DE69622764T2

DE69622764T2 - yNZEIGE VON THERMISCHEN UNSTETIGKEITEN AN GEFÄSSWÄNDEN

Info

Publication number: DE69622764T2
Application number: DE69622764T
Authority: DE
Inventors: H. Bearman; Ward Casscells; L. Eastwood; N. Krabach; T. Willerson
Original assignee: California Institute of Technology CalTech; Texas Heart Institute
Current assignee: California Institute of Technology CalTech; Texas Heart Institute
Priority date: 1995-09-20
Filing date: 1996-09-20
Publication date: 2003-04-24
Anticipated expiration: 2016-09-21
Also published as: CA2231425A1; MX9802187A; ATE221338T1; DE69622764D1; US5935075A; EP0955883B1; WO1997010748A1; US7513876B2; US6993382B2; EP0955883A4; EP0955883A1; US20030004430A1; US6475159B1; US20060094980A1; JP2000511786A; AU7368996A; AU709432B2

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf die medizinische Diagnose und Behandlung arterieller Erkrankungen mittels Aufspüren bzw. Ertasten von Temperaturunterschieden, und insbesondere mittels Infrarotabtastung mit Vorrichtungen wie Temperaturfühlern, Kameras und Kathetern. Die Erfindung schafft insbesondere Katheter zur Diagnose arterieller Erkrankungen, welche durch Temperaturabweichungen in der Arterienwand aufgedeckt werden können.

Diagnostische Probleme

Plaquephysiologie

Bei der Atherosklerose von Koronararterien handelt es sich in den Industriestaaten um die führende Todesursache. Ein atherosklerotischer Plaque ist ein verdickter Bereich in der Wand einer Arterie. An Koronarerkrankungen gestorbene Patienten können üblicherweise nicht weniger als einige Dutzend atherosklerotischer Plaques aufweisen; in den meisten Fällen von Myokardinfarkt, Herzstillstand oder Schlaganfall stellt man jedoch fest, daß nur eine der potentiellen Verengungen tatsächlich rupturiert, gerissen oder ulceriert ist. Die Ruptur, die Fissur oder das Ulcus führt zur Bildung eines großen Thrombus (Blutklumpen) an der Arterieninnenseite, welcher den Blutfluß durch die Arterie hindurch völlig verschließen kann, wodurch das Herz oder das Gehirn geschädigt wird. Ein wesentliches prognostisches und diagnostisches Dilemma für den Kardiologen ist es, vorauszusagen, welcher Plaque kurz davor steht, zu rupturieren bzw. aufzubrechen.
Die meisten rupturierten Plaques sind durch eine große Ansammlung von Cholesterin oder nekrotischen Ablagerungen und einer dünnen fibrösen Kappe mit einer dichten Infiltration durch Makrophagen gekennzeichnet. Es wird angenommen, daß die Freisetzung matrixauflösender Enzyme durch Zellen zur Ruptur von Plaques beiträgt. Andere Thrombosen werden auf nicht rupturierten, jedoch entzündeten Plaqueflächen gefunden.
Die Entzündung eines arteriellen Plaques ist das Ergebnis einer Reihe von biochemischen und mechanischen Veränderungen innerhalb der Arterienwand. Ein Plaque, eine Verdickung in der arteriellen Gefäßwand, resultiert aus der Ansammlung von Cholesterin, der Proliferation von glatten bzw. feinen Muskelzellen, der Sekretion von kollagenöser, extrazellulärer Matrix durch die Zellen, der Ansammlung von Makrophagen und, letztendlich aus Hämorrhagie (Blutung), Thrombose (Verklumpung) und Kalzifizierung. Die allgemein angenommene Theorie besagt, daß sich ein atherosklerotischer Plaque als Folge von Irritation oder biochemischer Schädigung der endothelialen Zellen entwickelt.
Die das Innere des Gefäßes auskleidenden endothelialen Zellen verhindern inapropriate bzw. unphysiologische Bildung von Blutklumpen und hemmen die Kontraktion und Proliferation der darunter liegenden glatten Muskelzellen. Die meisten Forscher nehmen an, daß sich atherosklerotische Plaques bei Vorliegen beschädigter oder in ihrer Funktion gestörter endothelialer Zellen bilden können. Eine Dysfunktion von endothelialen Zellen wird typischerweise als Folge von Schädigung durch Zigarettenrauch, hohes Serumcholesterin (insbesondere oxidierte Low-Density-Lipoproteine), hämodynamische Veränderungen (wie solche, die an Gefäßaufzweigungen beobachtet werden können), einige Viren (Herpes simplex, Cytomegalievirus) oder Bakterien (beispielsweise Chlamydien), Hypertension, einige hormonelle Faktoren im Plasma (einschließlich Angiotensin II, Norepinefrin) und andere, bislang unbekannte Faktoren verursacht. Als Ergebnis bzw. Folge dieser schrittweisen Schädigungen der endothelialen Zellen kann ein atherosklerotischer Plaque über einige Jahre hinweg langsam wachsen. Es ist jedoch klar dokumentiert, daß ein Plaque, ist er einmal rupturiert, oft unvermittelt bzw. plötzlich anwächst.
Bei der Entstehung einer Plaqueruptur blutet es durch die Fissur, an der die Plaquefläche mit dem Blutstrom zusammentrifft, in den Plaque ein. Das Blut koaguliert (bildet einen Thrombus) bei Kontakt mit dem Kollagen und dem Lipid des Plaques rasch. Dieser Blutklumpen kann dann anwachsen und dabei das Gefäß komplett verschließen, oder er kann auch nur teilweise verschließend bleiben. Im letzteren Fall wird der neue Clot bzw. Klumpen oftmals in die Plaquewand aufgenommen, was zu einem größeren Plaque führt.

Rupturgefährdete Plaques

Es besteht ein beachtenswerter Hinweis darauf, daß die Plaqueruptur 60% bis 70% der verhängnisvollen bzw. tödlichen Myokardinfarkte auslöst, und daß Monozyten- Makrophagen durch Freisetzung von Metalloproteinasen (beispielsweise Kollagenasen, Stromelysin), welche die übermäßig fibröse Kappe abbauen und dadurch schwächen, beitragen. Van der Wal, et al., Circulation 89: 36-44 (1994); Nikkari, et al., Circulation 9 : 1393-1398 (1995); Falk, et al., Circulation 92: 2033-20335 (1995); Shah, et al., Circulation 244 (1995); Davies, et al., Br Heart J 53: 363-373 (1985); Constantinides, J Atheroscler Res 6: 1-17 (1966). Bei weiteren 25% bis 30% der tödlichen Infarkte, rupturiert der Plaque nicht, doch unter dem Thrombus wird das Endothel durch Monozyten und Entzündungszellen ersetzt. Van der Wal, et al., Circulation 89: 36-44 (1994); Farb, et al., Circulation 92: 1701-1709 (1995). Diese Zellen können zugleich auf angedeutete bzw. anfängliche Schädigungen reagieren und diese verschärfen, indem sie Thrombose und Vasokonstriktion begünstigen. Baju, et al., Circulation 89: 503-505 (1994).
Unglücklicherweise sind weder die Plaqueruptur noch die Plaqueerosion durch klinische Untersuchungen bzw. Mittel vorhersehbar. Lösliche Marker (P-Selektin, von Willebrand-Faktor, Angiotensin-Converting-Enzym, C-reaktives Protein, D-Dimer; Ikeda, et al., Circulation 92: 1693-1696 (1995); Merlini, et al., Circulation 90 : 61-8 (1994); Berk, et al., Am J Cardiol 65: 168-172 (1990)) und aktivierte, zirkulierende Entzündungszellen lassen sich bei Patienten mit instabiler Angina pectoris finden, bislang ist jedoch nicht bekannt, ob diese Substanzen einen Infarkt oder gar den Tod vorhersehen lassen. Mazzone, et al., Circulation 88: 358-363 (1993). Es ist jedoch bekannt, daß die Anwesenheit solcher Substanzen nicht dazu verwendet werden kann, die betroffene Läsion zu orten.
Regionen mit niedriger Flußstärke bzw. geringem Druck, welche gegenüber von Strömungsteilungen liegen, werden häufiger bzw. stärker atherosklerotisch, (Ku, et al., Arteriosclerosis 5: 292-302 (1985)), jedoch zeigten die meisten Patienten, die einen akuten Myokardinfarkt oder einen plötzlichen Herztod entwickelten, keine vorangehenden Symptome und hatten noch weniger ein Angiogramm. Farb, et al., Circulation 92: 1701- 1709 (1995).
Bestimmte angiographische Daten konnten zeigen, daß ein unregelmäßiges Plaqueprofil ein ziemlich spezifischer, wenngleich auch nicht-sensitiver Indikator für Thrombose ist. Kaski, et al., Circulation 92: 2058-2065 (1995). Diese Stenosen tendieren in einen kompletten Verschluß überzugehen, während sich weniger schwere Stenosen ebensogut fortentwickeln können, jedoch seltener bis zum kompletten Verschluß. Aldeman, et al., J Am Coll Cardiol 22: 1141-1154 (1993). Da jedoch hämodynamisch unbedeutende Stenosen zahlreicher als kritische Stenosen sind und keine Ausbildung von Kollateralen begünstigt haben, sind jene, welche zu einem plötzlichen Verschluß führen jene, welche für die meisten Myokardinfarkte verantwortlich sind. Ambrose, et aI., J Am Coll Cardiol 12: 56-62 (1988); Little, et al., Circulation 78: 1157-1166 (1988).
Obduktions- bzw. post-mortem-Studien haben darüber hinaus gezeigt, daß die meisten okklusiven Thromben über einem rupturierten oder ulcerierten Plaque gefunden werden, von welchem ausgegangen wird, daß er zu einer Stenose von weniger als 50% des Durchmessers geführt hatte. Shah, et al., Circulation 244 (1995). Solche Stenosen haben wahrscheinlich keine Angina verursacht und zu keinem positiven Test auf claudicatio intermittens (engl.: treadmill test) geführt. (Tatsächlich weisen die meisten Patienten, die aufgrund eines Myokardinfarktes sterben, keine 3-Gefäß-Erkrankung oder ernsthafte linksventrikuläre Dysfunktion auf.) Farb, et al., Circulation 92: 1701-1709 (1995).
Bei der großen Mehrheit von Plaques, die zu einer 50%igen oder geringeren Stenose führen, ist die Oberflächenkontur gleichförmig, doch die tiefere Struktur ist höchst unterschiedlich und korreliert weder mit der Größe des Plaques noch der Schwere der Stenose direkt. Pasterkamp, et al., Circulation 91: 1444-1449 (1995); Mann and Davies Circulation 94: 928-931 (1996).
Bestimmte Studien wurden durchgeführt, um die Möglichkeit zu untersuchen, Plaques, welche voraussichtlich rupturieren werden, unter Verwendung von intrakoronarem Ultraschall zu erkennen. Es ist bekannt, daß (1) die Angiographie das Ausmaß von koronarer Arteriosklerose unterschätzt, (2) hohe Schalldichte für gewöhnlich auf dichtes fibröses Gewebe hinweist, (3) geringe Echodichte eine Eigenschaft von Hämorrhagie, Thrombose oder Cholesterin ist, und (4) eine Schattenbildung auf Kalzifizierung hinweist. Yock, et al., Cardio 11-14 (1994); McPerhson, et al., N Engl J Med 316 : 304-309 (1987). Jüngere Studien zeigen jedoch, daß die intravaskuläre Ultraschalltechnologie derzeit nicht zwischen stabilen und unstabilen Plaques unterscheiden kann. De Feyter, et al., Circulation 92 : 1408-1413 (1995).
Der Vorgang der Ruptur kann bislang nicht in seiner gesamten Tiefe erklärt werden, es ist jedoch bekannt, daß die Plaques mit der größten Rupturwahrscheinlichkeit jene sind, die zugleich eine dünne Kollagenkappe (fibröse Narbe) und eine Stelle physikalischer Schwäche im darunterliegenden Plaque aufweisen. Es ist bekannt, daß Plaques mit entzündeten Flächen bzw. Oberflächen oder einer hohen Dichte von aktivierten Makrophagen und einer dünnen aufliegenden Kappe thrombosegefährdet sind. Van der Wal, et al., Circulation 89: 36-44 (1994); Shah, et al., Circulation 244 (1995); Davies, et al., Br Heart J 53: 363-373 (1985); Farb, et al., Circulation 92: 1701-1709 (1995); Van Damme, et al., Cardiovasc Pathol 3: 9-17 (1994). Von solchen Stellen wird angenommen, daß sie sich (wie durch Modellstudien und pathologische Analysen untersucht) an Verbindungspunkten finden, an denen Cholesterinansammlungen mit einem zelluläreren und fibröseren Teil des Plaques zusammenfallen. Wärme erzeugende Makrophagen (Entzündungszellen) wurden typischerweise an diesen Verbindungsstellen gefunden. Da diese Entzündungszellen Enzyme freisetzen, welche das Kollagen und andere Komponenten der extrazellulären Matrix zersetzen können, wird angenommen, daß sie für den Vorgang der Plaque-Ruptur oder -Fissur wesentlich bzw. entscheidend sind.

