 2H), 2,30 (S, 3,7H), 2,54–2,81 (m, 5H), 2,62 (S, 3H), 2,92–3,01 (m, 1H), 3,05 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 19,5, 6,4 Hz, 1H), 3,34–3,44 (m, 2H), 3,46 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,63–4,81 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,34 (br s, 1H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,95 (br s, 1H), 9,21 (br s, 1H).
Schmelzpunkt 180 (°C).
Elementaranalyse wie C₃₆H₃₇N₃O₃·1,2CH₃SO₃H·0,2H₂O
Berechnet: C, 65,84; H, 6,27; N, 6,19; S, 5,67.
Gefunden: C, 65,85; H, 6,40; N, 6,19; S, 5,67.
IR (cm^–1) (KBr)
3412, 2370, 2300, 1638, 1510, 1460, 1423, 1400, 1315, 1189, 1048.
Masse (EI) 559 (M⁺). (Daten für die salzfreie Verbindung)
Verbindung 91: Methansulfonat Ausbeute: 88 (%)
NMR (ppm) (400 MHz, DMSO-d₆)
0,41–0,56 (m, 2H), 0,60–0,69 (m, 1H), 0,70–0,79 (m, 1H), 1,06–1,17 (m, 1H), 1,84–1,92 (m, 1H), 2,18–2,24 (m, 1H), 2,30 (S, 3,3H), 2,31–2,42 (m, 1H), 2,58–2,81 (m, 3H), 2,63 (S, 3H), 2,92 –3,06 (m, 1H), 3,04 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,12–3,20 (m, 1H), 3,22–3,32 (m, 1H), 3,35– 3,45 (m, 1H), 3,47 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 3,88–4,05 (m, 2H), 4,11 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,70–4,90 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,95 (br s, 1H), 9,23 (br s, 1H).
Schmelzpunkt 214 (°C).
Elementaranalyse wie C₃₅H₃₅N₃O₃S·1,1CH₃SO₃H·0,6H₂O
Berechnet: C, 62,45; H, 5,89; N, 6,05; S, 9,70.
Gefunden: C, 62,53; H, 6,04; N, 6,03; S, 9,49.
IR (cm^–1) (KBr) (Daten für die salzfreie Verbindung)
3400, 2926, 2192, 2114, 1636, 1620, 1506, 1454, 1398, 1379, 1321, 1218, 1149, 1116, 1033.
Masse (EI) 577 (M⁺). (Daten für die salzfreie Verbindung)
Verbindung 92: Methansulfonat Ausbeute: 66 (%)
NMR (ppm) (500 MHz, DMSO-d₆)
0,40–0,48 (m, 1H), 0,48–0,54 (m, 1H), 0,60–0,70 (m, 1H), 0,73–0,80 (m, 1H), 1,05–1,17 (m, 1H), 1,83–1,93 (m, 1H), 2,03–2,12 (m, 1H), 2,13–2,26 (m, 1H), 2,30 (S, 3,5H), 2,64 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,62–2,80 (m, 2H), 2,93–3,00 (m, 1H), 3,07 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,12–3,19 (m, 1H), 3,28 (dd, J = 20,0, 6,8 Hz, 1H), 3,36–3,43 (m, 3H), 3,46 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,66– 4,79 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,35 (br s, 1H), 6,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47–7,54 (m, 1H), 7,50 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,60 (td, J = 6,8, 1,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,31–8,35 (m, 1H), 8,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,95 (br s, 1H), 9,19 (br s, 1H).
Schmelzpunkt 207 (°C).
Elementaranalyse wie C₃₄H₃₅N₃O₄·1,2CH₃SO₃H·0,2H₂O
Berechnet: C, 63,23; H, 6,06; N, 6,28; S, 5,76.
Gefunden: C, 63,25; H, 6,22; N, 6,20; S, 5,73.
IR (cm^–1) (KBr) (Daten für die salzfreie Verbindung)
3400, 1663, 1508, 1462, 1394, 1330, 1201, 1116, 1048.
Masse (FAB) 550 ((M + H)⁺).
