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DE69735090T2 - Neurotrophin antagoniste zur behandlung von der epilepsie, alzheimer'schen krankheit und schmerzen - Google Patents

Neurotrophin antagoniste zur behandlung von der epilepsie, alzheimer'schen krankheit und schmerzen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Neurotrophinantagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Epilepsie, Alzheimer oder Schmerzen. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Epilepsie, Alzheimer oder Schmerzen, die eine wirksame Menge einer Verbindung, welche unerwünschte Neurotrophinaktivität hemmt oder herabsetzt, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfassen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es existiert eine Familie strukturell und funktionell verwandter neurotropher Faktoren, die zusammen als Neurotrophine bekannt sind. Die Familie der Neurotrophine umfasst den Nervenwachstumsfaktor (nerve growth factor, NGF), den neurotrophen Faktor des Gehirns (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), Neurotrophin-3 (NT-3), Neurotrophin-4 (NT-4), Neurotrophin-5 (NT-5) und Neurotrophin-6 (NT-6).
  • Die Neurotrophine zeigen ähnliche strukturelle Konformationen, welche drei an der Oberfläche gelegene β-Haarnadelschleifen, einen β-Strang, eine innere "reverseturn"-Region und N- und C-Termini umfassen. Hinsichtlich der Sequenzähnlichkeiten weisen die Neurotrophine etwa 50% Aminosäureidentität auf. Die Neurotrophine sind auch funktionell ähnlich, insofern als sie jeweils eine niedrig-affine Bindung an einen Rezeptor zeigen, der als "Nervenwachstumsfaktor-Rezeptor p75" oder p75NGFR bekannt ist. Jedes Neurotrophin zeigt auch Bindung an einen Rezeptor der Tyrosinkinase(trk)-Familie, die von höherer Affinität ist als die Bindung an den Rezeptor p75. Es wird angenommen, dass diese Interaktion mit dem Überleben von Neuronen im Zusammenhang steht, jedoch auch bei der Neuronendifferenzierung einschließlich Fortsatzbildung beteiligt ist. Es hat sich gezeigt, dass die trk-Rezeptor-Neurotrophin-Interaktion selektiver ist als Neurotrophin-Interaktion mit dem Rezeptor p75NGFR. Insbesondere bindet NGF nur an einen trk-Rezeptor, der als TrkA-Rezeptor bekannt ist, während BDNF, NT-4 und NT-5 ausschließliche Bindung an einen TrkB-Rezeptor zeigen. NT-3 ist weniger selektiv, und obwohl es vornehmlich mit einem TrkC-Rezeptor bindet, zeigt es auch gewisse Bindung an die TrkA- und TrkB-Rezeptoren (Ibanez et al., EMBO J. 1993, 12: 2281).
  • Die Neurotrophine wirken vornehmlich so, dass sie das Überleben bestimmter Klassen peripherer und zentraler Neuronen sowohl während der Entwicklung als auch nach einer neuronalen Schädigung fördern. Insbesondere NGF ist bei der Entwicklung von Neuronen im peripheren Nervensystem beteiligt und unterstützt das neuronale Überleben sowie die Weiterentwicklung und Aufrechterhaltung des differenzierten Zustands von Neuronen. Bei einigen neurologischen Erkrankungszuständen können jedoch die Neurotrophine auch einen unangemessenen Neuritenauswuchs fördern und dadurch das Fortschreiten eines Erkrankungszustands begünstigen. Zum Beispiel fördern Neurotrophine das unerwünschte Sprießen hippocampaler "Moosfasern". Ein solches unangemessenes Sprießen von Moosfasern ist eine häufige Begleiterscheinung von Epilepsie beim Menschen. Es ist auch postuliert worden, dass der Schmerz, der von Patienten erfahren wird, die an chronischen Schmerzsyndromen leiden, mit dem Einsprießen NGF-responsiver sensorischer Schmerzfasern insbesondere in das Rückenmark verbunden sein könnte. Bei anderen pathologischen Zuständen wie z.B. Alzheimer ist anomales Fortsatzwachstum, bekannt als dystrophe Neuritenbildung, ein starkes Korrelat des Schweregrads der Erkrankung.
  • Obwohl die Neurotrophine für die normale Entwicklung und das Wachstum von Nerven unerlässlich sind, können sie also unter bestimmten Umständen schädlich sein. In solchen Fällen würden Liganden, die in der Lage sind, bestimmte neurotrophin-vermittelte Aktivitäten zu hemmen oder herabzusetzen, therapeutisch wünschenswert sein, um neurodegenerative Erkrankungen und Zustände einschließlich neuropathischer Schmerzen zu behandeln und um Schädigungen des Nervensystems zu beheben.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I,
    Figure 00030001
    wobei
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C1-C8-Alkyl; Aryl-(C1-C4-Alkyl); Heterocyclo-(C1-C4-Alkyl); (C1-C4-Alkyl)-Carbonat; Amino, wahlweise monosubstituiert oder disubstituiert mit C1-C4-Alkyl, Aryl oder Hydroxy-(C1-C4-Alkyl); Benzimidazol-2-yl;
    Figure 00030002
    wobei R4 ist: Phenyl, wahlweise monosubstituiert oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus C1-C4-Alkyl und Halogen; Phenyl, wahlweise monosubstituiert oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus Amino, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy und C1-C4-Alkyl; und C1-C4-Alkyl-(R5)(R6), wobei eines der beiden R5 und R6 ausgewählt ist aus H und C1-C4-Alkyl und das andere ausgewählt ist aus Carboxy, Carboxy-(C1-C4-alkyl) und (C1-C4-Alkoxy)-carbonyl; und
    R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, NO2, Halogen, Di(C1-C4-alkyl)amino, Cyano, C(O)OH, Phenyl-S-, C1-C4-Alkyl und Z(O)OR7, wobei Z ausgewählt ist aus C und S, und R7 ausgewählt ist aus H, (C1-C4-Alkyl)amino und Arylamino;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon;
    zusammen mit einem geeigneten Träger, zur Herstellung eines Medikamentes zur Anwendung bei der Behandlung von Epilepsie, Alzheimer oder Schmerzen.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend ausführlicher beschrieben werden.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Der Ausdruck "C1-C8-Alkyl", wie er hier verwendet wird, meint gerad- und verzweigtkettige Alkylradikale, die ein bis acht Kohlenstoffatome enthalten, und umfasst Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl. Der Ausdruck "C1-C4-Alkyl", wie er hier verwendet wird, meint gerad- und verzweigtkettige Alkylradikale, die ein bis vier Kohlenstoffatome enthalten, und umfasst Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und tert-Butyl.
  • Der Ausdruck "C1-C4-Alkoxy", wie er hier verwendet wird, meint gerad- und verzweigtkettige Alkoxyradikale, die ein bis vier Kohlenstoffatome enthalten, und umfasst Methoxy, Ethoxy und tert-Butoxy.
