DE69722281T2

DE69722281T2 - 3-Aza-piperidon- (Tetrahydropyrimidin-2-on) und 3-Oxa-piperidon (1,3-Oxazin-2-on) Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Tachykinin/Neurokinin Antagonisten

Info

Publication number: DE69722281T2
Application number: DE69722281T
Authority: DE
Inventors: Alexander Roderick Mackenzie; Allan Patrick Marchington; Sandra Dora Meadows; Donald Stuart Middleton
Original assignee: Pfizer Ltd Great Britain; Pfizer Research and Development Co NV SA
Current assignee: Pfizer Ltd Great Britain; Pfizer Research and Development Co NV SA
Priority date: 1996-01-27
Filing date: 1997-01-20
Publication date: 2003-11-27
Anticipated expiration: 2017-01-21
Also published as: PT790248E; JP3026945B2; US5846965A; DE69722281D1; CA2195924A1; DK0790248T3; EP0790248A1; ES2197968T3; CA2195924C; MXPA97000694A; JPH09208582A; EP0790248B1; GB9601680D0; ATE241620T1

Description

Die Erfindung betrifft bestimmte 3-Aza- und 3-Oxapiperidonderivate, die Neurokinin-Rezeptorantagonisten sind mit Nutzen zur Behandlung einer Vielzahl medizinischer Zustände einschließlich z. B. Asthma und Leiden des Urogenitaltraktes. Genauer betrifft die Erfindung bestimmte 5-Aryl-5-(1-azetidinylalkyl)-N-substituierte 3-Aza- und 3-Oxapiperidonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zusammensetzungen davon und ihre Verwendung in der Medizin.
EP 0 512 901 beschreibt polycyclische Amine, die Eigenschaften als Tachykinin-Rezeptorantagonisten aufweisen. WO 96/05193 beschreibt (Azetidin-1-ylalkyl)lactame als Tachykinin-Antagonisten. WO 96/23787 beschreibt substituierte heterocyclische Verbindungen zur Verwendung als Neurokinin- Rezeptorantagonisten.
Gemäß der Beschreibung der gleichzeitig schwebenden Internationalen Patentanmeldung PCT/EP95/03054 wird eine Reihe von 5-Aryl-5-azetidinylalkylpiperidonderivaten beschrieben und beansprucht. Die Verbindungen sind Antagonisten von Tachykininen, u. a. Neurokinin A, Neurokinin B und Substanz P, die auf den menschlichen Neurokinin-1-(NK&sub1;)-, Neurokinin-2-(NK&sub2;)- oder Neurokinin-3-(NK&sub3;)-Rezeptor einwirken und daher möglicherweise nützlich sind, um eine Vielzahl medizinischer Zustände zu verhüten oder zu behandeln, an denen diese Rezeptoren beteiligt sind, einschließlich entzündlicher Krankheiten, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder entzündliche Darmkrankheit; Leiden des zentralen Nervensystems, wie Angst, Depression, Demenz oder Psychose; Gastrointestinalleiden, wie funktionelle Darmkrankheit, Colon irritabile, gastroösophagealer Reflux, Fäzesinkontinenz, Colitis, Morbus Crohn oder Krankheiten, die durch Helicobacter pylori oder andere Bakterien verursacht werden; Leiden des Urogenitaltraktes, wie Inkontinenz, Hyperreflexie, Impotenz oder Cystitis, Lungenleiden, wie chronisch-obstruktive Atemwegskrankheit; Allergien, wie Ekzem, Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urticaria, Rhinitis oder Überempfindlichkeitsstörungen, wie Giftefeu; vasospastische Krankheiten, wie Angina oder Reynaud- Krankheit; proliferative Störungen, wie Krebs oder eine Störung, die die Fibroblastproliferation beeinflusst; fibrosierende oder Kollagenkrankheiten, wie Skleroderma oder eosinophile Fascioliasis; sympathetische Reflexdystrophie, wie Schulter/Handsyndrom; Suchtleiden, wie Alkoholismus; mit Stress in Beziehung stehende somatische Leiden; periphere Neuropathien, wie diabetische Neuropathie, Neuralgie, Kausalgie, schmerzhafte Neuropathie, Verbrennungen, Herpes- Neuralgie oder Post-Herpes-Neuralgie; neuropathologische Störungen, wie Alzheimer-Krankheit oder multiple Sklerose, Leiden, die mit einer Immunverbesserung oder Suppression verbunden sind, wie systemischer Lupus erythematodes; rheumatische Krankheiten, wie Fibrositis oder Erbrechen; Augenkrankheiten, wie Retinopathie; Viruskrankheiten, wie Erkältungen und Influenza; Husten; akute oder chronische Schmerzen oder Migräne.
Die vorliegende Erfindung liefert eine weitere Reihe verwandter 3-Aza- und 3-Oxapiperidonderivate. Die Verbindungen sind wirksame und selektive Antagonisten von Tachykininen einschließlich Neurokinin A, Neurokinin B und Substanz P, die aktiv an den menschlichen NK&sub1;-, NK&sub2;- und NK&sub3;-Rezeptoren sind, und haben daher möglicherweise Nutzen bei einigen Krankheitszuständen, die oben angegeben sind, einschließlich insbesondere zur Behandlung oder Verhütung entzündlicher Krankheiten, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder entzündlicher Darmkrankheit; Störungen des zentralen Nervensystems, wie Angst, Depression, Demenz oder Psychose; gastrointestinalen Störungen, wie funktioneller Darmkrankheit, Colon irritabile, gastroösophagealem Reflux, Fäzesinkontinenz, Colitis oder Morbus Crohn, Leiden des Urogenitaltraktes, wie Inkontinenz oder Cystitis, Lungenleiden, wie chronisch-obstruktiver Atemwegskrankheit, Allergien, wie Ekzem, Kontaktdermatitis oder Rhinitis, Überempfindlichkeitsstörungen, wie Giftefeu, peripheren Neuropathien, wie diabetischer Neuropathie, Neuralgie, Kausalgie, schmerzhafter Neuropathie, Verbrennungen, Herpes- Neuralgie oder Post-Herpes-Neuralgie, Husten oder akuten oder chronischen Schmerzen.
Somit liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin
X O, NH oder NR¹ ist;
R¹ ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl- (C&sub1;-C&sub4;)alkyl-, Aryl- oder Aryl(C&sub1;-C&sub4;)alkylrest ist; wobei die C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe gegebenenfalls mit Fluor substituiert ist und die C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl- oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub4;)alkylgruppe gegebenenfalls im Cycloalkylring mit bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- oder Halogen(C&sub1;-C&sub4;)- alkoxyresten,
R² ein Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Halogensubstituenten substituiert ist, ein Indolyl- oder Thienylrest ist;
R³ NH&sub2;, -NR&sup4;SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), -NR&sup4;SO&sub2;-Aryl, -R&sup4;CO(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), -NR&sup4;CO-Aryl oder eine Gruppe der Formel:
ist, worin W O, NR&sup5;, CH(OH), CHCO&sub2;H, CHN(R&sup4;)&sub2;, CHF, CF&sub2;, C=O oder CH&sub2; ist;
R&sup4; H oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist;
R&sup5; H, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl- (C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl-, C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkanoyl-, C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl(C&sub2;-C&sub6;)alkanoyl-, Aryl-CO-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-SO&sub2;-, C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl-SO&sub2;-, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-SO&sub2;-, Aryl-SO&sub2;- oder (R&sup6;)&sub2;NSO&sub2;-Rest ist, wobei jeder Rest R&sup6; unabhängig H oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist oder die zwei Gruppen verbunden sein können, um mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinylgruppe zu bilden;
m 0, 1 oder 2 ist, mit dem Vorbehalt, dass m nicht 0 ist, wenn W NR&sup5;, C=O oder O ist und
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