[Beispiel 56]
Wirkung, kultivierte Nervenzellen vor der Toxizität der Glutaminsäure zu schützen
Es ist bekannt, dass wenn der Blutfluß zum Hirn zeitweise auf Grund einer cerebralen Ischämie, Hypoxie oder eines Traumas verstopft ist, ein verzögerter Tod der cerebralen Neuronen (Englisch: delayed cerebral neuronal death) induziert wird [Dokument: Brain Research, Band 239, 57 (1982)]. Eine mögliche Ursache für einen solchen Schaden an den cerebralen Nervenzellen ist die exzitatorische Toxitzität auf Grund eines exzitatorischen Neurotransmitters wie der Glutaminsäure oder dergleichen, die bei einer Ischämie exzessiv ausgeschüttet wird [Dokument: Trends in Neuroscience, Band 10, 299 (1987)]. Eine Verbindung, die die Wirkung hat die Nervenzellen vor der Cytotoxizität der Glutaminsäure zu schützen, weist die Wirkung auf verschiedene ischämische, hämorrhagische oder traumatische cerebrale Störungen und Störungen der cerebralen Nervenzellen, verursacht durch verschiedene Nervendegenerationen, zu inhibieren und ist als ein Mittel zur Kurierung und Vorbeugung einer Hirnblutung, traumtischen cerebralen Erkrankungen, einem cerebralen Ödem und cerebralen neurodegenerativen Erkrankungen nützlich, indem sie die cerebralen Nervenzellen vor diesen Störungen schützt. Dieses ist ein Problem, welches es von der Erfindung zu lösen gilt. Diese Wirkung wurde unter Verwendung eines in vitro Evaluationssystems evaluiert, welches unten beschrieben ist.
Ein Fötus wurde dem Abdomen einer weiblichen Wistar-Ratte am 18. bis 19. Tag der Schwangerschaft unter aseptischen (Englisch: aspetic) Bedingungen entnommen und der Kopf des Fötus wurde geöffnet, um das Hirn zu extrahieren. Das Hirn wurde in eisgekühltes L-15-Medium gegeben und der cerebrale Cortex wurde unter dem Mikroskop separiert. Die cerebralen Cortexes von etwa 30 Ratten wurden in Stücke geschnitten und dann in 10 ml einer 0,25% Trypsinlösung und 0,2 ml einer 0,01% DNase-Lösung suspendiert, gefolgt von einer Kultivierung bei 37°C für 30 min. Dann wurden 2 ml Serum zu der Lösung zugegeben und die resultierende Mischung sofort bei 1200 rpm für 2 min zentrifugiert, um die Präzipitate zu separieren. Zu den Präzipitaten wurden 7 ml eines DF-Mediums zugegeben (ein Medium, das durch die Zugabe von 20 nM Transferrin, 5 μg/ml Insulin, 20 nM Progesteron, 60 nM Selenit, 50 U/ml Penicillin und 50 U/ml Streptmycin zu einer Mischung aus äquivalenten Mengen an Dulbecco modified Eagle Medium und F-12-Medium erhalten wird), gefolgt von 20 Pipettiervorgängen, unter Verwendung einer 10 ml Plastikpipette, um eine Zellsuspension zu erhalten. Die Zellsuspension wurde mit einem Nylonnetz gefilert (Porendurchmesser 43 μm), um die isolierten Zellen zu fraktionieren. Die auf diese Weise isolierten Zellen wurden mit einem DF-Medium auf eine Konzentration von 6,0 × 10⁵ Zellen/ml verdünnt und 500 μl der verdünnten Zellen wurden in jedes der 48 Wells einer 48-Well-Kulturplatte inokuliert, die mit Polylysin vorbeschichtet war, gefolgt von einer Kultivierung bei 37°C für 1 Tag in der Anwesenheit von 5% CO₂. Am 2. Tag wurde das Medium mit einem neuen DF-Medium gewechselt und 10 μl einer Lösung aus 0,5 M Glutaminsäure in destilliertem Wasser zu jedem der Wells zugegeben (die Endkonzentration der Glutaminsäure war 10 mM), gefolgt von einer weiteren Kultivierung bei 37°C für 24 h in der Anwesenheit von 5% CO₂. Eine Testverbindung wurde in destilliertem Wasser, 10% oder 100% DMSO oder 10% Methanol gelöst und 5 μl der Lösung zu jedem der Wells, unmittelbar bevor die Glutaminsäure zugegeben wurde, zugegeben. Als Index für die Nervenzellschädigung wurde die Enzymaktivität der Lactatdehydrogenase (LDH) gemessen, die aus den geschädigten Zellen in das Medium austritt. Für jede der Testverbindungen wurde für jede Konzentration der LDH-Austritt gemessen, um eine Dosis-Reaktionskurve (Englisch: dosage-response) mittels dem modifizierten Cochran-Armitigeverfahren zu bestimmen. Die 50% effektive Dosis (ED₅₀) von jeder Testverbinung wurde aus der Kurve bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
[Tabelle 1] Wirkung, kultivierte Nervenzellen vor der Toxizität der Glutaminsäure zu schützen
Die Verbindungen 2–9, 11–15, 17–20, 22 und 68–72 sind Vergleichsbeispiele
Diese Ergebnisse zeigen an, dass die Verbindgungen der vorliegenden Erfindung die Wirkung haben Nervenzellen vor der Cytotoxizität der Glutaminsäure zu schützen und dass sie als Mittel zur Kurierung und Vorbeugung einer Hirnblutung, traumatischer cerebraler Erkrankungen, einem cerebralen Ödem und cerebraler neurodegenerativer Erkrankungen nützlich sind.
