DE69734653T2

DE69734653T2 - Pharmazeutische formulierung, bestehend aus menschlichem wachstumshormon, histidine und einem nichtionischen detergenz

Info

Publication number: DE69734653T2
Application number: DE69734653T
Authority: DE
Inventors: Soeren Bjoern; Holmegaard Hans SOERENSEN; Peter Langballe; Moeller Silke LARSEN; Kirsten Ebbehoej; Lykkegaard Birthe HANSEN
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1996-04-24
Filing date: 1997-04-24
Publication date: 2006-08-10
Anticipated expiration: 2017-04-25
Also published as: RU2236250C2; HUP9902476A2; HU229868B1; CN1130223C; CA2252535A1; WO1997039768A1; AU733592B2; KR20000010630A; DK0904099T3; JP2000508665A; JP4176834B2; US20020077461A1; NO984951L; CA2252535C; DE69734653D1; CZ320798A3; ATE309819T1; PL188222B1; NO323360B1; CN1216472A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Formulierungen, die menschliches Wachstumshormon, Histidin und ein nicht ionisches Detergens, d.h. Poloxamer 188, umfassen. Die Erfindung betrifft des Weiteren ein Verfahren zur Herstellung derartiger Formulierungen und die Verwendung derartiger Formulierungen bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von durch menschliches Wachstumshormon beeinflussbaren Störungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Bei den Wachstumshormonen vom Menschen und den üblichen Haustieren handelt es sich um Proteine mit etwa 191 aus dem Vorderlappen der Hypophyse synthetisierten und sekretierten Aminosäuren. Menschliches Wachstumshormon besteht aus 191 Aminosäuren.
Beim Wachstumshormon handelt es sich um ein an der Regulierung nicht nur des Körperwachstums, sondern auch an der Regulierung des Metabolismus von Proteinen, Kohlenhydraten und Lipiden beteiligtes Schlüsselhormon. Die Hauptwirkung des Wachstumshormons liegt in der Förderung des Wachstums.
Die durch Wachstumshormon beeinflussten organischen Systeme schließen das Skelett, das Bindegewebe, die Muskeln und innere Organe wie Leber, Darm und Nieren ein.
Bis zur Entwicklung von rekombinanter Technologie und des Klonens des Wachstumshormongens, die nun zur Herstellung von beispielsweise menschlichem Wachstumshormon (hGH) und Met-hGH in industriellem Maßstab führen, konnte menschliches Wachstumshormon nur durch Extraktion aus der Hypophyse von menschlichen Leichen erhalten werden. Die sehr begrenzten Vorräte an Wachstumshormon beschränkte ihre Verwendung auf die Größenwachstumsförderung in der Kindheit und Pubertät zur Behandlung von Zwergenwuchs, auch wenn es unter anderem zur Behandlung von Kleinwuchs (auf Grund von Wachstumshormonmangel, normalem Kleinwuchs und Turner-Syndrom), Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen, Unfruchtbarkeit, Behandlung von Verbrennungen, Wundheilung, Dystrophie, Knochenschrumpfung, Osteoporose, diffuser Magenblutung und Pseudoarthrose vorgeschlagen wurde.
Der Weiteren, wurde Wachstumshormon zur Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit bei Haustieren oder zur Senkung des Fettanteils vorgeschlagen.
Arzneimittel aus Wachstumshormon neigen zur Instabilität. Es werden – insbesondere in Wachstumshormonlösungen – Abbauprodukte wie deamidierte sulfoxylierte Produkte und Dimer- oder Polymerformen erzeugt.
Bei den überwiegend chemischen Abbaureaktionen von hGH handelt es sich um 1) Deamidierung durch direkte Hydrolyse oder durch ein dazwischen liegendes cyclisches Succinimid unter Bildung verschiedener Mengen an L-asp-hGH, L-iso-asp-hGH, D-asp-hGH und D-iso-asp-hGH (bez. 1–3), 2) Oxidation der Methioninreste in den Positionen 14 und 125 (bez. 4–9) und 3) Spaltung von Peptidbindungen.
Die Deamidierung findet am Asn in Position 149 statt.
hGH wird, insbesondere in Lösung (4–8), ziemlich leicht in den Positionen 14 und 125 oxidiert, da die Oxidation von hGH in Sulfoxide bildender Lösung normalerweise auf Grund des im Präparat gelösten Sauerstoffs erfolgt.
Gegenwärtig wird nicht angenommen, dass diese Abbauprodukte toxische oder abgeänderte biologische Aktivitäten oder Rezeptorbindungseigenschaften aufweisen sollten, jedoch liegt ein Hinweis auf die Wirkung dafür vor, dass die Anpassungsbeständigkeit der Sulfoxide verglichen mit nativem hGH reduziert ist.