Transplantations-Vaskulopathie

Entzündung spielt auch eine wichtige Rolle beim Abstoßen transplantierter Organe, ein Prozeß, der durch einen Angriff von Gast-T-Lymphozyten auf die Endothelzellen des verpflanzten Spenderorgans. Yeung et al. J. Heart Lung Transplant. 14: S215- 220 (1995); Pucci et al. J. Heart Transplant. 9: 339-45 (1990); Crisp et al. J. Heart Lung Transplant. 13: 1381-1392 (1994). Das Rekrutieren und die Proliferation von Entzündungszellen und glatten Muskelzellen sind Prozesse, bei denen Wärme erzeugt wird, deren Effekte vor der Aufdeckung von Gefäßeinengungen mittels Streßtests, Ultraschall oder Angiographie nachweisbar sind. Johnson et al. J. Am. Coll. Cardiol. 17: 449-57 (191); St. Goar et al. Circulation 85: 979-987 (1992). Zusätzlich zum Angriff des Gastgewebes gegen "nichteigene" Antigene des Spenderorgans, entwickeln viele transplantierte Gewebe Infektionen aufgrund des Zytomegali-Virus, ein Ereignis, das ebenfalls zu Wärmebildung führt. Grattan et al. JAMA 261: 3561-3566 (1989). Diese Ereignisse bzw. Vorfälle in der Transplantationsphysiologie sind einige jener, die es Wert wären, bei Patienten, welche sich von einer solchen Operation erholen, untersucht zu werden.

Restenose

Um ein weiteres ernsthaftes Problem der diagnostischen Kardiologie handelt es sich bei der Restenose, eine Wiedereinengung bzw. Wiederverengung einer Arterie, bei welcher eine oder mehrere interventionelle Techniken zum Abhelfen einer ursprünglichen Stenose (durch ein Plaque verursacht) durchgeführt wurden. Solche Techniken umfassen die Ballon-Angioplastik, die Atherektomie (Abschälen oder Schneiden des Plaques) und die Laser-Angioplastik. Die Ballon-Angioplastik der Koronararterien ist ein bedeutender Fortschritt in der Behandlung und wurde an hämodynamisch signifikanten Koronarstenosen (jene mit 70-99% des Querschnittdurchmessers des Gefässes) mit einer Erfolgsrate von 90% durchgeführt. Bei etwa 40% der Patienten tritt im Gefäß jedoch eine Restenose auf, und der größte Teil des durch das Prozedere erzielten Nutzen geht verloren. Ein weiteres bedeutendes diagnostisches und prognostisches Dilemma für die Kardiologen, welchem die Vorrichtungen oder Verfahren des Standes der Technik nicht wirklich gerecht werden, besteht damit im Vorhersagen, welche Patienten eine Restenose entwickeln werden.
Eine Restenose kann auftreten, wenn bei der Entfernung eines Plaques mittels Angioplastik oder Atherektomie die Arterienwand beschädigt wird. Die Beschädigung bzw. Verletzung der Gefäßwand veranlaßt die glatten Muskelzellen an dieser Stelle zu proliferieren und eine extrazelluläre Matrix zu sezernieren, welche die Arterie wieder verengt. Die Zell-Proliferation und die Sekretion sind beides exergonische (wärmeerzeugende) Vorgänge. Es ist zudem bekannt, daß die Makrophagen-Dichte innerhalb eines Gefässes mit dem Risiko einer Restenose korreliert.
Über einige Faktoren wurde berichtet, daß sie vorhersagen würden, welche Patienten eine Restenose entwickeln würden. Die Studien widersprechen sich jedoch in bemerkenswertem Maße, und kein Faktor hat in besonderem Maße den Vorgang der Restenose vorhergesagt. Zigarettenrauch, Hypertension, Hypercholesterinämie, instabile Angina, Alter, Geschlecht, und viele andere Faktoren waren daher bestenfalls schwach vorhersagend.

