DE69802832T2

DE69802832T2 - Gepresste nitroglycerintablette und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE69802832T2
Application number: DE69802832T
Authority: DE
Inventors: L. Capella
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1997-10-03
Filing date: 1998-09-16
Publication date: 2002-06-20
Anticipated expiration: 2018-09-17
Also published as: AU759018B2; KR100569763B1; NZ502878A; TWI228989B; DK1019039T3; DE69802832D1; PT1019039E; CA2299231A1; IL134395A0; ES2169558T3; IL134395A; EP1019039A1; BR9812605B1; KR20010030839A; BR9812605A; EP1019039B1; ATE209911T1; US6500456B1; CA2299231C; WO1999017766A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Nitroglycerin enthaltende Arzneimittelzusammensetzung, vorzugsweise eine direkt komprimierte Tablette, welche durch das Vorhandensein von Glycerylmonostearat stabilisiert ist. Die Formulierung repliziert auf sehr nahe Weise die Eigenschaften von formgepressten Nitroglycerin-Sublingualtabletten (beispielsweise Desintegration in richtigem Mass und sublinguale Absorption), wobei sie die mit komprimierten Tabletten einhergehenden Probleme (beispielsweise Bröckeligkeit und Gewichtsschwankungen) vermindert. Die stabilen Tabletten sind gekennzeichnet durch verminderte Wanderung des Nitroglycerins, verminderten Potenzverlust, ausgezeichnete Gehaltsgleichmässigkeit bei der Lagerung. Die bevorzugte Kombination von Komponenten ist: Nitroglycerin/Lactose-Verdünnung, wasserhaltige Lactose, Glycerylmonostearat, Kieselpuder, vorgelatiniserte Stärke und Calciumstearat. Das bevorzugte Verfahren verwendet Direktkompressionstechnologie zum Erhalt einer die Desintegration und die Bioverfügbarkeit in richtigem Mass aufweisenden stabilisierten Zusammensetzung.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Stabilisierung des Nitroglycerins in Feststoff- Dosierungsformen ist seit mehr als zwanzig Jahren Gegenstand von wissenschaftlichem Interesse. Dieses Interesse kann der Feststellung zugeschrieben werden, dass Nitroglycerin, welches in Nähe der Raumtemperatur eine Flüssigkeit ist, leicht von den einen Tabletten zu den anderen Tabletten und/oder zum Behälter und zu Bestandteilen des Behälters wandert. Nitroglycerin wandert zur Beschichtung des Verschlusses und zu anderen Tabletten wie Aspirin, wenn die beiden Produkte in demselben Behälter zusammen aufbewahrt werden. Kunststoffe weisen in Abhängigkeit ihrer Polarität unterschiedliche Affinitäten für Nitroglycerin auf; somit wurden keine Tabletten erfolgreich in Einheitsdosen-Behältern auf den Markt gebracht. Tatsächlich wird im USP festgestellt, dass Nitroglycerintabletten in Glasbehältern aufzubewahren sind.
Es wurden verschiedene Versuche zur Verbesserung der Formulierung von formgepressten Tabletten unternommen, um eine bessere Stabilität zu gewährleisten. Bis jetzt wurden jedoch bei auf den Markt gebrachten Produkten keine erheblichen Verbesserungen erreicht. Im Jahre 1973 wurde von Parke- Davis & Co. Polyethylenglykol 3350 den Formulierungen von formgepressten Tabletten zugegeben. Obschon dieses Zusatzmittel bis zu einem gewissen Grad die Wanderung von Nitroglycerin und den Verlust an Nitroglycerin verminderte, vergrösserte sich bei der Lagerung der Bereich der Gehaltsgleichmässigkeit. Somit gab es nach ein oder zwei Jahren Lagerungsdauer das Risiko, die USP-Grenzen nicht mehr einzuhalten.
Etwa zu diesem Zeitpunkt wurde eine Anzahl von Stabilisiermitteln systematisch untersucht, und es wurden einige gefunden, welche die Volatilität des Nitroglycerins in Tabletten vermindern. Darunter befanden sich mikrokristalline Cellulose (MCC), Polyvinylpyrrolidon (PVP) und β-Cyclodextrin (BCD). Beispielsweise wurde ein komprimierte Tablette unter Verwendung der Kombination von MCC und PVP hergestellt und von Warner Chilcott Laboratories als NitroPRN(R) auf den Markt gebracht. Die Tablette war den gängigen formgepressten Tabletten in Bezug auf die Migration und Volatilität des Nitroglycerins bei weitem überlegen. Der hohe Gehalt an wasserunlöslichem Hilfsstoff (MCC) war jedoch unerwünscht, weil die Tablette damit ein weniger annehmbares Gefühl ergab und eine langsamere Desintegration unter der Zunge aufwies.
