DE69612962T2

DE69612962T2 - Epoxysuccinamid-derivate oder deren salze und medikamente die diese enthalten

Info

Publication number: DE69612962T2
Application number: DE69612962T
Authority: DE
Inventors: Tetsuji Asao; Nobuhiko Katsunuma; Yoshimitsu Suda; Yukio Tada; Tomohiro Yamashita
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-12-12
Filing date: 1996-12-10
Publication date: 2001-11-15
Anticipated expiration: 2016-12-11
Also published as: EP0808839A4; ATE201404T1; AU1041497A; CA2211128C; JP3338452B2; EP0808839A1; AU697565B2; DE69612962D1; EP0808839B1; WO1997021694A1; KR19980701741A; US5883121A; KR100226461B1; CA2211128A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Epoxysuccinamid-Derivate oder deren Salze, die gegen Cathepsin inhibierend wirken, Arzneimittel und medizinische Zusammensetzungen, welche ein solches Derivat oder Salz enthalten, die Verwendung eines solchen Derivates oder Salzes für die Herstellung eines Arzneimittels und die Arzneimittel und medizinischen Zusammensetzungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Osteopathie und Osteoporose.

STAND DER TECHNIK

Bei der gegenwärtigen Entwicklung hin zu einer überalterten Gesellschaft führt die abnormale Beschleunigung der Knochenresorption in Menschen fortgeschrittenen Alters zu vielen verschiedenen Alterskrankheiten. Insbesondere ist Altersosteoporose weit verbreitet und dabei, ein großes soziales Problem zu werden. Die gegenwärtige Pharmakotherapie für die Altersosteoporose wird durch Verabreichen von (1) Östrogen, (2) Proteinanabolem Hormon (protein anabolic hormone), (3) Calcitonin oder (4) Vitamin D durchgeführt. Deren Wirkungen bestehen jedoch nur in der Verbesserung der subjektiven Symptome. Folglich gibt es keine wirksame Therapie. Es wird angenommen, dass zweierlei Faktoren Osteoporose verursachen, nämlich die Calzifizierung und die Decalzifizierung sowie die abnormale Zersetzung von Bindegewebe und Collagen. Die Entwicklung pharmazeutischer Mittel gegen die abnormale Beschleunigung des Collagenzerfalls wurde gerade erst in Angriff genommen. Es wurde berichtet, dass beim Collagenzerfall eine Gruppe von Cathepsinen, spezielle Cysteinproteasen, beteiligt ist, insbesondere Cathepsin L [FEBS Letters, Band 269, Nr. 1, S. 189-193 (1990), "Intracellular Proteolysis" (Tokyo Kagaku Dojin)]. Auch wurde die Verwendung eines Cysteinproteaseinhibitors als Mittel vorgeschlagen, das die Abnahme von Calciumsalzen und Collagenfasern gleichzeitig inhibiert, bei der Behandlung adsorptiver Osteopathie (japanische Patentanmeldung Nr. 284127/1988 und 21861/1990). Als Verbindungen, die Cathepsin B und Cathepsin L inhibieren, werden Epoxybernsteinsäure- Derivate z. B. in der europäischen Patentpublikation 655 447 A1 erwähnt. Diese Verbindungen inhibieren jedoch Cathepsin L und Cathepsin B mit beinahe denselben Inhibitionskoeffizienten und nicht selektiv Cathepsin L, von dem man annimmt, dass es bei der Knochenresorption beteiligt ist.
Es ist daher eine Aufgabe, eine neue Verbindung bereitzustellen, die Cathepsin L und Enzyme dieser Familie bei einer niedrigeren Konzentration als andere Cathepsingruppen inhibiert, und die als Mittel zur Vorbeugung und Behandlung einer Osteopathie wie Osteoporose oder Hypercalcemie geeignet ist.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Unter diesen Voraussetzungen haben die vorliegenden Erfinder Epoxybernsteinsäure-Derivate untersucht, die spezifisch Cathepsin L und Enzyme dieser Familie inhibieren. Im Ergebnis haben diese Erfinder Verbindungen gefunden, die die gesetzte Aufgabe lösen.
Diese Erfindung stellt ein Epoxysuccinamid-Derivat der folgenden Formel (1) bereit:
wobei R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine cyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen (welche 1 bis 3 Substituenten haben kann ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe und einer Trifluormethylgruppe) oder für eine Aralkylgruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen stehen, oder R¹ und R² zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden können, der eine 5-, 6- oder 7-gliedrige monocyclische oder eine 8-, 9-, 10-, 11- oder 12-gliedrige bicyclische heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoffatom ist und weiterhin ein Sauerstoff oder Schwefelatom aufweisen kann, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe ist, die eine übliche Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist oder in vivo leicht deacyliert werden kann, R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Aralkylgruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen ist, und R&sup5; eine cyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6- 14 Kohlenstoffatomen ist (welche 1 bis 3 Substituenten haben kann ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe und einer Trifluormethylgruppe) oder eine Aralkylgruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen, oder R&sup5; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen wahlweise geschützten Aminosäurerest mit 2-20 Kohlenstoffatomen bilden kann.
Diese Erfindung stellt ein Medikament zur Verfügung, das das oben genannte Epoxysuccinamid- Derivat (1) oder dessen Salz als aktiven Bestandteil enthält.
Diese Erfindung beschreibt ferner eine medizinische Zusammensetzung, die das oben genannte Epoxysuccinamid-Derivat oder dessen Salz und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Diese Erfindung beschreibt außerdem die Verwendung des oben genannten Epoxysuccinamid- Derivats (1) oder dessen Salz für die Herstellung eines Medikaments.
Diese Erfindung beschreibt ferner ein Medikament oder eine medizinische Zusammensetzung, die das oben genannte Epoxysuccinamid-Derivat (1) oder dessen Salz enthält, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Osteopathie und Osteoporose.
Das Epoxysuccinamid-Derivat (1) oder dessen Salz (erfindungsgemäße Verbindung) weist ein inhibierende Aktivität gegen Cathepsin L und dessen Enzymfamilie, Cathepsin B und Cathepsin H auf. Vorzugsweise ist die inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf Cathepsin L und dessen Familienenzyme sehr viel stärker als auf Cathepsine anderer Gruppen. Dementsprechend ist die erfindungsgemäße Verbindung als pharmazeutisches Mittel gegen von Cathepsinen hervorgerufene Krankheiten wie Muskeldystrophie, Muskelatrophie, Herzinfarkt, Schlaganfall, Alzheimersche Krankheit, Bewusstseinsstörungen und Dyskinäsie infolge von Kopfverletzungen, Multiple Sklerose, periphere Nervenneuropathie, grauer Star, Entzündungen, Allergien, fulminante Hepatitis, Osteoporose, (bösartige) Hypercalcämie, Paget-Krankheit, Brustkrebs, Prostatakrebs und Prostatahypertrophie, oder als Mittel zur Inhibierung des Wachstums von Krebsgewebe, zur Verhinderung der Metastasierung und als Blutplättchen- Aggregationsinhibitor und insbesondere als Mittel zur Verhinderung und Behandlung einer Osteopathie wie Osteoporose, bösartiger Hypercalcämie oder Paget-Krankheit und besonders als Mittel zur Verhinderung und Behandlung von Osteoporose, da die erfindungsgemäße Verbindung spezifisch Cathepsin L und Enzyme dieser Familie inhibiert, um die Knochenresorption zu inhibieren.

KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN

Fig. 1 zeigt den in-vivo-Effekt einer Verbindung gemäß Beispiel 2 auf Cathepsin aus Rattenleber. Fig. 2 zeigt den in-vivo-Effekt einer Verbindung gemäß Beispiel 14 auf Cathepsin aus Rattenleber.

BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG

Die durch R¹, R² und R&sup5; bezeichneten aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen, welche substituiert sein können, sind cyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und umfassen z. B. Phenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Anthryl, Pentalenyl, Indanyl, Indenyl, Phenanthryl, Azulenyl, Acenaphthinyl, Acenaphthenyl, Indacenyl, Biphenylenyl und Fluorenyl. Diese aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen können ein bis drei Substituenten aufweisen ausgewählt aus einer Alkylgruppe (Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder dergleichen) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe (Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder dergleichen) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom oder dergleichen), eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe.
Die durch R¹, R², R&sup4; und R&sup5; bezeichneten Aralkylgruppen sind Aralkylgruppen mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen und umfassen z. B. Benzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl-, Naphthylmethyl-, Naphthylethyl-, Anthrylmethyl-, 1,2-Dihydronaphthylmethyl-, 1,2,3,4- Tetrahydronaphthylmethyl-, 1,2-Dihydroanthrylmethyl-, 1,2,3,4-Tetrahydroanthrylmethyl-, 9,10- Dihydroanthrylmethyl-, Diphenylmethyl-, Diphenylethyl- und Tritylgruppen.
R¹ und R² können mit dem benachbarten Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring ausbilden. Der stickstoffhaltige heterocyclische Ring ist eine 5-, 6- oder 7-gliedrige monocyclische oder 8-, 9-, 10-, 11- oder 12-gliedrige bicyclische heterocyclische Gruppe, die ein Stickstoffatom enthält und weiterhin ein Sauerstoff oder Schwefelatom enthalten kann. Spezifische Beispiele hierfür sind unter anderem Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Pyrrolyl-, Piperazinyl-, Idolinyl-, Indolyl-, Morpholino- und Piperidinogruppen. Besonders bevorzugt ist der Fall, bei dem R¹ und R² zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Indolinylgruppe bilden.
Die von R³ dargestellte Acylgruppe ist eine Acylgruppe, die aus synthetischer Sicht eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist, oder eine Acylgruppe, die in vivo leicht deacyliert werden kann. Spezifische Beispiele hierfür sind unter anderem Alkanoylgruppen (Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl- und Heptanoylgruppen usw.), die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein und 1 bis 7 Kohlenstoffatome haben können; Benzoylgruppen (Benzoyl-, 4-Chlorbenzoyl-, 4-Nitrobenzoyl-, 4-Brombenzoyl- und 4- Methoxybenzoylgruppen usw.), die ein bis drei Substituenten haben können ausgewählt aus einer Alkylgruppe (Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder dergleichen) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe (Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder dergleichen) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom oder dergleichen), einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe oder einer Acylaminogruppe (Acetylamino, Benzoylamino oder dergleichen); Benzyloxycarbonylgruppen (Benzyloxycarbonyl-, 4-Chlorbenzyloxycarbonyl-, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 4- Brombenzyloxycarbonyl- und 4-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe usw.), die ein bis drei Substituenten haben können ausgewählt aus einer Alkylgruppe (Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder dergleichen) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe (Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder dergleichen) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom oder dergleichen), einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe oder einer Acylaminogruppe (Acetylamino, Benzoylamino oder dergleichen); und Alkoxycarbonylgruppen (Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- und t- Butoxycarbonylgruppen usw.) mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen. Von diesen ist als R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe bevorzugt und ein Wasserstoffatom ist besonders bevorzugt.
Der Aminosäurerest, der von R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom neben der Carbonylgruppe gebildet wird, ist so gewählt, dass die Aminogruppe des Aminosäurerestes dem Stickstoffatom neben der Carbonylgruppe entspricht. Eine solche Aminosäure ist eine natürlich vorkommende oder synthetische Verbindung mit mindestens einer Aminogruppe und einer Carboxylgruppe, die geschützt sein können, und umfasst Aminosäuren mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen. Die natürlich vorkommenden Aminosäuren umfassen Aminosäuren, die in Organismen Proteine bilden, z. B. Alanin, Isoleucin, Norleucin, Glycin, Serin, Threonin, Valin, Leucin, Arginin, Hydroxylysin, Lysin, Asparagin, Asparaginsäure, Glutamin, Glutaminsäure, Cystin, Cystein, Methionin, Phenylalanin, Tryptophan, Histidin, Hydroxyprolin, Prolin und Tyrosin. Beispiele anderer natürlich vorkommender Aminosäuren und synethetischer Aminosäuren, die keine Bestandteile von Proteinen sind, jedoch im lebenden Körper eine wichtige Rolle spielen, umfassen Aminosäuren wie Sarcosin, Creatin, Homocystein, Cysteinsulfonsäure, Norleucin, Isoserin, Homoserin, Oxylysin, Norvalin, Dehydrovalin, Ornithin, Argininobernsteinsäure, Dopa, 3-Monoiodtyrosin, 3,5- Diiodtyrosin, Thyroxin, α,γ-Diaminobuttersäure, 2,3-Diaminobernsteinsäure, α- Aminoadipinsäure, α,β-Diaminopropionsäure, Sacchropin, β-Alanin, γ-Aminobuttersäure, β- Aminobuttersäure, &epsi;-Aminocapronsäure, Acediasulfon, Agaricin, Alanosin, Hadacidin, Melphalan und Ibotensäure. Von diesen sind die natürlich vorkommenden Aminosäuren bevorzugt, und Phenylalanin ist besonders bevorzugt.
Die Carboxylgruppe des Aminosäurerestes kann mit einer Aminogruppe geschützt sein, welche 1 oder 2 Substituenten haben kann wie Alkylgruppen (Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl usw.) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen (Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl usw.) mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppen (Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl usw.) mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.) mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenylgruppen (Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl usw.) mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxylalkylgruppen (Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl usw.) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, aromatische Kohlenwasserstoffgruppen (Phenyl, Naphthyl, Anthranyl usw.), die substituiert sein können, oder Aralkylgruppen (Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Diphenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Trityl usw.) mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Substituenten der die Carboxylgruppe schützende Aminogruppe des Aminosäurerestes sind eine oder zwei der Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, die substituiert sein können, und die Aralkylgruppen mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- und Phenylethylgruppen sind besonders bevorzugt.