  • Der Ausdruck "Ayrl", wie er hier verwendet wird, meint einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählt sind, und umfasst Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolo und Imidazolo.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus", wie er hier verwendet wird, meint einen fünf- oder sechsgliedrigen nicht-aromatischen Ring, der wahlweise eine oder mehrere Doppelbindungen und ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, enthält, und umfasst Dihydropyran, Tetrahydropyran, Tetrahydrofuranyl, Azacyclohexan, Azacyclohexen, Dihydrothiapyran, Tetrahydrothiapyran und Morpholino.
  • Der Ausdruck "Halogen", wie er hier verwendet wird, meint ein Halogenid und umfasst Fluoro, Chloro, Bromo und Iodo.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Neurotrophin" neurotrophe Faktoren, die strukturell zu NGF homolog sind, d.h. drei an der Oberfläche gelegene β-Haarnadelschleifen, einen β-Strang, eine innere "reverse-turn"-Region und N- und C-Termini umfassen, und die Neuronenüberleben und/oder Neuronendifferenzierung fördern, wie sich mittels Testverfahren von herkömmlichem Design bestimmen lässt, wie etwa der hier beispielhaft erläuterte und von Riopelle et al. in Can. J. of Phys. and Pharm., 1982, 60: 707 beschriebene In-vitro-Test. Der Säuger-Nervenwachstumsfaktor (NGF), der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor (BDNF), Neurotrophin-3 (NT-3), Neurotrophin-4 (NT-4), Neurotrophin-5 (NT-5) und Neurotrophin-6 (NT-6) sind Beispiele für Neurotrophine.
  • "Neurotrophin-vermittelte Aktivität" ist eine biologische Aktivität, die gewöhnlich in Anwesenheit eines Neurotrophins direkt oder indirekt gefördert wird. Neurotrophinvermittelte Aktivitäten umfassen zum Beispiel Neurotrophin-Bindung an den Rezeptor p75NGFR oder Neurotrophin-Bindung an einen der trk-Rezeptoren, Neuronenüberleben, Neuronendifferenzierung einschließlich Neuronenfortsatzbildung und Neuritenauswuchs und biochemische Veränderungen wie Enzyminduktion. Eine biologische Aktivität, die von einem bestimmten Neurotrophin, z.B. NGF, vermittelt wird, wird hier unter Verweis auf dieses Neurotrophin bezeichnet, z.B. NGF-vermittelte Aktivität. Um die Fähigkeit einer Verbindung zur Inhibition einer neurotrophin-vermittelten Aktivität zu untersuchen, können herkömmliche In-vitro- und In-vivo-Testverfahren verwendet werden. Zum Beispiel kann ein Rezeptorbindungstest wie der hier in Beispiel 1 beschriebene Test verwendet werden, um das Ausmaß festzustellen, in dem eine Verbindung Neurotrophin/Rezeptor-Bindung hemmt. Inhibition von Neuritenüberleben und -auswuchs kann mittels des von Riopelle et al. in Can. J. of Phys. and Pharm., 1982, 60: 707 beschriebenen In-vitro-Testverfahrens bestimmt werden, das hier in Beispiel 2 erläutert wird.
  • Bei Ausführungsformen der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I solche, bei denen R1 ausgewählt ist aus C1-C8-Alkyl; Aryl-(C1-C4)-alkyl; Heterocyclo-(C1-C4)-alkyl; (C1-C4)-Alkyl-carbonat; Amino, wahlweise monosubstituiert oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus C1-C4-Alkyl, Aryl und Hydroxy-(C1-C4)-alkyl; Benzimidazol-2-yl;
    Figure 00060001
    wobei R4 ist: Phenyl, wahlweise monosubstituiert oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus C1-C4-Alkyl und Halogen; Phenyl, wahlweise monosubstituiert oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus Amino, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy und C1-C4-Alkyl; und C1-C4-Alkyl-(R5)(R6), wobei eines der beiden R5 und R6 ausgewählt ist aus H und C1-C4-Alkyl und das andere ausgewählt ist aus Carboxy, Carboxy-(C1-C4)-alkyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl; und
    R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, NO2, Halogen, Di(C1-C4-alkyl)amino und Phenyl-S-.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I solche, bei denen R1 ausgewählt ist aus Aryl-(C1-C4)-alkyl; Heterocyclo-(C1-C4)-alkyl; C1-C4-Alkyl-carbonat; Amino, wahlweise monosubstituiert oder disubstituiert mit C1-C4-Alkyl und Hydroxy-(C1-C4)-alkyl; Benzimidazol-2-yl; und C1-C4-Alkyl-(R5)(R6), wobei eines der beiden R5 und R6 ausgewählt ist aus H und C1-C4-Alkyl und das andere ausgewählt ist aus Carboxy, Carboxy-alkyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl; und
    R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, NO2, Di(C1-C4-alkyl)amino und Phenyl-S-.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I solche, bei denen R1 ausgewählt ist aus Amino, wahlweise monosubstituiert oder disubstituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus C1-C4-Alkyl und Hydroxy-(C1-C4)-alkyl; und C1-C4-Alkyl-(R5)(R6), wobei eines der beiden R5 und R6 ausgewählt ist aus H und C1-C4-Alkyl und das andere ausgewählt ist aus Carboxy, Carboxy-C1-C4-alkyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl; und R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und NO2.