Bei den obigen Definitionen von R¹, R³ und R&sup5; bedeutet ein Arylrest einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Halogen (C&sub1;-C&sub4;)alkyl- oder Halogen- (C&sub1;-C&sub4;)alkoxyresten substituiert ist, und Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Alkyl- und Alkoxygruppen, die drei oder mehr Kohlenstoffatome enthalten, können geradkettig oder verzweigt sein.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen die Säureadditions- und Basesalze davon ein. Geeignete Säureadditionssalze werden mit Säuren gebildet, die nicht toxische Salze bilden; Beispiele sind Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate, Hydrogensulfate, Nitrate, Phosphate, Hydrogenphosphate, Acetate, Maleate, Fumarate, Lactate, Tartrate, Citrate, Gluconate, Succinate, Benzoate, Methansulfonate, Benzolsulfonate und p-Toluolsulfonate. Geeignete Basesalze werden mit Basen gebildet, die nicht toxische Salze bilden; Beispiele sind Aluminium-, Calcium-, Lithium-, Magnesium-, Kalium-, Natrium-, Zink- und Diethanolaminsalze.
Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können daher in zwei oder mehr stereoisomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt die einzelnen Stereoisomeren der Verbindungen der Formel (I) und Mischungen davon ein. Die Auftrennung von Diastereoisomeren kann mit üblichen Techniken erreicht werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie einer stereoisomeren Mischung einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivates davon.
Bevorzugte Beispiele der Verbindungen der Formel (I) sind solche, bei denen R¹ ein Cyclopropylmethyl- oder Benzylrest ist; R² ein 3,4-Dichlorphenylrest ist, n 2 ist und R³ ein Morpholino-, 4-Methylsulfonylpiperazinyl- oder 4-Hydroxypiperidinorest ist.
Spezielle und bevorzugte Beispiele von Verbindungen der Erfindung schließen ein: 5-(3,4-Dichlorphenyl)-1-(cyclopropylmethyl)-5-[3-(4-hydroxypiperidino)azetidinylethyl-3-azapiperidin-2-on.
Die Verbindungen der Formel (I), die erfindungsgemäß bereitgestellt werden, können durch reduktive Aminierung hergestellt werden unter Verwendung einer Verbindung der Formel:
worin R¹ und R² wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, und einer Verbindung der Formel
oder eines Säureadditionssalzes davon, worin R³ wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert ist, als Ausgangsmaterialien. Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer geeigneten Säure, z. B. Essigsäure durchgeführt.
Die Reaktion erfolgt über die anfängliche Bildung eines Iminiumsalzes als Zwischenprodukt mit der Formel:
das stabil und isolierbar sein kann. Die Reaktion wird bevorzugt ohne Isolierung des Zwischenproduktes der Formel (IIIA) durchgeführt, das in diesem Fall in situ reduziert wird, was eine Verbindung der Formel (I) liefert.
Bei einem typischen Verfahren wird zuerst ein Aldehyd der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, umgesetzt und die Mischung dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in Gegenwart einer geeigneten Säure, z. B. Essigsäure, behandelt, was das gewünschte Produkt ergibt. Wenn ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (III) als. Ausgangsmaterial verwendet wird, kann ein geeigneter Säureakzeptor, z. B. Triethylamin, vor der Zugabe des Reduktionsmittels zugegeben werden. Die Reaktion wird typischerweise bei Raumtemperatur durchgeführt und ist, im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 3 Stunden im Wesentlichen abgeschlossen. Das Produkt wird isoliert und mit üblichen Verfahren gereinigt, z. B. durch Kristallisation oder Säulenchromatographie.
Ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditions- oder Basesalz einer Verbindung der Formel (I) kann leicht hergestellt werden, indem Lösungen einer Verbindung der Formel (I) und, je nachdem, der gewünschten Säure oder Base miteinander vermischt werden. Das Salz kann aus der Lösung ausgefällt werden und durch Filtration gesammelt werden oder kann durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden.
Die Aldehydausgangsmaterialien der Formel (II) können auf einer Anzahl verschiedener Wege hergestellt werden abhängig von der Art des Substituenten X.
(i) Bei einem Verfahren können Verbindungen der Formel (II), worin X Sauerstoff ist, hergestellt werden gemäß dem folgenden Reaktionsschema: Schema 1
In der ersten Stufe dieses Verfahrens liefert die Reaktion eines 2-substituierten Pent-4-ennitrils (IV) mit Lithiumdiisopropylamid und die anschließende Reaktion mit (-)-Menthylchlorformiat das (-)-Menthylpent-5-enoat (V). Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid gefolgt von einer Cyclisierung des Produktes (VI) mit N,N-Disuccinimidylcarbonat liefert das 3-Oxapiperidon (VII). Dieses wird dann durch Reaktion mit einer Halogenverbindung der Formel R¹-Hal N-alkyliert, wobei R¹ wie vorher definiert ist und Hal ein Halogenatom, z. B. Brom, ist, was das Produkt der Formel (VIII) ergibt. Dies wird schließlich durch Ozonolyse oxidiert, was das 5- Formylmethyl-3-oxapiperidin-2-onderivat (IX) liefert.
(ii) Die entsprechenden 3-Azapiperidin-2-onderivate können auf dem folgenden Weg hergestellt werden: Schema 2
Bei diesem Verfahren wird das 2-substituierte Pent-4-ennitril (IV) mit Lithiumdiisopropylamid und anschließend mit Methylchlorformiat umgesetzt. Die entstehende Verbindung der Formel (X) wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt, was das Amid (XI) liefert. Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid liefert das Diamin (XII), das durch Reaktion mit 1,1-Carbonyldiimidazol cyclisiert wird, was das 3- Azapiperidinon (XIII) liefert. Dieses wird dann entweder mono-N-alkyliert, was Verbindungen der Formel (XIV) ergibt, worin X NH ist, oder di-N-alkyliert, was Verbindungen der Formel (XVI) ergibt, worin beide Stickstoffatome substituiert sind. Das Verfahren kann in einer Stufe durchgeführt werden, wobei in diesem Fall beide Gruppen R¹ gleich sind, oder stufenweise, wenn es erwünscht ist, dass die Gruppen R¹ verschieden sind. Schließlich wird das Produkt (XIV) oder (XVI) durch Ozonolyse oxidiert, was 5-Formylmethyl-3-azapiperidin- 2-onderivate der Formel (XV) bzw. (XVII) liefert.
Die obigen Reaktionen können durchgeführt werden ausgehend von einem anderen Alkennitril, was die entsprechenden Zwischenprodukte für die Verbindungen der Formel (I) liefert, worin n etwas anderes als 2 ist.
Die 3-substituierten Azetidine der Formel (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder werden mit üblichen Verfahren aus bekannten Produkten hergestellt nach Vorschriften in der Literatur.
Alle obigen Reaktionen und die Herstellung der neuen Ausgangsmaterialien, die in den vorhergehenden Methoden verwendet werden, sind üblich und geeignete Reagenzien und Reaktionsbedingungen für deren Durchführung oder zur Herstellung ebenso wie Verfahren zur Isolierung der gewünschten Produkte sind dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannt unter Bezugnahme auf Literaturangaben und die Beispiele und Herstellungsbeispiele hier.
Die hohe Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Neurokinin-Rezeptorantagonisten wird durch die folgenden Verfahren gezeigt:
Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) und deren Salze für den menschlichen NK&sub1;-Rezeptor kann in vitro getestet werden, indem ihre Fähigkeit gemessen wird, die [³H]-Substanz-P- Bindung an Membranen zu hemmen, die aus der menschlichen IM9- Zelllinie, die den menschlichen NK&sub1;-Rezeptor exprimiert, präpariert wurden unter Verwendung einer Modifikation der in 5. McLean et al., J. Pharm. Exp. Ther., 267, 472-9 (1993) beschriebenen Methode, wobei anstelle der Verwendung ganzer Zelten die Zellen unter Verwendung eines Gewebehomogenisators homogenisiert werden und die teilchenförmige Fraktion zur Zentrifugation pelletisiert wird und dreimal mit Puffer gewaschen wird vor der Resuspension der Membranen.
Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) und deren Salze für den menschlichen NK&sub2;-Rezeptor kann in vitro gemessen werden, indem deren Fähigkeit getestet wird, mit [³H]- oder [¹²&sup5;I] NKA (Neurokinin A) um die Bindung an Membranen zu konkurrieren, die aus den Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters präpariert wurden, die klonierten menschlichen NK&sub2;- Rezeptor exprimieren. Bei dieser Methode werden gewaschene Eierstockzellmembranen des Chinesischen Hamsters präpariert, wie in der vorhergehenden Methode beschrieben, wo stattdessen IM9-Zellen verwendet wurden. Die Membranen werden mit [¹²&sup5;I]NKA und einer Reihe von Konzentrationen der Testverbindung inkubiert (90 min. 25ºC). Die nicht spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10 uM NKA bestimmt.
Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) als NK&sub2;- Rezeptorantagonist kann auch in vitro gemessen werden, indem ihre Fähigkeit getestet wird, die kontraktile Wirkung des selektiven NK&sub2;-Rezeptoragonisten [βAla&sup8;]NKA(4-10) (P. Rovereo et al., Neuropeptides, 13, 263-270, 1989) in der Lungenarterie von Kaninchen zu antagonisieren unter Verwendung der Methode von Patacchini und Maggi, Eur. J. Pharmacol., 236, 31-37 (1993).
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können bezüglich der NK&sub2;-Rezeptorantagonistaktivität in vivo getestet werden, indem ihre Fähigkeit gemessen wird, die Bronchienverengung zu hemmen, die durch [βAla&sup8;]NKA(4-10) bei anästhesierten Meerschweinchen induziert wird, unter Verwendung der von Murai et al. in J. Pharm. Exp. Ther., 262, 403-408 (1992) oder von Metcalfe et al. in Br. J. Pharmacol., 112, 563P (1994) beschriebenen Methode.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können auf ihre NK&sub3;-Rezeptorantagonistaktivität in vitro getestet werden, indem ihre Fähigkeit, gemessen wird, die kontraktilen Wirkungen des selektiven NK&sub3;-Rezeptoragonisten Senktide im Meerschweinchenileum zu antagonisieren unter Verwendung der Methode von Maggi et al. in Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000 (1990).
Für die Verwendung beim Menschen können die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze allein verabreicht werden, werden im Allgemeinen aber in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger verabreicht, das/der ausgewählt wird im Hinblick auf den vorgesehenen Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis. Sie können z. B. oral, einschließlich sublingual, in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Hilfsstoffe, wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln oder Ovula entweder allein oder in Mischung mit Hilfsstoffen, oder in Form von Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Aromastoffe oder Färbemittel enthalten. Sie können auch parenteral injiziert werden, z. B. intravenös, intramuskulär oder subcutan. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, z. B. genug Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen.
Für die orale und parenterale Verabreichung an menschliche Patienten liegt der tägliche Dosierungsbereich der Verbindungen der Formel (I) und von deren Salzen bei 0,001 bis 20, bevorzugt 0,01 bis 20, bevorzugter 0,5 bis 5 und am meisten bevorzugt 1 bis 2 mg/kg (in einer einzelnen Dosis oder verteilten Dosen). Somit enthalten Tabletten oder Kapseln der Verbindungen 0,1 bis 500, bevorzugt 50 bis 200 mg aktive Verbindung zur Verabreichung einfach oder zwei- oder mehrfach, je nach Bedarf. In jedem Fall wird der Arzt die tatsächliche Dosierung bestimmen, die am besten für den einzelnen Patienten geeignet ist und diese variiert mit dem Alter, Gewicht und Ansprechvermögen des jeweiligen Patienten und der zu behandelnden Krankheit. Die obigen Dosierungen sind für den Durchschnittsfall beispielhaft; es kann natürlich Einzelfälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche geeignet sind und solche liegen im Schutzbereich der Erfindung.
Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) durch Inhalation oder in Form eines Zäpfchens oder Pessars verabreicht werden oder sie können topisch in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder eines Streupulvers aufgebracht werden. Ein alternatives Mittel für die transdermale Verabreichung ist die Verwendung eines Hautpflasters. Sie können z. B. in eine Creme eingearbeitet werden, die aus einer wässrigen Emulsion von Polyethylenglycolen oder flüssigem Paraffin besteht oder sie können mit einer Konzentration zwischen 1 und 10% in eine Salbe eingearbeitet werden, die aus Cera alba oder weißer Weichparaffinbasis zusammen mit solchen Stabilisatoren und Konservierungsmitteln, die erforderlich sind, besteht. Solche Formulierungen werden je nach Eignung für die jeweilige Krankheit, die behandelt werden soll, und dem erforderlichen Verabreichungsweg ausgewählt.
Es versteht sich, dass die Bezugnahme auf Behandlung die Prophylaxe ebenso wie die Linderung etablierter Symptome der Krankheit einschließt.
Somit liefert die Erfindung weiterhin:
i) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält;
ii) eine Verbindung der Formel (I) oder Ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder eine Zusammensetzung davon zur Verwendung als Arzneimittel;
iii) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, indem eine antagonistische Wirkung auf ein Tachykinin, das auf den menschlichen NK&sub1;-, NK&sub2;- oder NK&sub3;-Rezeptor wirkt, erzeugt wird oder eine Kombination davon;
iv) Verwendung wie in (iii), wobei die Krankheit eine entzündliche Krankheit, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder entzündliche Darmkrankheit; eine Störung des zentralen Nervensystems, wie Angst, Depression, Demenz oder Psychose; ein gastrointestinales Leiden, wie funktionelle Darmkrankheit, Colon irritabile, gastroösophagealer Reflux, Fäzesinkontinenz, Colitis oder Morbus Crohn, ein Leiden des Urogenitaltraktes, wie Inkontinenz, Hyperreflexie oder Cystitis, Lungenleiden, wie chronischobstruktive Atemwegskrankheit, eine Allergie, wie ein Ekzem, Kontaktdermatitis oder Rhinitis, Überempfindlichkeitsstörung, wie Giftefeu, periphere Neuropathie, wie diabetische Neuropathie, Neuralgie, Kausalgie, schmerzhafte Neuropathie, Verbrennung, Herpes-Neuralgie oder Post-Herpes-Neuralgie, Husten oder akuter oder chronischer Schmerz ist.
v) Ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen, um eine Krankheit zu behandeln, die durch eine antagonistische Wirkung auf ein Tachykinin erzeugt wird, das auf den menschlichen NK&sub1;-, NK&sub2;- oder NK&sub3;-Rezeptor wirkt oder eine Kombination davon, das umfasst, dass der Mensch mit einer wirksamen Menge einer Verbindung dar Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder einer Zusammensetzung davon behandelt wird;
vi) ein Verfahren wie in (v), wobei die Krankheit eine entzündliche Krankheit, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder entzündliche Darmkrankheit; Störung des zentralen Nervensystems, wie Angst, Depression, Demenz oder Psychose; ein gastrointestinales Leiden, wie funktionelle Darmkrankheit, Colon irritabile, gastroösophagealer Reflux, Fäzesinkontinenz, Colitis oder Morbus Crohn, ein Leiden des Urogenitaltraktes, wie Inkontinenz, Hyperreflexie oder Cystitis, Lungenleiden, wie chronischobstruktive Atemwegskrankheit, eine Allergie, wie Ekzem, Kontaktdermatitis oder Rhinitis, Überempfindlichkeitsstörung, wie Giftefeu, periphere Neuropathie, wie diabetische Neuropathie, Neuralgie, Kausalgie, schmerzhafte Neuropathie, Verbrennung, Herpes-Neuralgie oder Post- Herpes-Neuralgie, Husten oder akuter oder chronischer Schmerz ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und die Herstellungsbeispiele erläutern die Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln (II) und (III).