Es wurden einige Patente über die Stabilisierung des Nitroglycerins in Tabletten erteilt. Das der Eli Lilly & Co. übertragene Patent US-4091091 beschreibt die Verwendung von wasserlöslichem PVP zur Verbesserung der Stabilität von formgepressten Nitroglycerintabletten. In dieser Anwendung wird PVP aus einer Lösung zugegeben, und formgepresste Tabletten werden auf herkömmliche Weise hergestellt. Ein anders Patent, das der Nippon Kayaku übertragene Patent US-4059686, gibt bekannt, dass β-Cyclodextrin ein wirksames Stabilisiermittel ist.
Das Verfahren zur Herstellung von Nitroglycerin-Sublingualtabletten ist typisch das traditionelle Verfahren für formgepresste Tabletten. Bei diesem Verfahren wird ein feuchtes Gemisch von Nitroglycerinkonzentrat und anderen Bestandteilen zubereitet und im feuchten Zustand in zylindrische Hohlräume hinein gepresst. Die feuchten Tabletten werden unter Verwendung von genau auf die Hohlräume ausgerichteten Stiften ausgestossen und dann getrocknet. Das Verfahren produziert eine poröse, zerbrechliche, sich schnell auf lösende Tablette. In hohem Grad treten jedoch Gewichtsschwankungen auf, und diese Eigenschaft führt zusammen mit der Migration des Nitroglycerins zwischen Tabletten dazu, dass keine hinreichend zufriedenstellende Gehaltsgleichmässigkeit bei der Lagerung beibehalten wird. Die nach Alterung der Tabletten auch bei Lagerung in dichtverschlossenen Glasbehältern feststellbare höhere Gehaltsschwankung wird der Migration des Nitroglycerins zwischen Tabletten zugeschrieben.
Ausserdem weis dieses Verfahren gewisse Nachteile auf; unter diesen ist die Notwendigkeit zu nennen, Stabilisiermittel wie PVP oder auch das Nitroglycerin selber in Alkohol einzuarbeiten und dieses Lösungsmittel anschliessend zu entfernen. Es ist aus Sicherheitsgründen vorzuziehen, Nitroglycerin in einer nichtalkoholischen Lösung zu verwenden. Auch können feuchte Granulate ein Bindemittel erfordern, welches die Freigabe (Auflösung) des Nitroglycerins aus der Tablettenmatrix verzögern und vermindern würde. Zudem bewirken die besonderen Handhabungs- und Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit der Bearbeitung von feuchtem Granulat, dass die Verwendung dieser Technik weniger wünschenswert ist.
Das zu bevorzugende Verfahren zur Herstellung einer verbesserten stabilisierten Nitroglycerintablette ist offensichtlich die Verwendung einer Direktkompressionstechnologie. Auf diese Weise werden die Komplexitäts- und Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit der Bearbeitung von feuchtem Granulat vermieden. Obschon zum Problem der Instabilität von Nitroglycerin vieles bekannt ist, wurde noch keine verbesserte Trockenkompressionsformulierung hergestellt, die der originalen Sublingualtablette weitgehend gleichen würde. Eine solche Tablette würde bevorzugt den USP-Anforderungen für formgepresste Nitroglycerintabletten genügen, den formgepressten Tabletten in Bezug auf Texturierung, Grösse und Gewicht vergleichbar sein, und den Potenzverlust und die Migration des Nitroglycerins zwischen Tabletten wirksam reduzieren.
Im veröffentlichten Stand der Technik wird über eine Anzahl von stabilisierten Zusammensetzungen berichtet, es wurden jedoch keine nach der Direktkompressionstechnologie hergestellt, um die Eigenschaften einer formgepressten Tablette gleichwertig nachzubilden. Es wurden keine Technologie und kein Formulierungstechniken entwickelt, die zur Herstellung einer verbesserten Nitroglycerintablette verwendet würden, insbesondere einer solchen, die durch Kompression hergestellt wird. Das Fehlen einer technischen Verbesserung steht im Zusammenhang mit der Komplexität der Formulierung bezüglich der Auswahl der Hilfsstoffe und Stabilisiermittel, die verwendbar sind, um die physikalischen und chemischen Eigenschaften von formgepressten Tabletten gleichwertig nachzubilden und eine erheblich verbesserte Stabilität sowie eine ähnliche Desintegration und Bioverfügbarkeit zu bieten.