Besonders bevorzugte Aminosäurereste sind unter anderem ein Phenylalaninrest und Phenylalaninreste, deren Carboxylgruppen durch die oben beschriebenen Aminogruppen, die substituiert sein können, geschützt sind.
Das erfindungsgemäße Epoxysuccinamid-Derivat kann ein pharmazeutisch akzeptables Salz sein. Als spezifische Beispiele hierfür kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz wie ein Lithiumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz, Magnesiumsalz, Calciumsalz oder ein Ammoniumsalz wie ein Ammoniumsalz, Methylammoniumsalz, Dimethylammoniumsalz, Trimethylammoniumsalz gebildet werden, wenn eine Säuregruppe vorliegt. Wenn eine basische Gruppe vorliegt, kann ein Mineralsäuresalz wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat oder ein Salz einer organischen Säure wie ein Acetat, Propionat, Tartrat, Fumarat, Maleat, Malat, Citrat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat gebildet werden. Das erfindungsgemäße Epoxysuecinamid-Derivat oder dessen Salz kann in Form eines Solvats vorliegen, z. b. als Hydrat.
Bezüglich der Stereochemie der Epoxygruppe des Epoxysuccinamid-Derivats dieser Erfindung der Formel (1) können vier Konfigurationen in Abhängigkeit der Konfigurationen der als Ausgangsstoff verwendeten Epoxybernsteinsäure vorliegen ((R,R), (S,R), (R,S) und (S,S)). Diese Erfindung umfasst alle diese Stereoisomere. Bezüglich anderer als der obigen asymmetrischen Kohlenstoffatome sind sowohl R als auch S eingeschlossen.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen werden solche bevorzugt, bei denen R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom; eine Phenyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Indolinyl- oder Fluorenylgruppe, die substituiert sein kann; eine Benzylgruppe; eine Phenylethylgruppe; oder eine Diphenylethyl- oder Phenylpropylgruppe ist. Außerdem sind solche bevorzugt, bei denen R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom; eine Phenyl-, Naphthyl-, Indanyl- oder Fluorenylgruppe, die substituiert sein kann; eine Benzylgruppe; eine Phenylethylgruppe; eine Diphenylethylgruppe; eine Phenylpropylgruppe; oder ein Rest einer natürlich vorkommenden Aminogruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, deren Carboxylgruppe durch eine Aminogruppe geschützt ist, die ein oder zwei Substituenten haben kann wie Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, die substituiert sein können, oder Aralkylgruppen mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen. Weitere bevorzugte Verbindungen sind die folgenden Verbindungsgruppen:
(a) Verbindungen, in denen R¹ ein Wasserstoffatom und R² eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die substituiert sein kann, ist;
(b) Verbindungen, in denen R&sup4; ein Wasserstoffatom und R&sup5; eine Naphthylgruppe, die substituiert sein kann, ist; und
(c) Verbindungen, in denen der Aminosäurerest von R&sup5; ein Phenylalaninrest oder ein Phenylalaninrest ist, dessen Carboxylgruppe mit einer Aminogruppe geschützt wurde (Schutzgruppen: Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Cyclohexylamino, Benzylamino, Phenylethylamino oder Phenylamino).
Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind unter anderen die folgenden Verbindungen (1) bis (25).
(1) Nα-[L-3-trans-(2-phenylethylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-L-lysin-1-naphthylamid (Beispiel 2)
(2) Nα-[L-3-trans-(2-indanylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-L-lysin-1-naphthylamid (Beispiel 12)
(3) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-carbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L-lysin-1- naphthylamid (Beispiel 14)
(4) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-carbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L- lysindibenzylamid (Beispiel 16)
(5) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-(2-phenylethylcarbamoyl]-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2- carbonyl}-L-lysin-1-naphthylamid (Beispiel 24)
(6) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-benzylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L- lysin-1-naphthylamid (Beispiel 26)
(7) Nα-{L-3-trans-(1-naphthylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L-lysin-1-naphthylamid (Beispiel 30)
(8) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-(2-phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2- carbonyl}-N&epsi;-acetyl-L-lysin-1-naphthylamid (Beispiel 32)
(9) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-(2-phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2- carbonyl}-N&epsi;-propanoyl-L-lysin-1-naphthylamid (Beispiel 33)
(10) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-(2-phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2- carbonyl}-L-lysinanilid (Beispiel 35)
(11) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-carbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L-lysin-2- methoxyanilid (Beispiel 37)
(12) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-(2-phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2- carbonyl}-L-lysin-2-methoxyanilid (Beispiel 39)
(13) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-(2-phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2- carbonyl}-L-lysin-2-trifluormethylanilid (Beispiel 43)
(14) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-(2-phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2- carbonyl}-L-lysinindolinylamid (Beispiel 47)
(15) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-carbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L-lysin-1- (4-chlornaphthyl)amid (Beispiel 48),
(16) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-propylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L- lysin-1-naphthylamid (Beispiel 51)
(17) Nα-{L-3-trans-[(R)-1-(2-phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2- carbonyl}-L-lysin-1-naphthylamid (Beispiel 53)
(18) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-carbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L- lysinanilid (Beispiel 55)
(19) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-phenylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L- lysin-1-naphthylamid (Beispiel 57)
(20) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-propylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L- lysinanilid (Beispiel 59)
(21) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-isopropylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}- L-lysinanilid (Beispiel 61)
(22) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-methylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L- lysinanilid (Beispiel 63)
(23) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-dimethylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}- L-lysinanilid (Beispiel 65)
(24) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-ethylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L- lysinanilid (Beispiel 67)
(25) Nα-{L-3-trans-[(S)-1-cyclohexylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2- carbonyl}-L-lysinanilid (Beispiel 69)
Die Epoxysuccinamid-Derivate gemäß der Erfindung können z. B. gemäß dem folgenden Verfahren synthetisiert werden.
worin R¹, R², R&sup4; und R&sup5; die gleiche Bedeutung wie oben haben, R&sup6; eine Acylgruppe ist und insbesondere eine t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Fluorenylmethylcarbonyl- oder Phthalimidgruppe, und R&sup7; für dieselbe Acylgruppe wie R³ steht.
Im folgenden werden die einzelnen Schritte beschrieben.