Vorrichtungen/Verfahren des Standes der Technik

Eine Anzahl von Ansätzen und Vorrichtungen wurden vorgeschlagen, um vaskuläre Obstruktionen zu diagnostizieren oder zu behandeln. Das U.S. Patent Nr. 3,866,599 betrifft einen Glasfaser-Katheter zum Einführen in das kardiovaskuläre System zur Messung des Blutsauerstoffs. Zum Erfassen von Oxigenierungs-Niveaus im Blut werden Glasfaserleiter verwendet, um als erstes Infrarotlicht und rotes Licht an der Katheterspitze in das Blut zu senden. Das durch das Blut reflektierte Infrarotlicht und Rotlicht wird dann durch die Glasfaserleiter an ein Oximeter übermittelt. Das Verhältnis des reflektierten Infrarotlichts zu dem durch das Blut absorbierten ist proportional zur Sauerstoffsättigung des Blutes. Bei dieser Kathetergestaltung findet sich am distalen Ende des Elements zudem eine Aussparung, welche die Enden der Fasern davon abhält, mit der Gefäßwand in Kontakt zu treten, und eine Außenhülse, welche erweitert werden kann, um die Fasern weiter von der Gefäßwand fernzuhalten. Der Glasfaserkatheter dieses Patents erlaubt jedoch keine Wärmeerfassung.
In einigen Vorrichtungen des Standes der Technik wurden Elemente zum Fühlen von Temperatur verwendet. Das U.S. Patent Nr. 4,752,141 bezieht sich auf das Erfassen von Temperatur und/oder anderer physikalischer Parameter durch Glasfasern, wobei ein System verwendet wird, welches (1) einen Glasfaserleiter, (2) Einrichtungen, welche eine Quelle sichtbaren oder fast sichtbaren elektromagnetischen Strahlungspulsen an einem Ende der Faser zum Leiten der Strahlung entlang der Faser zum anderen Ende der Faser aufweisen, (3) einen an oder nahe dem Ende der Faser auf eine Weise positionierten Sensor, daß er die Strahlung empfängt, sie mittels der Temperatur moduliert, und die modulierte Strahlung durch den Glasfaserleiter zum Sensor zurücksendet, (4) wobei der Sensor wenigstens ein optisches Element im Weg der Strahlungsquelle hat, deren optischen Eigenschaften in Abhängigkeit von der Größe der Temperaturänderungen variieren, und (5) eine am Ende der Faser angeordnete Einrichtung zum Empfangen der modulierten Strahlung zum Messen einer auf die Zeit des resultierenden Lumineszenz-Strahlungsintensitätsabfalls nach einem Erregungspuls, welcher die Temperatur des Sensors anzeigt, bezogenen Funktion, aufweist. Diese Temperaturfühler wurden so aufgebaut, daß sie mit einer Fläche physisch in Kontakt stehen, und wurden mit einer elastomeren Substanz am Ende der Faser konstruiert, an welcher eine dünne Schicht von Phosphormaterial angeordnet wurde. Das Phosphor reagiert auf Temperatur und emittiert Strahlung, welche die Faser hinauf wandert und durch den Fühler bzw. Sensor erfaßt wird. Die Bestimmungen der Kontakttemperatur erfordern die Möglichkeit, den Katheter in Kontakt mit der Stelle zu bringen, dessen Temperatur gemessen werden soll.
Das U.S. Patent Nr. 4,986,671 bezieht sich auf einen Glasfaserfühler mit einem einzelnen Fühler, welcher von einer elastomeren Linse aus einem lichtreflektierenden und temperaturabhängigen Material gebildet wird, über welcher eine Schicht eines infrarotabsorbierenden Material aufgebracht ist, wodurch eine Bestimmung von Wärme- oder Wärmeübertragungscharakteristiken ermöglicht wird. Eine Anwendung besteht in einem Katheter zum Messen bzw. Übermitteln von Druck, Fluß und Temperatur des Blutes in einem Blutgefäß.
Bekannt sind andere Verfahren, welche andersartige Einrichtungen zur Wärmeerfassung verwenden. Die Sensitivität und/oder Toxizität dieser Vorrichtungen ist nicht bekannt. Das U.S. Patent Nr. 4,140,393 bezieht sich auf die Verwendung von doppelbrechendem Werkstoff als Temperaturfühler. Das U.S. Patent Nr. 4,136,566 schlägt die Verwendung temperaturabhängiger Lichtabsorptionscharakteristika von Galliumarsenid als Temperaturfühler vor. Das U.S. Patent Nr. 4,179,927 betrifft ein gasförmiges Material mit einer temperaturabhängigen Lichtabsorption.
Andere Ansätze nutzen Erregungstechniken zur Wärmeerfassung. Das U.S. Patent Nr. 4,075,493 betrifft die Verwendung eines lumineszierenden Materials als Temperaturfühler, wobei Erregungsstrahlung eines Wellenlängenbereichs vom Messinstrument entlang dem Glasfaserleiter gesendet wird, und temperaturabhängige Lumineszenzstrahlung vom Fühler entlang dem übertragenden Glasfaserleiter zur Erfassung und Messung mittels des Instruments zurückgesendet wird. Bei den Glasfasermessungen ist es die Lumineszenz-Fühler-Technologie, welche die größte kommerzielle Anwendbarkeit gefunden hat, vornehmlich aus Gründen der Stabilität, einem weiten Temperaturbereich, der Fähigkeit zur Minimierung des Einflusses von nicht durch Temperatur verursachten Lichtveränderungen, geringer Fühlergröße und dergleichen.
Ein Beispiel eines lumineszierenden Glasfaserfühlers, welcher zur Messung der Flußgeschwindigkeit eines Fluids neben anderen in Beziehung stehenden bzw. ähnlichen Parameter verwendet werden kann, ist in dem U.S. Patent Nr. 4,621,929 gegeben. Entlang dem Glasfaserleiter wird Infrarotstrahlung in Richtung zum Fühler abgegeben und durch eine Schicht eines hierfür vorgesehenen Materials absorbiert. Nach der Erwärmung kann der Sensor dann durch ein Vorbeiströmen des Fluids gekühlt werden, wobei eine solche Kühlung durch den Lumineszenzsensor gemessen wird. Die Kühlungsrate ist proportional zu den Wärmeübertragungscharakteristika und dem Fluß der umgebenden Flüssigkeit.
Das U.S. Patent Nr. 4,995,398 bezieht sich auf die Verwendung von Thermographie während einer By-pass-Operation zur Überprüfung des Operationsergebnisses vor dem Schließen des Brustraums. Dieses Patent beschreibt die Verwendung einer abtastenden Wärmekamera, der Bildverarbeitung, von Temperaturdifferenzialen und dem Anzeigen von Bildern in Echtzeit. Die Erfindung beruht auf der Verwendung eines kalten Injektats, welches, wenn es sich mit dem wärmeren Blut mischt, Bilder erzeugt, die von einer auf das Herz gerichteten Kamera zur Aufdeckung von Stenosen im Bereich distaler Anastonosen eingefangen werden.
Das U.S. Patent Nr. 5,046,501 betrifft ein Verfahren zum Identifizieren von atherosklerotischen Plaques im Gegensatz zu strukturell wachsfähigem Gewebe unter Verwendung eines flureszierenden Strahls bei einer einzelnen Erregungswellenlänge von zwischen 350 und 390 nm, vorzugsweise von einem Laser, welcher eine Differenzierung dieser Gewebe erlaubt. In den Beispielen des Patents wurde kein anderer Katheter verwendet. Eine in situ Bildgebung ist daher durch dieses Patent nicht offenbart oder gelehrt. Durch dieses Patent wird darüberhinaus keine Technik zum Vorhersagen von Plaqueruptur, Restenose oder Transplantationsvaskulopathie beschrieben.
Das U.S. Patent Nr. 5,057,105 bezieht sich auf eine Anordnung eines Katheters mit einer heißen Spritze, welche einen Heizer, eine Kappe, ein Thermo- bzw. Doppelthermoelement, Energieleitungen und ein zentrales distales Lumen zum Positionieren des Katheters in der Arterie erfaßt. Das Thermoelement wird zum kontinuierlichen Überwachen der Wärme der Katheterspitze verwendet, um eine Überwärmung zu vermeiden. Ist die Spitze sauber an einem Plaqueaufbau platziert, so schmelzt sie den Plaque.
Das U.S. Patent Nr. 5,109,859 betrifft eine ultraschallgeleitete Laserangioplastie, welche an einer Katheterspitze einen Laser, zusätzlich an der Laserspitze eine Ultraschallvorrichtung zum Führen bzw. Leiten und einen proximalen Okklusionsballon zum Stabilisieren und zum Schaffen einer blutfreien Umgebung, aufweist. Dieses Patent betrifft offenkundig auch die Abschätzung der Masse des Plaquegewebes. Es besteht keine Lehre dahingehend, daß die patentgemäße Ultraschallvorrichtung histologische Merkmale (beispielsweise welche Zellen und extrazelluläre Matrix sich im Plaque befindet) unterscheiden kann. Es ist daher unwahrscheinlich, daß eine solche Vorrichtung zur Vorhersage von Plaqueruptur verwendet werden könnte. Jüngere Studien haben in der Tat gezeigt, daß intravaskulärer Ultraschall nicht erkennen kann, welche Plaques rupturgefährdet sind. de Feytia Circulation 92: 1408-13 (1995).
Das U.S. Patent Nr. 5,217,456 betrifft einen intravaskulären, mit einem Führungsdraht kompatiblen Katheder, welcher eine Lichtquelle und einen synchronen bzw. taktgesteuerten Fluoreszenzdetektor hat. Aus einer Öffnung an der Seite des Katheters strahlt Licht radial in einer Wellenlänge aus, welche Fluoreszenz in den Geweben hervorruft. Von den Geweben emittierten Fluoreszenz tritt durch dieselbe Öffnung in den Katheter ein und wird an einen Spektralanalysator übermittelt. Diese Informationen kann zur Unterscheidung gesunden Gewebes von einem atherosklerotischen Plaque verwendet werden. Diese Vorrichtung unterscheidet jedoch nicht zwischen Plaques auf Basis von Wärmeunterschieden.
Das U.S. Patent Nr. 5,275,594 bezieht sich auf Verfahren und Vorrichtungen bzw. Apparate zur Unterscheidung zwischen einem atherosklerotischen Plaque und normalem Gewebe durch Analysieren von Photoemissionen einer Zielstelle. Das System weist eine Laserenergiequelle zum Stimulieren von Fluoreszenz von nicht-kalzifizierten im Gegensatz zu kalzifizierten atherosklerotischen Plaques, und eine Analysiereinrichtung zum Bestimmen, ob ein durch ein Gewebe emittiertes Fluoreszenzspektrum einen kalzifizierten oder nicht-kalzifizierten atherosklerotischen Plaque an einer Zielstelle repräsentiert, basierend auf dem Zeitbereichsignal von Kalziumphotoemission, welcher fluoriszierender Erregung des Kalziums folgt auf. Wird ein atherosklerotischer Plaque erkannt, wird Laserenergie zum Abtragen des Plaques verwendet.
Es gab im Stand der Technik hinsichtlich intravaskulärer arterieller Diagnose und Behandlungen zwar zahlreiche Ansätze, diese konnten jedoch bislang keine sichere Leistung bieten. Insbesondere stellen solche Katheter und Verfahren des Standes der Technik keine Einrichtungen zum Erfassen und Behandeln von atherosklerotischen Plaques dar, da sie bis jetzt nicht in der Lage sind, zwischen rupturgefährdeten und okkludierenden Plaques sowie jenen Plaques zu unterscheiden, welche derzeit kein solches Risiko aufweisen, selbst wenn sie in der Lage sind, das Vorliegen oder Nichtvorliegen von Kalzifizierung der Plaques zu bestimmen. Ebenso schaffen die Ansätze des Standes der Technik keine wirksamen Einrichtungen zum Identifizieren von speziellen, gefährdeten Stellen für arterielle Restenose nach Angioplastik oder Atherektomie. Die Ansätze des Standes der Technik konnten ebenfalls keine praktischen und wirksamen Mittel zum Aufdecken von Transplantationsvaskulopatie bieten. Ebensowenig waren die Ansätze des Standes der Technik in der Lage, Patienten mit arteriellen Wandbereichen von eher niedriger als hoher Temperatur zu erkennen, wie etwa Bereichen ausgedehnter Vernarbung, Lipidansammlungen, wo es keine zelluläre Infiltration gibt, oder hämorrhagischen oder thrombotischen Bereichen, welche noch nicht von Entzündungszellen besiedelt sind.
Die vorliegende Erfindung überwindet wenigstens einige der Nachteile des Standes der Technik durch Schaffen eines infrarotabtastenden Katheters zum Aufdecken von Wärme erzeugenden Entzündungszellen und Gefäßwandzellen, und somit zum Vorhersagen des Verhaltens von verletzten bzw. beschädigten Blutgefäßen bei Patienten. Die erfindungsgemäßen Katheter schaffen wirksame Einrichtungen zum Erfassen und Behandeln von atherosklerotischen Plaques, welche in der Lage sind, unter anderen Pathologien, zwischen ruptur- und okklusionsgefährdeten Plaques und jenen zu unterscheiden, welche gegenwärtig ungefährlich sind. Die erfindungsgemäßen Katheter schaffen auch wirksame Einrichtungen zum Aufdecken spezieller, von arterieller Restenose nach Angioplastik oder Atherektomie gefährdeter, arterieller Stellen, oder zum Erkennen von Patienten, die von Vaskulopathie oder Gewebeabstoßung bedroht sind. Die erfindungsgemäßen Katheter sind auch wirksam in der Lage, Patienten mit Arterienwandbereichen von ungewöhnlich niedriger Temperatur und zuvor unentdeckten gefährdeten Arterienbereichen zu erkennen - einfach weil übermäßige Wärme aufgrund von Entzündung gefährdete Regionen aufdecken kann, subnormale Wärme (Bereiche, welche kühler als der Rest eines Gefäßes sind) ein Fehlen von aktiv metabolisierender, gesunder Zellen anzeigt (da Wärme im Körper eine Folge von aktiv metabolisierender Zellen ist). Nichtzelluläre Bereiche sind typischerweise Bereiche mit Hämorrhagie, Thrombose, Cholesterinarisammlungen oder Kalzium - alles Indikatoren von Hochrisikoplaques. Die erfindungsgemäße Vorrichtungen erfüllen diese Aufgabe und Ziele durch das Erkennen und Analysieren von Wärmeunterschieden in der Wandtemperatur von Blutgefäßen.