KURZFASSUNG DER ERFINDUNG

Eine Aufgabe der Erfindung ist es, neue und verwendbare komprimierte Nitroglycerin-Sublingualtabletten zur Verfügung zu stellen, in denen keine Migration des Nitroglycerins zwischen Tabletten stattfinden kann.
Ebenfalls ist es eine Aufgabe der Erfindung, neue und verwendbare komprimierte Nitroglycerin-Sublingualtabletten zur Verfügung zu stellen, die eine verbesserte Beherrschung des Gewichts (d. h. eine niedrige Gewichtsschwankung) bieten.
Es ist eine noch andere Aufgabe der Erfindung, neue und verwendbare komprimierte Nitroglycerin-Sublingualtabletten zur Verfügung zu stellen, in denen die gleiche pharmakologische Aktivität erreicht wird wie bei formgepressten Nitroglycerin-Sublingualtabletten.
Es ist eine noch andere Aufgabe der Erfindung, neue und verwendbare komprimierte Nitroglycerin-Sublingualtabletten zur Verfügung zu stellen, welche ein den formgepressten Nitroglycerin-Sublingualtabletten vergleichbares Gefühl im Mund ergeben.
Es ist eine noch andere Aufgabe der Erfindung, eine nichtexplosives Zerreibungsergebnis zu verwenden, um Nitroglycerin-Sublingualtabletten herzustellen.
Es ist eine noch andere Aufgabe der Erfindung, eine Arzneimittelzusammensetzung zur Verfügung zu stellen, welche keine die Verlängerung der Lagerfähigkeit bezweckende Überdosierung an Nitroglycerin enthält.
Es ist eine noch andere Aufgabe der Erfindung, neue und verwendbare komprimierte Nitroglycerin-Sublingualtabletten zur Verfügung zu stellen, deren Herstellung die Komplexität der Verfahrensweisen mit feuchtem Granulat und die Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit der Verwendung von Lösungsmittel beseitigt.
Es ist eine noch andere Aufgabe der Erfindung, neue und verwendbare komprimierte Nitroglycerin-SUblingualtabletten zur Verfügung zu stellen, die durch eine verminderte Volatilität des Nitroglycerins und ausgezeichnete Stabilitätsprofile gekennzeichnet sind.
Es ist eine noch andere Aufgabe der Erfindung, neue und verwendbare komprimierte Nitroglycerin-Sublingualtabletten zur Verfügung zu stellen, welche die gegenwärtigen USP-Anforderungen bezüglich Untersuchung und Gehaltsgleichmässigkeit übertreffen.
Die Erfindung löst diese Aufgaben, indem eine Dosierungsform von komprimierten Nitroglycerintabletten verwendet wird, die stabiler ist, von Tablette zu Tablette weniger Schwankung von Gewichts- und Gehaltsgleichmässigkeit aufweist und weniger zum Zerfall zu Pulver (geringe Bröckeligkeit) neigt als nach Formpressverfahren hergestellte Zusammensetzungen. Es wurde nun gefunden, dass Nitroglycerin enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen wie Tabletten, welche Nitroglycerin, Glycerylmonostearat, Calciumstearat, Kieselerde, Stärke und Lactose enthalten, gegen die Migration des Wirkmittels von Tablette zu Tablette stabilisiert sind, wenn derartige Tabletten miteinander in Berührung sind. Die Zusammensetzungen haben den gleichen Geschmack und ergeben ein vergleichbares Gefühl im Mund wie formgepresste Zusammensetzungen, die bisher erhältlich waren. Ausserdem übertreffen die Nitroglycerin enthaltenden Tabletten die USP-Anforderungen, und sie sind den formgepressten Tabletten bioäquivalent.
Es wurde zudem festgestellt, dass derartige Arzneimittelzusammensetzungen mit einem Direktkompressionsverfahren herstellbar sind. Die Verwendung der Direktkompressionstechnologie ergibt Zusammensetzungen, die auf kostengünstige, leicht zu bewerkstelligende, wirksame, ungefährliche und für die Umwelt sichere Weise leicht herstellbar sind. Bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden, zur Bildung der Sublingualtablette, Nitroglycerin, Glycerylmonostearat, wasserhaltige Lactose, Calciumstearat, vorgelatiniserte Stärke und hydrophobes Kieselpuder vermischt und dann komprimiert.
Andere Vorteile und Vorzüge der vorliegenden Erfindung werden den Fachleuten aus der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung der Erfindung und den beigefügten Ansprüchen erkennbar sein.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Wie weiter oben angegeben, ist bei der vorliegenden Erfindung Nitroglycerin das Wirkmittel. Die erfindungsgemässen neuen Arzneimittelzusammensetzungen können von etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-% Nitroglycerin enthalten, wobei diese Angabe von Gew.-% auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung bezogen ist. Dies ermöglicht die Herstellung einer Vielfalt von Dosierungsstärken.
Reines Nitroglycerin hat einen Dampfdruck von etwa 0,00026 mm bei 20ºC und ist ein heftiger Sprengstoff, der mit grosser Vorsicht zu handhaben ist. Deshalb ist im Handel erhältliches Nitroglycerin schon auf eine Konzentration von 10 Gew.-% verdünnt, bevor die Arzneimittelzusammensetzung und -verarbeitung unternommen wird. Diese Nitroglycerinkonzentration wurde früher als feuergefährlich betrachtet, in neueren Vorschriften des Department of Transportation wurden jedoch Nitroglycerinkonzentrationen oberhalb 2% als explosiv umklassiert. Aus Sicherheitsgründen wird Nitroglycerin auf eine Konzentration unterhalb 2 Gew.-% verdünnt.
In der Praxis ist es erwünscht, über eine Nitroglycerinverdünnung in einem Bereich zu verfügen, der sich eignet, Tabletten verschiedener Wirkmittelstärken herzustellen, wie sie gegenwärtig verschrieben werden. Es ist leicht, eine gemeinsame Verdünnung von gegebener Nitroglycerinproportion mit zusätzlichen Hilfsstoffen zu versehen, um die Tabletten verschiedener Wirkmittelstärken zu ergeben. Zwar ist es leicht, die Wirkmittelstärken unter Verwendung einer 10%-igen Verdünnung zusammenzusetzen, das Zusammensetzen erfolgt jedoch wegen der gegenwärtig herrschenden Vorschriften unter Verwendung einer niedrigeren Verdünnung von 1,95%, wie sie im Vorliegenden anhand von Beispielen dargelegt wird.