Schritt 1

Eine Verbindung (2), die leicht gemäß einem in der Literatur beschriebenen Verfahren erhalten werden kann (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Band 35, S. 1098, 1987), wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt, wobei ein Amid-Derivat der allgemeinen Formel (4) erhalten wird. Bezüglich des Lösungsmittels bestehen keine besonderen Beschränkungen, sofern es nicht die Reaktion beeinflusst. Beispiele sind unter anderem Dichlormethan, Chloroform, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Isopropylether, Benzol, Toluol, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können alleine oder in irgendeiner Kombination verwendet werden. Die meisten der Verbindungen der allgemeinen Formel (3) sind bekannt, und neue Verbindungen können gemäß bekannten Methoden synthetisiert werden.

Schritt 2

Das Amid-Derivat (4), das in Schritt 1 erhalten wird, wird hydrolysiert, wobei eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (5) erhalten wird. Als Reagenz wird eine anorganische Base benutzt. Bevorzugte Beispiele hierfür sind Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calcumhydroxid, Bariumhydroxid, Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Bezüglich des Lösungsmittels bestehen keine Beschränkungen, sofern es die Reaktion nicht beeinflusst. Beispiele hierfür sind unter anderem Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Isopropylether, Benzol, Toluol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methanol, Ethanol, n-Propanol, 2-Propanol und Wasser. Diese Lösungsmittel können allein oder in jeder Kombination verwendet werden.

Schritt 3

Die in Schritt 2 erhaltene Carbonsäure (5) wird mit einem Amin der allgemeinen Formel (6) in Gegenwart eines Kondensationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt, wobei ein Kondensat der allgemeinen Formel (7) erhalten wird. Beispiele für ein Lösungsmittel sind untere anderem Dichlormethan, Chloroform, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Benzol, Toluol, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können allein oder in jeder Kombination verwendet werden. Das Kondensationsmittel ist ein allgemeines Kondensationsmittel, wie es in der organischen Synthese verwendet wird. Beispiele hierfür sind unter anderem N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, 1,1-Carbonyldümidazol, 2-Chloro-1,3-dimethylimidazoliniumchlorid, Pivaloylchlorid, Thionylchlorid und Trifluoressigsäureanhydrid.
Die in Schritt 3 verwendete Verbindung (6) wird auf die folgende Weise hergestellt.
Hierin haben R¹, R² und R&sup6; dieselbe Bedeutung wie oben, und R&sup8; ist eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe, die, ohne R&sup6; zu beeinflussen, entfernt werden kann. Beispiele hier sind Benzyloxycarbonyl-, Fluorenylmethyloxycarbonyl- und t-Butoxycarbonylgruppen.

Schritt 6

Eine Aminverbindung der allgemeinen Formel (10) wird mit geschütztem Lysin der allgemeinen Formel (11) in Gegenwart eines Kondensationsmittels in einem Lösungsmittel umgesetzt, wobei ein Kondensat der allgemeinen Formel (12) erhalten wird. Das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel sein, sofern es die Reaktion nicht beeinflusst. Beispiele hierfür sind unter anderem Dichlormethan, Chloroform, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Isopropylether, Benzol, Toluol, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können allein oder in jeder Kombination verwendet werden. Das Kondensationsmittel ist ein allgemeines Kondensationsmittel, wie es in der organischen Synthese eingesetzt wird. Beispiele hierfür sind N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid, 1,1 -Carbonyldümidazol, 2-Chloro-1,3- dimethylimidazoliniumchlorid, Pivaloylchlorid, Thionylchlorid und Trifluoressigsäureanhydrid.