[Beispiel 57]
Infarktinhibierende Wirkung in einem Ratten-Ischämiemodel der mittleren Hirnarterie
Es ist eine gut bekannt Tatsache, dass im akuten Stadium eines humanen cerebralen Infarkts ein signifikantes cerebrales Ödem durch eine cerebrale Ischämie verursacht wird, begleitet von einer ernstlichen Läsion der intracerebralen Blutgefäße, und dass, wenn der Blutfluss im akuten Stadium des cerebralen Infarkts wieder geöffnet wird, das cerebrale Ödem signifikant verschlimmert wird. Es ich auch bekannt, dass auf diese Weise im akuten Stadium des cerebralen Infarkts die Läsion in das periphere Gewebe vom Kern des Infarkts aus voranschreitet und der Nervenzelltod im Laufe mehrerer Tage ausgeweitet wird. Dieses macht und weitet möglicherweise nicht alleine die schweren Nachwirkungen aus und verursacht den Verlust der motorischen und mentalen Funktionen, es verursacht aber letztendlich auch den kritischen Einfluss auf das Leben. Als ein in vivo experimentelles Model für den cerebralen Infarkt, welches in der Lage ist präzise die klinischen Wirkungen eines Arzneimittels in Übereinstimmung mit den klinischen Bedingungen der Erkrankung eines Patienten mit einem cerebralen Infarkt zu evaluieren, wurden ein Occlusions (MCAo)-Rezirkularisationsmodel der mittleren Hirnarterie (Englisch: middle cerebral artery occlusion (MCAo)-recirculation model) verwendet, welches einen Embolus mit einem Garn unter Verwendung von Wister-Ratten umfasst [Dokument: Japan Journal of Stroke, Band 8, 1 (1986)]. Es ist offensichtlich, dass in diesem Model eine Verbindung, die die infarktinhibierende Wirkung aufweist, als ein Mittel zur Kurierung und Vorbeugung einer Hirnblutung, traumatischer cerebraler Erkrankungen, einem cerebralen Ödem und cerebraler neurodegenerativer Erkrankungen nützlich ist. Diese Wirkung wurde durch die Anwendung des MCAo-Models durch das Verfahren, welches unten beschrieben ist, evaluiert.
In 10 Wochen alten Ratten wurde, nach der Etherisierung, ein medianer Einschnitt der Halsregion bis zur rechten Karotisbifurkation unter 1,0% Halothananästhesierung mit Vorsicht durchgeführt, um dem Vagusnerv zu erhalten. Die gemeinsame Karotis und die externe Karotis wurden von dem peripheren Bindegewebe mit der rechten Karotisbifurkation als Zentrum separiert und jede der Arterien wurde mit einem 6-0 Seidengarn (Eto yarn) abgebunden. Darüber hinaus wurde ein Garn um den internen Karotisursprung in Vorbereitung für eine Abbindung und Fixierung nach der Insertion des Embolus gelegt. Als nächstes wurde die gemeinsame Karotis eingeschnitten und der Embolus von der gemeinsamen Karotis in die interne Karotis etwa 15 bis 16 mm inseriert und in der internen Karotis durch das Seidengarn am Ende davon nahe dem Nylongarn abgebunden und fixiert. Bei dieser Operation wurde das Ende des Embolus in die anteriore Hirnarterie etwa 1 bis 2 mm jenseits der Bifurkation der mittleren Hirnarterie inseriert und der Zugang der mittleren Hirnarterie durch den Emboluskörper (Harzteil) für 1 h verstopft. Bei der Rezirkularisation wurde der Embolus mit einem Garn entfernt, um den Blutfluss zu der mittleren Hirnarterie zu rezirkularisieren. Es wurden 3 mg/kg von jeder Testverbindung 10 min vor der Occlusion und 1 h nach der Rezirkularisation des Blutflusses intraperitoneal verabreicht. Ein Tag nach der Occlusion und Rezirkularisation wurde der ganze Körper mit einer physiologischen Salzlösung durch das Herz durchschwemmt und das Hirn extrahiert. Das extrahierte Hirn wurde mit Eis gekühlt und für 5 min gewässert und in 2 mm-Abständen geschnitten, um 7 Sektionen der cerebralen koronalen Oberfläche herzustellen. Jede der Sektionen wurde mit TTC (Triphenyltetrazoniumchlorid) gefärbt und mit einer 5% neutralen Pufferformalinlösung fixiert. In jeder Sektion wurde die Infarktregion in der rechten Hirnhemisphäre mittels eines Imageanalysers (Olympus) gemessen und der Infarkt über das Volumen (mm³) evaluiert. Das Infarktvolumen wurde mit dem Infarktvolumen einer Kontrollgruppe verglichen, um die Infarktinhibitionsrate zu berechnen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
[Tabelle 2] Infarktinhibierende Wirkung in einem Ratten-Ischämiemodel der mittleren Hirnarterie
Die Verbindungen 1–3, 5, 6, 8–10, 12, 14, 16–20, 23, 69, 70 und 72–76 sind Vergleichsbeispiele.