  • Bei einer speziellen Ausführungsform der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I:
    N-{5-Nitro-1H-benz[de]isoquinolin (auch:"isochinolin")-1,3(2H)-dion}-2-aminoethanol;
    N-Dimethylamino-1,3-dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i)isoquinolin;
    N-(1,3-Dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin)essigsäure;
    N-Acetoxy-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    N-(1,3-Dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin)aminoethanol;
    N-Furfuryl-1,8-naphthalimid;
    6-(N,N-Dimethylamino)-2-(benzimidazol-2-yl)naphthalimid;
    N-(Pyrid-2-ylethyl)-1,8-naphthalimid;
    1,3-Dioxo-6-phenylmercapto-N-(pyrid-2-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    2-{2-(4-Methylphenylsulfonamido)phenyl}-6-(N,N-dimethylamino)naphthalimid;
    1,3-Dioxo-2-{2-(4-methylphenylsulfonamido)phenyl}-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    N-Octyl-5-nitronaphthalimid;
    5-Bromo-1,3-dioxo-N-methylpyrid-3-yl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    1,3-Dioxo-5-nitro-N-(pyrid-2-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro[i]isoquinolin;
    6-Nitro-2-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)naphthalimid;
    N-(1,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin)aminoethanol;
    Naphthalsäure-N-aminoimid;
    2-{2-(4-Methylbenzsulfonamido)-4,5-dichlorophenyl}naphthalimid;
    3-Nitro-1,8-(N-propioncarboxylat)succinamidonaphthalen;
    1,3-Dioxo-2-(2-aminophenyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    6-Nitro-2-(pyrid-3-ylmethyl)naphthalimid;
    3-Amino-7,4-bis(ethyl-1,3-dioxo)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    2-(Benzimidaz-2-yl)-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    2-(2-Aminophenyl)naphthalimid;
    1,3-Dioxo-2-{4,5-dimethyl-2-(4-methylphenylsulfonamido)phenyl}-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    3-Methyl-3-(1,3-dioxo-5-nitro(1H,3H)benz[de]isoquinolyl)buttersäuremethylester;
    1,3-Dioxo-N-methyltetrahydrofurfur-2-yl-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydro[i]isoquinolin;
    N-(4-Ethoxyphenyl)-5-nitronaphthalimid;
    6-Nitro-2-(furfuryl)naphthalimid;
    Ethyl-5-nitro-1,3-dioxo-1H-benz[de]isoquinolin-2-3H-acetat;
    Naphthalsäure-N,N'-diimid;
    2-(2-Hydroxyphenyl)naphthalimid;
    5-Amino-N-butylnaphthalimid;
    1,3-Dioxo-5-nitro-n-propylmorpholino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    6-Nitro-2-(pyrid-2-ylethyl)naphthalimid;
    N-Methylnaphthalimid;
    N-(Pyrid-2-ylmethyl)naphthalimid;
    N-(3,5-Dimethylphenyl)-1,8-naphthalimid;
    6-Bromo-N-dimethylamino-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    N-(1,3-Dioxo-6-phenylmercapto-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin)aminoethanol; und
    N-Anilino-1,8-naphthalimid.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I:
    N-{5-Nitro-1H-benz[de]isoquinolin-1,3(2H)-dion}-2-aminoethanol;
    N-Dimethylamino-1,3-dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    N-(1,3-Dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin)essigsäure;
    N-Acetoxy-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    N-(1,3-Dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin)aminoethanol;
    N-Furfuryl-1,8-naphthalimid;
    6-(N,N-Dimethylamino)-2-(benzimidazol-2-yl)naphthalimid;
    N-(Pyrid-2-ylethyl)-1,8-naphthalimid;
    1,3-Dioxo-6-phenylmercapto-N-(pyrid-2-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    2-{2-(4-Methylphenylsulfonamido)phenyl}-6-(N,N-dimethylamino)naphthalimid;
    1,3-Dioxo-2-{2-(4-methylphenylsulfonamido)phenyl}-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    N-Octyl-5-nitronaphthalimid;
    5-Bromo-1,3-dioxo-N-methylpyrid-3-yl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    1,3-Dioxo-5-nitro-N-(pyrid-2-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro[i]isoquinolin;
    6-Nitro-2-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)naphthalimid;
    N-(1,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin)aminoethanol;
    Naphthalsäure-N-aminoimid;
    2-{2-(4-Methylbenzsulfonamido)-4,5-dichlorophenyl}naphthalimid;
    3-Nitro-1,8-(N-propioncarboxylat)succinamidonaphthalen;
    1,3-Dioxo-2-(2-aminophenyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    6-Nitro-2-(pyrid-3-ylmethyl)naphthalimid;
    3-Amino-7,4-bis(ethyl-1,3-dioxo)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    2-(Benzimidaz-2-yl)-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin; und
    2-(2-Aminophenyl)naphthalimid.
  • Bei einer stärker bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I:
    N-{5-Nitro-1H-benz[de]isoquinolin-1,3(2H)-dion}-2-aminoethanol;
    N-Dimethylamino-1,3-dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    N-(1,3-Dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin)essigsäure;
    N-Acetoxy-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    N-(1,3-Dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(i]isoquinolin)aminoethanol;
    N-Furfuryl-1,8-naphthalimid;
    6-(N,N-Dimethylamino)-2-(benzimidazol-2-yl)naphthalimid;
    N-(Pyrid-2-ylethyl)-1,8-naphthalimid; und
    1,3-Dioxo-6-phenylmercapto-N-(pyrid-2-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin.
  • Bei einer meistbevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I:
    N-{5-Nitro-1H-benz[de]isoquinolin-1,3(2H)-dion)-2-aminoethanol;
    N-Dimethylamino-1,3-dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin;
    N-(1,3-Dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin)essigsäure;
    N-Acetoxy-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin; und
    N-(1,3-Dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin)aminoethanol.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, die auf dem Fachgebiet wohlbekannt sind. Verbindungen der Formel I, bei denen R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, können hergestellt werden, indem ein 1,8-Naphthalsäureanhydrid der Formel A mit einem primären Amin der Formel B in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluen, Methanol, Ethanol, Propanol oder Aceton und bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zur Reaktion gebracht wird. Sowohl Reagenz A als auch Reagenz B sind im Handel erhältlich oder können mittels dem Fachmann bekannter Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00110001
  • Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I werden in höchst geeigneter Weise mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildet und umfassen zum Beispiel jene, die mit anorganischen Säuren, z.B. Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure, und organischen Säuren, z.B. Bernstein-, Malein-, Essig- oder Fumarsäure, gebildet werden. Andere nicht pharmazeutisch akzeptable Salze, z.B. Oxalate, können zum Beispiel bei der Isolation der Verbindung der Formel I zu Laborzwecken oder für die anschließende Überführung in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz verwendet werden. Ebenfalls im Umfang der Erfindung eingeschlossen sind Solvate und Hydrate der Erfindung.
  • Die Überführung eines bestimmten Verbindungssalzes in ein gewünschtes Verbindungssalz wird durch Anwendung von Standardverfahren erreicht, bei denen eine wässerige Lösung des bestimmten Salzes mit einer Lösung einer Base, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, behandelt wird, um die freie Base freizusetzen, die dann in ein geeignetes Lösungsmittel wie z.B. Ether extrahiert wird. Die freie Base wird dann von dem wässerigen Teil abgetrennt, getrocknet und mit der erforderlichen Säure behandelt, um das gewünschte Salz zu ergeben.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Medikamente sind brauchbar, um in Verbindung mit einer Behandlung von Epilepsie, Alzheimer und Schmerzen unerwünschte Neurotrophinaktivität zu hemmen oder herabzusetzen. So wird von der Erfindung eine Zusammensetzung bereitgestellt, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen geeigneten Träger umfasst. Mit "geeignetem Träger" ist ein Träger gemeint, der sich mit der Verbindung der Formel I mischt, um eine Zusammensetzung zu ergeben, die sich für die Anwendung, bei der sie eingesetzt werden soll, eignet. Mit "wirksamer Menge" ist eine Menge der Verbindung gemeint, die ausreicht, um eine unerwünschte neurotrophin-vermittelte Aktivität in einem messbaren Ausmaß zu hemmen, vorzugsweise um etwa 20%, bevorzugter um etwa 40%, meistbevorzugt um etwa 50%, wie sich mittels Testverfahren von herkömmlichem Design, wie z.B. der hier in den speziellen Beispielen beschriebenen, bestimmen lässt.