Beispiel 1

5-(3,4-Dichlorphenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-5-[2-(3- morpholinoazetidin-1-yl]ethyl)-3-oxapiperidin-2-on

Triethylamin (0,14 ml, 1 mmol) wurde zu einer Lösung von 5- (3,4-Dichlorphenyl)-1-cyclohexylmethyl-5-formylmethyl-3-oxapiperidin-2-on (siehe Herstellungsbeispiel 1) (177 mg, 0,46 mmol) und 3-Morpholinoazetidindihydrochlorid (119 mg, 0,54 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugegeben. Nach einer Stunde wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (136 mg, 1,4 Moläquivalente) zugegeben und anschließend sofort Eisessig (26 ul, 1 Äquivalent) und die Mischung 1,5 Stunden lang gerührt. Gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (10 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (2 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Silicagel chromatographiert, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Methanol : Ethylacetat (1 : 10 bis 40 : 60 bezogen auf Volumen) eluiert wurde, was die Titelverbindung (174 mg) lieferte.
LRMS m/z = 509 (M&spplus;)
DC Rf = 0,2 (Silica, Ethylacetat : Methanol, 9 : 1 bezogen auf Volumen)
Gefunden: C 58,24; H 7,02; N 7,48.
C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub3;Cl&sub2;·0,4 CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C 58,24; H 7,00; N 7,72.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,75-1,35 (m, 5H), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,5- 1,9 (m, 7H), 2,1-2,4 (m, 6H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,05-3,3 (m, 2H), 3,3-3,55 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 4,3-4,4 (m, 1H), 4,5-4,6 (m, 1H), 7,0-7,1 (m, 1H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H) ppm.

Beispiele 2 bis 5

Die folgenden 3-Azapiperidinone der Formel (I), worin X NR&sup6; ist, R² ein 3,4-Dichlorphenylrest ist und n 2 ist, wurden mit einem ähnlichen Verfahren, wie dem in Beispiel 1 verwendeten, hergestellt unter Verwendung des geeigneten Aldehydderivats der Herstellungsbeispiele 2, 3A oder 3B als Ausgangsmaterial und Reaktion mit dem geeigneten 3-substituierten Azetidin.
Fußnoten:
1. Chromatographie unter Verwendung von Silicagel, wobei mit Methanol : Dichlormethan (1 : 24 bezogen auf Volumen) eluiert wird
2. Chromatographie unter Verwendung von Silicagel, wobei mit Methanol : Dichlormethan (1 : 49 bezogen auf Volumen) eluiert wird
3. Chromatographie unter Verwendung von Silicagel, wobei mit Methanol : Dichlormethan (1 : 9 bezogen auf Volumen) eluiert wird
4. Chromatographie unter Verwendung von Silicagel, wobei mit Methanol : Dichlormethan : Ammoniumhydroxid (10 : 89 : 1 bezogen auf Volumen) eluiert wird.

Herstellungsbeispiel 1

5-(3,4-Dichlorphenyl)-1-cyclohexylmethyl-5-formylmethyl-3- oxapiperidin-2-an

(a) 2-(3,4-Dichlorphenyl)pent-4-ennitril

Eine Lösung von 3,4-Dichlorphenylacetonitril (200 g, 1,075 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (400 ml) wurde tropfenweise 1 Stunde lang zu Natriumhydrid 60% G/G Dispersion in Öl (32,26 g, 1,075 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (400 ml) bei 0ºC unter Stickstoff zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wurde die Lösung auf -20ºC gekühlt und eine Lösung von Al- lylbromid (92,9 ml, 1 Moläquivalent) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde zugegeben, die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 14 Stunden lang gerührt. Gesättigte Kochsalzlösung (600 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (2 · 600 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, was die Titelverbindung als Öl (71,3 g) lieferte.
DC Rf = 0,71 (Silica, Diethylether : Hexan 1 : 1 bezogen auf Volumen)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 2,6-2,75 (m, 2H), 3,85 (t, 1H), 5,1-5,25 (m, 2H), 5,7-5,9 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,5-7,55 (m, 2H) ppm.