Diese Ergebisse zeigen an, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Wirkung haben die cerebralen Nervenzellen vor verschiedenen Schädigungen, verursacht durch das Auftreteten einer cerebralen Ischämie, zu schützen, um die Evolution eines Infarkts zu inhibieren, und die Wirkung haben eine Zunahme im Erkrankungszustand des cerebralen Infarkts vorzubeugen. Deshalb wurde herausgefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Mittel zur Kurierung und Vorbeugung einer Hirnblutung, traumatischer cerebraler Erkrankungen, einem cerebralen Ödem und cerebraler neurodegenerativer Erkrankungen nützlich sind.
Industrielle Anwendbarkeit
Wie in den Beispielen beschrieben ist offenbart worden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Mittel zur Kurierung und Vorbeugung von cerebralen Störungen nützlich sind. Nämlich, es wurde offenbart, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Arzneimittel zur Kurierung und Vorbeugung einer Hirnblutung, traumatischer cerebraler Erkrankungen, einem cerebralen Ödem und cerebraler neurodegenerativer Erkrankungen verwendet werden können, indem verschiedene ischämische, hämorrhagische oder traumatische cerebrale Störungen und Schädigungen der cerebralen Nervenzellen, verursacht durch verschiedene Nervendegenerationen, inhibiert werden, um die cerebralen Nervenzellen zu schützen.

Claims

Indolmorphinanderivat oder pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz davon, repräsentiert durch die folgende Formel (I):
[wobei R¹ Wasserstoff, ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aryl, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl, das 2 bis 7 Kohlenstoffatome hat, Furan-2-ylalkyl (wobei eine Alkylhälfte 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat) oder Thiophen-2-ylalkyl (wobei eine Alkylhälfte 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat) repräsentiert; R² und R³ unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkanoyloxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyloxy, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, oder ein Arylcarbonyloxy, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, repräsentieren; R⁴ (CH₂)_i-R¹⁶ repräsentiert; R¹⁵ Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Amino, Hydroxy, ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, Isothiocyanat, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano repräsentiert; i eine ganze Zahl von 1 bis 8 repräsentiert; R¹⁶ NR⁷R⁷', Nitro, Cyano, Isocyano, Isocyanat, Isothiocyanat, CONR⁷R⁷', NR⁷CHO, NR⁷(CO)-R⁹, NR⁷(CO)NR⁸R⁹, NR⁷(C=S)NR⁸R⁹, NR⁷(CO)O-R⁹ oder NR⁷(C=S)O-R⁹ (wobei R⁷, R⁷' und R⁸ unabhängig Wasserstoff oder ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, repräsentieren) repräsentiert; und R⁹ ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Aryl, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat (das mit wenigstens einem Substituenten R¹⁵ substituiert sein kann), ein Heteroaryl, das eine Anzahl von 1 bis 3 Heteroatomen und 3 bis 11 Kohlenstoffatome hat (wobei ein Heteroatom O, N oder S ist und es mit wenigstens einem Substituenten R¹⁵ substituiert sein kann), ein Aralkyl, das 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat (das mit wenigstens einem Substituenten R¹⁵ substituiert sein kann) oder ein Arylalkenyl, das 8 bis 15 Kohlenstoffatome hat (wobei die Arylhälfte mit wenigstens einem Substituenten R¹⁵ substituiert sein kann), repräsentiert; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 repräsentiert; R⁵ R¹¹ oder zwei R⁵ repräsentiert, die an benachbarten Kohlenstoffatomen substituiert sind und zusammen eine fusionierte Ringstruktur A bilden (wobei die verbleibenden 0 bis 2 Substituenten R⁵ jeweils R¹¹ repräsentieren oder eine