Schritt 7

Wenn die Amino-Schutzgruppe R&sup8; von dem Kondensat (12) aus Schritt 6 entfernt wird, wird das Amin der allgemeinen Formel (6) erhalten. Die Reaktionsbedingungen hängen von R&sup8; ab. Wenn R&sup8; eine t-Butoxycarbonylgruppe ist, kann das Kondensat mit einer verdünnten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt werden. Bezüglich des Lösungsmittels bestehen keine Beschränkungen, sofern es die Reaktion nicht beeinflusst. Beispiele hierfür sind unter anderem Dichlormethan, Chloroform, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Isopropylether, Benzol, Toluol, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können allein oder in jeder Kombination verwendet werden. Beispiele für die Säure sind unter anderem Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure und organischen Säuren wie Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure.
Wenn R&sup8; eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, kann das Ziel durch katalytische Hydrierung erreicht werden. Beispiele für einen Katalysator für die katalytischen Hydrierung sind unter anderem Palladium auf Kohlenstoff, Palladium auf Aluminiumoxid, Palladiumschwarz, Platin auf Kohlenstoff, Platinoxid, Platin auf Aluminiumoxid und Platinschwarz. Die Menge des zu verwendenden Katalysators liegt wünschenswerterweise in einem Bereich von 10 bis 200 Gew. -% des Subtrates. Beispiele für Lösungsmittel sind unter anderem Methanol, Ethanol, Wasser, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Diisopropylether, Ethylacetat, Dichlormethan und Chloroform. Diese Lösungsmittel können allein oder in jeder Kombination verwendet werden.
Wenn R&sup8; eine Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe ist, wird das Kondensat mit einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt, wodurch das beabsichtigte Amin erhalten wird. Bezüglich des Lösungsmittels bestehen keine Beschränkungen, solange es die Reaktion nicht beeinflusst. Beispiele hierfür sind Dichlormethan, Chloroform, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Isopropylether, Benzol, Toluol, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können allein oder in irgendeiner Kombination verwendet werden. Die basische Verbindung ist vorzugsweise ein organisches Amin. Beispiele hierfür sind unter anderem Diethylamin, Triethylamin, Piperidin, Pyrrolidin, Diisopropylethylamin, N,N-Dimethylaminopyridin und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen.

Schritt 4

Die Schutzgruppe des in Schritt 3 erhaltenen Kondensats (7) kann wahlweise entfernt werden (Entblocken), wodurch es in eine Verbindung der allgemeinen Formel (8) überführt wird. Bezüglich der Bedingungen kann das unter Schritt 7 beschriebene Verfahren angewandt werden.

Schritt 5

In die in Schritt 4 erhaltene Verbindung (8) kann bei Bedarf eine Acylgruppe gemäß R&sup7; eingeführt werden. Genauer wird die Verbindung (8) mit einem Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid oder Benzoesäureanhydrid, oder mit einem Säurechlorid wie Acetylchlorid, Propionylchlorid, Trifluoracetylchlorid oder Benzoylchlorid in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt oder mit einer Fettsäure mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Isobutansäure, Isovaleriansäure, Pivalinsäure oder Heptansäure, oder unsubstituierte oder substituierte Benzoesäure wie Benzoesäure, 4-Nitrobenzoesäure oder 4- Methoxybenzoesäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wodurch eine Acylgruppe R&sup7; eingeführt wird.
Als Kondensationsmittel kann jedes der in Schritt 3 genannten benutzt werden. Bezüglich des Lösungsmittels bestehen keine besonderen Beschränkungen, sofern es nicht die Reaktion beeinflusst. Beispiele sind unter anderem Dichlormethan, Chloroform, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Isopropylether, Benzol, Toluol, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Die basische Verbindung ist vorzugsweise ein organisches Amin. Beispiele hierfür sind untere anderem Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen.
Die Intermediate und erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß allgemein in der synthetischen Chemie angewandten Trennmethoden gereinigt werden wie Umkristallisierung, Destillation und Säulenchromatographie.
Wie von dem im folgenden beschriebenen pharmakologischen Testersichtlich ist, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine inhibierende Aktivität gegen Cathepsin L und Enzymen dieser Familie, Cathepsin 13 und Cathepsin H. Vorzugsweise beträgt der IC&sub5;&sub0;-Wert (Konzentration bei 50%iger Inhibierung) der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Cathepsin L ungefähr 1/100 bis 1/200.000 des IC&sub5;&sub0;-Wertes gegen Cathepsin B, so dass die inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen spezifisch für Cathepsin L und Enzyme dieser Familie ist. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich als pharmazeutische Mittel für Krankheiten, die von Cathepsinen verursacht werden, wie Muskeldystrophie, Muskelatrophie, Herzinfarkt, Schlaganfall, Alzheimersche Krankheit, Bewusststörungen und Diskinesie infolge von Kopfverletzungen, Multiple Sklerose, periphere Nervenneuropathie, Grauer Star, Entzündungen, Allergien, fulminante Hepatitis, Osteoporose, bösartige Hyperkalzämie, Paget- Krankheit, Brustkrebs, Prostatakrebs, Prostatahypertrophie, oder als Mittel zur Inhibierung von krebsartigen Wucherungen und zur Verhinderung der Metastasierung und als Blutplättcheninhibitoren. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich als Mittel zur Prävention und Behandlung von Osteopathien, wie Osteoporose, bösartige Hyperkalzämie oder Paget- Krankheit, da sie spezifisch Cathepsin L und Mitglieder dieser Enzymfamilie inhibieren, und die Knochenresorption inhibieren.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung oder deren Salz für die Prävention oder Behandlung einer der obigen Krankheiten, einschließlich der Osteoporose, von Säugetieren, einschließlich des Menschen, verwendet wird, wird es oral oder parenteral verabreicht. Die Dosis hängt vom Alter, Geschlecht, Gewicht und dem Zustand eines Patienten ab. Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung einem erwachsenen Patienten von einem Gewicht von 50 kg verabreicht wird, wird es oral oder parenteral in einem Bereich von üblicherweise 0,1 mg bis 1.000 mg, vorzugsweise von ungefähr 1 mg bis 1.000 mg, besser von 5 mg bis 500 mg, pro Tag als aktiver Bestandteil verabreicht. Die Verabreichung kann auf 2 bis 3 Gaben pro Tag verteilt werden oder einmal pro Tag stattfinden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann oral oder parenteral in Form eines festen Präparates verabreicht werden wie Tabletten, Kapseln, Grana oder Pulver, oder als flüssiges Präparat wie als Sirup oder als Injektion, indem eine wirkungsvolle Menge der erfindungsgemäßen Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger gemischt wird. Als pharmazeutisch akzeptable Träger können verschiedene Arten von organischen oder anorganischen Trägern, wie sie allgemein verwendet werden, benutzt werden. Diese werden als Träger, Gleitmittel, Bindemittel und Desintegratoren festen Präparaten beigemischt oder als Lösungsmittel, Auflösungsmittel, Suspendiermittel, isotonische Mittel, Puffer und Analgetika flüssigen Präparationen zugesetzt. Additive, wie antiseptische Mittel, Antioxidanzien, Farbstoffe und Süßstoffe können auch benutzt werden, je nach Bedarf.
Geeignete Beispiele für den Trägerstoff sind unter anderem Lactose, D-Mannitol, Stärke, kristalline Cellulose und gefällte wasserfreie Kieselsäure. Geeignete Beispiele für die Gleitmittel sind unter anderem Magnesiumstearat, Calciumstearat und Talk sowie kolloidales Silica. Geeignete Beispiele für die Bindemittel sind unter anderem kristalline Cellulose, Sucrose, D-Mannitol, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxylpropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon. Geeignete Beispiele für die Desintegratoren sind unter anderem Stärke, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcrosscalmelol und Natriumcarboxymethylstärke. Geeignete Beispiele für das Lösungsmittel sind unter anderem Wasser für Injektionen, Alkohol, Propylenglykol, Makrogol, Sesamöl und Maisöl. Geeignete Beispiele für die Auflösungsmittel sind unter anderem Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannitol, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterol, Triethanolamin, Natriumcarbonat und Natriumcitrat. Geeignete Beispiele für das Suspendiermittel sind unter anderem Surfaktantien wie Triethanolaminstearat, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Glycerinmonostearat und hydrophile Polymere wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose. Geeignete Beispiele für die Puffer sind unter anderem Phosphate, Acetate, Carbonate und Citrate. Geeignete Beispiele für die Analgetika sind unter anderem Benzylalkohol. Ein Beispiele für ein geeignetes antiseptischen Mittel ist unter anderem Dehydroxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzyl- alkohol, Phenethylalkohol, Dehydroessigsäure und Sorbinsäure. Geeignete Beispiele der Antioxidanzien sind u. a. Sulfite und Ascorbate.