Die Erfindung bezieht sich auf Apparaturen zum Analysieren optischer Strahlung eines Gefäßes. Überdies werden Verfahren zum Analysieren von optischer Strahlung bzw. Strahlung im Lichtbereich beschrieben, welche vorzugsweise unter Verwendung der erfindungsgemäßen Apparate bestmöglich durchgeführt werden.
Bei der optischen Strahlung, welche bei dieser Erfindung von besonderem Interesse ist, handelt es sich um die Strahlung, welche in das optische Spektrum im Wellenlängenintervall von etwa 2-14 um fällt. Eine günstige Eigenschaft von Infrarotlicht ist seine Durchdringung von Kalzium (bezogen auf weißes Licht und Ultraschall). Benaron, et al., J Clin Monit 11: 109-117 (1995).
Bei der Erfindung sind jene Gefäße von besonderem Interesse, deren Flächen schwer zugänglich sind. Der erfindungsgemäße Apparat wird daher dort Nutzen finden, wo der Innendurchmesser eines Gefäßes für einen einfachen Zugang mit einem herkömmlichen Temperaturfühlers (beispielsweise ein Kontaktthermometer oder Thermoelement) zu klein ist. Ebenso wird der erfindungsgemäße Apparat dort von Nutzen sein, wo das Gefäß zwar einen ausreichend großen Innendurchmesser für einen Zugang eines Temperaturfühlers aufweist, jedoch eine oder mehrere seiner Öffnungen verengt, verschlossen oder anderweitig blockiert sind. Von besonderem Interesse sind beim Einsatz des erfindungsgemäßen Apparats somit Gefäße des Körpers, einschließlich Gefäße wie Arterien, Venen, Sinuus, Herzräume und Kammern, welche Seren (d. h. Blut) führen.
Die Erfindung bezieht sich auf Apparate, bei denen wenigstens ein Glasfaserleiter verwendet wird, welcher optische Strahlung von einem distalen Ende der Faser, für gewöhnlich innerhalb eines Gefäßes, auf ein proximales Ende der Faser, für gewöhnlich außerhalb des Gefäßes, übertragen kann. Die verwendeten Glasfaserleiter weisen gewisse Schlüsselparameter hinsichtlich ihrer Fähigkeit zum Übertragen von Wellenlängen im Bereich von 2-14 um auf. Diese Schlüsselparameter beinhalten optische Transparenz, Flexibilität und Festigkeit bzw. Stärke. Bei den verwendeten Glasfaserleitern handelt es sich um jene, welche in ultradünnen Durchmessern extrudiert werden können, und welche über den geeigneten Infrarotspektralbereich übertragen können. Der Infrarotglasfaserleiter kann aus einer Vielzahl dem Fachmann bekannten Substanzen wie Zirkoniumfluorid (ZrF&sub4;), Silica oder Chalcogenide (AsSeTe) hergestellt sein. ZrF&sub4;- Fasern eignen sich gut für den erfindungsgemäßen Apparat, da solche Fasern mehr als 90% Übertragungsfähigkeit über 1 Meter bei kleinen Durchmessern haben.
Bei den Glasfaserleitern, die für den erfindungsgemäßen Apparat von Nutzen sind, handelt es sich zudem um solche, die nahe einer untersuchten Stelle der Wand eines Gefäßes platziert werden können. Dieses Kriterium wird teilweise durch die Flexibilität des Glasfaserleiters erfüllt. Zum anderen Teil wird diesem Kriterium durch den ultradünnen Durchmesser des Glasfaserleiters gerecht.
Der erfindungsgemäße Apparat verwendet zudem einen Ballon, welcher ein distales Ende der Faser umgibt. In einer Ausführungsform kann der Ballon für die betrachtete optische Strahlung transparent sein. In diesem Beispiel wird außerhalb des Ballons entstehende optische Strahlung durch die Außenfläche des Ballons zur Innenseite des Ballons und weiter zum Eintrittspunkt optischer Strahlung in den Glasfaserleiter übermittelt. Es ist in dieser Ausführungsform von Bedeutung, daß es wenig bis gar keine Absorption, Reflexion oder andere Ablenkung der von der Quelle (d. h. die Gefäßwand, eine Stelle wie eine Plaquestelle) ausgestrahlten optischen Strahlung während ihrer Transmission durch die Flächen des Ballons gibt. Solch eine unerwünschte Absorption kann durch Blut oder andere Körperfluide verursacht werden. Bei der Transparenz für die Zwecke der Erfindung handelt es sich daher um eine Möglichkeit, im wesentlichen die gesamte optische Strahlung einer bestimmten Quelle durch die Ballonflächen zum Glasfaserleiter zu übertragen.
Es ist bei dieser Ausführungsform wichtig, daß im wesentlichen vollkommene Wärmeleitung besteht, während es im wesentlichen keinen Verlust der von der Quelle (d. h. die Gefäßwand, eine Stelle wie ein Plaquestelle) ausgestrahlten Wärme gibt, da diese mit der äußeren Fläche des Ballons in Kontakt steht. Undurchsichtigkeit (opak) bedeutet für die Belange der Erfindung eine Fähigkeit, im wesentlichen die gesamte optische Strahlung einer Quelle an der äußeren Ballonfläche zu absorbieren. Die innere Fläche des Ballons reemittiert daher eine Strahlungsmenge, welche proportional zu jener ist, die an der äußeren Fläche unmittelbar benachbart zu der die Strahlung aussendenden Stelle absorbiert wird. Diese reemitierte Strahlung ist für das im Ballon eingeschlossene System von Glasfaserleitern erfaßbar.
Der erfindungsgemäße Apparat verwendet zudem einen Detektor, welcher zum Erfassen eines Unterschieds in der betrachteten optischen Strahlung zwischen der Stelle und der mittleren optischen Strahlung entlang der untersuchten Gefäßwand geeignet ist. In bestimmten Ausführungsformen weist der erfindungsgemäße Detektor eine Sensibilität auf, welche zur Erfassung von Unterschieden bei der Infrarotstrahlung von nicht mehr als 50ºmK und im Bereich von 10 bis 100ºmK geeignet ist.
Der Detektor eignet sich zur Erfassung der durch die Außen- und Innenseiten des Ballons hindurch übertragenen Strahlung, wenn der Ballon für direkt von der Stelle oder von den Gefäßwandabschnitten außerhalb der spezifischen Stelle emittierten Strahlung transparent ist. Ist der Ballon für direkt von der Stelle oder von den außerhalb der spezifischen Stelle gelegenen Gefäßwandabschnitten emittierten Strahlung opak, so eignet sich der Detektor zur Erfassung der Strahlung, welche von der gegenüber der Ballonaußenseite gelegenen Balloninnenseite, welche in direkten Kontakt mit der Stelle steht, reemittiert wird.
In bevorzugten Ausführungsformen basiert der erfindungsgemäße Apparat auf der Erfassung optischer Strahlung in Infrarotstrahlungsbereichen. Wie oben bemerkt, sind Bereiche von 2-14 um beim erfindungsgemäßen Apparat und den erfindungsgemäßen Verfahren von besonderem Interesse. Unter Bezug auf Fig. 2 sieht man, daß es möglich ist, Kurven für die Strahlung zu zeichnen (Anzahl von Photonen · 1 · 10¹&sup7;), welche durch Schwarzkörper emittiert wird, welche bei unterschiedlichen, konstanten Temperaturen (T1, T2 und T3, jede bezieht sich auf Temperaturen im Bereich von 300- 310ºK, welche sich zunehmend um 1ºK voneinander unterscheiden) im Wellenlängenbereich von 3 bis zu 6 um gehalten werden. Aus der Einfügung in Fig. 2 kann auch ersehen werden, daß im Bereich von etwa 5,3 bis 5,6 Mikrometern Schwarzkörper, welche bei den konstanten Temperaturen im Bereich von 300-310ºK gehalten werden und sich voneinander durch nur ein einziges Grad unterscheiden, als leicht zu unterscheidende Kurvenabschnitte erscheinen, wobei Photonen von diesen Schwarzkörpern im Bereich von ungefähr 0,21 · 10¹&sup7; bis 0,40 · 10¹&sup7; Photonen emittiert werden. Es wird daher bevorzugt, eine Wellenlänge zum Sampling bzw. Abtasten der Strahlung von der Wand und von der spezifischen Stelle an der Gefäßwand zu wählen, welche zu ähnlich unterscheidbaren Kurven führt.
In bestimmten bevorzugten Ausführungsform kann der erfindungsgemäße Apparat wenigsten zwei Fasern aufhalten, obwohl die Verwendung von mehr als zwei Fasern offenkundig dort möglich ist, wo es von Vorteil ist, etwa wenn die zeitgleiche Erfassung entlang der Gefäßachse an mehr als nur einer Position bevorzugt wird. In anderen Ausführungsformen, in denen wenigsten zwei Fasern verwendet werden, handelt es sich bei wenigstens einer der Fasern um eine Referenzfaser und bei der anderen Faser um eine Signalfaser. Die Signalfaser ist zur Übermittlung der gesamten optischen Strahlung bestimmt, welche in ihrer Länge von ihrem distalen Ende bis zu ihrem proximalen Ende konzentriert bzw. fokussiert ist. Umgekehrt hierzu handelt es sich bei der Referenzfaser um eine Faser, welche als eine Kontrolle verwendet wird, gegen welche die Signalfaserübertragung abgeglichen bzw. verglichen werden kann. Wird die optische Strahlung, welche das proximale Ende der Signalfaser erregt, mit jener, welche das proximale Ende der Referenzfaser erregt, verglichen, so kann die relative Menge an optischer Strahlung leicht ermittelt werden, welche die Signalfaser aufgrund anderer optischer Strahlung erregt, als jene, welche von der betrachteten Stelle emittiert wird.
Der erfindungsgemäße Apparat kann auch mit dem distalen Ende der Signalfaser mit einer optisch reflektierenden Fläche optisch verbunden werden, welche geeignet ist, radial entstehende optische Strahlung zum distalen Ende und in die Faser zu leiten. Die U.S. Patentanmeldung Nr. 08/434,477, bei welcher einige der gegenwärtigen Erfinder als Miterfinder genannt sind, und welche nun unter der Nr. 5,935,075 erteilt ist, beschreibt eine solche optisch reflektierende Fläche. Im Gegensatz zur Signalfaser ist die Referenzfaser an ihrem distalen Ende auf herkömmliche Weise mit einem Material bedeckt bzw. beschichtet, welches optische Strahlung im wesentlichen davon abhält, in die Faser einzudringen.
Beim erfindungsgemäßen Apparat emittiert die innere Fläche des opaken Verschlußballons ein durch das Transmissionsspektrum des Ballons moduliertes Schwarzkörperspektrum. Der Ballon begrenzt nach seinem Aufblasen die Strömung von Fluiden innerhalb des Gefäßes wesentlich. Bei der erforderlichen Flußbeschränkung tritt nur soviel Fluß auf, daß kein Anstieg oder Abfall in der mittleren Hintergrund- bzw. Umgebungs-IR-Strahlung entlang der Gefäßwand unmittelbar distal des aufgeblasenen Ballons entsteht. In bevorzugten Ausführungsformen schließt der Ballon der erfindungsgemäßen Ausführungsform nach Aufblasen zusätzlich die Anwesenheit von intravesikulärer Fluide zwischen den Fasern innerhalb des Ballons und der am nahesten zur Untersuchungsstelle gelegenen Gefäßwand im wesentlichen aus.
Der erfindungsgemäße Apparat wird im Gebrauch entlang einer Gefäßachse platziert. Auf diese Weise ist es möglich, die diagnostische Faseranordnung nahe an eine zu untersuchende Stelle zu bringen. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen weist die Stelle Plaques auf. Wie zuvor bemerkt, ist der Apparat insbesondere von Nutzen, wenn es herauszufinden gilt, ob unter diesen Plaques, in deren Nähe er gebracht wurde, ein bestimmter Plaque rupturgefährdet ist. In den meisten Fällen wird der erfindungsgemäße Apparat zur Erkennung von Wärmeunterschieden an der Innenwand eines Gefäßes verwendet werden.
In seiner am meisten bevorzugten Ausführungsform handelt es sich beim erfindungsgemäßen Apparat um einen Katheter, Wie bei innerhalb von Blutgefäßen verwendeten Kathetern üblich, ist der erfindungsgemäße Katheter zur Verwendung mit einem Führungsdraht bestimmt. Der Führungsdraht erlaubt wahlweise das Entfernen und erneute Einfügen je nach Ermessen des Chirurgen, wenn dieser nach dem Diagnostizieren eines rupturgefährdeten Plaques unter Verwendung des erfindungsgemäßen Katheters beispielsweise wünscht, eine andere diagnostische oder eine therapeutische Vorrichtung, wie einen Laser, in dieselbe Position neben den problematischen Plaque zu bringen.
Beim erfindungsgemäßen Apparat ist zudem der Detektor bevorzugt mit einem proximalen Faserende optisch verbunden, und mit einem proximalen Ende einer jeden Faser, wenn es mehr als nur eine Faser gibt. In bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich beim Detektor um ein Multi-Wellenlängen-Radiometer.
Bei einem solchen Radiometer handelt es sich vorzugsweise um einen sich drehenden kreisförmigen bzw. zirkulären variablen Filter, dessen Transmissionswellenlänge eine Funktion seines Drehwinkels ist. Bei einem solchen Filter ist es möglich, Transmission mit Ausnahme eines engen Bands von Lichtwellenlängen durch Einstellen des Rotationswinkels zu verhindern. Anders ausgedrückt, kann ein solcher Filter aufgrund seiner Drehcharakteristika für besonders ausgewählte Wellenlängen transparent eingestellt werden. In bestimmten Ausführungsformen ist der Filter daher für Strahlung mit einer Wellenlänge von ungefähr zwischen 2 bis 6 Mikrometern transparent. In stark bevorzugten Ausführungsformen ist der Filter für Strahlung einer Wellenlänge von ungefähr 3 Mikrometern transparent.