  • Die vorliegende Zusammensetzung ist brauchbar als Medienzusatz zur Verhinderung einer unerwünschten neurotrophin-vermittelten Aktivität von Neuronenzellen in vitro. Zum Beispiel benötigen primäre sensorische Neuronen NGF zum Überleben in Zellkultur; NGF beeinflusst jedoch auch die Neuronendifferenzierung, insbesondere Fortsatzbildung und -auswuchs, die für den Zweck primärer sensorischer Neuronen in Zellkultur unerwünscht sind. Um also das Neuronenüberleben in vitro bei gleichzeitiger Hemmung der Zelldifferenzierung zu erhalten, wird dem Zellkulturmedium NGF zusammen mit der Verbindung der Formel I zugesetzt. Für die Zugabe zur Zellkultur wird die Verbindung zunächst mit einem Träger vereinigt, der das Wachstum der Zellen in Kultur nicht beeinträchtigen wird. Solche Träger umfassen zum Beispiel physiologisch akzeptable Flüssigkeiten wie Wasser oder jede andere Flüssigkeit, die sich für die Zugabe zur Zellkultur eignet. Alternativ kann die Verbindung vor der Zugabe zur Zellkultur mit Medien vereinigt werden, die sich zur Kultivierung neuronaler Zellen eignen. Um eine Neuronendifferenzierung wirksam zu verhindern, wird die Konzentration der Verbindung in der Zellkultur im Bereich von etwa 1–500 μM und vorzugsweise von etwa 1–100 μM liegen. Die optimale Konzentration der Verbindung zur Verwendung bei der Verhinderung von Neuronendifferenzierung in Zellkultur wird natürlich je nach dem Ausmaß der gewünschten Inhibition sowie in Abhängigkeit vom Typ der beteiligten neuronalen Zellen variieren.
  • Zusammensetzungen zur Behandlung von Epilepsie oder Alzheimer oder zur Behandlung chronischer Schmerzen umfassen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. In diesem Zusammenhang bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptabel" akzeptabel für die Verwendung auf dem pharmazeutischen und veterinärmedizinischen Fachgebiet, d.h. nicht-toxisch und nicht die Wirksamkeit der Verbindung beeinträchtigend. Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge der Verbindung, die ausreicht, um unerwünschte neurotrophin-vermittelte Aktivität, wie sie sich mittels Testverfahren von herkömmlichem Design bestimmen lässt, bei einem betroffenen Individuum herabzusetzen, ohne dass negative Auswirkungen verursacht werden. Pharmazeutisch akzeptable Träger, die zur Herstellung von Zusammensetzungen zur In-vivo-Verabreichung brauchbar sind, umfassen herkömmliche Träger, die bei der Formulierung von Arzneimitteln verwendet werden, wie etwa Verdünnungsmittel, Exzipientien und dergleichen. Für eine Anleitung zur Arzneimittelformulierung im allgemeinen sei auf "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1985 verwiesen. Es versteht sich, dass die pharmazeutischen Träger, die zur Herstellung von Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, von der Dosisform abhängen, die zur Behandlung des betroffenen Individuums verwendet werden soll.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I für die Verabreichung durch intraventrikuläre Injektion formuliert und wird demgemäß als eine wässerige Lösung in steriler und pyrogenfreier Form und wahlweise gepuffert oder isotonisiert bereitgestellt. So kann die Verbindung in destilliertem Wasser oder, wünschenswerter, in isotonischer Kochsalzlösung oder 5%iger Dextroselösung verabreicht werden. Falls gewünscht, kann die Wasserlöslichkeit der Verbindung der Erfindung gesteigert werden, indem in die Zusammensetzung ein Löslichkeitsverbesserer wie Acetyltrimethylammoniumbromid oder -chlorid eingebracht wird. Lyoprotektoren wie Mannitol, Saccharose oder Lactose und Puffersysteme wie Acetat, Citrat und Phosphat können ebenfalls in die Formulierung einbezogen werden, ebenso Füllstoffe wie Serumalbumin.
  • Zur Verwendung bei der Behandlung von Individuen mit einem neurologischen Zustand werden in angemessen kontrollierten Versuchen genaue, zur Behandlung geeignete Dosisgrößen einer pharmazeutischen Zusammensetzung ermittelt und werden einer Menge einer Verbindung der Formel I entsprechen, welche unerwünschte neurotrophin-vermittelte Aktivität herabsetzt, ohne intolerable Nebenwirkungen beim behandelten Individuum zu verursachen. Es wird angenommen, dass ein wirksames Behandlungsschema für Patienten die intraventrikuläre Verabreichung von Dosen beinhalten wird, die einen Spiegel der Verbindung in der Spinalflüssigkeit des behandelten Individuums von etwa 1–500 μM erzielen werden. Es versteht sich natürlich, dass die Dosisgrößen, die zur Erreichung dieser In-vivo-Konzentration erforderlich sind, je nach dem Verabreichungsweg, der Häufigkeit der Verabreichung, dem behandelten Individuum und dem behandelten neurologischen Zustand variieren werden.
  • In den folgenden Beispielen werden spezielle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ausführlicher beschrieben.
  • Beispiel 1 – Bindung von [125I]NGF an PC12-Zellen in Gegenwart und Abwesenheit von BDNF
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, NGF-Interaktion mit den p75- und TrkA-Rezeptoren zu antagonisieren, wurde folgendermaßen bestimmt.
  • (A) Iodierung von NGF
  • NGF wurde mittels der Lactoperoxidase-Markierungsmethode (Sutter et al., J. Biol. Chem., 1979) markiert, und der markierte NGF wurde mittels einer PD-10-Säule mit Sephadex G-25 von Radiomarkierungsmitteln und freiem Iodid abgetrennt.
  • (B) Zellkultur und Zellpräparation
  • PC12-Zellen wurden in RPMI mit 10% hitzeinaktiviertem Donor-Pferdeserum und 5% fötalem Kälberserum gezüchtet. Die Zellen wurden für die Bindung geerntet, indem das Medium mit calcium-magnesium-freier balancierter Salzlösung (Geys Lösung) ausgewaschen wurde, und 15 Minuten bei 37°C in 5 ml Geys Lösung inkubiert. Die Zellen wurden durch Zentrifugation pelletiert und in Krebs-Ringer-HEPES-Puffer (KRH) (10 mM HEPES, pH 7,35, mit 125 mM NaCl, 4,8 mM KCl, 1,3 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4, 1,2 mM KH2PO4, 1 mg/ml BSA and 1,0 mg/ml Glucose) mit einer Konzentration von 4 × 106/ml suspendiert und auf Eis aufbewahrt.