(b) (-)-Menthyl-2-cyano-2-(3,4-dichlorphenyl)pent-5-enoat

n-Butyllithium (36,9 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan; 1,05 Moläquivalente) wurde zu einer Lösung von Diisopropylamin (14,56 ml, 105,4 mmol) in Tetrahydrofuran (250 ml) bei -78ºC unter Stickstoff zugegeben und die Lösung dann 1 Stunde lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde auf -78ºC gekühlt und eine Lösung des Produkts von Teil (a) (14,86 g; 87,8 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde langsam zugegeben. Die entstehende Lösung wurde 4 Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde dann auf - 78ºC gekühlt und eine Lösung von (-)-Menthylchlorformiat (25 g, 1,3 Moläquivalente) in Tetrahydrofuran (50 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 14 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde dann in Wasser (500 ml) gegossen und mit t-Butylmethylether (2 · 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magneslumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Die Chromatographie unter Verwendung von Silicagel, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Ethylacetat : Hexan (1 : 20 bis 1 : 6 bezogen auf Volumen) eluiert wurde, ergab das Produkt als diastereomere Mischung (34, 2 g).
DC Rf = 0,2 (Silica, Ethylacetat : Hexan, 1 : 20 bezogen auf Volumen, zweimal eluiert)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 0,5 (d, 1H), 0,7 (d, 1H), 0,7 (d, 1H), 0,8-1,15 (m, 6H), 1,2 (d, 2H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 1H), 2,7-2,85 (m, 1H), 3,0-3,1 (m, 1H), 4,6-4,8 (m, 1H), 5,2-5,3 (m, 2H), 5,6-5,8 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 1H) ppm.

(c) 2-(Aminomethyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)pent-5-enol

Eine Lösung des obigen Produktes (10,04 g; 1 Moläquivalent) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (1,87 g, 49,2 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei 0ºC unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 4,5 Stunden lang gerührt. Wasser (10 ml) wurde vorsichtig zu der grün gefärbten Lösung zugegeben und anschließend eine 2 n Natriumhydroxidlösung (2 · 10 ml). Der entstehende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit t-Butylmethylether (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde dann extrahiert unter Verwendung von t-Butylmethylether (2 · 100 ml). Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Die Chromatographie unter Verwendung von Silicagel, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Ethylacetat : Methanol (1 : 50 bis 2 : 25 bezogen auf Volumen) eluiert wurde, ergab die Titelverbindung (2 g).
DC Rf = 0,2 (Silica, Methanol : Ethylacetat, 1 : 20 bezogen auf Volumen)
LRMS m/z = 260,2 (M + H)&spplus;.

(d) 5-Allyl-5-(3,4-dichlorphenyl)-1-(1H)-3-oxapiperidin-2-on

Eine Lösung der obigen Verbindung (2 g, 7,69 mmol) in Dichlormethan (10 ml) und eine Lösung von N,N-Disuccinimidylcarbonat (2,95 g, 1,5 Moläquivalente) in Dichlormethan (10 ml) wurde gleichzeitig 20 Minuten lang zu einer Lösung von Triethylamin (3, 2 ml, 23,07 mmol, 3 Moläquivalente) in Dichlormethan (10 ml) bei 0ºC unter Stickstoff zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 n Salzsäure gewaschen und die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel dann bei vermindertem Druck entfernt. Die Chromatographie unter Verwendung von Silicagel, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Ethylacetat zu Ethylacetat : Methanol (10 : 1 bezogen auf Volumen) eluiert wurde, ergab die Titelverbindung (0,6 g).
DC Rf = 0,5 (Silica, Methanol : Ethylacetat, 1 : 20 bezogen auf Volumen)
LRMS m/z = 286 (M&spplus;)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 2,4-2,55 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,2- 4,5 (m, 2H), 4,9-5,1 (m, 2H), 5,2-5,4 (m, 1H), 6,2-6,4 (m, 1H), 7,0-7,05 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 2H).

(e) 5-Allyl-5-(3,4-dichlorphenyl)-1-cyclohexylmethyl-3-oxapiperidin-2-on

Kaliumhydroxid (2,17 mg, 1,85 Moläquivalente) wurde zu einer Lösung der obigen Verbindung (600 mg, 2,1 mmol) in Dimethylsulfoxid (10 ml) zugegeben und die Mischung 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Brommethylcyclohexan (409 mg, 1,1 Moläquivalente) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung weiter 3,5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde in Kochsalzlösung (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert unter Verwendung von Silicagel, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Ethylacetat : Hexan (1 : 1 bis 1 : 20 bezogen auf Volumen) eluiert wurde, was die Titelverbindung (220 mg) lieferte.
DC Rf = 0,8 (Silica, Ethylacetat)
LRMS m/z = 382 (M&spplus;)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,8-1,0 (m, 2H), 1,05-1,3 (m, 3H), 1,35- 1,45 (m, 1H), 1,5-1,8 (m, 5H), 2,45 (d, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,4 (dd, 2H), 5,0-5,1 (m, 2H), 5,3-5,5 (m, 1H), 7,05-7,1 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 2H).

(f) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-1-cyclohexylmethyl-5-formylmethyl- 3-oxapiperidin-2-on

Ozon wurde in eine Lösung der obigen Verbindung (206 mg, 0,54 mmol) in Methanol (12 ml) unter Stickstoff bei -78ºC mit einer Rate von 50 ml/min 30 Minuten lang eingeblasen (unter Verwendung einer Ladung von 1,5 A, um das Ozon aus Sauerstoff zu erzeugen). Nach dieser Zeit wurde die Stromstärke auf null reduziert und Sauerstoff in einer Rate von 5 ml/min 2 Minuten lang durchgeblasen. Die Sauerstoffzufuhr wurde dann entfernt und Stickstoff 20 Minuten durch die Reaktionsmischung geblasen. Nach dieser Zeit wurde eine Lösung von Dimethylsulfid (0,5 ml) in Methanol (2,5 ml) vorsichtig tropfenweise zugegeben und der Ansatz 18 Stunden lang erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und die Reaktionsmischung zwischen Ethylacetat (30 ml) und Wasser (2 · 25 ml) aufgetrennt. Die organischen Phasen wurden getrocknet unter Verwendung von Magnesiumsulfat, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt bei vermindertem Druck, was die Titelverbindung ergab (177 mg), die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
DC Rf = 0,15 (Silica, Hexan : Ethylacetat, 1 : 1 bezogen auf Volumen)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,8-1,0 (m, 2H), 1,05-1,3 (m, 3H), 1,4- 1,8 (m, 6H), 2,9 (s, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,55-3,7 (m, 2H), 4,4-4,55 (m, 2H), 7,1-7,15 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 9,6 (s, 1H) ppm.