Bezogen auf den Apparat ist einer der wesentlichen Punkte dieser Erfindung, daß dieser automatisch eine Referenz für jedes Spektrum durch Sampeln bzw. Abtasten bei ungefähr 3 um bestimmt. Für den in biologischen Organismen erwarteten Temperaturbereich, 300-310ºK, ist das Schwarzkörperspektrum bei dieser Wellenlänge im wesentlichen dasselbe. Dies sorgt für eine Null für jedes Signal und unterdrückt die Seite der niedrigen Wellenlänge des Signals. Ohne dies bestände keine Möglichkeit, ein Signal an ein Schwarzkörperspektrum anzupassen, da die vertikale Skala "unfixiert" wäre.
Nutzt der erfindungsgemäße Apparat die von mehr als einer Faser durch einen Filter übertragene Information für Vergleichszwecke, so wird vorgezogen, sich einer Verschiebung bzw. eines Abstands der distalen Faserenden zu bedienen. Sind die distalen Enden der Signalfasern der Referenzfaser gegeneinander verschoben oder haben sie Abstand voneinander, so ermöglicht die Verschiebung um eine ausreichende Distanz das Sampling bzw. Abtasten von Strahlung, welche von einer von bei den der Fasern emittiert wird, um den Filter an einer im wesentlichen identischen Stelle auf dem Filter zu passieren.
Der erfindungsgemäße Apparat ist, wenn er in Verbindung mit einem Radiometer verwendet wird, vorzugsweise mit wenigstens einer photoelektrischen Vorrichtung optisch verbunden, welche geeignet ist, die übertragene Strahlung in ein elektrisches Signal umzuwandeln. Die photoelektrische Vorrichtung ist vorzugsweise elektrisch mit einer Vorrichtung verbunden, welche geeignet ist, das elektrische Signal zu digitalisieren (ein A-D-Konverter).
Hat der erfindungsgemäße Apparat ein digitalisiertes Signal erzeugt, so wird das digitalisierte Signal mathematisch an eine Kurve angepaßt, die aus einem Spektrum von Kurven für Schwarzkörper ausgewählt wird, welche bei Temperaturen zwischen etwa 300-310ºK gehalten werden. Die Kurven der kontrollierten bzw. überwachten Schwarzkörper sind als Anzahl der von jedem Schwarzkörper für jede Wellenlänge emittierten Photonen dargestellt. Wird beispielsweise ein solches digitalisiertes Signal verwendet, um Wärmeunterschiede in der Innenwand eines Blutgefäßes zu erkennen, so erfolgt die spezielle Auswahl von Schwarzkörper-Kontrollkurven unter der Kenntnis typischer Temperaturen des menschlichen Körpers.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich beim erfindungsgemäßen Apparat um einen Katheter zum Analysieren von Infrarotstrahlung eines Blutgefäßes. Solch eine bevorzugte Vorrichtung weist wenigstens zwei Fasern auf, welche sich zur Übertragung der Strahlung eignen und entlang einer Gefäßachse nahe einer einen Plaque enthaltenden Stelle einer Innenwand des Gefäßes platziert werden können. Bei wenigstens einer die Fasern handelt es sich um eine Referenzfaser, welche an ihrem distalen Ende mit einem Material bedeckt bzw. beschichtet ist, welches optische Strahlung an einem Eintreten in der Faser hindert, und wenigstens eine der anderen Fasern ist eine Signalfaser, deren distales Ende optisch mit einer optisch reflektierenden Fläche verbunden ist, welche geeignet ist, optische Strahlung, welche radial zu ihrem distalen Ende auftritt, in und entlang ihrem Schaft bzw. ihrer Achse zu leiten. Solch eine bevorzugte Vorrichtung hat zudem einen Ballon, welcher die distalen Enden einer jeden Faser umgibt, wobei der Ballon nach Aufblasen im wesentlichen die Strömung von Fluiden innerhalb des Blutgefäßes beschränkt. Der Ballon hält zudem den Raum zwischen den Fasern und der Gefäßwand, welche am nächsten zur zu untersuchenden Stelle liegt, im wesentlichen von Fluiden bzw. Flüssigkeiten frei, Der Ballon ist für die innerhalb des Gefäßes entstehende Strahlung transparent oder opak und hat eine innere Fläche, welche räumlich konstante optische Strahlungsemission aufweist. Diese innere Fläche des opaken Ballons emittiert ein Schwarzkörperspektrum. Der Katheter hat einen Führungsdraht. Er hat zudem einen Detektor, welcher optisch mit einem proximalen Ende einer jeder Faser verbunden und geeignet ist, einen Strahlungsunterschied zwischen der Stelle und der mittleren optischen Strahlung entlang der Gefäßwand zu erfassen. Der Detektor weist ferner ein Multi-Wellenlängen-Radiometer mit einem sich drehenden kreisförmigen variablen Filter auf, wobei es sich bei der Übertragungswellenlänge des Filters um eine Funktion seines Drehwinkels handelt. Die distalen Enden der Fasern sind zueinander verschoben bzw. haben einen ausreichend großen Abstand zueinander, um ein Sampling bzw. Abtasten der von jeder Faser emittierten Strahlung zu ermöglichen, die den Filter an einer im wesentlichen identischen Stelle auf dem Filter passiert. Das Radiometer ist ferner optisch mit wenigstens einer photoelektrischen Vorrichtung verbunden, welche geeignet ist, die übertragene und gefilterte Strahlung in ein elektrisches Signal umzuwandeln, wobei das Signal geeignet ist, digitalisiert zu werden und als digitalisiertes Signal mathematisch an eine Kurve angepaßt wird, welche aus einem Kurvenspektrum für Schwarzkörper ausgewählt ist, die bei Temperaturen von ungefähr 300-310ºK gehalten werden, wobei die Kurven als Anzahl von Photonen dargestellt sind, welche von jedem der Schwarzkörper für jede Wellenlänge emittiert werden.
Ferner wird ein analytisches Verfahren beschrieben, welches in gewissen Ausführungsformen zur Diagnose medizinischer Zustände geeignet ist. So wird ein Verfahren zum Analysieren von optischer Strahlung einer Stelle in einer Gefäßwand beschrieben. Das beschriebene Verfahren umfaßt das Anordnen wenigstens einer optischen Faser, welche zur Übertragung von Strahlung geeignet ist, nahe der Stelle. Bei bevorzugten Verfahren wird die Platzierung der Faser und des Ballons von einer Katheterisierung begleitet. Vor oder nach dem Platzieren nahe der zu analysierenden Stelle wird ein ein distales Ende der Faser umgebender Ballon innerhalb des Gefäßes aufgeblasen, damit der Ballon den Fluidstrom innerhalb des Gefäßes beschränkt. Der Ballon ist, wie zuvor beschrieben, für thermische Strahlung transparent oder opak und hat eine innere Fläche, welche räumlich konstante optische Strahlungsemission aufweist. Die beschriebenen Verfahren fordern bzw. beanspruchen ferner eine Übertragung der Strahlung entlang der Faser zu einem Detektor, welcher geeignet ist, einen Strahlungsunterschied zwischen der Stelle und der mittleren optischen Strahlung entlang der Gefäßwand zu erkennen.
Insbesondere wird ein Verfahren zum Erkennen von rupturgefährdeten Plaques entlang eines Blutgefäßes beschrieben. Dieses bevorzugte Verfahren umfaßt das Einbringen eines Führungsdrahtes in das zu untersuchende Blutgefäß sowie das darauf folgende Katheterisieren des Gefäßes entlang des Führungsdrahts mit wenigstens zwei Fasern, welche geeignet sind, Infrarotstrahlung entlang einer Gefäßachse nahe einer Plaques enthaltenden Stelle an einer Innenwand des Gefäßes zu übertragen. Anschließend werden die Schritte des Verfahrens wie oben beschrieben ausgeführt.
Ferner wird ein Verfahren zur chirurgischen Behandlung eines Patienten mit einer Mehrzahl von Plaquestellen innerhalb eines Gefäßes beschrieben. Ein solches Verfahren umfaßt das Bestimmen, welche Plaquestelle oder welche der Mehrzahl von Plaquestellen eine über der durchschnittlichen bzw. mittleren Gefäßwandtemperatur liegende Temperatur aufweist. Ist eine solche Bestimmung geschehen, so entfernt oder verkleinert der Chirurg die Plaquestelle, bei der eine erhöhte Temperatur erkannt wurde. Dieses Verfahren hat als Schritt des Feststellens die oben beschriebenen Verfahren zum Analysieren von optischer Strahlung einer Plaquestelle in einer Gefäßwand. Ist ein gefährdeter Plaque erst einmal erkannt, so können eine Reihe von Therapien zur Risikominderung angewandt werden.
Es ist dementsprechend ein Ziel bei der Verwendung der vorliegenden Erfindung, Patienten mit rupturgefährdeten koronaren atherosklerotischen Plaques durch Erkennen der spezifischen gefährdeten Plaques herauszufinden. Ein weiteres Ziel bei der Anwendung der vorliegenden Erfindung ist das Bestimmen von Patienten durch Erkennen der speziellen gefährdeten arteriellen Stellen, welche durch eine arterielle Restenose nach Angioplastik oder Atherektomie gefährdet sind. Ein weiteres Ziel bei der Verwendung der vorliegenden Erfindung ist das Erkennen von Patienten, die durch Transplantations- Vaskulopathie gefährdet sind. Ein weiteres Ziel ist die Bestimmung von Patienten, welche durch Schlaganfall, Mobilitätsverlust und anderen Erkrankungen gefährdet sind, durch das Erkennen von Stellen potentieller Plaqueruptur in den Karotiden, den interzerebralen Arterien, der Aorta und den iliakalen und femoralen Arterien. Ein weiteres Ziel bei der Verwendung der vorliegenden Erfindung ist die Bestimmung von Patienten, welche arterielle Bereiche von eher niedriger als höherer Temperatur aufweisen, wie einen Bereich ausgeprägter Narbenbildung, eine Lipidansammlung ohne zelluläre Infiltration oder einen hämorrhagischen oder thrombotischen Bereich, welcher noch nicht durch Entzündungszellen besiedelt ist. Die Darstellung einer Cholesterinansammlung ist beim Bewerten des Rückgangs von Plaques hilfreich. Das Erkennen solcher Bereiche für nachfolgende Studien bzw. Untersuchungen lokalisiert jene, welche sich in Zukunft voraussichtlich entzünden werden.
Ein weiteres Ziel bei der Verwendung der vorliegenden Erfindung ist das Einbringen spezifischer lokaler Therapie an die mittels des Katheters erkannten beschädigten Bereiche. Diese Therapien weisen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Therapien auf, welche Entzündung vermeiden oder begrenzen (das Ansprechen, Anheften, Aktivieren und die Proliferation von Entzündungszellen), Zellproliferation der glatten Muskelzellen oder Infektion endothelialer Zellen, einschließlich Antikörper; transformierenden Wachstumsfaktor β (TGF-β), Stickoxide (NO), NO-Synthesen; Glucokortikoide, Gamma-Interferon sowie Heparan und Heparin-Sulfat-Proteoglykane, und die verschiedenen komplementären DNAs, welche diese kodieren.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen haben eine Mehrzahl von Verwendungen bzw. Nutzen. Jede verringert die Morbidität und Mortalität durch arterielle Atherosklerosis der Koronarien und Karotiden. Jede verringert die Inzidenz der Restenose und daher die Notwendigkeit erneuter Angioplastik oder Atherektomie. Jede reduziert die Inzidenz von Vaskulopathie bei organtransplantierten Patienten. Diese Ergebnisse dienen wiederum besserer medizinischer Versorgung, verbesserter allgemeiner Gesundheit und verringerten Kosten für das Gesundheitswesen. Diese und andere Verwendungen der vorliegenden Erfindung werden durch die folgende detaillierte Beschreibung unter Bezug auf die begleitende Zeichnung offenkundiger, in welcher gilt:
Fig. 1 ist eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Apparates mit seiner Infrarot-Erfassungseinheit an seinem proximalen Ende und dem Sensor-bestückten distalen Ende des Katheters, ebenso des innerhalb eines flexiblen äußeren Katheters (nicht gezeigt) angeordneten Führungsdrahts, welcher die Glasfaserleiter umgibt.
Fig. 2 ist ein Kurvenspektrum eines Schwarzkörpers für die Temperaturen T1, T2 und T3 (unterscheiden sich aufeinander folgend durch ein einziges Grad Kelvin), welche als emittierte Photonenstrahlung (x1E17) über der Wellenlänge (Mikrometer) aufgetragen ist.
Fig. 3 ist eine Längsschnittansicht der Katheterspitze aus Fig. 1 vor Ort innerhalb eines Blutgefäßes nahe einem rupturgefährdeten Plaque.
Fig. 4A ist eine Kurve, welche die Flächentemperatur lebender arterieller Plaques in Karotiden in Abhängigkeit zur Zelldichte beschreibt. Die relative Zelldichte entspricht dem Verhältnis der Zelldichte im untersuchten Bereich zu jener der Umgebung. Die Temperaturmessungen wurden bei Raumtemperatur (20ºC) an 24 Proben von 22 Patienten 10-15 Minuten nach Entnahme durchgeführt. Der Punkt x (0ºC Temperaturunterschied) repräsentiert 27 Beobachtungen.
Fig. 4B zeigt die Korrelation zwischen der Temperatur lebendiger Plaques menschlicher Karotiden und der Zelldichte bei Messung in einer 37ºC-Kammer.
Fig. 5 ist ein Graph, welcher die Plaque-Flächentemperatur als Funktion der Kappendichte darstellt. Proben mit einer nicht-entzündeten fibrösen Kappe wurden der Planimetrie unterworfen, um die Entfernung zwischen dem Lumen zum Zentrum der darunterliegenden Zellcluster zu messen.
Fig. 6 zeigt die Korrelation zwischen der Thermistor- bzw. Heißleitermessung und der IR-Kameramessung bei lebenden Plaqueproben menschlicher Karotiden (frisch exzidiert, in einer 37ºC-Kammer) mit r = 0.9885 und p = 0.0001.
Fig. 7 zeigt die Korrelation von IR-Strahlung mit der Zelldichte in den in Fig. 6 oben beschriebenen Proben.