Bei der bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verdünnungsmittel Lactose als Hauptbestandteil. Lactose beeinflusst das Fliessverhalten, die Kompressionsfähigkeit und den Geschmack der Zusammensetzungen weitgehend. Es wurde festgestellt, dass das Vorhandensein von Lactose in einer Menge von mehr als etwa 90 Gew.-%, vorzugsweise etwa 95 bis 98 Gew.-%,, überraschend vorteilhaft ist, wobei die Angabe von Gew.-% auf das Gewicht des Verdünnungsmittels bezogen ist. Mit auf das Gewicht der gesamten Tablette bezogenen Angaben von Gew.-% ist Lactose vorzugsweise in einer Menge von etwa 85 bis etwa 95 Gew.-%, optimal von etwa 88 bis etwa 93 Gew.-% vorhanden.
Es gibt viele den Fachleuten bekannte Lactosen, die vom Bereich der vorliegenden Erfindung umfasst werden. Im Sinne eines Beispiels, das nicht als den Bereich der Erfindung einschränkend zu verstehen ist, gibt es auf dem Markt eine Anzahl wohlbekannter, im Handel erhältlicher Formen von Lactosen, wie Formen von wasserfreier Lactose und wasserhaltiger Lactose-Monohydrate (TABLETTOSE, zu beziehen von Meggle Co. in Deutschland), wasserhaltige Lactose "fein", wasserhaltige Lactose "schnell fliessend" und wasserhaltige Lactose G-200. Es sind verschiedene Qualitäten wasserhaltiger oder wasserfreier Lactose verwendbar, welche die Herstellung von Tabletten guter Kompressionsfähigkeit, geringer Bröckeligkeit und schneller Desintegrationseigenschaft ermöglichen und auch einen Schutz gegen Feuerentzündung bieten.
Bei Varianten von Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind im Verdünnungsmittel zusätzliche Hilfsstoffe zusammen mit der Lactose enthalten. Einer dieser zusätzlichen Hilfsstoffe ist ein Mittel gegen Klebrigkeit.
Während der Untersuchung von zusätzlichen Hilfsstoffen, welche in die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einführbar sind, wurde gefunden, dass das Vorhandensein von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 1 Gew.-%, wahlweise von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,3 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-% Kieselerde (eine Kieselerde, die vorzugsweise in die Klasse der feinzerteilten Kieselerden fällt) überraschend vorteilhaft ist, wobei die Angabe von Gew.-% auf das Gewicht der gesamten Tablette bezogen ist. Die Verwendung von Kieselerde zusammen mit anderen spezifizierten Hilfsstoffen wie die Lactose ist der Fliessfähigkeit des Pulvergemisches förderlich und verhindert das Klebenbleiben von Tabletten an den Pressestempeln. Trotz der hydrophoben Beschaffenheit gewisser Kieselerden beeinträchtigt die in der Formulieruuig verwendete optimisierte Menge das Verhalten der Tablette nicht.
Es gibt viele den Fachleuten bekannte Kieselerden, und es ist zu verstehen, dass die vorliegende Erfindung sie alle breit umfasst. Die Kieselerden können gefällt sein (SYLOID(R), zu beziehen von Davison Division, W. R. Grace Company) oder als Kieselpuder, amorph, kolloidal oder kristallin sowie in einer wasserfreien oder wasserhaltigen Form vorliegen. Kieselpuder oder Kieselerde (SiO&sub2;) ist ein farbloses Pulver ohne Geschmack, das in Wasser und Säuren unlöslich ist. Diese kolloidalen Kieselerdeteilchen sind zu kettenähnlichen Bildungen mit, je nach Qualität, Oberflächengrössen von 50 bis 400 m²/g zusammengesintert.
Hydrophobe Kieselpuder sind wohlbekannte, im Handel erhältliche Stoffe, beispielsweise AER-O-SIL(R) R-972, zu beziehen von Degussa Inc. Teterboro, N. J., CAB-O-SL(R) N70-TS, zu beziehen von Cabot Corp., Tuscola, Ill., TULLANOX(R) 500, zu beziehen von Tulco, Inc., (welche alle zur Verwendung im Vorliegenden bevorzugt sind), aus der allgemeinen Klasse der amorphen gefällten Kieselerden, jedoch des pyrogenen Typus (aus Rauch produziert), welche gemäss Kirk-Othmer's Encyclopedia of Chemical Technology (3. Ausgabe), Band 20, auf Seiten 768 und 778-779, eine feinste Teilchengrösse von I-100 nm und eine Klumpen-Teilchengrösse von 2-3 um aufweisen. Hydrophobe Kieselpuder werden in Kirk-Othmer's Encyclopedia of Chemical Technology (3. Ausgabe), Band 7, auf Seiten 440-441 diskutiert.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen auch das Vorhandensein von Stärke. Es gibt viele verschiedene, den Fachleuten bekannte Stärken, und die vorliegende Erfindung umfasst, ohne darauf eingeschränkt zu sein, diejenigen, die in Grant & Hackh's Chemical Dictionary, 5. Ausgabe, aufgelistet sind. Eine bevorzugte Stärke der vorliegenden Erfindung ist vorgelatiniserte Stärke. Die Stärke ist in einer Menge von etwa 5 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% vorhanden, wobei die Angabe von Gew.-% auf das Gewicht der gesamten Tablette bezogen ist.
Ein wichtiger Bestandteil, der in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten ist, ist ein Stabilisiermittel. Wie weiter oben angegeben, ist Nitroglycerin eine flüchtige Verbindung, die eine schlechte physikalische Stabilität aufweist, wenn sie ohne Stabilisiermittel formuliert wird. Das Vorhandensein des Stabilisiermittels vermindert den Potenzverlust des Nitroglycerins in Tabletten, somit ist dessen Zugabe wichtig. Das bevorzugte Stabilisiermittel der vorliegenden Erfindung ist Glycerylmonostearat.
Während der Untersuchung von Stabilisiermitteln, die den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zugegeben werden können, wurde gefunden, dass das Vorhandensein von 0,05 Gew.- % bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-%, optimal etwa 1,5 Gew.-% bis etwa 4 Gew.-% Glycerylmonostearat überraschend vorteilhaft ist, wobei die Angabe von Gew.-% auf das Gewicht der gesamten Tablette bezogen ist. Die Verwendung des Glycerylmonostearats in den weiter oben angegebenen Mengen zusammen mit anderen Bestandteilen führt zu einer komprimierten Sublingualtablette, welche eine ausgezeichnete Stabilität aufweist.
Glycerylmonostearat ist ein wachsartiger Stoff, der die Desintegrationszeit von Nitroglycerintabletten vermindert. Zur Überwindung dieser ungünstigen Wirkung wird bei der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Verwendung eines Desintegrationsmittels vorgesehen. Was ein Desintegrationsmittel ist, ist den Fachleuten auf dem Gebiet der pharmazeutischen Entwicklung weitgehend bekannt, wie auch die in pharmazeutischen Zusammensetzungen zu verwendenden Mengen davon. Nicht einschränkende Beispiele von gängigen Desintegrationsmitteln umfassen ein oder mehrere in Wasser dispergierbare Cellulosederivate wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcroscarmellose, Stärke und Stärkederivate wie Natriumcarboxymethylstärke. Anfänglich wird das verdünnte Nitroglycerin mit einer Vormischung des Stabilisiermittels (d. h. Glycerylmonostearat) und des Verdünnungsmittels (d. h. Lactose) vermischt. Danach werden dem Gemisch das Mittel gegen Klebrigkeit (d. h. Kieselerde), weiteres Verdünnungsmittel und des Desintegrationsmittel zugegeben.