Herstellungsbeispiel 2

1-Benzyl-3-benzyl-5-(3,4-dichlorphenyl)-5-formylmethyl-3- azapiperidin-2-on

(a) Methyl-2-cyano-2-(3,4-dichlorphenyl)pent-5-enoat

n-Butyllithium (38,97 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 1,1 Moläguivalente) wurde zu einer Lösung von Diisopropylamin (17,16 ml, 1,4 Moläquivalente, 124,02 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) bei -78ºC unter Stickstoff zugegeben und die Lösung 30 Minuten lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde dann auf -78ºC gekühlt und eine Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)pent-4-ennitril (20,02 g, 1 Moläquivalent) in Tetrahydrofuran (100 ml) langsam zugegeben. Die entstehende Lösung wurde 1 Stunde lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde dann auf -78ºC gekühlt und eine Lösung von Methylchlorformiat (9,61 ml, 1,1 Moläquivalente) in Tetrahydrofuran (50 ml) tropfenweise zugegeben. Der Ansatz wurde 4,5 Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde dann in Wasser (300 ml) gegossen und unter Verwendung von Dichlormethan (300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magneslumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Die Chromatographie unter Verwendung von Silicagel, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Ethylacetat : Hexan (1 : 20 bis 1 : 6 bezogen auf Volumen) eluiert wurde, ergab die Titelverbindung als Teil einer Mischung von Produkten, die direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
DC Rf = 0,8 (Silica, Ethylacetat : Hexan, 1 : 5 bezogen auf Volumen).

(b) 2-Cyano-2-(3,4-dichlorphenyl)pent-5-encarboxamid

Das obige Produkt wurde zu einer Ammoniumhydroxidlösung (120 ml; spezifisches Gewicht 0,880) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und dann Dichlormethan (250 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 · 250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert unter Verwendung von Silicagel, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Ethylacetat : Hexan (1 : 5 bis 2 : 3 bezogen auf Volumen) eluiert wurde, was das im Titel genannte Amid (8,31 g) lieferte.
DC Rf = 0,1 (Silica, Ethylacetat : Hexan, 1 : 5 bezogen auf Volumen)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 2,7-2,8 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 1H), 5,15- 5,3 (m, 2H), 5,6-5,8 (m, 1H), 6,3 (d, b, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,6-7,65 (m, 1H) ppm.

(c) 2-(Aminomethyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-1-aminopent-5-en

Aluminiumchlorid (43,24 g, 5,3 Moläquivalente) wurde langsam portionsweise zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (12,31 g, 5,3 Moläquivälente) in Diethylether (315 ml) bei 0ºC unter Stickstoff zugegeben und die Mischung 5 Minuten lang gerührt. Eine Lösung des Produktes aus Stufe (b) oben (16,53 g; 61,4 mmol; 1 Moläquivalent) in Diethylether (100 ml) und Tetrahydrofuran (33 ml) wurde dann tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde dann auf 0ºC gekühlt und 2 n Natriumhydroxidlösung (10 ml) vorsichtig zugegeben. Ethanol (5 ml) wurde zugegeben gefolgt von Tetrahydrofuran (40 ml). Ein zweiter Teil 2 n Natriumhydroxidlösung (12 ml) wurde zugegeben und die Mischung 15 Minuten lang gerührt, 12 n Natriumhydroxid (50 ml) wurde dann tropfenweise zu der Reaktionsmischung zugegeben zusammen mit zusätzlichem Tetrahydrofuran (200 ml). Die Mischung wurde 165 Minuten lang gerührt und unter Verwendung einer Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, was ein rohes Material (6,9 g) lieferte. Die Chromatographie unter Verwendung von Silicagel, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten vor. Methanol : Dichlormethan : Ammoniumhydroxid (1 : 3 : 0 bis 10 : 89 : 1) eluiert wurde, ergab die Titelverbindung (2,03 g).
DC Rf = 0,35 (Silica, Methanol : Dichlormethan : Ammoniumhydroxid 89 : 10 : 1 bezogen auf Volumen).

(d) 5-Allyl-5-(3,4-dichlorphenyl)-1-(1H)-3-azapiperidin-2-on

In Dichlormethan (300 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur gleichzeitig eine Lösung der obigen Verbindung (2,03 g) in Dichlormethan (10 ml) und eine Lösung von 1,1-Carbonyldiimidazol (1,52 g) in Dichlormethan (10 ml) zugegeben. Sobald die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Methanol : Dichlormethan (1 : 9 bezogen auf Volumen) eluiert wurde, was die Titelverbindung (1,86 g) lieferte.
DC Rf = 0,4 (Silica, Methanol : Dichlormethan 1 : 9 bezogen auf Volumen)
LRMS m/z = 285 (M&spplus;).

(e) 5-Allyl-1-benzyl-3-benzyl-5-(3,4-dichlorphenyl)-3-azapiperidin-2-on

Natriumhydrid als 60%ige G/V-Dispersion in Öl (900 mg; 10 Moläquivalente) wurde zu einer Lösung der obigen Verbindung (670 mg; 2,35 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten lang gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde dann auf 0ºC gekühlt und Benzylbromid (1,4 ml; 1 Moläquivalent) zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden lang gerührt. Wasser (30 ml) wurde vorsichtig zugegeben und die Mischung unter Verwendung von Ethylacetat (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen, unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Die Chromatographie unter Verwendung von Silicagel, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Hexan : Diethylether (1 : 1 bezögen auf Volumen) eluiert wurde, lieferte die Titelverbindung (415 mg).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,2-1,4 (m, 1H), 2,2-2,35 (m, 2H), 3,3- 3,5 (m, 3H), 4,4-4,5 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 4H), 5,1-5,3 (m, 1H), 6,6-6,7 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 12H).

(f) 1-Benzyl-3-benzyl-5-(3,4-dichlorphenyl)-5-formylmethyl-3- azapiperidin-2-on

Das obige Produkt wurde oxidiert unter Verwendung des allgemeinen Vorgehens von Herstellungsbeispiel 1 Stufe (f), was die Titelverbindung als Öl lieferte (420 mg).
LRMS m/z = 467 (M&spplus;)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 2,7 (s, 2H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,5-4,75 (m, 4H), 6,7-6,8 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 12H), 9,2 (s, 1H).