BESCHREIBUNG VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die Katheterausführungsform

Wendet man sich den Figuren zu, so zeigt Fig. 1 eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Apparates im Gebrauch. Gezeigt wird ein Katheter, bzw. ein Katheterapparat 10, welcher innerhalb einer Arterie (nicht gezeigt) mit einer inneren Arterienwand (nicht gezeigt) platziert werden kann, welche eine Mehrzahl von Plaquestellen (nicht gezeigt) aufweist. Das Rupturrisiko ist vor Anwendung des erfindungsgemäßen Apparates für keine der Plaquestellen bekannt.
Ein Führungsdraht 20 wurde chirurgisch in die Arterie eingebracht und erstreckt sich zugleich proximal 22 und distal 24. Der Führungsdraht 20 setzt sich auch durch den Katheter 10 hindurch fort. Der Führungsdraht 20 wird zum Leiten der Anordnung des Katheters 10 zu dem Bereich der Arterie verwendet, welcher Plaque-Stellen aufweist.
Der Katheter 10 weist an seinem distalen Ende (das vom Detektor am weitesten entfernte Ende) einen aufblasbaren Ballon 40, eine Signalfaser 50 und eine Referenzfaser 60 auf. Der aufblasbare Ballon ist in seinem aufgeblasenen Zustand gezeigt, in welchem er sich fest gegen die innere Wand bzw. die Innenwand einer Arterie und gegen Plaquestellen stützt. In Abhängigkeit von der natürlichen Richtung des Blutflusses innerhalb der Arterie, würde das Aufblasen des Ballons 40 den Blutfluß entweder an den Positionen 32 oder 34 oder jedem anderen, ähnlichen Punkt des Umfangs der üblicherweise zirkulären Reihe von Kontaktpunkten zwischen der Ballonwand 42 und einer Arterieninnenwand beschränken, was das störungsfreie Durchführen von Messungen mittels des Katheters 10 ermöglicht.
Der Ballon 40 weist eine Wand 42 aus elastischem Material auf. Die Umfänge des Ballons 40 sind derart ausgestaltet, daß das Aufblasen zu einem Abdichten oder Verschließen des Ballons 40 an Punkten entlang der Arterienwand führt. Beim Ablassen der Luft gibt der Ballon 40 seinen Kontakt mit der Arterienwand auf, was das Wiedereinsetzen des natürlichen Blutflusses innerhalb der Arterie, und ein einfaches Bewegen des Katheters 10 in der Arterie zu einer nächsten Position, beispielsweise zu einer Position an welcher der Katheter 10 zur Messung der von einer anderen Plaquestelle emittierten Strahlung verwendet werden kann, ermöglicht. Das Aufblasen bzw. Entlüften des Ballons 40 kann auf eine einer Reihe von Arten durchgeführt werden, welche Fachleuten auf dem Gebiet der Herstellung von Angioplastik- oder Embolektomie-Kathetem oder ballonbestückten Kathetern durchaus bekannt ist.
Der Ballon 40 dient der Vermeidung von Problemen aufgrund von Absorption von Infrarotstrahlung durch Wasser zwischen der Quelle der gemessenen Infrarotstrahlung und dem distalen Katheterabschnitt. Nach Aufblasen und Kontakt mit der Arterienwand nimmt die Ballonwand 42 die Temperatur der ihr nahestgelegenen Arterienabschnitte auf. Der Hohlraum 46 schließt jedes Wasser zwischen der Balloninnenwand und der distalen Signalfaserspitze 56 aus.
Die Signalfaser 50 hat einen transluzenten Spitzenbereich 52 und einen opaken Körperbereich 54, welche zur Übertragung von Infrarotstrahlung wirksam geeignet bzw. ungeeignet sind. Beim opaken Körperbereich 54 kann es sich um einen Bereich handeln, in welchem die Signalfaser 50 von einer Umhüllung oder Hülse 56 bedeckt ist, welche den Bereich opak und ungeeignet zur wirksamen Übertragung oder Absorption von Infrarotstrahlung macht. Beim transluzenten Bereich 52 kann es sich einfach um einen Bereich handeln, in welchem die Signalfaser 50 frei liegt. Bei der Signalfaser 50 handelt es sich um einen Glasfaserleiter, welcher Infrarotstrahlung wirksam übertragen kann. Zum Erfassen solcher Strahlung vom umgebenden Milieu kann die Signalfaser 50 an ihrem distalen Ende mit einer Sammelvorrichtung 58 ausgestattet oder anderweitig verwendet werden, welche die Infrarotstrahlung des umgebenden Milieus in die Faser zur folgenden Übertragung fokussiert.
Anders als die Signalfaser 50 hat die Referenzfaser 60 keinen transluzenten Bereich. Die Referenzfaser 60 hat vielmehr ein opakes Ende 62 und einen opaken Bereich 64, von denen beide Infrarotstrahlung nicht wirksam übertragen bzw. weiterleiten können. Wie die Signalfaser S0 kann der opake Bereich 64 der Referenzfaser 60 ein Bereich sein, in welchem die Referenzfaser 60 durch eine Umhüllung oder Hülse 66 bedeckt ist, was den Bereich opak und unfähig zur wirksamen Übertragung absorbierter Infrarotstrahlung macht. Das opake Ende 62 kann ein Bereich sein, in dem die Referenzfaser 60 mit einer infrarotreflektierenden Beschichtung wie glattem bzw. poliertem Silber oder Aluminium beschichtet ist. In allen anderen Punkten gleicht die Referenzfaser der Signalfaser 50 in ihrer Fähigkeit bzw. Eignung als Glasfaserleiter, welcher Infrarotstrahlung wirksam übertragen kann. Sie kann daher genutzt werden, eine Basislinie festzulegen, um jedes Temperaturprofil entlang der Signalfaser 50 von ihrem distalen bis zu ihrem proximalen Ende auszugleichen. Wie in Fig. 1 gezeigt, ist die Referenzfaser 60 gegenüber der Signalfaser 50 in proximaler Richtung versetzt. Diese Verschiebung bzw. Versetzung (welche genauso gut durch eine Verschiebung in distaler Richtung erzielt werden kann) erzeugt körperlich bzw. technisch eine Zeitverzögerung zwischen der von jeder Faser empfangenen und übertragenen Strahlung. Wie direkt im Anschluß diskutiert wird, wird diese Zeitverzögerung eingeführt, um sicherzustellen, daß von den proximalen Enden jeder Faser abgegebene Signal- und Referenzstrahlen am selben räumlichen Abschnitt des Filters einfallen. Hierdurch ist es möglich, die von einem Multifiltersystem herrührenden Abgleich- bzw. Einstellungsprobleme oder Bandpaßunterschiede zu eliminieren.
Im Gebrauch sammelt die Faser-Ballon-Anordnung 70 thermische Strahlung, welche proximal durch die Signalfaser 50 und die Referenzfaser 60 übertragen wird. Beide Fasern sind zum Übertragen durch ein drehendes Radiometer 80 an identischen radialen Bereichen 82 zum Auftreffen auf A-D-Konverter 92 bzw. 90 angeordnet. Ist aus jeder der Übertragungen der Glasfaserleiter ein digitalisiertes Signal erzeugt, so wird das von der Referenzfaser 60 erzeugte Hintergrundsignal mittels eines Computers 94 von dem durch die Signalfaser 50 übertragenen Signal subtrahiert. Das sich ergebende, bereinigte Signal wird durch den Computer 94 mathematisch an ein Spektrum von Schwarzkörperkurven 96 angepaßt, um die Temperatur der bestimmten Stelle zu ermitteln.

Katheteraufbau

Für die verschiedenen anderen Komponenten der hierin beschriebenen Kathetervorrichtungen gibt es verschiedene, das Material betreffende Optionen. Die Schlüsselparameter für die optischen Komponenten sind optische Transparenz, Flexibilität und Festigkeit bzw. Stärke. Materialien wie hochfeste Polyester und Polyethylenterephtalate (PET) sind sehr klar und lassen sich leicht in ultradünner Wandstärke extrudieren. Ein hochfestes, umspanntes Polyester ist nützlich beim Übertragen von drehenden bzw. verdrehenden Bewegungen über lange Distanzen, wie es in bestimmten Ausführungsformen erforderlich sein kann. Abstandhalter/Lager können aus Teflon hergestellt sein. Die gesamte Flexibilität des Katheters wird in etwa jener gleich großer kardiovaskulärer Laser, Glasfasern, Angioplastik- und atherektomierender Katheter entsprechen. Mit diesen Vorrichtungen sollten daher Koronararterien von kleinem Durchmesser erreicht werden können. Am proximalen Katheterende ist ein Detektor angeordnet, wobei InSb oder, alternativ, HgCdTe, TeO&sub2; oder TAS Erfassungssysteme verwendet werden.
Das verlängerte flexible Glasfaserelement wird mit einem Ende durch eine schützende Hülle hindurch mit einem optischen Verbinder verbunden. Der optische Verbinder ist ein Standardartikel, welcher angepaßt ist, verschieblich in einen Wärmedetektor eingeführt zu werden, und hat eine Mehrzahl von Öffnungen in einer Seite, durch welche Fluide oder Gase, einschließlich Luft, in den Katheter eingeführt und aus diesem abgegeben werden können. Der Verbinder weist zudem ein Kopplungselement zum Verbinden mit einem Druckmessfühler auf, wobei es im mit dem Kopplungselement und dem Drucklumen des Katheters kommunizierenden Verbinder eine Öffnung gibt. Das Kopplungselement kann auch mit einer Spritze verbunden sein, um Blutproben zu entnehmen oder um den Katheter mit einer Kochsalzlösung zu spülen.
Die Katheter können aus jedem der üblicherweise verwendeten Materialien einschließlich flexibler Kunststoffe wie Nylon, Teflon, Vinyle wie Polyvinylchlorid, Polyurethan, und Polyethylene, oder verschiedenen Gummiverbindungen hergestellt sein. Der Katheter ist üblicherweise 127 bis 1016 mm (5 bis 40 Inches) Lang und hat einen Außendurchmesser von etwa 1 bis 2 mm. Das Innenlumen des Katheters kann variieren, beträgt aber üblicherweise zwischen einem halben und 1 mm im Durchmesser.
Unter Einsatz der erfindungsgemäßen Vorrichtungen und Materialien beträgt die minimale, erfaßbare Wärmedifferenz etwa 0,1ºC. Während die erfindungsgemäßen Vorrichtungen in der Lage sind, eine feinere Wärmedifferenzierung vorzunehmen, neigen biologische Variablen dazu, Rauschen ins System zu bringen. In den meisten Fällen unterscheiden sich rupturgefährdete Plaques von weniger gefährdeten durch wenigstens 1,5ºC.

Gefährdete Plaques

Im Allgemeinen erkennt der infrarotabtastende Katheter 100 dann einen ulcerierten atherosklerotischen Plaque 102, welcher durch Plättchenäggregation 103 und Vasokonstriktion 104 begleitet wird, entsprechend dem Überblick über die erfindungsgemäße Vorrichtung in Fig. 3. Aufgrund der Anwesenheit von Entzündungszellen 105 in diesem Plaque 102 liegt dessen Temperatur höher als die des sich unmittelbar anschließenden Gefäßes 107, und dieser Unterschied wird durch den Katheter 100 erfühlt. Einige Endothelzellen 108 sind (als Ergebnis der Seneszenz, Entzündung, Infarkt, Gifte oder Ballonverletzung) gelockert, was Plättchen 109 aktiviert und veranlaßt, sich an die beschädigte Gefäßwand 110 anzuheften. Die aktivierten Plättchen 109 setzen Mediatoren frei, welche Vasokonstriktion, Plättchenaggregation sowie das Wachstum von glatten Muskelzellen verursachen. Zu diesen Mediatoren gehören ADP, Serotonin, Thomboxan A&sub2;, plättcheninduzierter Wachstumsfaktor, transformierender Wachstumsfaktor β und PF4. Das Freilegen von subendothelialem Kollagen 111 und Lipiden 112 sowie die Aktivierung von Plättchen fördern die enzymatische Aktivierung von Koagulationsenzymen, welche zur Freisetzung von Plasmamitogenen und der Aktivierung von Thrombin führen, einem Enzym, welches Fibrinogen spaltet, um Fibrin zu bilden. Der Höhepunkt dieses Vorgangs kann ein kompletter Verschluß der Arterie mit folgender Schädigung des Herzens (oder Gehirn im Falle einer Karotide, Vertebral- oder Cerebralarterie) sein.
Auch ein Monozyt 114 ist gezeigt, welcher sich selbst an Adhesionsmoleküle auf der Fläche aktivierter endothelialer Zellen angeheftet hat. Der Monozyt wird zu einem Makrophagen, welcher von der Aufnahme von modifiziertem Cholesterin und dem Freisetzen von Mitogenen und pxoteolytischen Enzymen als Nebenprodükten betroffen ist, welche eine Ruptur fördern.