Bei der herkömmlichen Verfahrensweise zur Herstellung von Presslingen ist die Zugabe eines Schmiermittels zum Gemisch vor der Kompression erforderlich. Die Kompression erfolgt, indem das trockene Gemisch unter Druck gesetzt wird durch bewegliche Stempel, die in einer Pressform arbeiten, in welcher das Gemisch eingeschlossen ist. Die Schmiermittel sind nötig, um einen leichten Ausstoss des geformten Presslings zu ermöglichen und das Klemmen der Stempel in den Pressformen zu vermeiden. Ein Schmieren ist nur an der Grenzfläche zwischen Tablette und Pressform erforderlich, um das Kleben des neu gebildeten Presslings an die Wandungen der Pressform zu vermeiden. Bestehende praktische Lösungen zur Schmierung von Tabletten erfordern jedoch eine homogene Verteilung des Schmiermittels über die gesamte Formulierung der Tablette.
Zwar gibt es verschiedene, im Handel erhältliche Schmiermittel für die Tablettierung, es wurde jedoch bestimmt, dass die Verwendung eines hydrophoben Schmiermittels zu bevorzugen ist. Noch mehr bevorzugt ist ein Schmiermittel, welches das Alkalimetallsalz einer Fettsäure ist. Bei der am meisten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wurde bestimmt, dass Calciumstearat bei der vorliegenden Erfindung das auserlesene Schmiermittel ist (Calciumstearat ist ein wohlbekannter, im Handel erhältlicher Stoff, beispielsweise Calciumstearat NF Pulver, zu beziehen von Mallinckrodt, St. Louis, MO). Während der Untersuchung von anderen Hilfsstoffen, welche in die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einführbar sind, wurde gefunden, dass das Vorhandensein von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 1 Gew.-%, optimal von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,3 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-% Calciumstearat überraschend vorteilhaft ist, wobei die Angabe von Gew.-% auf das Gewicht der gesamten Tablette bezogen ist. Die Verwendung des Calciumstearats in den weiter oben angegebenen Mengen zusammen mit den anderen angegebenen Bestandteilen führt zu einer Verminderung der Schwankungen des Tablettengewichts.
Ein anderer Aspekt dieser Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen stabilisierten Nitroglycerintabletten mit den weiter oben beschriebenen Zusammensetzungen. Das Verfahren, mit welchem die stabilisierten Nitroglycerintabletten hergestellt werden, umfasst die Schritte von: (a) Vermischen von Nitroglycerin mit Lactose zur Herstellung einer Nitroglycerinverdünnung (gegenwärtige Vorschriften verlangen einen Gehalt an Wirkmittel von etwa 2%); (b) Zugabe und Mischung der Nitroglycerinverdünnung mit einem Hilfsmittel oder einer Kombination von Hilfsmitteln, die aus der weiter oben beschriebenen Gruppe ausgewählt sind, um ein Gemisch herzustellen; (c) Kompression des Gemisches unter einer Kraft von etwa 200 bis etwa 800 kg; und (d) danach, Rückgewinnung des Gemisches als komprimiertes Produkt mit einer Härte von etwa 1-4 kp.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sieht vor, die Formulierung durch Vermahlen von Glycerylmonostearat zusammen mit einer kleinen Menge wasserhaltiger Lactose herzustellen. Auf ähnliche Weise wird hydrophobes Kieselpuder zusammen mit einer kleinen Menge wasserhaltiger Lactose vermahlen. Verdünntes Nitroglycerin wird während 5 Minuten in einem Mischer mit dem vermahlenen Gemisch von Glycerylmonostearat/wasserhaltiger Lactose vermischt. Am meisten bevorzugt wird während des Mischens ein Rührverstärkungsstab gedreht. Das vermahlene Gemisch von hydrophobem Kieselpuder/wasserhaltiger Lactose und ein Desintegrationsmittel wie vorgelatiniserte Stärke werden zugegeben und während 5 Minuten vermischt. Dann wird ein Schmiermittel wie Calciumstearat zugegeben.
Zu den Zwecken der Untersuchung der vorliegenden Erfindung erfolgte das Mischen unter Verwendung eines V-Mischers. Es ist jedoch zu verstehen, dass es andere, den Fachleuten bekannte Mischtechniken gibt, die mit gleichen Resultaten verwendbar sind. Bei allen im Vorliegenden diskutierten Mischzeitdauern sind Variationen von ± 50% erlaubt, um Gleichmässigkeit zu erreichen.
Nachdem die Bestandteile vollständig vermischt sind, wird die Zusammensetzung vorzugsweise der Kompression unterzogen, da bevorzugt wird, dass die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung Tabletten sind. Demzufolge wird das Gemisch mit einer herkömmlichen Tablettierungsausrüstung und nach gängigen Tablettierungsverfahrensweisen bearbeitet, um kompakte Nitroglycerin-Sublingualtabletten von verbesserter Stabilität herzustellen. Die Kompression erfolgt, indem das Gemisch mit Hilfe von in einer Pressform, in der das Gemisch eingeschlossen ist, arbeitenden beweglichen Stempeln hohem Druck ausgesetzt wird.
Bei der Herstellung einer Tablette wird das gründlich gemischte Gemisch auf einer Tablettiermaschine direkt zu Tabletten komprimiert. Zwar ist jede den Fachleuten bekannte Tablettiermaschine verwendbar, um das gemischte Gemisch zu Tabletten zu komprimieren, bei einer bevorzugten Ausführungsform werden jedoch die Tabletten auf einer Drehtischpresse beliebiger Art mit einer auf eine Kraft von etwa 200 bis etwa 800 kg eingestellten Steuerung des Gewichts und einem Geschwindigkeitsmittelwert von etwa 75 U/min (65-85 U/min) komprimiert. Am meisten bevorzugt wird eine mit Instrumenten zur besseren Beherrschung der Tablettengewichte versehene Tablettenpresse verwendet.
Bei einer Ausführungsform werden die Tabletten verpackt und/oder während einer gewissen Zeitdauer gelagert. Die Tabletten können in gelben Glasfläschchen verpackt werden (25- 100 Tabletten pro Fläschchen).