  • (C) NGF-Bindung
  • Die Reaktion wurde in einer 96-Loch-Platte durchgeführt. Suspendierte Zellen (150 μl, 106 Zellen) wurden 125I-NGF (Endkonzentration 0,5 nM) und der kompetitierenden Verbindung der Formel I zugesetzt, bei einem Endvolumen von 300 μl KRH-Puffer. Die Platten wurden 2 h bei 4°C unter Schütteln inkubiert. Am Ende der Inkubation wurden 100 μl-Aliquots der Reaktionsprobe 400 μl-Mikrozentrifugenröhrchen, die 200 μl 10% Glycerin in KRH-Puffer enthielten, zugesetzt. Die Röhrchen wurden 1 Minute bei 5000 UpM zentrifugiert, und die Spitze, die das Zellpellet enthielt, wurde abgeschnitten. Zellgebundene Radioaktivität wurde durch Messung des mit jedem Pellet assoziierten 125I-NGF in einem Gammazähler bestimmt. Spezifische Bindung wird als die Differenz zwischen der 125I-NGF-Menge, die in Abwesenheit (gesamt) und Anwesenheit (NSB) von 50 nM unmarkiertem NGF gebunden wurde, berechnet. TrkA-Bindung wird auf die gleiche Weise bestimmt, außer dass sämtlichen Reaktionen 10 nM BDNF zugesetzt wird. Tabelle 1 fasst die Werte zusammen, die aus diesem Experiment für die Hemmung der Bindung von NGF an P75 und TrkA durch Verbindungen der Formel I erhalten wurden. TABELLE 1
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001
  • Beispiel 2 – Inhibition von Neuritenauswuchs
  • Die Fähigkeit von N-{5-Nitro-1H-benz[de]isoquinolin-1,3(2H)-dion}-2-aminoethanol (Verbindung A), Neuritenauswuchs zu hemmen, wurde mittels des folgenden Tests bestimmt.
  • Dorsale Wurzelganglien (DWG) acht Tage alter Hühnerembryonen wurden von Meningen befreit und aseptisch entnommen. Die DWG wurden ständig auf 4°C gehalten. Ganglien von sechs Embryonen (40–50 pro Embryo) wurden in Ca2+- und Mg2+-freier balancierter Geys Salzlösung (Gibco) gewaschen und in der gleichen Lösung 10 min bei 37°C 0.01 % Trypsin (Worthington) ausgesetzt. Es wurde ein halbes Volumen phosphat-gepufferte balancierte Geys Salzlösung für weitere 5 min bei 37°C zugesetzt, und die Reaktion wurde anschließend mit einem drittel Volumen Hams F12-Medium (Gibco), das 5% fötales Kälberserum (FCS, Gibco) enthielt, gestoppt. Die Ganglien wurden dann mittels einer 5-ml-Pipette mit enger Spitze zu einer einzigen Zellsuspension trituriert. Nach Filtration durch 37-mm-Nylongewebe (Small Parts Inc., Miami, FL) in einer Millipore-Kammer zur Entfernung von Klumpen wurde die Zellsuspension was durch ein 500-ml FCS-Kissen (700 × g für 5 min bei 4°C) gewaschen und in 4 ml Hams F12-Medium plus 5% FCS resuspendiert. Die Zellsuspension wurde dann auf einer 100-mm-Flacon-Kulturschale präplattiert und 45–60 min bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre mit 5% CO2 inkubiert. Mit Neuronen angereicherte Zellen wurden für den Bioassay dekantiert, da nicht-neuronale DWG-Zellen vorzugsweise am Kultursubstrat haften.
  • Die inneren Löcher von 96-Loch-Mikrokulturplatten (Falcon) wurden 4 h bei 37°C mit Polylysin (0,1 mg/ml) (Sigma) beschichtet (die äußeren Löcher wurden mit destilliertem Wasser gefüllt, um Feuchtigkeit zu liefern), und nach einem Spülschritt mit Gewebekulturmedium wurden jedem Loch 100 ml einer neuronenreichen Zellsuspension zugesetzt (105 Zellen/ml). Dann wurden jedem Loch 90 ml NGF-Lösung (zubereitet in Gewebekulturmedium) bis zu einer NGF-Endkonzentration pro Loch von 0,25 ng/ml zugesetzt. Testlöchern wurden dann im Doppelansatz 10 ml Testverbindungslösung, d.h. Gewebekulturmedium, das mit einer Verbindung der Formel I gemischt war, zugesetzt, um Löcher zu ergeben, die Verbindungskonzentrationen von 0 μM–100 μM enthielten. Für Kontrollversuche wurden im Doppelansatz NGF-haltigen Löchern 10 ml Hams F12-Medium zugesetzt. Die Platten wurden abgedeckt und im Dunklen 24–30 h bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre mit 5% CO2 inkubiert.
  • Die Bioassays wurden mittels eines Diavert-Mikroskops von Leitz mit Phasenoptik abgelesen. Um eine entsprechende Optik zu gewährleisten, wurde der Meniskuseffekt jedes Loches beseitigt, indem das Loch mit einer balancierten Salzlösung aufgefüllt wurde, bis oben am Loch eine flache, luftgefüllte Grenzfläche erreicht war. Es wurden mindestens 100 Neuronen pro Loch gezählt, und der Test wurde als Verhältnis von Zellen, die Neuriten tragen, welche größer als ein Zelldurchmesser waren, zur Gesamtmenge an lebensfähigen (Phase hell) Zellen ausgewertet. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. TABELLE 2
    Figure 00200001
  • Beispiel 3 – Tiermodelle für neuropathischen Schmerz
  • Hinsichtlich Schmerz im Zusammenhang mit Nervenschädigung wurde die Verbindung N-{5-Nitro-1H-benz[de]isoquinolin-1,3(2H)-dion}-2-aminoethanol (Verbindung A) in Ratten mit Nervenligatur auf Wirksamkeit gegen taktile Allodynie, thermische Hyperalgesie und bezüglich einer direkten Erzeugung von thermischer Antinozizeption getestet. Das Nervenligaturmodell ist allgemein anerkannt als repräsentativ für Aspekte neuropathischer Schmerzen, wie sie von Menschen berichtet werden. Scheinoperierte Ratten dienten als entsprechende Kontrollen für die neuropathischen Experimente.
  • Verletzung durch Nervenligatur:
  • Die Verletzung durch Nervenligatur erfolgte gemäß dem von Kim und Chung (Pain 50: 355–363, 1992) beschriebenen Verfahren. Ratten wurden mit Halothan anästhesiert, und es wurden die Wirbel im Bereich L4 bis S2 freigelegt. Es wurden L5- und L6-Spinalnerven freigelegt, vorsichtig isoliert und distal zu den DWG mittels einer 4-0-Seidennaht dicht ligiert. Nach Sicherstellung homöostatischer Stabilität wurden die Wunden genäht, und die Tiere durften sich in den Käfigen erholen. Scheinoperierte Ratten wurden auf gleiche Weise vorbereitet, außer dass die L5/L6-Nervenwurzeln nicht ligiert wurden.
  • Intrathekale Katheterplazierung:
  • Die Testverbindungen wurden durch i.th. Dauerkatheter injiziert. Unter Anästhesie wurde ein PE-10-Schlauch (8 cm) durch einen in der Atlantookzipitalmembran vorgenommenen Einschnitt bis zur Höhe der Lumbalanschwellung der Ratte eingeführt undbefestigt. Arzneimittelinjektionen erfolgten in einem Volumen von 5 μl 50%igem wässerigem DMSO, gefolgt von einer Spülung mit 9 μl isotonischer Kochsalzlösung.