Beispiel 1

Methoden

Nach einer groben Begutachtung durch einen Pathologen wurden fünfzig Carotis- Endarterektomie-Proben im lebenden Zustand studiert. Sichtbare Thromben, bei etwa 30% der Proben erwähnt, wurden wie üblich durch behutsame Spülung unter der Annahme entfernt, daß es sich um chirurgische Artefakte handelte. Die Indikationen für den chirurgischen Eingriff waren im allgemeinen eine Carotisstenose mit vorrübergehendem ischämischem Anfall oder Schlaganfall.
Vierundzwanzig Proben von 22 Patienten wurden bei Raumtemperatur (20ºC) untersucht. Weitere 26 Proben von 26 Patienten wurden in einem befeuchteten Inkubator bei 37ºC untersucht.
Innerhalb von 15 Minuten nach Entnahme einer Probe wurde ein Coale-Parmer- Model 8402-20 Thermistor mit einer 24-Gauge Nadelspitze (Präzision, 0,1ºC: Zeitkonstante, 0,15) verwendet, um die Temperatur der Oberfläche (tile luminal surface) an 20 Stellen zu messen. Die Temperaturen waren reproduzierbar (± 0,1ºC), und die meisten Messungen lagen innerhalb eines Bereichs von 0,2ºC und wurden somit als Umgebungstemperatur ausgewiesen.
Bei den meisten Plaques wurden einige Stellen mit höherer Temperatur gefunden. Diese Stellen und die Hintergrund- bzw. Umgebungstemperaturen wurden mit verschiedenen Farben unlöslicher Tinte markiert (gekennzeichnet, aber nicht kodiert, um dem Pathologen keine Temperatur anzuzeigen) und zum Sicherstellen der Reproduzierbarkeit erneut gemessen. Die Gewebe wurden dann in 10%igem Formalin fixiert und der Länge nach geschnitten, eingespannt, um die Intima und Media freizulegen, für die Histologie bearbeitet, und mit Hämatoxylin und Eosin oder Masson's Trichrom betupft, oder für Makrophagen unter Verwendung von HAM-56 und KP-1 Antikörpern (Dako) immunpräpariert, wie zuvor beschrieben. Nikkari, et al., Circulation 92: 1393-1398 (1995). Die Kappendicke und die Zelldichte in einem 300 · 400 um Bereich unter dem eingefärbten Bereich wurde unter Verwendung eines Mackintosh Centris 650 und NIH Image Software (Version 1.43), welche aus dem Internet über die National Insitutes of Health, Bethesda und Maryland erhältlich sind, gemessen.
Vorangegangene Experimente wurden zudem mit einer Jetantrieb-Labor-Platiniumsilizid-Kamera durchgeführt, welche wir ferner gegen eine Mach 5 Scanning-Infrarotkamera (Flexitherm, Westbury, NY) kalibriert haben, welche wiederum gegen Bechergläser mit Wasser bei verschiedenen Temperaturen von 0 bis 100ºC mit einer fast perfekten Korrelation kalibriert hatten, y = 0,99x + 0,31, wobei x die durch das Quecksilberthermometer gemessene Temperatur war. Die Kamera hatte eine thermische Auflösung von 0,10ºC und eine räumliche Auflösung von 0,15 mm.

Ergebnisse

Die Plaques wiesen multiple Bereiche auf, in denen die Oberflächentemperaturen reproduzierbar um 0,2 bis 0,3ºC (± 1,0ºC) variierten bzw. schwankten, und 37% der Plaques hatten 1 bis 5 wesentlich wärmere (0,4 bis 2,2ºC) Bereiche pro Plaque. In typischen Fällen hatten beispielsweise Bereiche 1 mm abseits bzw. entfernt eine reproduzierbare Temperaturdifferenz von 0,6ºC. Obwohl die luminalen Flächen der Plaques sichtbare Heterogenitäten aufwiesen, waren die Temperaturunterschiede für das bloße Auge nicht erkennbar. Diese Temperaturunterschiede korrelierten positiv bzw. deutlich mit der zugrundeliegenden Zelldichte (r = 0,68, p = 0,0001) (Fig. 4A), wobei es sich hierbei meist um mononukleare Zellen mit den morphologischen Charakteristika und der Immunoreaktivität (mit HAM-56 und KP-1) von Makrophagen handelte.
Eine Reihe von mitotischen Figuren wurden beschrieben. Einige Schaumzellen wurden registriert, doch waren überwiegend von Schaumzellen besiedelte Bereiche kälter (und hatten eine geringere Zelldichte) als Bereiche mit mononuklearen Infiltraten. Einige Plaques enthielten einige wenige Lymphozyten sowie Mastzellen.
Die Temperatur variierte umgekehrt zur Kappendichte (r = -0,38, p = 0,0006) (Fig. 5). Die höchste Korrelation (r = 0,74, p = 0,0009) ergab sich aus der theoretisch erwarteten Gleichung ΔT = relative Zelldichte = Kappendichte. Kühlere Bereiche waren nicht-zellulär: frische Thrombosen, Hämorraghie, Narbe, Kalzium, oder Region von Cholesterinansammlung ohne entzündliche Infiltration.
Die wärmeren Bereiche waren bei der groben Begutachtung nicht sichtbar zu unterscheiden, selbst wenn einige von ihnen eine oberflächliche Schicht entzündlicher Zellen hatten, von denen einige kleine Plättchenaggregationen aufwiesen. Andere, große Bereiche waren frei von Entzündungszellen, ihnen fehlten jedoch endotheliale Zellen. Diese waren wahrscheinlich während des chirurgischen Eingriffs verloren gegangen, denn post-mortem-Studien bzw. Obduktionsstudien zeigen für gewöhnlich nur fokale Freilegungen, außer es besteht eine Thrombose oder Entzündung. Van Damme, et al., Cardiovasc Pathol 3: 9-17 (1994).
Eine Minderheit der Plaques (etwa 20%) wiesen keine erfaßbare thermale Heterogenität auf. Bereiche tiefer oder oberflächlicher Entzündung unter diesen Proben wurden nicht mit Farbe markiert, um anzuzeigen, daß die Oberflächentemperatur nicht gemessen wurde. In einigen wenigen der zelluläre Infiltrate enthaltenden Bereiche wurden die Temperaturen gemessen, und sie waren nicht wärmer als weniger zelluläre, benachbarte Bereiche. Die Erfinder nahmen an, daß diese Beobachtung möglicherweise herabgesetzte metabolische Aktivität in solchen Proben widerspiegelt, die nach Entnahme länger auf Raumtemperatur gehalten wurden.
Daher wurde eine zweite Serie von Plaques in einem 37ºC-Inkubator analysiert. Diese 26 Proben von 26 Patienten, mit einem mittleren Alter von 68 Jahren (im Bereich 50 bis 86) zeigten eine beträchtlich engere Korrelation mit der Zelldichte (r = 0,68, p < 0,0001), eine höhere Wärmeheterogenität (93% der Proben) und einen weiteren Temperaturbereich, typischerweise 1 bis 3ºC; einige nur 10 mm entfernt liegende Proben zeichneten sich durch Temperaturunterschiede in einer Größenanordnung von 4 bis 5ºC aus. Siehe Fig. 4B (durch feste Sterne bzw. Rauten dargestellte Punkte stellen die relative Zelldichten, geteilt durch die quadrierte Kappendicke dar; die lineare Regression dieser Punkte führte zu der gezeigten durchgehenden Linie).
Die Erfinder haben auch mehrere Proben unter Verwendung einer gekühlten Platiniumsilicid-Infrarotkamera mit einer Wärmeauflösung von 0,1ºC und einer räumlichen Auflösung von 0,1 mm studiert. Diese Kamera erfaßte thermische Heterogenitäten in ex vivo-Proben. Wie in Fig. 6 gezeigt ist, korrelierte die Identifizierung thermisch ausgeprägter Plaque mittels der IR-Kamera gut mit den Thermistor-Messungen im direkten Kontakt frisch exzidierter arterieller Plaqueproben aus menschlichen Karotiden (r = 0,9885, p < 0,0001). Fig. 7 zeigt, daß diese Korrelation der mit der IR-Kamera gemessenen Temperaturen auch bei den Zeildichtemessungen beobachtet wurde. Die Erfinder merken an, daß gekühlte Kameras sogar noch eine bessere Wärmeauflösung haben, und räumliche Auflösungen den kleinen Wert von 10 um aufweisen.

Ergebnisse

Die meisten Atherektomie-Proben aus menschlichen Karotiden enthalten Stellen erhöhter Wärme, welche offensichtlich durch darunterliegende Zellen erzeugt wurden, von denen es sich bei den meisten um Makrophagen handelt. Wurde bei 37ºC untersucht, so war die Temperaturschwankung größer als bei 20ºC, was mit einer reduzierten metabolischen Aktivität bei 20ºC übereinstimmt, was Plaques in ihrer Temperatur homogener macht.
In den bei Körpertemperatur studierten Proben konnte ein Thermistor mit einer 1 mm-Spitze Unterschiede in einer Größenanordnung von 4ºC innerhalb unterschiedlicher Teile desselben Plaques aufdecken, welche nur 10 mm voneinander entfernt lagen. Die Temperaturen waren am höchsten, wenn die Zellen am nahesten zur Probe lagen (d. h. an oder gerade unterhalb des Lumens selbst). Die meisten dem Lumen zugewandten Flächen der Plaques hatten verschiedene, durch oberflächliche Entzündung und Endothelverlust gekennzeichnete Bereiche.
Nur einige Bereiche entzündeter Flächen hingen mit sichtbarer Thrombose zusammen; die meisten waren mit mikroskopischer Thrombose verbunden (beispielsweise einige wenige Fibrinstränge und angeheftete Plättchen) oder mit nichts von alledem. Diese Ergebnisse legen nahe, daß erhöhte Plaquewärme ein Indikator von freigelegten und entzündeten und folglich thrombosegefährdeten Plaques ist.
Die Erfinder fanden auch ein paar heiße Regionen, welche mit entzündeten Stellen direkt unter dünnen jedoch intakten Kappen im Zusammenhang standen. Da von diesen Plaques geglaubt wird, daß sie erhöht rupturgefährdet sind, nehmen die Erfinder an, daß ein Messen der Plaquetemperatur in vivo die Erkennung solcher Plaques ermöglicht.

Beispiel II:

Studienbeschränkungen

Die Erfinder haben erkannt, daß es sich bei der Plaqueangiogenese (Neovaskularisation) um eine mögliche Verwechslung handeln kann. Die Erfinder haben lebende Plaques ex vivo studiert. In vivo mag die Anwesenheit und der Tonus der vasae vasorum die Temperatur beeinflussen. Da Plaqueangiogenese jedoch mit Entzündung korreliert (Nikkari, et al., Circulation 92: 1393-1398 (1995)) und beide als Risikofaktoren für Plaqueruptur angesehen werden, ist es wahrscheinlich, daß die Temperatur auch in vivo noch prädiktiv ist.
Die Erfinder geben zudem zu bedenken, daß das, was für atherosklerotische Plaques in den Karotiden zutrifft, an anderen Stellen, beispielsweise in den Koronararterien, nicht zutreffen muß. Die Plaquepathologie weist zwischen diesen beiden Stellen Unterschiede auf. (Van Damme, et al., Cardiovasc Pathol 3: 9-17 (1994)), und auch die Risikofaktoren unterscheiden sich. Kannel, J Cardiovasc Risk 1: 333-339 (1994); Sharrett, et al.,Arterioscler Thromb 14: 1098-1104 (1994).

Beispiel III:

Die Möglichkeiten von Spektroskopie, Tomographie und Interferometrie

Infrarotspektroskopie könnte sich auf verschiedene Weisen nützlich erweisen. Erstens sollte es in der Lage sein, die Lokalisierung von Makrophagen durch die große Mengen der von ihnen produzierten Stickoxide zu untermauern, da Stickoxid ein charakteristisches Spektrum nahe dem Infrarotbereich hat. Ohdan, et al., Transplantation 57: 1674-1677 (1994). Infrarotnahe Darstellung von Cholesterin wurde bereits demonstriert. Cassis, et al., Anal Chem 65: 1247-1256 (1993). Zweitens durchdringen infrarote und infrarotnahe Wellenlängen Gewebe tiefer bei zunehmender Wellenlänge, längere Wellenlängen sollten metabolische Aktivitäten in tieferen (0,1 bis 1 mm) Bereichen aufdecken.
Dieses Phänomen könnte bei der Entwicklung computergesteuerter Infrarottomographie benutzt werden, möglicherweise in Verbindung mit interferometrie, bei welcher ein einfallender Strahl durch einen sich bewegenden Spiegel geteilt wird, um einen Referenzstrahl und einen Strahl zu erzeugen, welcher anders gestreut und durch das Gewebe absorbiert wird. Die nicht-synchronen reflektierten Wellenlängen werden wiederhergestellt, um Details der Struktur mit einer Auflösung von 20 um aufzuzeigen. Benaron, et al., Science 259: 1463-4166 (1993); Brezinski, et al., Circulation 92: 1-149 (1995).