Bei anderen „Abbauprodukten" von Wachstumshormon handelt es sich um Aggregationsprodukte wie Dimer oder Polymere. Es wurden Studien zum Verdeutlichen der Rolle dieser Formen beim Herbeiführen einer Immunantwort mit messbaren Mengen an Antikörpern gegen natives hGH durchgeführt. Diese Studien weisen darauf hin, dass hGH-Aggregate die Hauptursache der Immunogenität bei Patienten sind.
Folglich ist es in einem Arzneimittel erwünscht, die Bildung von Wachstumshormonaggregaten zu vermeiden, da derartige Aggregate eine unerwünschte Immunogenität oder abgeänderte Halbwertszeit verursachen können.
Die Abbaukinetiken hängen von der Temperatur, dem pH-Wert und verschiedenen Additiven oder Hilfsmitteln bei der hGH-Formulierung ab.
Auf Grund der Instabilität wird eine Wachstumshormonformulierung zum Minimieren des Abbaus gegenwärtig gefriergetrocknet und in gefriergetrockneter Form bei 2–8°C aufbewahrt, bis sie zur Verwendung aufgelöst wird. Die gefriergetrockneten hGH umfassenden Arzneimittel werden durch den Patienten aufgelöst und dann während der Verwendung für eine Dauer von bis zu 30 Tagen, während welcher etwas Abbau stattfindet, als Lösung aufbewahrt.
Es ist gegenwärtig bevorzugt, das Wachstumshormon so spät wie möglich vor der Verwendung aufzulösen und das Präparat in einem gefriergetrockneten Zustand aufzubewahren und zu versenden. Die Kette vom Hersteller zur Apotheke ist für die Handhabung der Präparate bei einer kontrollierten niedrigen Temperatur von z.B. 2–8°C, welche eine Haltbarkeitsdauer von bis zu drei Jahren ermöglicht, geeignet.
Vorzugsweise sollte ein gefriergetrocknetes und dann aufgelöstes Präparat beim Endverbraucher in einem gefriergetrockneten Zustand über eine Dauer von etwa einem Monat und zusätzlich über eine Dauer von einem Monat in einem aufgelösten Zustand in einer Penvorrichtung für die beabsichtigte Verwendungsdauer einer Patrone stabil sein.
Als Alternative zu gefriergetrockneten und aufgelösten Präparaten kann Wachstumshormon als eine flüssige, zur Verwendung in Phiolen oder in einem Pensystem zur Selbstmedikation geeignete Formulierung formuliert werden. Die verlängerte Verwendung von Pensystemen zur Selbstmedikation und das erweiterte Verwendungsgebiet erfordern ein Präparat, welches beim Endverbraucher für eine ausreichend lange Zeitdauer stabil ist. Eine derartige Stabilisierung ist beim Befördern der Wachstumshormonverabreichung von den Kliniken nach Hause zu den zu behandelnden Patienten, wo optimale Lagerbedingungen möglicherweise nicht verfügbar sind, von sehr großer Wichtigkeit. Eine „gebrauchsfertige" Formulierung vermindert des Weiteren jegliche Handhabungsprobleme in Verbindung mit der Auflösung und stellt folglich eine Annehmlichkeit für den Patienten dar.
Ein stabiles Wachstumshormon umfassendes Präparat kann gebrauchsfertig in Form von vom Patienten in Verbindung mit einer herkömmlichen Spritze verwendeten Phiolen oder als in die vom Patienten verwendete Penvorrichtung passende Patronen hergestellt werden. In beiden Fällen kann der Patient dann die Auflösung des Präparats vermeiden und muss deshalb nicht im Besitz eines gefriergetrockneten Präparats, eines geeigneten Vehikulums zur Auflösung, sowie des erforderlichen Geschicks und der sterilen Ausrüstung zur sterilen Auflösung des Präparats sein. Sicherheitsfragen machen es auch wünschenswert, die Auflö sung eines gefriergetrockneten Präparats kurz vor der Verwendung des Präparats zu vermeiden.
Aus der Sicht des Herstellers kann es vorteilhaft sein, den Schritt des Gefriertrocknens bei der Herstellung von Wachstumshormonpräparaten zu vermeiden. Gefriertrocknung ist ein zeitaufwändiges und kostspieliges Verfahren und ist häufig auf Grund der begrenzten Kapazität der Gefriertrocknungsapparatur eine „Engstelle" bei der Herstellung.
Folglich besteht Bedarf an stabileren gelösten Wachstumshormonpräparaten, um die vom Patient durchzuführende Handhabung zu erleichtern.
Folglich besteht auch ein Bedarf, die Geschwindigkeit der Abbauprozesse zu reduzieren, um zu ermöglichen, dass die gelösten hGH-Präparate während der Haltbarkeitsdauer und während der Verwendungsdauer bis zu etwa einem Monat stabil sind.
Stand der Technik
Frühere Versuche, hGH unter Vermeidung der Dimerbildung zu stabilisieren, gelangen nicht vollständig. Die mit der Dimerbildung verbundenen Probleme sind in Becker, G. W., Biotechnology and Applied Biochemistry 9, 478 (1987) angegeben.
Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 89/09614 und die Australische Patentanmeldung Nr. 30771/89 offenbaren eine stabile, menschliches Wachstumshormon, Glycin und Mannit enthaltende pharmazeutische Formulierung. Eine derartige Formulierung zeigt während normaler Verarbeitung und Lagerung in einem gefriergetrockneten Zustand, sowie bei der Verwendungsdauer nach der Auflösung eine verbesserte Stabilität.
Die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung Nr. 303 746 offenbart, dass tierisches Wachstumshormon mit verschiedenen Stabilisatoren stabilisiert werden kann, um eine verminderte Bildung an unlöslichen Substanzen und Bewahrung der löslichen Aktivität in wässrigen Umgebungen zu erhalten, wobei derartige Stabilisatoren bestimmte Polyole, Aminosäuren, Polymere von Aminosäuren mit einer geladenen Seitengruppe bei physiologischem pH-Wert und Cholinsalze einschließen. Die Polyole sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus nicht reduzierenden Zuckern, Zuckeralkoholen, Zuckersäuren, Pentaerythritol, Lactose, wasserlöslichen Dextranen und Ficoll; Aminosäuren sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Glycin, Sarcosin, Lysin oder Salzen davon, Serin, Arginin oder Salzen davon, Betain, N,N,-Dimethylglycin, Aspartamsäure oder Salzen davon, Glutaminsäure oder Salzen davon; ein Polymer einer Aminosäure mit einer geladenen Seitengruppe bei physiologischem pH-Wert kann ausgewählt sein aus Polysin, Polyaspartamsäure, Polyglutamsäure, Polyarginin, Polyhistidin, Polyornithin und Salzen davon; und Cholinderivate sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehen aus Cholinchlorid, Cholindihydrogencitrat, Cholinbitartrat, Cholingluconat, Cholinphosphat, Di(cholin)sulfat und Dicholinmucat.
Die US-Patentbeschreibung Nr. 4,917,685 offenbart ein zum Implantieren gestaltetes Abgabesystem, das unter Verwendung derselben wie in EP 303746 erwähnten Stabilisatoren stabilisiertes Wachstumshormon umfasst.
Die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung Nr. 374,120 offenbart eine stabilisierte Formulierung, die hGH und ein Polyol mit drei Hydroxygruppen umfasst. Glyzerin und Tris(hydroxymethyl)aminomethan sind erwähnt. Des Weiteren ist die Gegenwart von Histidinhydrochlorid als Puffer zusammen mit dem Polyol offenbart.
Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 93/12811 offenbart stabilisierte Wachstumshormonformulierungen in Form eines gefriergetrockneten Pulvers oder einer wässrigen Lösung – die Asparagin umfassen.
Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 93/12812 offenbart stabilisierte Wachstumshormonformulierungen in Form eines gefriergetrockneten Pulvers oder einer wässrigen, Histidin umfassenden Lösung. In derartigen Formulierungen ist der Abbau im Vergleich mit einer entsprechenden Phosphatpuffer umfassenden Wachstumshormonformulierung um 25–30% reduziert.
Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 96/11703 offenbart stabilisierte Isoleucin umfassende Wachstumshormonformulierungen.
Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 96/11702 offenbart stabilisierte Valin umfassende Wachstumshormonformulierungen.
Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 96/11704 offenbart stabilisierte Leucin umfassende Wachstumshormonformulierungen.
Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 93/19776 offenbart Wachstumshormon umfassende Proteinformulierungen, welche Citrat als Puffersubstanz umfassen und stabiler als Phosphatpuffer umfassende Formulierungen sind. Die Formulierungen können auch Aminosäuren wie Glycin und Alanin und/oder Mannit oder andere Zuckeralkohole und/oder Glyzerin und/oder andere Kohlenhydrate und wahlweise ein Konservierungsmittel wie Benzylalkohol umfassen.
Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 94/03198 offenbart eine stabile wässrige Formulierung, die menschliches Wachstumshormon, einen Puffer, ein nicht ionisches oberflächenaktives Mittel und wahlweise ein neutrales Salz, Mannit oder ein Konservierungsmittel enthält. Bei dem Puffer kann es sich um Histidin handeln, obwohl Citrat bevorzugt ist. Die Anmeldung offenbart eine bevorzugte Formulierung, die Citrat als Puffer und Natriumchlorid und Polysorbat 20 (Tween 20) zur Stabilisierung enthält. Diese Kombination stabilisiert die wässrige Formulierung gegen Aggregatbildung, führt jedoch zu einer beträchtlichen Menge an deamidiertem Wachstumshormon.
Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 95/35116 offenbart eine stabile gefriergetrocknete Formulierung, die Saccharose und wahlweise Mannit enthält.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass eine wässrige pharmazeutische Formulierung, die menschliches Wachstumshormon (hGH) in einer Menge von 1 mg/ml bis 15 mg/ml Histidin in einer Menge von 0,05 bis 0,5 mg pro mg hGH, Poloxamer 188 in einer Menge von 0,1 bis 2 mg pro mg hGH, Mannit in einer Isotonie-verleihenden Menge und Phenol als Konservierungsmittel umfasst und einen pH-Wert von 6,0 bis 6,3 aufweist, hohe Stabilität gegen Deamidierung und Aggregatbildung zeigt. Bevorzugte Ausführungsformen wässriger Formulierungen der Erfindung weisen einen pH-Wert von 6,0 bis 6,2, geeigneterweise etwa 6,1 auf.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen wässrigen pharmazeutischen Formulierung, wobei das Verfahren das Lösen von hGH in einer Menge, die in der fertigen wässrigen Formulierung zu einer Menge davon von 1 mg/ml bis 15 mg/ml führt, in einer wässrigen Lösung, umfassend
deionisiertes Wasser;
Histidin in einer Menge, die in der fertigen wässrigen Formulierung zu einer Menge davon von 0,05 bis 0,5 mg pro mg hGH führt;
Poloxamer 188 in einer Menge, die in der fertigen wässrigen Formulierung zu einer Menge davon von 0,1 bis 2 mg pro mg hGH führt;
Mannit in einer Menge, die in der fertigen wässrigen Formulierung zu einer Isotonie-verleihenden Menge davon führt; und
Phenol;
wobei die resultierende Formulierung auf einen pH-Wert von 6,0 bis 6,3 eingestellt ist,
umfasst.
In bevorzugten Ausführungsformen des Verfahrens der Erfindung ist die resultierende Formulierung auf einen pH-Wert von 6,0 bis 6,2, geeigneterweise von etwa 6,1 eingestellt.
Der pH-Wert der Formulierung kann durch Zugabe einer Säure, welche keine nachteilige Wirkung auf das Wachstumshormon aufweist, vorzugsweise eine physiologisch verträgliche Säure z.B. eine Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure oder eine organische Säure wie Essigsäure oder Zitronensäure eingestellt werden.
Ein noch weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen wässrigen pharmazeutischen Formulierung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch Wachstumshormon beeinflussbaren Störung.
Wässrige pharmazeutische Formulierungen der Erfindung können zur Verabreichung in einer beliebigen geeigneten Weise, z.B. durch parenterale Verabreichung oder Verabreichung an eine Schleimhautmembran wie durch nasale Verabreichung formuliert werden. Die Formulierung kann in Form einer in einer Phiole oder Patrone oder in einem beliebigen anderen Behälter wie in einer vorgefüllten Spritze oder einer Penvorrichtung enthaltenen Dosis dargeboten werden.
Bei dem erfindungsgemäß verwendeten menschlichen Wachstumshormon kann es sich um isoliertes natives Wachstumshormon, z.B. ein durch Extrahieren von Hypophysen in einer herkömmlichen Weise oder durch rekombinante Techniken hergestelltes Wachstumshormon, z.B. wie in E. B. Jensen und S. Carlsen in Biotech und Bioeng. 36. 1–11 (1990), beschrieben handeln. Bei dem Wachstumshor mon kann es sich um ein direkt aus der Fermentationsbrühe erhaltenes Konzentrat oder um ein herkömmliches gefriergetrocknetes Präparat, das in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird, handeln.
Der Bergriff „Dosis" an Wachstumshormon betrifft die Menge, welche bei einer Verabreichungskur eine therapeutische Wirkung bereitstellt. Die Formulierungen davon sind unter Erhalt von hGH-Mengen von etwa 1 mg/ml bis etwa 15 mg/ml, z.B. von 1 mg/ml bis etwa 10 mg/ml, berechnet auf der Basis der gebrauchsfertigen Formulierung, hergestellt. Zur Verwendung dieser Zusammensetzungen bei der Verabreichung an z.B. an hypophysitärem Zwergenwuchs leidenden Menschen enthalten diese Formulierungen etwa 0,1 mg/ml bis etwa 10 mg/ml, entsprechend der gegenwärtig erwogenen Dosierungskur für die beabsichtigte Behandlung. Der Konzentrationsbereich ist für die Erfindung nicht entscheidend und kann durch die Aufsicht des Arztes über die Verabreichung variiert werden.
Die Erfindung wird weiter in den nachstehenden, die Erfindung veranschaulichenden Beispielen erklärt.
EXPERIMENTALTEIL
Beispiel 1:
Hemmung der Aggregatbildung
Flüssige hGH-Formulierungen wurden durch Lösen von hGH in einer Exzipientenlösung und Einstellen des pH-Werts mit HCl/NaOH hergestellt. Die Zusammensetzung der Formulierungen war:

hGH 5 mg/ml

Mannit 45 mg/ml

L-Histitdin 0,62 mg/ml

Phenol 2,5 mg/ml

Oberflächenaktives Mittel × mg/ml

pH = y (von 6,1 bis 6,8)
Das Erscheinungsbild der Lösung wurde visuell beurteilt, nachdem die Lösung für eine Dauer von 1 Tag bei 8°C gelagert bzw. für eine Dauer von 19 Stunden bei 25°C gedreht (20 UpM) wurde.
Beispiel 2:
Deamidierungsgeschwindigkeit
Die acht in der nachstehenden Tabelle aufgezählten Formulierungen wurden durch Zusetzen des hGH zu einer die Exzipienten enthaltenden Lösung hergestellt. Der pH-Wert wurde auf 6,1 eingestellt. Die Präparate wurden dann für eine Dauer von 28 Tagen bei 25°C und für eine Dauer von 14 Tagen bei 37°C stehen gelassen und auf Bildung von deamidierten hGH-Formen analysiert. Die Geschwindigkeitskonstanten für die Deamidierung wurden auf der Basis der Stabilitätsdaten berechnet. In der nachstehenden Tabelle sind die Gehalte an hGH und Exzipienten in mg/ml und die Geschwindigkeitskonstanten k_25°C und k_37°C in Tagen angegeben.
Beispiel 3:
Bildung von deamidierten Formen
Die in der nachstehenden Tabelle aufgezählten Formulierungen wurden durch Zusetzen des hGH zu einer die Exzipienten enthaltenden Lösung und Einstellen des pH-Werts hergestellt. Die Präparate wurden dann für eine Dauer von 3 Monaten bei 8°C und 25°C stehen gelassen und auf Bildung von deamidierten hGH-Formen analysiert.