BEISPIELE

Diese Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele im Detail beschrieben. Sie ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Präparationsbeispiel 1:

Ethyl-L-3-trans-(2-phenylethylcarbamoyl)oxiran-2-carboxylat:

Eine Ethylacetatlösung (7 ml) von 3,45 g (28,51 mmol) 2-Phenylethylamin wurde tropfenweise zu einer Ethylacetatlösung (50 ml) von 8,0 g (28,47 mmol) Ethyl-4-nitrophenyl-L-transepoxysuccinat unter Kühlen mit Eiswasser gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit einer 2%igen Lösung von Natriumhydroxid gewaschen, bis die gelbe Farbe der organischen Schicht verschwand, und weiter mit 1 N Salzsäure und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene rohe Produkt wurde aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, um 5 g der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 102-103ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7.40-7.15(5H, m), 4.25(2H, dq, J = 7.8, 2.0 Hz) 3.64(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.53(2H, m), 3.23(1H, d, J = 2.0 Hz), 2.82(2H, dt, J = 6.8, 3.6 Hz), 1.30(3H, t, J = 7.2 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 264 (MH)&spplus;
FAB(-) m/e 262 (M - H)&supmin;.

Präparationsbeispiel 2:

L-3-trans-(2-Phenylethylcarbamoyl)oxiran-2-carbonsäure:

Eine 50%ige wäßrige Ethanollösung (50 ml) von 1,32 g (20,0 mmol) 85% Kaliumhydroxid wurde tropfenweise zu einer Ethanollösung (50 ml) von 5 g (19,02 mmol) der in Präparationsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck eingeengt und sowohl 30 ml Wasser als auch Ethylacetat wurden zur Extraktion zu dem Rückstand gegeben. Nachdem die wässrige Schicht mit 6 N Salzsäure angesäuert worden war, wurde erneut mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, um 3,34 g der Zielverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7.87-7.15(5H, m), 6.28(1H, t, J = 6.0 Hz), 3.70(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.54(2H, m), 3.35(1H, d, J = 2.0 Hz), 2.28(2H, m).
Massen:
FAB(-) m/e 234 (M - H)&supmin;.

Präparationsbeispiel 3:

Ethyl-L-3-trans-(2-indanylcarbamoyl)oxiran-2-carboxylat:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 1 wurden 595 mg der Zielverbindung aus 1,0 g (3,56 mmol) Ethyl-4-nitrophenyl-L-trans-epoxysuccinat und 626 mg (4,70 mmol) 2-Aminoindan erhalten.
Schmp.: 92-95ºC
¹H-NMR ((DMSO-d&sub6;) δ: 8.75(1H, d, J = 5.8 Hz), 7.35(4H, m), 4.47(1H, m), 4.15(2H, m), 3.60(1H, d, J = 1.0 Hz), 3.58(1H, d, J = 1.0 Hz) 3.12(2H, ddd, J = 16.1, 7.3, 4.2 Hz), 2.80(2H, dd, J = 16.1, 5.6 Hz), 1.21(3H, t, 3 = 7.1 Hz)
Massen:
FAB(+) m/e 276 (ME)&spplus;.