Physikalische Eigenschaften von komprimierten sublingualen Zusammensetzungen

Es ist eine erwünschte Eigenschaft der verdichteten Arzneimittelzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, dass sie den formgepressten Nitroglycerintabletten bioäquivalent sind. Bei der vorliegenden Erfindung wird die Bioverfügbarkeit des Wirkmittels nicht von der Bearbeitung oder von den zur Herstellung einer stabilen komprimierten Nitroglycerin- Sublingualtablette zugegebenen Hilfsstoffen beeinträchtigt. Die vorliegende Erfindung ist überraschend vorteilhaft, indem Hilfsstoffe zugegeben werden, die nötig sind, um physikalische Eigenschaften zu verleihen, welche für die Herstellung mittels bestehender Verdichtungsanlagen wesentlich sind, jedoch keine ungünstigen Wirkungen auf die Verfügbarkeit des Nitroglycerins zeitigen.
Die anfängliche Desintegrationszeit der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beträgt etwa 25 Sekunden. Vorzugsweise liegt die Desintegrationszeit der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in der Grössenordnung von etwa 10 bis etwa 40 Sekunden. Am meisten bevorzugt liegt die Desintegrationszeit der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in der Grössenordnung von etwa 20· bis etwa 30 Sekunden.
Entscheidend für das schnelle und gleichmässige Füllen des Hohlraums der Pressform während der Kompression in einer Hochgeschwindigkeitspresse ist ein frei fliessendes Granulat. Unregelmässiges oder schlechtes Fliessen des Granulats hat unregelmässiges Füllen des Hohlraums der Pressform und somit Gewichtsschwankungen zur Folge. Kleinere Gewichtsunterschiede werden bei Tabletten mit einem Gewichtsmittelwert, der so niedrig ist wie 35 mg, zu grossen relativen Standardabweichungen vergrössert. Weil verdünntes Nitroglycerin ein nicht fliessendes, scheinbar feuchtes Gemisch ist, ist es ein Hauptverursacher von Fliessproblemen bei einem pulvrigen Gemisch. Ohne die Hilfe der Hilfsmittel ist zu erwarten, dass der Widerstand gegen das Fliessen des Granulats am stärksten (0,6 mg) ist, wenn das Gemisch die grösste Menge Nitroglycerin enthält.
Die komprimierten Nitroglycerinzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weisen kleinere Gewichtsschwankungen auf als bisher bekannte formgepresste Nitroglycerinzusammensetzungen. Die Gewichtsschwankungen der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung liegen unterhalb eines Variationskoeffizienten von etwa 3%. Vorzugsweise liegen die Gewichtsschwankungen der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in der Grössenordnung eines Variationskoeffizienten von 1-2 %. Am meisten bevorzugt liegen die Gewichtsschwankungen der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bei einem Variationskoeffizienten von etwa 1%.
Die komprimierten Nitroglycerinzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weisen auch eine bessere Gehaltsgleichmässigkeit auf als bisher bekannte formgepresste Nitroglycerinzusammensetzungen. Die Schwankungen der Gehaltsgleichmässigkeit der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung liegen unterhalb eines Variationskoeffizienten von etwa 4%. Vorzugsweise liegen die Gehaltsschwankungen der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in der Grössenordnung eines Variationskoeffizienten von etwa 1 bis etwa 3 %. Am meisten bevorzugt liegen die Gehaltsschwankungen der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in der Grössenordnung eines Variationskoeffizienten von etwa 2%.
Zudem weisen die komprimierten Nitroglycerinzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine erheblich geringere Bröckeligkeit auf als bisher bekannte formgepresste Nitroglycerinzusammensetzungen, was ein Anzeichen verbesserter struktureller Integrität gegen äussere mechanische Kräfte ist, beispielsweise während der Verpackung, des Versands, der Handhabung. Die Bröckeligkeit der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beträgt weniger als etwa 1%. Vorzugsweise beträgt die Bröckeligkeit der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weniger als etwa 0,5%.
Des weiteren weisen die komprimierten Nitroglycerinzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine stetige Dicke und Härte auf, wenn sie zu Tabletten komprimiert sind. Die Dicke von Tabletten, die aus den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung komprimiert sind, beträgt etwa 1,78 mm bis etwa 2,54 mm (etwa 0,07" bis etwa 0,10"). Die Härte von Tabletten, die aus den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung komprimiert sind, beträgt mehr als etwa 1 kp. Vorzugsweise liegt die Härte von Tabletten, die aus den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung komprimiert sind, in der Grössenordnung von etwa 1-4 kp. Die Härte der Tabletten reicht aus, um eine Handhabung ohne Risiko von Tablettenbrüchen zu ermöglichen.
Den Fachleuten ist erkennbar, dass die komprimierten Sublingualtabletten der vorliegenden Erfindung mehrschichtige Tabletten sein können und verschiedene Formen, Farben und Grössen aufweisen können. Zudem ist erkennbar, dass, nachdem diese Tabletten geformt worden sind, sie auf vielen den Fachleuten wohlbekannten Verfahrensweisen codiert und/oder beschichtet werden können. Ausserdem können die beschichteten Tabletten einem Polierverfahren oder anderen gängigen Verfahren unterzogen werden, die schon vor der vorliegenden Erfindung an komprimierten Tabletten ausgeführt wurden.
Der Terminus "Tablette", wie er im Vorliegenden verwendet wird, umfasst Tabletten jeder Form und umfasst Kapletten, welche Tabletten in Form von Kapseln sind. Gewünschtenfalls kann den Tabletten ein pharmazeutisch annehmbares Färbemittel zugegeben werden. Die komprimierten Tabletten können auch mit einer pharmazeutisch annehmbaren Polymer-, Gelatine- oder Zuckerbeschichtung beschichtet werden. Die Zugabe von Färbemittel, Polymer-, Gelatine- oder Zuckerbeschichtung kann von jeder Fachperson vorgenommen werden.
Obschon verschiedene in der Beschreibung und in den Ansprüchen angegebene Bestandteile die Zusatzbezeichnung "USP" (United States Pharmacopoeia) oder "NF" (National Formulary) führen, wird damit nur beabsichtigt, den Bestandteil oder dessen Reinheit besser zu bezeichnen, und nicht, die Erfindung in irgendeiner Weise auf die Verwendung der so bezeichneten Bestandteile zu beschränken, da identische Stoffe unter anderen Bezeichnungen beispielsweise im Ausland erhältlich sind.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein Produkt, das nach den Verfahren zur Herstellung der weiter oben beschriebenen komprimierten nitroglycerinhaltigen Zusammensetzungen hergestellt worden ist. Das Produkt ist vorzugsweise eine komprimierte Nitroglycerin-Sublingualtablette, die nach einem Verfahren hergestellt worden ist, das die Schritte umfasst von: (a) Vermischen von Bestandteilen, die aus der von Nitroglycerin, wasserhaltiger Lactose, Glycerylmonostearat, Calciumstearat, Stärke und hydrophobem Kieselpuder gebildeten Gruppe ausgewählt sind; (b) Kompression des Gemisches unter einem Druck von etwa 200 bis etwa 800 kg; und (c) Rückgewinnung des genannten Gemisches als komprimiertes Produkt. Bei einer Ausführungsform umfasst das Verfahren zudem den Schritt einer Nitroglycerinverdünnung vor dem Mischen der Bestandteile.
Die beim Verfahren bevorzugten Bestandteile sind Nitroglycerin, Lactosemonohydrat, Calciumstearat, Kieselerde, Stärke und Glycerylmonostearat in den folgenden Mengen: 0,5 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% Nitroglycerin-; 88 Gew.-% bis etwa 93 Gew.-% Lactose; 0,3 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-% Kieselerde; 0,3 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-% Galciumstearat; 5 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% Stärke und etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Glycerylmonostearat. Die nach dem Verfahren hergestellten und vorzugsweise zu Tabletten komprimierten Produkte weisen folgende physikalische Eigenschaften auf: Desintegrationszeit in der Grössenordnung von etwa 20 bis etwa 30 Sekunden; Gewichtsschwankungen in der Grössenordnung eines Variationskoeffizienten von etwa 1 bis etwa 2%; Gehaltsschwankungen in der Grössenordnung eines Variationskoeffizienten von weniger als etwa 4%; Bröckeligkeit in der Grössenordnung von weniger als etwa 1%; Dicke in der Grössenordnung von etwa 1,78 mm bis etwa 2,54 mm (etwa 0,07" bis etwa 0,10"); und Härte in der Grössenordnung von etwa 1-4 kp.
Die nachfolgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulichen die beste von den Erfindern in Betracht gezogene Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.