  • Endpunkte:
  • (A) Evaluierung taktiler Allodynie:
  • Mechanische Allodynie wurde auf die von Chaplan et al. (J. Neurosci. Meth. 53: 55–63, 1994) beschriebene Weise bestimmt. Die Pfotenrückzugsschwelle wurde als Reaktion auf Sondierung mit kalibrierten Von-Frey-Filamenten bestimmt. Die Ratten wurden in aufgehängten Käfigen mit Gitterböden gehalten, und die Von-Frey-Filamente wurden senkrecht zur Plantarfläche der Pfote der Ratte bis zu einer leichten Krümmung aufgedrückt und 3 bis 6 s gehalten. Eine positive Reaktion wurde durch ein heftiges Zurückziehen der Pfote angezeigt. Die 50%-Pfotenrückzugsschwelle wurde mit dem non-parametrischen Verfahren von Dixon (Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20: 441–462, 1980) bestimmt.
  • (B) Evaluierung thermischer Hyperalgesie:
  • Thermische Hyperalgesie wurde bestimmt, indem eine strahlende Wärmequelle auf die Plantarfläche der betroffenen Pfote nervengeschädigter oder scheinoperierter Ratten gerichtet wurde. Pfotenrückzugslatenzen werden mittels einer Photodetektionsvorrichtung bestimmt, die den Reiz und den Zeitmesser nach einer maximalen Abbruchzeit von 40 s abschaltet, um einen Gewebeschaden zu verhindern. Die Rückzugslatenzen scheinoperierter Ratten wurden mit denen ligierter Ratten verglichen, um den Grad der Hyperalgesie zu messen.
  • (C) Evaluierung akuter nozizeptiver Reaktionen:
  • Akute Nozizeption wurde mittels des nozizeptiven Warmwasser-Tail-Flick-Reflexes bestimmt. Dieser Test wurde durchgeführt, indem der Schwanz der nervengeschädigten oder scheinoperierten Ratten in ein erhitztes, auf 55°C gehaltenes Wasserbad getaucht wurde. Die Latenz bis zum Wegziehen des Schwanzes ("rapid flick") aus dem Bad wurde bestimmt, und es erfolgte ein Vergleich zwischen Behandlungen. Es wurde eine Abbruchzeit von 15 Sekunden angewendet, um einen Gewebeschaden zu verhindern.
  • Im neuropathischen Schmerzmodell der Verletzung durch Nervenligatur wurden Verbindung A und Morphin über drei Verabreichungswege getestet: intraperitoneal (i.p.), intrathekal (i.th.) und intracerebroventrikulär (i.c.v.). Die Verbindungen wurden hinsichtlich dreier Endpunkte evaluiert: taktile Allodynie, thermische Hyperalgesie und akute Nozizeption. Verbindung A ist nicht wirksam, wenn sie i.c.v. verabreicht wird. Die Ergebnisse für i.p. und i.th. Verabreichung sind in Tabelle 3 dargestellt. TABELLE 3
    Figure 00220001
    Figure 00230001
  • Beispiel 4 – Herstellung von N-{5-Nitro-1H-benz[de]isoquinolin-1,3(2H)-dion}-2-aminoethanol (Verbindung A)
  • 3-Nitro-1,8-naphthalsäureanhydrid (1 Äq) und 2-Hydroxyethylhydrazin (1 Äq) werden in Toluen gelöst und bis zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird mittels DC beobachtet und gestoppt, wenn sämtliche Ausgangsstoffe verbraucht sind. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und das Produkt wird erforderlichenfalls durch Umkristallisieren oder Kieselgelchromatographie gereinigt.
  • Weitere Verbindungen der Formel I können auf analoge Weise hergestellt werden oder sind im Handel von Ryan Scientific Inc., Isle of Palms, South Carolina, U.S. erhältlich.

Claims (11)

  1. Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der folgenden Formel I,
    Figure 00240001
    wobei R1 ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus: C1-C8 Alkyl; Aryl-(C1-C4 Alkyl); Heterocyclo-(C1-C4 Alkyl); (C1-C4 Alkyl)-carbonate; Amino gegebenenfalls monosubstituiert oder disubstituiert mit C1-C4 Alkyl, Aryl oder Hydroxy (C1-C4 Alkyl); Benzimidazol-2-yl;
    Figure 00240002
    wobei R4 ein Phenyl ist, gegebenenfalls monosubstituiert oder disubstituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus C1-C4 Alkyl und Halogen; Phenyl, wahlweise monosubstituiert oder disubstituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus Amino, C1-C4 Alkoxy, Hydroxy und C1-C4 Alkyl; und C1-C4 Alkyl-(R5)(R6) wobei eines der beiden R5 und R6 ausgewählt ist aus H und C1-C4 Alkyl, und das andere aus Carboxy, Carboxy-(C1-C4 Alkyl) und (C1-C4 Alkoxy)-carbonyl; und R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, NO2, Halogen, di(C1-C4 Alkyl) amino, Cyano, C(O)OH, Phenyl-S-,C1-C4 Alkyl und Z(O)OR7, wobei Z ausgewählt ist aus C und S, und R7 ausgewählt ist aus H, (C1-C4 Alkyl) amino und Arylamino; oder pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon zusammen mit einem geeigneten Träger zur Herstellung eines Medikamentes zur Anwendung bei der Behandlung von Epilepsie, Alzheimer oder diesbezügliche Beschwerden.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: C1-C8 Alkyl; Aryl-(C1-C4 Alkyl); Heterocyclo-(C1-C4 Alkyl); (C1-C4 Alkyl)-Carbonat; Amino, wahlweise monosubstituiert oder disubstituiert durch C1-C4 Alkyl oder Hydroxy(C1-C4 Alkyl); Benzimidazol-2-yl;
    Figure 00250001
    wobei R4 phenyl ist, wahlweise monosubstituiert oder disubstituiert durch einen Substituenten, ausgewählt aus C1-C4 Alkyl und Halogen; Phenyl, wahlweise monosubstituiert oder disubstituert durch einen Substituenten ausgewählt aus Amino, C1-C4 Alkoxy, Hydroxy und C1-C4 Alkyl; und C1-C4 Alkyl-(R5)(R6), wobei eines der beiden R5 oder R6 ausgewählt ist aus H und (C1-C4 Alkyl), und das andere aus Carboxy, Carboxy-(C1-C4 Alkyl) und (C1-C4) Alkoxy)-Carbonyl; und R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, NO2, Halogen, di(C1-C4 Alkyl)amino und Phenyl-S-.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe-bestehend aus: Aryl-(C1-C4 Alkyl); Neterocyclo-(C1-C4 Alkyl); (C1-C4) Alkyl)-Carbonat; Amino wahlweise monosubstituiert oder disubstituiert durch C1-C4 Alkyl oder Hydroxy(C1-C4 Alkyl); Benzimidazol-2-yl; und C1-C4 Alkyl-(R5)(R6), wobei eins der beiden R5 und R6 ausgewählt ist aus H und C1-C4 Alkyl und das andere ausgewählt ist aus Carboxy, Carboxy-(C1-C4 Alkyl) und (C1-C4 Alkoxy)-Carbonyl; und R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, NO2, di(C1-C4 Alkyl) amino und Phenyl-S-.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Amino, wahlweise monosubstituiert oder disubstituiert durch C1-C4 Alkyl oder Hydroxy (C1-C4 Alkyl); und C1-C4 Alkyl-(R5)(R6), wobei eine der beiden R5 oder R6 ausgewählt ist aus H und C1-C4 Alkyl, und das andere ausgewählt ist aus Carboxy, Carboxy-(C1-C4 Alkyl) und (C1-C4 Alkoxy)-Carbonyl; und R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und NO2.