weitere fusionierte Ringstruktur A bilden); die fusionierte Ringstruktur A eine Benzo-, Indeno- oder Naphthostruktur repräsentiert, die nicht substituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten R¹⁰ substituiert ist; R¹⁰ und R¹¹ unabhängig (1) Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, ein Alkyl, das 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, Isothiocyanat, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Phenyl, ein Hydroxyalkyl, das 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, SR¹², SOR¹², SO₂R¹², (CH₂)_kCO₂R¹², SO₂NR¹³R¹⁴, CONR¹³R¹⁴, (CH₂)_kNR¹³R¹⁴ oder (CH₂)_kN(R¹³)COR¹⁴ (wobei k eine ganze Zahl von 0 bis 5 repräsentiert, R¹² ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, repräsentiert und R¹³ und R¹⁴ unabhängig Wasserstoff, ein Alkyl, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Cycloalkylalkyl, das 4 bis 6 Kohlenstoffatome hat, repräsentieren) repräsentieren und/oder (2) R¹⁰ und R¹¹ an benachbarten Kohlenstoffatomen mit einer Ringverzweigung dazwischen substituiert sind und sie zusammen irgendeine der überbrückten Ethano-, Propano- und o-Benzenostrukturen R¹⁰-R¹¹ bilden; und die Formel (I) die (+)-Form, die (–)-Form und (+/–)-Form mit einschließt].
Indolmorphinanderivat oder pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz davon nach Anspruch 1, wobei in Formel (I) R⁵ R¹¹ ist, welcher unhabhängig Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, ein Alkyl, das 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxy, das 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, Isothiocyanat, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Phenyl, ein Hydroxyalkyl, das 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, SR¹², SOR¹², SO₂R¹², (CH₂)_kCO₂R¹², SO₂NR¹³R¹⁴, CONR¹³R¹⁴, (CH₂)_kNR¹³R¹⁴ oder (CH₂)_kN(R¹³)COR¹⁴ (k, R¹², R¹³ und R¹⁴ sind genauso wie in Anspruch 1 definiert) ist.
Indolmorphinanderivat oder pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz davon nach Anspruch 1, wobei in Formel (I) m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, zwei R⁵-Gruppen zusammen eine fusionierte Ringstruktur A bilden und die verbleibenden 0 bis 2 R⁵-Gruppen jeweils R¹¹ sind oder zusammen eine weitere fusionierte Ringstruktur A bilden (A und R¹¹ genauso wie in Anspruch 1 sind definiert).
Indolmorphinanderivat oder pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz davon nach Anspruch 3, wobei in Formel (I) m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, zwei R⁵-Gruppen zusammen eine fusionierte Ringstruktur A bilden, die eine Benzostruktur ist, und die verbleibenden 0 bis 2 R⁵-Gruppen jeweils R¹¹ sind (R¹¹ ist genauso wie in Anspruch 1 definiert).
Indolmorphinanderivat oder pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz davon nach Anspruch 3, wobei in Formel (I) m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, zwei R⁵-Gruppen zusammen eine fusionierte Ringstruktur A bilden, die eine Indeno- oder Naphtostruktur ist, und die verbleibenden 0 bis 2 R⁵-Gruppen jeweils R¹¹ sind (R¹¹ ist genauso wie in Anspruch 1 definiert).
Indolmorphinanderivat oder pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz davon nach Anspruch 3, wobei in Formel (I) m 4 ist, zwei R⁵-Gruppen zusammen eine fusionierte Ringstruktur A bilden und die verbleibenden zwei R⁵-Gruppen zusammen eine weitere fusionierte Ringstruktur A bilden (A ist genauso wie in Anspruch 1 definiert).
Arzneimittel, umfassend ein Indolmorphinanderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz davon, repräsentiert durch die folgende Formel (I):
[wobei R¹, R², R³, R⁴, m und R⁵ genauso wie in Anspruch 1 definiert sind und die Formel (I) die (+)-Form, die (–)-Form und (+/–)-Form einschließt].