1): Der Typ des oberflächenaktiven Mittels ist in Klammern angegeben: F 68 = Pluronic F68 = Poloxamer 188 F 127 = Lutrol 127 = Poloxamer 407 T20 = Tween 20 = Polysorbat 20

Beispiel 4:
24 Formulierungen wurden wie folgt hergestellt:

hGH 3,33 bis 13,1 mg/ml

L-Histitdin 0,78 mg/ml

Mannit 22 mg/ml

Saccharose 21 mg/ml

Poloxamer 188 1,33–5,33 × mg/ml

Konservierungsmittel: Benzylalkohol (0–20 mg/ml) oder Phenol (0–5 mg/ml)
Die Formulierungen wurden durch Zusetzen des hGH zur einer die Exzipienten enthaltenden Lösung hergestellt. Der pH-Wert wurde auf 6,8 eingestellt. Die Präparate wurden bei 25°C für eine Dauer von 4 Wochen gehalten, und dann wurde die Klarheit der Lösung als das Absorptionsvermögen bei 340 nm gemessen. Das Absorptionsvermögen bei 340 nm weist auf den Aggregatbildungsgrad in der Lösung hin.

1) Auflösung von hGH nicht möglich.

LITERATURANGABEN

1) Y.-C. J. Wang and M. A. Hanson. Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers. J. Parenteral Science and Technology 42 (Suppl.) (1988) 53–525.
2) M. C. Manning, K. Patel, R. T. Borchardt. Stability of Protein Pharmaceuticals. Pharmaceutical Research 6 (11)(1989) 903–918.
3) B. A. Johnson, J. M. Shirokawa, W. S. Hancock, M. W. Spellman, L. J. Basa und D. W. Asward. J. Biol. Chem. 264, 1462–71 (1987).
4) L. C. Teh et al., J. Biol. Chem., 262, 785–794 (1987).
5) G. W. Becker er al., Biotech. Appl. Biochem., 10, 326–337 (1988).
6) R. A. Houghten et al., Arch. Biochem. Biophys., 178, 350–355 (1977).
7) R. M. Riggin et al., Anal. Biochem., 167, 199–209 (1987).
8) P. Gellerfors et al., Acta Paediatr. Scand (Ergänz.), 370, 93–100 (1990).
9) M. J. Kaufman, Pharm. Res., 7 (3) 289–292 (1990).

Claims

Wässrige pharmazeutische Formulierung, umfassend: menschliches Wachstumshormon (hGH) in einer Menge von 1 mg/ml bis 15 mg/ml; Histidin in einer Menge von 0,05 bis 0,5 mg pro mg hGH; Poloxamer 188 in einer Menge von 0,1 bis 2 mg pro mg hGH; Mannit in einer Isotonie-verleihenden Menge; und Phenol als Konservierungsmittel; wobei die Formulierung einen pH-Wert von 6,0 bis 6,3 aufweist.
Formulierung nach Anspruch 1, mit einem pH-Wert von etwa 6,1.
Verfahren zur Herstellung einer wässrigen pharmazeutischen Formulierung nach Anspruch 1, umfassend das Lösen von hGH in einer Menge, die in der fertigen wässrigen Formulierung zu einer Menge davon von 1 mg/ml bis 15 mg/ml führt, in einer wässrigen Lösung, umfassend deionisiertes Wasser; Histidin in einer Menge, die in der fertigen wässrigen Formulierung zu einer Menge davon von 0,05 mg bis 0,5 mg pro mg hGH führt; Poloxamer 188 in einer Menge, die in der fertigen wässrigen Formulierung zu einer Menge davon von 0,1 mg bis 2 mg pro mg hGH führt; Mannit in einer Menge, die in der fertigen wässrigen Formulierung zu einer Isotonie-verleihenden Menge davon führt; und Phenol; wobei die resultierende Formulierung auf einen Wert von 6,0 bis 6,3 eingestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei der pH-Wert der resultierenden Formulierung auf einen pH-Wert von etwa 6,1 eingestellt wird.
Verwendung einer wässrigen pharmazeutischen Formulierung nach Anspruch 1 oder 2 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung, die durch menschliches Wachstumshormon beeinflussbar ist.