BEISPIELE

I. ZUSAMMENFASSUNG

Es wurden zwei wirkmittelhaltige Lose (0,3 und 0,6 mg) hergestellt, das Herstellungsverfahren (Vermahlen, Mischen und Kompression) arbeitete erfolgreich, und die Tabletten erfüllten während einer Zeitdauer von zwölf Monaten erfolgreich die Anforderungen an die physikalische und chemische Stabilität.

II. BESCHREIBUNG DES VERFABRENS

A. Stoffe/Formulierungen

Die nachstehend gegebenen Beispiele veranschaulichen einzelne Ausführungsformen der Erfindung ohne Absicht, den Umfang der Beschreibung oder Ansprüche in irgendeiner Weise einzuschränken.
Bemerkung: Es wurde kein Überschuss an Nitroglycerin verwendet
NV = nicht verfügbar

B. Anlage und Herstellungsverfahren (Wirkmittel-Lose)

Die gewogene Menge Nitroglycerin USP wurde, auf Untersuchungsresultate basierend, berechnet. Die benötigte Gesamtmenge Lactosemonohydrat wurde, auf der verwendeten Menge Nitroglycerin basierend, eingestellt.
Glycerylmonostearat NF (Myvaplex 600P) und Lactosemonohydrat NF wurden zusammen vermahlt und in einer Trommel gesammelt. Kieselerde und Lactosemonohydrat wurden zusammen vermahlt und in einer anderen Trommel gesammelt. Verdünntes Nitroglycerin USP und das vermahlene Gemisch von Glycerylmonostearat/Lactosemonohydrat wurde in einen mit einem Rührverstärkungsstab versehenen Mischer gegeben. Die Bestandteile wurden während zehn Minuten bei einschaltetem Rührverstärkungsstab gemischt. Danach wurden das vermahlene Gemisch von Kieselerde/Lactosemonohydrat und die vorgelatiniserte Stärke in den PK-Mischer gegeben und während fünf Minuten bei einschaltetem Rührverstärkungsstab gemischt. Das Calciumstearat wurde in den Mischer gegeben, und die Stoffe wurden während fünf Minuten gemischt. Die Pulvergemische wurden unter Verwendung von geeigneten Tablettenpressmaschinen zu Tabletten komprimiert.
Bei diesen Formulierungen wurde Lactose als Verdünnungsmittel, vorgelatiniserte Stärke als Desintegrationsmittel, Glycerylmonostearat als Stabilisiermittel, Kieselerde als Fliesshilfsmittel und Calciumstearat als Schmiermittel verwendet.