Präparationsbeispiel 4:

L-3-trans-(2-Indanylcarbamoyl)oxiran-2-carbonsäure:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 2 wurden 590 mg (2,15 mmol) der in Präparationsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung hydrolysiert, um ein rohes Produkt zu erhalten. Das rohe Produkt wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 380 mg der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 161-164ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 13.45(1H, br.s), 8.75(1H, d, J = 7.1 Hz), 7.22-7,14(4H, m), 4.53- 4.45(1H, m), 3.54(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.49(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.20(2H, dd, J = 7.6, 4.5 Hz), 3.16(1H, dd, J = 7.3, 2.7 Hz), 2.83(1H, d, J = 5.6 Hz), 2.89(1H, d, J = 5.6 Hz).
Massen:
FAB(-) m/e 246 (M - H)&supmin;.

Präparationsbeispiel 5

Ethyl-L-3-trans-[(S)-1-carbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 1 wurden 7,0 g der Zielverbindung aus 8,0 g (28,47 mmol) Ethyl-4-nitrophenyl-L-trans-epoxysuccinat und 4,7 g (28,47 mmol) L-Phenylalanin- amid erhalten.
Schmp.: 166-169ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.60(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60(1H, s), 7.30-7.20(5H, m), 7.17(1H, s), 4.51-4.45(1H, m), 4.20-4.13(2H, m), 3.63(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.40(1H, d, J = 1.6 Hz), 3.06(2H, dd, J = 13.6, 4.4 Hz), 2.79(1H, dd, J = 13.6, 10.0 Hz) 1.22(3H, t, J = 6.8 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 307 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 6:

L-3-trans-[(S)-1-Carbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl)oxiran-2-carbonsäure:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 2 wurden 7,0 g der in Präparationsbeispiel 5 erhaltenen Verbindung hydrolysiert, um 3,0 g der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 181-198ºC (Zers.)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 13.47(1H, br.s), 8.54(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59(1H, s), 7.30-7.15(5H, m), 7.14(1H, s), 4.50-4.45(1H, m), 3.57(1H, d, J = 1.2 Hz), 3.26(1H, d, J = 1.6 Hz), 3.05(1H, dd, J = 13.6, 4.4 Hz), 2.79(1H, dd, J = 13.6, 10.0 Hz).

Präparationsbeispiel 7:

Ethyl-L-3-trans-(3-phenylpropylcarbamoyl)oxiran-2-carboxylat:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 1 wurden 485 mg der Zielverbindung (ölige Substanz) aus 500 mg (1,78 mmol) Ethyl-4-nitrophenyl-L-trans-epoxysuccinat und 288 mg (2,31 mmol) 3- Phenyl-1-propylamin erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7.32-7.16(5H, m), 6.01(1H, br.s), 4.26(2H, m), 3.64(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.35(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.30(2H, dt, J = 7.1, 6.1 Hz), 2.64(2H, t, J = 7.6 Hz), 1.85(2H, tt, J = 7.6, 7.3 Hz), 1.32(3H, t, J = 7.1 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 278 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 8:

Ethyl-L-3-trans-(2,2-diphenylethylcarbamoyl)oxiran-2-carboxylat:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 1 wurden 1,35 g der Zielverbindung (ölige Substanz) aus 1 g (3,56 mmol) Ethyl-4-nitrophenyl-L-trans-epoxysuccinat und 701 mg (3,56 mmol) 2,2- Diphenylethylamin erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 7.40(10H, m), 598(1H, br.s), 4.22(2H, dq, J = 7.1, 1.4 Hz), 4.18(1H, t, J = 8.8 Hz), 4.03-3.95(1H, m), 3.83-3.77(1H, m), 3.59(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.06(1H, d, J = 2.0 Hz), 1.29(3H, t, J = 7.1 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 340 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 9:

Ethyl-L-3-trans-benzylcarbamoyloxiran-2-carboxylat:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 1 wurden 259 mg der Zielverbindung aus 500 mg (1,80 mmol) Ethyl-4-nitrophenyl-L-trans-epoxysuccinat und 190 mg (1,80 mmol) Benzylamin erhalten.
Schmp.: 95-97ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7.36-7.24(5H, m), 6.43(1H, br.s), 4.46-4.43(2H, m), 4.31-4.23(2H, m), 3.74(1H, d, J = 1.9 Hz), 3.49(1H, d, J = 2.0 Hz), 1.31(3H, t, J = 7.1 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 250 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 10:

L-3-trans-Benzylcarbamoyloxiran-2-carbonsäure:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 2 wurden 259 mg (1,04 mmol) der in Präparationsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung hydrolysiert, um 215 mg der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 123-124,5ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7.38-7.24(5H, m), 6.34(1H, br.s), 4.46(2H, d, J = 5,9 Hz), 3.78(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.53(1H, d, J = 2.0 Hz).
Massen:
FAB(-) m/e 222 (M - H)&supmin;.