Beispiel IV:

Nicht-invasive Erkennung gefährdeter Plaques

Alternativen zur Infraroterkennung sind auch wünschenswert, da Infrarotabsorbtion, Konvektion und Unterschiede im Emissionsvermögen beim Gewebe nicht-invasive Infrarottomographie voraussichtlich ausschließen. Solche Alternativen umfassen die Darstellung der Entzündungszellen mit Gallium (Pasterkamp, et al., Circulation 91: 1444-1449 (1995)), ¹&sup8;FDG Positronenuntersuchung, radiomarkierte Anti-Makrophagen-Antikörperfragmente oder Magnetresonanz (zur vorteilhaften Nutzung der Temperaturabhängigkeit von Protonen-Spin-Relaxation). MacFall, et all., Int J Hyperthermia 1: 73-86 (1995).
Diesen Techniken fehlt eine ausreichende räumliche Auflösung zum Erkennen von Entzündungsstellen unter der Fläche bzw. Oberfläche sich bewegender Koronararterien (insbesondere A. circumflexa und distale Gefäße) und können nicht "online" genutzt werden, um plaquespezifische, intervenierende Therapien zu steuern.
Die Auflösung dieser Techniken kann bei dickwandigen, vergleichsweise stationären Arterien wie der Aorta, den Karotiden und den Femoralarterien ausreichend sein. Toussaint, et al., Arterioscler Thromb Vas Biol 15: 1533-1542 (1995); Skinner, et al., Nature Medicine 1: 69 (1995). Für den Fall, daß die lumenseitige bzw. Iumenale Entzündung von einer Entzündung der Adventitia unterschieden werden kann, können sich die letztgenannten beim Abschätzen der Progression von Aorten-Aneurysmen nützlich erweisen.

Beispiel V:

Therapeutische Bedeutungen

Das Sinken der Konzentration von Serumcholesterin mittels Diät oder Medikamenten kann Mortalität verringern, möglicherweise weil entgegengesetzter Cholesterintransport die Größe des Lipidkerns reduziert. Der überzeugendste Ansatz, dies zahlenmäßig zu erfassen, gibt einen 35%igen Rückgang koronarer Mortalität bei cholesterinsenkender Therapie (und geringem Nutzen bei Frauen) an. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, Lancet 344: 1383-1389 (1994). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß andere Faktoren wie hämostatische Variablen die Mortalität beeinflussen. Jedoch besteht selbst bei ein und demselben Patienten voneinander vergleichsweise unabhängig Plaqueprogression oder Plaqueregression. Gould, Circulation 90: 1558-1571 (1994). Diese Variabilität läßt vermuten, daß läsionsspezifische Variablen (beispielsweise die Stenosenlänge, Oberflächenthrombose, Streß aufgrund niedrigen Drucks wegen niedrigem oder turbulentem Fluß, sowie Vasokonstriktion) das Thromboserisiko erhöhen. Alderman, et al., J Am Coll Cardiol 22: 1141-1154 (1993); Nobuyoshi, et al., J Am Coll Cardiol 18: 904-910 (1991).
Wenn für heiße Plaques, welche zu Stenosen im "nicht kritischen" Bereich von 10% bis 70% führen, gezeigt wird, daß sie stark rupturgefährdet sind, sollten sie dann angioplastisch angegangen werden? Ist das Dilatationsrisiko in etwa gleich jenem ernsthafterer Stenosen (etwa 1% Mortalität, 2% Aorto-coronarer-By-pass), worin besteht dann der Nutzen, eine unstabile Läsion in eine solche mit einer 70%-Chance einer Langzeit-Durchgängigkeit und einer 30%igen Chance einer Restenose umzuwandeln?
Selbst vor den kürzlich durchgeführten Studien, welche zeigen, daß Stents Restenoseraten auf 10% bis 20% reduzieren, hat die große Emory-Folgestudie eine identische 96% 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit und ohne Restenose gezeigt, ungeachtet des erhöhten Bedarfs an wiederholter Angioplastik oder By-pass-Operation bei der ersten Gruppe. Diese Daten zeigen, daß Angioplastik bei kurzfristiger Gefahr eines plötzlichen (spontanen) Verschlusses nur bei etwa 5% von Nutzen sein kann.

Beispiel VI:

Medizinische Therapien

Medizinische Therapien würden zum Teil davon abhängen, ob sich die Entzündung auf der Fläche oder unter einer intakten Kappe abspielt. Die Unterscheidung kann eines Tages mittels Angioskopie (insbesondere unter Verwendung der lichtemittierenden Antikörper) oder mittels einer Blutuntersuchung auf lösliche Entzündungsmarker (P-Selektin, VCAM-1 und andere) gemacht werden. Magnetische Resonanzbildgebung, Ultraschall und infrarotnahe Bildgebung können sich ebenfalls als hilfreich erweisen.
Die Therapien können das lokale Heranbringen von Agentien (Peptiden, Peptid- Mimetika, Oligonukleotide und andere), welche das Ansprechen von Monozyten, das Anheften, die Aktivierung oder die DNS-Synthese verhindern, umfassen. Die Kollagensynthese kann im Gegensatz hierzu mit Ascorbinsäure oder transformierendem Wachstumsfaktor β (welcher ebenso Angiogenese, Entzündung und die Proliferation von glatten Muskelzellen in den meisten Modellen hemmt, obwohl es auch Entzündung in nicht entzündetem Gewebe und die Verzögerung von Epithelregeneration hervorrufen kann) stimuliert werden. Nathan et al., J Cell Bol 113: 981-986 (1991). Endothelregenerationen kann durch basischen oder sauren Fibroplasten- Wachstumsfaktor oder durch Gefäßendothel-Wachstumsfaktor, neben anderen, erhöht werden. Casscells, Circulation 91: 2699-2702 (1995).
Zusammengefaßt gilt, daß lebende atherosklerotische Plaques von menschlichen Karotiden thermale Mikroheterogenitäten aufweisen, welche hauptsächlich Makrophagen an oder nahe dem Lumen zugeordnet werden. Diese Bereiche erhöhter Temperatur können mittels Thermistoren und Infrarotthermographie erkannt werden. Sind heiße Plaques tatsächlich stark thrombosegefährdet (oder restenosegefährdet (Gertz, et al., Circulation 92: 1-293 (1995); Moreno, et al., Circulation 92: 1-161 (1995)) oder durch die Ruptur eines Aneurysmas - im Falle einer Entzündung der Adverititia - gefährdet, so kann es möglich sein, auf Kathetern basierende und nicht-invasive Mittel der Darstellung und Behandlung dieser potentiell lebensgefährlichen Läsionen zu entwickeln. Diese Technologien könnten auch genutzt werden, um subepetheliale Cluster von Entzündungs- oder malignen Zellen in anderen Organen mittels magnetischer Resonanzbildgebung oder durch Endoskopie, Ophthalmoskopie, Laparoskopie, Artheroskopie, oder transkranialer Bildgebung zu erkennen.
Die vorliegende Erfindung wurde mit Blick auf bestimmte Ausführungsformen beschrieben, welche gefunden oder vorgeschlagen wurden, um bevorzugte Art und Weisen des praktischen Einsatzes der Erfindung einzubeziehen bzw. zu fassen. Der Fachmann wird erkennen, daß zahlreiche Modifikationen und Änderungen in den beispielhaft erläuterten Ausführungsformen angesichts der vorliegenden Offenbarung vorgenommen werden können, ohne vom beabsichtigten Umfang der Erfindung abzuweichen. Beispielsweise kann der erfindungsgemäße Apparat ebensogut zur Bestimmung von Wandschwäche eines beliebigen Gefäßes verwendet werden, auch wenn die vorliegende Erfindung durch Beispiele aus dem biomedizinischen Bereich gestützt wurde, solange eine solche Schwäche Wärmeunterschiede aufweist oder dazu gebracht wird, diese aufzuweisen. Daher können auch künstliche Gefäße wie Leitungen, wenn sie extern beheizt werden, unter Verwendung des erfindungsgemäßen Apparates einer internen Analyse unterzogen werden. All solche Modifikationen sind vom Umfang der angefügten Ansprüche umfaßt.

Claims

1. Vorrichtung zum Analysieren der eigenemittierten Infrarotstrahlung eines Gefäßes eines menschlichen Körpers oder des Körpers eines Tieres, welche aufweist:

wenigstens eine Faser (50, 60), welche geeignet ist, die Strahlung zu übertragen und nahe an einen Ort einer Wand des Gefäßes plaziert zu werden;

einen Ballon (40), welcher ein distales Ende (52, 62) der Faser (S0, 60) umgibt;

wobei der Ballon für die Strahlung entweder transparent oder opak ist und eine schwarze innere Oberfläche hat; und

einen Detektor (90, 92), welcher geeignet ist, einen Unterschied in der Strahlung zwischen dem Ort und der durchschnittlichen optischen Strahlung entlang der Gefäßwand zu erfassen.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Gefäß um ein Blutgefäß handelt.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, welche ferner wenigstens zwei Fasern (50, 60) aufweist.

4. Vorrichtung nach Anspruch 3, in welcher es sich bei wenigstens einer der Fasern um eine Referenzfaser (60) und bei einer anderen der Fasern um eine Signalfaser (50) handelt.

5. Vorrichtung gemäß Anspruch 4, in welcher das distale Ende (52) der Signalfaser (50) optisch mit einer optisch reflektierenden Fläche (58) verbunden ist, welche geeignet ist, radial zum distalen Ende (52) entstehende optische Strahlung in die Faser (50) zu leiten.

6. Vorrichtung nach Anspruch 4, in welcher die Referenzfaser (60) an ihrem distalen Ende (62) mit einem Material bedeckt ist, das die optische Strahlung im wesentlichen davon abhält, in die Referenzfaser (60) einzutreten.

7. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, in welcher die innere Oberfläche des inneren opaken Ballons (40) das Spektrum eines schwarzen Strahlers emittiert.

8. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, in welcher der Ballon (40) nach dem Aufpumpen den Fluß von Fluiden innerhalb des Gefäßes wesentlich beschränkt.

9. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, in welcher der Ballon (40) nach dem Aufpumpen die Fluide zwischen der Faser (50, 60) und der dem Ort am nächsten liegenden Gefäßwand im wesentlichen ausschließt.

10. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, daran angepaßt, entlang einer Achse des Gefäßes plaziert zu werden.

11. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, daran angepaßt, nahe einem innerhalb des Gefäßes liegenden Ortes einer Wand plaziert zu werden.

12. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, welche ferner einen Katheter aufweist.

13. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, welche ferner einen Führungsdraht (20) aufweist.

14. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, in welcher der Detektor (90, 92) mit einem proximalen Ende der Faser (50, 60), und falls es mehr als eine Faser gibt, mit einem proximalen Ende einer jeden der Fasern (50, 60) optisch verbunden ist.

15. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, in welcher der Detektor (90, 92) ferner ein Multi-Wellenlängen-Radiometer (80) aufweist.

16. Vorrichtung nach Anspruch 15, in welcher das Radiometer (80) ferner einen rotierenden, zirkulären, variablen Filter aufweist, dessen Transmissionswellenlänge eine Funktion seines Drehwinkels ist.

17. Vorrichtung nach Anspruch 16, in welcher der Filter für Strahlung mit einer Wellenlänge von ungefähr zwischen 2 bis 14 Mikrometern transparent ist.

18. Vorrichtung nach Anspruch 17, in welcher der Filter für Strahlung mit einer Wellenlänge von ungefähr zwischen 3 und 7 Mikrometern transparent ist.

19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 16 bis 18 sowie nach Anspruch 5, in welcher die distalen Enden (52, 62) der Signalfaser (50) und der Referenzfaser (60) voneinander um eine Distanz versetzt sind, die ausreicht, um ein Abtasten der von einer von beiden Fasern emittierten Strahlung zum Passieren des Filters an einer im wesentlichen identischen Stelle auf dem Filter zu ermöglichen.

20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 19, in welcher das Radiometer (80) mit wenigstens einer photoelektrischen Vorrichtung optisch verbunden ist, welche geeignet ist, die Strahlung in ein elektrisches Signal umzuwandeln.

21. Vorrichtung nach Anspruch 20, in welcher die photoelektrische Vorrichtung mit einer Vorrichtung (94) elektrisch verbunden ist, welche geeignet ist, das elektrische Signal zu digitalisieren.

22. Vorrichtung nach Anspruch 21, in welcher das digitalisierte Signal mathematisch an eine Kurve angepaßt wird, welche aus einem Spektrum von Kurven für schwarze Strahler ausgewählt ist, welche auf Temperaturen zwischen ungefähr 300-310ºK gehalten werden, wobei die Kurven als Anzahl von aus jedem der schwarzen Strahler für jede der Wellenlängen emittierten Photonen dargestellt sind.