C. Resultate zur Stabilität

Physikalische Stabilität

Die nachstehende Tabelle veranschaulicht die Resultate zur 12monatigen physikalischen Stabilität (Härte und Desintegrationszeit) für die in Flaschen zu 25 und 100 Stück bei 25ºC/60%RF (relativer Feuchtigkeit) und bei 40ºC/75%RF gelagerten Beispiele 1 und 2. Alle Resultate erfüllten die während diese Untersuchung am laufenden Verfahren angestrebten Härterichtlinien und erfüllten die Kriterien von ≤ 2 min für annehmbare Desintegration. Während der Lagerung wurde jedoch eine kleine Erhöhung der Härte der Tabletten und der Desintegrationszeiten festgestellt.
RF = relative Feuchtigkeit

Gehaltsgleichmässigkeit

Tablettenproben wurden auf Gleichmässigkeit des Gehalts (CU = "content uniformity") an Nitroglycerin anfänglich und nach zwölfmonatiger Lagerung bei 25ºC/60%RF untersucht. Die Resultate zeigen eine geringe Variabilität auf (Variationskoeffizient < 2%), und die USP-Anforderungen von 75,0-135,0% der Etikettenangabe (LC = "label claim") wurden erfüllt.
VK = Variationskoeffizient
RF = relative Feuchtigkeit

Untersuchung und Abbauprodukte

Die nachstehende Tabelle gibt die Resultate zur 12monatigen chemischen Stabilität (Untersuchung und Abbauprodukte) für die in Flaschen zu 25 und 100 Stück bei 25ºC/60%RF und bei 40ºC/75%RF gelagerten Beispiele 1 und 2 an. Alle Resultate erfüllten die USP-Untersuchungsanforderungen von 90,0- 115,0% der Etikettenangabe (LC), und es wurden bei den Abbauprodukten keine erheblichen Änderungen beobachtet.
NB = nicht bestimmt
RF = relative Feuchtigkeit
NB = nicht bestimmt
RF = relative Feuchtigkeit
Die beschiebenen Ausführungsformen sind in allen Belangen als nur zur Veranschaulichung bestimmt und nicht einschränkend zu betrachten. Demnach wird der Umfang der Erfindung eher in den angefügten Ansprüchen als in der vorangehenden Beschreibung angegeben. Alle Änderungen, die innerhalb der Bedeutung und des Äquivalenzbereiches der Ansprüche zu liegen kommen, sind in deren Umfang zu umfassen.

Claims

1. Stabile Zusammensetzung, umfassend wirksame Mengen von Nitroglycerin, Lactose, Kieselerde, Stärke, Glycerylmonostearat und Schmiermittel, worin das einzige pharmakologische Wirkmittel Nitroglycerin ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung als Sublingualtablette zur Verfügung steht.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Stärke vorgelatiniserte Stärke ist, die als Desintegrationsmittel verwendet wird.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Kieselerde Kieselpuder ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Schmiermittel ein Alkalimetallsalz ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Lactose wasserhaltige Lactose ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Stabilisiermittel Glycerylmonostearat in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-% ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend die folgenden Mengen: 0,5 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% Nitroglycerin; mehr als etwa 90 Gew.-% des Verdünnungsmittels Lactose; 0,1 Gew.-% bis etwa 1 Gew.-% Kieselerde; 0,1 Gew.-% bis etwa 1 Gew.-% Calciumstearat; 5 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% Stärke und etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Glycerylmonostearat.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei sich die Zusammensetzung in der Grössenordnung von etwa 20 bis etwa 30 Sekunden desintegriert.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Gewichtsschwankung der Zusammensetzung in der Grössenordnung eines Variationskoeffizienten von etwa 1 bis etwa 2% liegt.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung die folgenden Eigenschaften aufweist: Desintegrationszeit in der Grössenordnung von etwa 20 bis etwa 30 Sekunden; Gewichtsschwankungen in der Grössenordnung eines Variationskoeffizienten von etwa 1 bis etwa 2%; Gehaltsschwankungen in der Grössenordnung eines Variationskoeffizienten von weniger als etwa 4%; Bröckeligkeit in der Grössenordnung von weniger als etwa 1%; Dicke in der. Grössenordnung von etwa 1,78 mm bis etwa 2,54 mm (etwa 0,07" bis etwa 0,10"); und Härte in der Grössenordnung von etwa 1-4 kp.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung eine komprimierte Tablette ist.

13. Stabile komprimierte Tablette, im wesentlichen bestehend aus wirksamen Mengen von Nitroglycerin, Lactose, Kieselerde, vorgelatiniserter Stärke, Glycerylmonostearat und Schmiermittel, worin das einzige pharmakologische Wirkmittel Nitroglycerin ist.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin die Kieselerde Kieselpuder ist.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, worin das Schmiermittel Calciumstearat ist.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin die Lactose wasserhaltige Lactose ist.

17. Nitroglycerin enthaltendes trockenes komprimiertes Produkt, hergestellt nach Verfahrensschritten, welche umfassen: (a) Kombinieren von Nitroglycerin mit Lactose zur Herstellung einer Nitroglycerinverdünnung, bei welcher der Gehalt an Wirkmittel etwa 2% oder weniger beträgt; (b) Zugabe von und Mischung der Nitroglycerinverdünnung mit Kieselerde, Schmiermittel, Glycerylmonostearat, Stärke und wahlweise zusätzliche Lactose, um ein Gemisch herzustellen; (c) Kompression des Gemisches; und (d) danach, Rückgewinnung des Gemisches als komprimiertes Produkt.

18. Produkt nach Anspruch 17, worin die Stärke vorgelatiniserte Stärke ist.

19. Verfahren zur Herstellung eines Nitroglycerin enthaltenden trockenen komprimierten Produkts, hergestellt nach Verfahrensschritten, welche umfassen: (a) Kombinieren von Nitroglycerin mit Lactose zur Herstellung einer Nitroglycerinverdünnung, bei welcher der Gehalt an Wirkmittel etwa 2% oder weniger beträgt; (b) Zugabe von und Mischung der Nitroglycerinverdünnung mit Kieselerde, Schmiermittel, Glycerylmonostearat, Stärke und wahlweise zusätzliche Lactose, um ein Gemisch herzustellen; (c) Kompression des Gemisches; und (d) danach, Rückgewinnung des Gemisches als komprimiertes Produkt.