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung gemäß Formel I ausgewählt ist aus einer Gruppe, umfassend: N-{5-nitro-1H-benz[de]isoquinolin-1,3(2H)-dion}-2-aminoethanol; N-dimethylamino-1,3-dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin; N-(1,3-dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin)-Essigsäure; N-acetoxy-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzol[i]isoquinolin; N-(1,3-dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzol[i]isoquinolin)aminoethanol N-furfuryl-1,8-naphthalimid; 6-(N,N-dimethylamino)-2-(benzimidazol-2-yl)naphtalimid; N-(pyrid-2-ylethyl)-1,8-naphthalimid; 1,3-dioxo-6-phenylmercapto-N-(pyrid-2-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzol[i]isoquinolin; 2-{2-(4-methylphenylsulphonamido)phenyl}-6-(N,N-dimethylamino)naphtalimid; 1,3-dioxo-2-{2-(4-methylphenylsulphonamido)phenyl}-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(i]isoquinolin; N-octyl-5-nitronaphhalimid; 5-bromo-1,3-dioxo-N-methylpyrid-3-yl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin; 1,3-dioxo-5-nitro-N-(pyrid-2-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro[i]isoquinolin; 6-nitro-2-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)naphtalimid; N-(1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin)aminoehtanol; naphthalicacid-N-aminoimid; 2-{2-(4-methylbenzsulphonamido)4,5-dichlorophenyl}naphtalimid; 3-nitro-1,8-(N-propioncarboxylate)succinamidonapthalen; 1,3-dioxo-2-(2-aminophenyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin; 6-nitro-2-(pyrid-3-methyl)naphtalimid; 3-amino-7,4-bis(ethyl-1,3-dioxo)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin; 2-(benzimidazol-2-yl)-1,3-dioxo)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin; 2-(2-aminophenyl)naphthalimid; 1,3-dioxo-2-{4,5-dimethyl-2-(4-methylphenylsulhonamido)phenyl}-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[i]isoquinolin; 3-methyl-3-(1,3-dioxo-5-nitro(1H,3H)benz[de]isoquinolyl)butyric acid methylester; 1,3-dioxo-N-methyltetrahydrofurfur-2-yl-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydro[i]isoquinolin; N-(4-ethoxyphenyl)-5-nitronaphthalimid; 6-nitro-2-(furfuryl)naphthalimid; ethyl-5-nitro-1,3-dioxo-1H-benz[de]isoquinolin-2-3H-acetat; naphthalicacid-N,N2-diimid; 2-(2-hydroxyphenyl)naphthalimid; 5-amino-N-butylnaphtalimid; 1,3-dioxo-5-nitro-n-propylmorholino-1,2,3,4-tetrahydrbenzo[i]isoquinolin; 6-nitro-2-(pyrid-2-ylethyl)naphthalimid; N-methylnaphthalimid; N-(pyrid-2-ylmethyl)naphthalimid; N-(3,5-dimethylphenyl)-1,8-naphthalimid; 6-bromo-N-dimethylamino-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin; N-(1,3-dioxo-6-phenylmercapto-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin)-aminoethanol; N-anilino-1,8-naphthalimid; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung gemäß Formel I ausgewählt ist aus einer Gruppe, umfassend: N-{5-nitro-1H-benz[de]isoquinolin-1,3(2H)-dion}-2-aminoethanol; N-dimethylamino-1,3-dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin; N-(1,3-dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin-Essigsäure; N-acetoxy-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin N-(1,3-dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin)aminoethanol; N-furfuryl-1,8-naphthalimid; 6-(N,N-dimethylamino)-2-(benzimidazol-2-yl)naphthalimid; N-(pyrid-2-ylethyl)-1,8-naphthalimid; 1,3-dioxo-6-phenylmercapto-N-(pyrid-2-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin; 2-{2-(4-methylphenylsulhonamido)phenyl}-6-(N,N-dimethylamino)naphthalimid; 1,3-dioxo-2-{2-(4-methylphenylsulphonamido)phenyl}-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]iso-quinolin; N-octyl-5-nitronaphthalimid; 5-bromo-1,3-dioxo-N-methylpyrid-3-yl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin; 1,3-dioxo-5-nitro-N-(pyrid-2-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro[i]isoquinolin; 6-nitro-2-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)naphthalimid; N-(1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin)aminoethanol; naphthallcacid-N-aminoimid; 2-{2-(4-methylbenzsulphonamido)-4,5-dichlorophenyl}-naphthalimid; 3-nitro-1,8-(N-propioncarboxylate)succinamidonapthalen; 1,3-dioxo-2-(2-aminophenyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin; 6-nitro-2-(pyrid-3-methyl)naphthalimid; 3-amino-7,4-bis(ethyl-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin; 2-(benzimidazol-2-yl)-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin; 2-(2-aminophenyl)naphthalimide; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung gemäß Formel I ausgewählt ist aus einer Gruppe, umfassend: N-{5-nitro-1H-benz[de]isoquinolin-1,3(2H)-dion}-2-aminoethanol; N-dimethylamino-1,3-dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[ijisoquinolin; N-(1,3-dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin-Essigsäure; N-acetoxy-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin; N-(1,3-dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin)aminoethanol; N-furfuryl-1,8-naphthalimid; 6-(N,N-dimethylamino)-2-(benzimidazol-2-yl)naphthalimid; N-(pyrid-2-ylethyl)-1,8-naphthalimid; 1,3-dioxo-6-phenylmercapto-N-(pyrid-2-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung gemäß Formel I ausgewählt ist aus einer Gruppe, umfassend: N-{5-nitro-1H-benz[de]isoquinolin-1,3(2H)-dion}-2-aminoethanol; N-dimethylamino-1,3-dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin; N-(1,3-dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin-Essigsäure; N-acetoxy-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin; N-(1,3-dioxo-5-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[i]isoquinolin)aminoethanol; und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  9. Verwendung von N-{5-Nitro-1H-benz[de]isoquinolin-1,3(2H)-dion}-2-aminoehtanol zusammen mit einem geeigneten Träger zur Herstellung eines Medikamentes zur Anwendung bei der Behandlung von neuropatischen Beschwerden.
  10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1. bis 9 zur Herstellung eines Medikamentes zur Anwendung bei der Behandlung chronischer oder neuropatischer Beschwerden.