Herstellungsbeispiele 3A und 3B

(A) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-3-(1H)-5-formylmethyl-3-azapiperidin-2-on

(B) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-3-cyclopropylmethyl-5-formylmethyl-3-azapiperidin-2-on

(a) Kaliumhydrid als 35%ige G/V-Dispersion in Mineralöl (161 mg, 1 Moläquivalent) wurde zu einer Lösung von 5-Allyl-5- (3,4-dichlorphenyl)-1-(1H)-3-azapiperidin-2-on (Herstellungsbeispiel 2, Teil (d); 400 mg, 1,4 mmol) in Dimethylacetamid (20 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 4 Stunden lang gerührt. Cyclopropylmethylbromid (0,14 ml; 1 Moläquivalent) wurde zugegeben und der Ansatz 18 Stunden lang rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen Ethylacetat (30 ml) und Wasser (20 ml) aufgetrennt. Die Ethylacetatphase wurde abgetrennt, mit Wasser (4 · 20 ml) gewaschen, unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Die entstehende Mischung wurde unter Verwendung von Silicagel chromatographiert, wobei mit Methanol : Dichlormethan (1 : 19 bezogen auf Volumen) eluiert wurde, was das monosubstituierte Produkt A (119 mg) und das disubstituierte Produkt B (112 mg) lieferte.

A) 5-Allyl-5-(3,4-dichlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-3-(1H)- 3-azapiperidin-2-on

DC Rf = 0,4 (Silica, Methanol : Dichlormethan 1 : 9 bezogen auf Volumen)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,2-0,3 (m, 2H), 0,45-0,6 (m, 2H), 0,8- 1,0 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 2H), 3,1-3,6 (m, 6H), 4,8-5,1 (m, 3H), 5,3-5,45 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 2H).

B) 5-Allyl-1-(3,4-dichlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-3-cyclopropylmethyl-3-azapiperidin-2-on

DC Rf = 0,53 (Silica, Methanol : Dichlormethan, 1 : 9 bezogen auf Volumen)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,1-0,3 (m, 4H), 0,4-0,6 (m, 4H), 0,8-1,0 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 2H), 3,1-3,4 (m, 6H), 3,5-3,7 (m, 2H), 4,95-5,05 (m, 2H), 5,3-5,45 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 2H).
b) Die obigen Produkte wurden oxidiert unter Verwendung des allgemeinen Vorgehens von Herstellungsbeispiel 1, Stufe (f), was das Folgende lieferte:

A) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-5-formylmethyl- 3-azapiperidin-2-on

¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,2-0,4 (m, 2H), 0,4-0,7 (m, 2H), 0,8-1,1 (m, 1H), 2,6-4,0 (m, 9H), 7,0-7,5 (m, 3H), 9,6 (s, 1H).

B) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-3-cyclopropylmethyl-5-formylmethyl-3-azapiperidin-2-on

¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0,1-0,7 (m, 8H), 0,8-1,0 (m, 4H), 2,8-4,0 (m, 8H), 7,0-7,5 (m, 3H), 9,6 (s, 1H).

Herstellungsbeispiel 4

3-Morpholinoazetidindihydrochlorid

(a) 1-Diphenylmethylazetidin-3-ol

Eine Lösung von Benzhydrylamin (200 ml, 1,6 Mol) und Epichlorhydrin (186 ml, 1 Moläquivalent) in Methanol (600 ml) wurde bei Raumtemperatur 5 Tage lang gerührt und dann 2 Tage lang auf 40ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Isopropylalkohol (500 ml) gelöst und die Lösung 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Der Feststoff wurde zwischen Dichlormethan (400 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (500 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 · 400 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte über Magneslumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft, was das Titelprodukt (86 g) als kristallinen Feststoff ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,8-2,3 (s, br, 1H), 2,85-2,9 (m, 2H), 3,5-3,55 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,4-4,5 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H) ppm.

(b) 1-Diphenylmethyl-3-methansulfonyloxyazetidin

Triethylamin (57 ml, 1,5 Moläquivalente) wurde zu einer Lösung von 1-Diphenylmethylazetidin-3-ol (65,9 g, 275,7 mmol) in trockenem Dichlormethan (700 ml) bei 0ºC unter Stickstoff zugegeben. Nach 5 Minuten wurde Methansulfonylchlorid (25,6 ml, 1,2 Moläquivalente) zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Wasser (300 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Dichlormethan (3 · 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Methanol : Dichlormethan (1,49 bezogen auf Volumen) eluiert wurde, was das Titelprodukt (73,4 g) als Feststoff ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 2,95 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,6-3,65 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 10H) ppm.

(c) 1-Diphenylmethyl-3-morpholinoazetidin

Eine Lösung des obigen Produktes (24,46 g, 7, 72 mmol), Kaliumcarbonat (32 g, 3 Moläquivalente) und Morpholin (7,34 ml, 1,09 Moläquivalente) in Acetonitril (200 ml) wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, Wasser (50 ml) zugegeben und die Mischung bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (400 ml) und Wasser (400 ml) aufgetrennt und die organische Phase abgetrennt und mit Wasser (2 · 400 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Hexan : Diethylether (1 : 1, bezogen auf Volumen) eluiert wurde, was die Titelverbindung (16,5 g) ergab.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 2,25-2,3 (m, 4H), 2,85-3,05 (m, 3H), 3,35-3,4 (m, 2H), 3,7-3,75 (m, 4H), 4,45 (s, 1H), 7,15-7,45 (m, 10H) ppm.

(d) 3-Morpholinoazetidindihydrochlorid

Eine Mischung aus dem obigen Produkt (18,6 g, 60,4 mmol), Palladiumhydroxid (2 g), Ethanol (200 ml) und 1 n wässriger Salzsäure (52 ml) wurde unter einer Atmosphäre von Wasserstoff mit 345 kPa (50 psi) 3 Tage lang gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Die Zugabe von Dichlormethan (100 ml) zu dem Rückstand und das Verreiben lieferte einen Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wurde, was die Titelverbindung (10,2 g) als kristallinen Feststoff ergab.
LRMS m/z = 179 (m + 1)&spplus;.

Herstellungsbeispiel 5

3-(4-Methylsulfonylpiperazin-1-yl)azetidinbistrifluoracetat

(a) 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(1-piperazinyl)azetidin

Piperazin (23,69 g, 8 Moläquivalente) wurde geschmolzen und 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-methansulfonyloxyazetidin (siehe Internationale Patentanmeldung Veröffentlichung Nr. WO 93/19059; 8,64 g, 34,4 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Stunden lang unter Stickstoff auf 120ºC erhitzt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur gekühlt und überschüssiges Piperazin bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung einer Gradientenelution (Methanol : Dichlormethan 1 : 19, was sich zu 1 : 4 veränderte, bezogen auf Volumen), was die Titelverbindung (6,32 g) ergab.
LRMS m/z = 242 (m + 1)&spplus;
¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): δ = 1,35 (s, 9H), 2,4-2,5 (m, 4H), 3,0-3,1 (m, 5H), 3,2-4,2 (m, br., 5H) ppm.