  11. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Medikament in Form einer wässrigen Lösung zur intraventrikularen Injektion vorliegt.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001503397A (ja) 1996-10-21 2001-03-13 アレリックス バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ニューロトロフィンアンタゴニスト組成物
AU760136B2 (en) * 1998-11-25 2003-05-08 Merck Patent Gmbh Substituted benzo(DE)isoquinoline-1,3-diones
PL347766A1 (en) * 1998-11-25 2002-04-22 Merck Patent Gmbh Substituted benzo[de]isoquinoline-1,3-diones
US6468990B1 (en) 1999-05-17 2002-10-22 Queen's University At Kingston Method of inhibiting binding of nerve growth factor to p75 NTR receptor
US6492380B1 (en) * 1999-05-17 2002-12-10 Queen's University At Kingston Method of inhibiting neurotrophin-receptor binding
FR2807660A1 (fr) * 2000-04-13 2001-10-19 Warner Lambert Co Utilisation d'antagonistes du ngf pour la prevention ou le traitement de douleurs viscerales chroniques
UA80447C2 (en) 2002-10-08 2007-09-25 Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic
PL211654B1 (pl) 2002-10-08 2012-06-29 Rinat Neuroscience Corp Przeciwciało skierowane przeciwko NGF do zastosowania w leczeniu bólu pooperacyjnego, zastosowanie tego przeciwciała do wytwarzania leku do leczenia bólu pooperacyjnego i kompozycja farmaceutyczna zawierająca przeciwciało skierowane przeciwko NGF do zastosowania w leczeniu bólu pooperacyjnego
NZ540730A (en) 2002-12-24 2010-09-30 Rinat Neuroscience Corp Anti-NGF antibodies and methods using same
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
US7569364B2 (en) 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
NZ541750A (en) 2003-02-19 2008-11-28 Rinat Neuroscience Corp Use of an anti-nerve growth factor antibody and an NSAID for the preparation of a medicament for treating pain
FR2862968B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2862967B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
SG152226A1 (en) 2004-04-07 2009-05-29 Rinat Neuroscience Corp Methods for treating bone cancer pain by administering a nerve growth factor antagonist
GB0419850D0 (en) * 2004-09-07 2004-10-13 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
CA2622574A1 (en) 2005-09-15 2007-03-22 Painceptor Pharma Corporation Methods of modulating neurotrophin-mediated activity
WO2009039635A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Painceptor Pharma Corporation Methods of modulating neurotrophin-mediated activity
FR2953839A1 (fr) 2009-12-14 2011-06-17 Sanofi Aventis Nouveaux derives d'(heterocycle-piperidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone ou d'(heterocycle-pyrrolidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
HRP20220405T1 (hr) 2010-08-19 2022-05-27 Zoetis Belgium S.A. Protutijela protiv ngf i njihova upotreba
EP2606894A1 (de) 2011-12-20 2013-06-26 Sanofi Neuartige therapeutische Verwendung von p75-Rezeptorantagonisten
AU2013271564A1 (en) 2012-06-06 2014-12-04 Zoetis Services Llc Caninized anti-NGF antibodies and methods thereof
JP2021517461A (ja) 2018-03-12 2021-07-26 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー 抗ｎｇｆ抗体およびその方法
BR112023001238A2 (pt) * 2020-07-24 2023-04-04 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scient Research Compostos de monoimida de naftaleno e métodos para os mesmos
WO2023212596A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of arthropathy based upon stratification of osteoarthritis polygenic risk score
WO2024196744A1 (en) 2023-03-17 2024-09-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Proteomic risk score for osteoarthritis (oa)

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US627129A (en) * 1899-06-20 Collar-edge-ironing machine
US525841A (en) * 1894-09-11 Baling-press
US3821383A (en) * 1972-07-10 1974-06-28 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions for and a method of treating diabetic complications
US4006238A (en) 1975-08-28 1977-02-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of 2-(hydroxyalkyl)-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones as anti-allergy agents
ES459497A1 (es) 1977-06-04 1978-04-16 Made Labor Sa Un metodo para la preparacion industrial de naftalimidas y sus derivados.
US4254109A (en) * 1979-11-08 1981-03-03 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 1H-Benz[de]isoquinoline-2(3H)-acetic acid derivatives
RU2051677C1 (ru) * 1982-02-10 1996-01-10 Украинский научно-исследовательский институт эндокринологии и обмена веществ Средство для профилактики и лечения диабетических осложнений, ангиопатий, нейропатий, катаракты
US5183821A (en) 1983-09-19 1993-02-02 Laboratories Knoll, S.A. Method for treating leukemias using N-(2-dimethylaminoethyl)-3-amino-1,8-naphthalimide for treating leukemias and solid tumors
IT1214618B (it) * 1985-06-27 1990-01-18 I P A International Pharmaceut Composti e composizioni farmaceutiche per la terapia di retinopatie e neuropatie diabetiche.
DE3635711A1 (de) 1986-10-21 1988-04-28 Knoll Ag 5-nitrobenzo(de)isochinolin-1,3-dione, ihre herstellung und verwendung
DE3707651A1 (de) 1987-03-10 1988-09-22 Knoll Ag Bis-naphthalimide, ihre herstellung und verwendung
DE3707652A1 (de) * 1987-03-10 1988-09-22 Knoll Ag Verwendung von benzo(de)isochinolin-1,3-dionen zur herstellung von arzneimitteln
US5420137A (en) 1989-07-11 1995-05-30 Knoll Ag Amonafide salts
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
CA2030129A1 (en) 1989-11-29 1991-05-30 Thomas Saupe 1,8-napthalenedicarboximides as antidotes
US5342942A (en) 1992-06-09 1994-08-30 Warner-Lambert Company Pyrazoloquinazolone derivatives as neurotrophic agents
DE4232739A1 (de) 1992-09-30 1994-03-31 Knoll Ag Neue asymmetrisch substituierte bis-Naphthalimide
IL110460A (en) 1993-08-18 2001-01-11 Basf Ag Bite-naphthalimides, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US6291247B1 (en) 1994-05-11 2001-09-18 Queen's University At Kingston Methods of screening for factors that disrupt neurotrophin conformation and reduce neurotrophin biological activity
GB9616105D0 (en) 1996-07-31 1996-09-11 Univ Kingston TrkA binding site of NGF
JP2001503397A (ja) 1996-10-21 2001-03-13 アレリックス バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ニューロトロフィンアンタゴニスト組成物
DK1093819T3 (da) 1997-02-07 2006-09-11 Emisphere Tech Inc Forbindelse og præparat til tilförsel af aktive midler
AU7449198A (en) 1997-05-21 1998-12-11 Japan Tobacco Inc. Phthalimide derivatives and pharmaceutical containing said derivatives
AU4698299A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Du Pont Pharmaceuticals Company 5-HT7 receptor antagonists
KR100364205B1 (ko) 1998-07-03 2002-12-11 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 나프탈이미도벤즈아미드 유도체 또는 그의 염
US6468990B1 (en) 1999-05-17 2002-10-22 Queen's University At Kingston Method of inhibiting binding of nerve growth factor to p75 NTR receptor
US6492380B1 (en) 1999-05-17 2002-12-10 Queen's University At Kingston Method of inhibiting neurotrophin-receptor binding

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