(b) 1-(tert.Eutoxycarbonyl)-3-(4-methylsulfonylpiperazin-1- yl)azetidin

Zu einer Lösung des obigen Produkts (8,06 g, 21,3 mmol) in Dichlormethan (160 ml) wurde Triethylamin (13,4 ml) zugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre gehalten und auf 0ºC gekühlt. Methansulfonylchlorid (5,25 ml, 7,77 g, 3 Moläquivalente) wurde tropfenweise 30 Minuten lang zugegeben. Der Ansatz wurde 2,5 Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann weitere 18 Stunden lang gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser (3 · 50 ml) und dann Kochsalzlösung (2 · 30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei mit konzentriertem wässrigen Ammoniak : Methanol : Dichlormethan (1 : 10 : 89 bezogen auf Volumen) eluiert wurde gefolgt von einer Chromatographie auf Silicagel, wobei mit Methanol : Ethylacetat (1 : 10 bezogen auf Volumen) eluiert wurde, was die Titelverbindung (0,9 g) ergab.
DC Rf = 0,6 (Silica, konz. wässrige Ammoniaklösung : Methanol : Dichlormethan, 1 : 10 : 89 bezogen auf Volumen)
LRMS m/z = 320 (m + 1)&spplus;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,4 (s, 9H), 2,45 (t, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,75-3,8 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H) ppm.

(c) 3-(4-Methylsulfonylpiperazin-1-yl)azetidinbistrifluoracetat

Das obige Produkt in Dichlormethan wurde bei 0ºC mit Trifluoressigsäure versetzt, was die Titelverbindung als weißen Feststoff lieferte.
LRMS m/z = 220 (m + 1)&spplus;
¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): δ = 2,4-2,5 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 4H), 3,3-3,5 (m, 1H), 3,8-4,0 (m, 4H), 8,7-8,9 (m, 3H) ppm.

Herstellungsbeispiel 6

3-(4-Hydroxypiperidyl)azetidinbistrifluoracetat

(a) Eine Mischung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-methansulfonyloxyazetidin (siehe Internationale Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer WO 93/19059) (1,2 g, 4,78 mmol) und 4-Hydroxypiperidin (2,89 g, 6 Moläquivälente) wurde 16 Stunden lang auf 110ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat (100 ml) und 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) aufgetrennt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit einem weiteren Anteil Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert, das Lösungsmittel von dem Filtrat bei vermindertem Druck entfernt und das rohe Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von Silicagel, wobei mit Methanol : Dichlormethan (1 : 9 bezogen auf Volumen) eluiert würde, was 1-(Butoxycarbonyl)-3-(4-hydroxypiperidyl)azetidin (1,4 g) ergab.
DC Rf = 0,3 (Silica, Methanol : Dichlormethan, 1 : 9 bezogen auf Volumen)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 1,35-1,5 (m, 10H), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,6-2,7 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,7-3,95 (m, 5H) ppm.
(b) Trifluoressigsäure (5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung der obigen Verbindung (1,4 g, 5 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei 0ºC unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde bei vermindertem. Druck eingeengt, der entstehende Gummi mit Diethylether gewaschen, mit Diethylether verrieben und der Feststoff durch Filtration gesammelt, was die Tirelverbindung als weißen Feststoff (1,45 g) ergab.
Gefunden: C 36,88; H 4,67; N 6,93.
C&sub8;H&sub1;&sub6;N&sub2;O·2 CF&sub3;CO&sub2;H erfordert: C 37,51; H 4,72; N 7,29%.

Claims

1. Verbindung der Formel

oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin:

X O, NH oder NR¹ ist;

R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl- (C&sub1;-C&sub4;)alkyl-, Aryl- oder Aryl(C&sub1;-C&sub4;)alkylgruppe ist; wobei die C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe gegebenenfalls mit Fluor substituiert ist und die C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl- oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub4;)alkylgruppe gegebenenfalls im Cycloalkylring mit bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen-, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- oder Halogen(C&sub1;-C&sub4;)alkoxyresten und eine Arylgruppe einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls mit Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Halogen(C&sub1;-C&sub4;)- alkyl- oder Halogen(C&sub1;-C&sub4;)alkoxyresten substituiert ist, R² ein Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Halogensubstituenten substituiert ist, ein Indolyl- oder Thienylrest ist;

R³ NH&sub2;, -NR&sup4;SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), -NR&sup4;SO&sub2;-Aryl, -NR&sup4;CO(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl), -NR&sup4;CO-Aryl oder eine Gruppe der Formel:

ist, worin W O, NR&sup5;, CH(OH), CHCO&sub2;H, CHN(R&sup4;)&sub2;, CHF, CF&sub2;, C=O oder CH&sub2; ist und ein Arylrest wie vorher definiert ist;

R&sup4; H oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist;

R&sup5; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyl, C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkanoyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl(C&sub2;-C&sub6;)alkanoyl, Aryl-CO-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- SO&sub2;-, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl-SO&sub2;-, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- SO&sub2;-, Aryl-SO&sub2;- oder (R&sup6;)&sub2;NSO&sub2;- bedeutet, wobei jeder Rest R&sup6; unabhängig H oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist oder die zwei Gruppen verbunden sein können, um mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinylgruppe zu bilden, und ein Arylrest wie vorher definiert ist;

m 0, 1 oder 2 ist, mit dem Vorbehalt, dass m nicht 0 ist, wenn W NR&sup5;, C=O oder O ist, und

n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ ein Cyclopropylmethylrest oder Benzylrest ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R² ein 3,4-Dichlorphenylrest ist.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin n 2 ist.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R³ eine Morpholino-, 4-Methylsulfonylpiperazinyl- oder 4- Hydroxypiperidinogruppe ist.

6. Verbindung 5-(3,4-Dichlorphenyl)-1-(cyclopropylmethyl)- 5-[3-(4-hydroxypiperidino)azetidinylethyl-3-azapiperidin-2-on gemäß Anspruch 1.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, durch reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel

worin R¹, R² und X wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, und einer Verbindung der Formel

oder eines Säureadditionssalzes davon, wobei R³ wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon zur Behandlung oder Verhütung von entzündlichen Krankheiten, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder entzündlicher Darmkrankheit; Störungen des zentralen Nervensystems, wie Angst, Depression, Demenz oder Psychose; gastrointestinalen Leiden, wie funktioneller Darmkrankheit, Colon irritabile, gastroösophagealem Reflux, Fäzesinkontinenz, Colitis oder Morbus Crohn; Leiden des Urogenitaltraktes, wie Inkontinenz oder Cystitis; Lungenleiden, wie chronisch-obstruktiver Atemwegskrankheit; Allergien, wie Ekzem, Kontaktdermatitis oder Rhinitis; Überempfindlichkeitsstörungen, wie Giftefeu; peripheren Neuropathien, wie diabetischer Neuropathie, Neuralgie, Kausalgie, schmerzhafter Neuropathie, Verbrennungen, Herpes-Neuralgie oder Post-Herpes- Neuralgie; Husten oder akuten oder chronischen Schmerzen.

10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung irgendeiner der Krankheiten, wie in Anspruch 9 definiert.