Präparationsbeispiel 11:

N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin-2-phenylethylamid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 1 wurden 1,9 g der Zielverbindung aus 2,0 g (4,8 mmol) N- Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin-4-nitrophenylester und 577 mg (4,8 mmol) 2- Phenylethylamin erhalten.
Schmp.: 137-138,5ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7.34-7.01(15H, m), 5.60(1H, br.s), 5.28(1H, br.s), 5.07(2H, s), 4.29(1H, dd, J = 2.0, 14.6 Hz), 3.50-3.36(2H, m), 3.09(1H, dd, J = 6.8, 14.6 Hz), 2.99(1H, dd, J = 8.0, 13.6 Hz), 2.70-2.58(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 403 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 12:

L-Phenylalanin-2-phenylethylamid-hydrochlorid:

Das in Präparationsbeispiel 11 erhaltene Kondensat (1,65 g, 4,3 mmol) wurde in einem Lösungsmittelgemisch (100 : 1) aus Methanol : Chloroform gelöst, und 10% Palladium auf Kohlenstoff (1,65 g) wurde zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert, um 1,13 g der Zielverbindung zu erhalten.
Schrnp.: 64-67ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7.90(1H, br.t, J = 6.0 Hz), 7.28-7.15(10H, m), 3.41-3.25(1H, m) 2.88(1H, dd, J = 5.1, 13.3 Hz), 2.66(2H, t, J = 7.3 Hz) 2.58(1H, dd, J = 8.2, 13.3 Hz), 1.91(2H, br.s).
Massen:
FAB(+) m/e 269 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 13:

Ethyl-L-3-trans-[(S)-1-(2-phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 1 wurden 1,20 g der Zielverbindung aus 1,10 g (3,90 mmol) Ethyl-3-nitrophenyl-L-trans-epoxysuccinat und 1,0 g (3,90 mmol) L-Phenylalanin-2- phenylethylamidhydrochlorid erhalten.
Schmp.: 151-155ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.70(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.26(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.30-7.18(10H, m), 4.52-4.47(1H, m), 4.20-4.14(2H, m), 3.64(1H, d, J = 1.5 Hz), 3.43(1H, d, J = 1.5 Hz), 3.36-3.35(2H, m), 2.94(1H, dd, J = 13.7, 4.9 Hz), 2.75(1H, dd, J = 13.7, 9.8 Hz), 2.67(2H, t, J = 7.3 Hz), 1.22(3H, t, J = 7.3 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 411 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 14:

L-3-trans-[(S)-1-(2-Phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonsäure:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 2 wurden 1,20 g (2,90 mmol) der in Präparationsbeispiel 13 erhaltenen Verbindung hydrolysiert, um 1,10 g der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 154-155,5ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.66(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25(1H, br.t, J = 5.4 Hz), 7.30-7.18(10H, m), 4.52-4.47(1H, m), 3.58(1H, d, J = 1.3 Hz), 3.29(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.28-3.21(2H, m), 2.94(1H, dd, J = 13.7, 4.9 Hz), 2.75(1H, dd, J = 13.2, 9.8 Hz), 2.67(2H, t, J = 7.3 Hz).
Massen:
FAB(-) m/e 381 (M - H)&supmin;.

Präparationsbeispiel 15:

N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninbenzylamid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 1 wurden 1,65 g der Zielverbindung aus 2,0 g (4,8 mmol) N- Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin-4-nitrophenylester und 510 mg (4,8 mmol) Benzylamin erhalten.
Schmp.: 160-162ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 7.34-7.06(15H, m), 5.90(1H, br.s), 5.33(1H, br.s), 5.08(2H, s), 4.42-4.37(1H, m), 4.34(2H, d, J = 5.9 Hz) 3.16(1H, dd, J = 5.8, 13.6 Hz), 3.04(1H, dd, J = 7.8, 13.7 Hz).
Massen:
EI&spplus; m/e 388 (M)&spplus;.

Präparationsbeispiel 16:

L-Phenylalanin-benzylamid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 12 wurden 1,65 g (4,25 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-L- phenylalanin-benzylamid katalytisch hydriert, um 1,1 g der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 166-170ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.89(1H, br.s), 8.29(2H, br.s), 7.33-7.07(10H, m), 4.34(1H, dd, J = 5.9, 15.1 Hz), 4.22(1H, dd, J = 6.2, 15.6 Hz), 4.19-4.00(1H, m), 3.05(2H, d, J = 6.7 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 255 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 17:

Ethyl-L-3-trans-[(S)-1-benzylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl] oxiran-2-carboxylat:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 1 wurden 1,22 g der Zielverbindung aus 1,0 g (3,70 mmol) 4-Nitrophenyl-L-trans-epoxysuccinat und 1,10 g (3,70 mmol) L-Phenylalaninbenzyl-amidhydrochlorid aus Präparationsbeispiel 16 erhalten.
Schmp.: 165-170ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.78(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.67(1H, t, J = 5.9 Hz), 7.31-7.14(10H, m), 4.62-4.57(1H, m), 4.32-4.23(2H, m), 4.19-4.15(2H, m), 3.65(1H, d, J = 1.5 Hz), 3.43(1H, d, J = 1.5 Hz), 3.05(1H, dd, J = 13.2, 4.9 Hz), 2.84(1H, dd, J = 13.7, 9.8 Hz), 1.21(3H, t, J = 8.3 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 397 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 18:

L-3-trans-[(S)-1-benzylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonsäure:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 2 wurden 1,23 g (3,10 mmol) der in Präparationsbeispiel 17 erhaltenen Verbindung hydrolysiert, um 1,1 g der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 137-149ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.62-8.60(2H, m), 7.30-7.15(10H, m), 4.62-4.56(1H, m), 4.33-4.22(2H, m), 3.59(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.37(1H, d, J = 1.2 Hz), 3.06(1H, dd, J = 13.4, 4.9 Hz), 2.84(1H, dd, J = 13.7, 9.5 Hz).
Mass:
FAB(+) m/e 369 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 19:

Ethyl-L-3-trans-dibenzylcarbamoyloxiran-2-carboxylat:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 1 wurden 436 mg der Zielverbindung aus 500 mg (1,80 mmol) Ethyl-4-nitrophenyl-L-trans-epoxysuccinat und 351 mg (1,80 mmol) Dibenzylamin erhalten.
Schmp.: 83-85ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 7.37-7.18(10H, m), 4.80(1H, d, J = 13.7 Hz), 4.65(1H, d, J = 14.1 Hz), 4.63(1H, d, J = 12.1 Hz), 4.51(1H, d, J = 12.1 Hz), 4.09(1H, d, J = 1.6 Hz), 4.05(1H, q, J = 5.9 Hz), 3.57(1H, d, J = 1.6 Hz). 1.14(3H, t, J = 5.9 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 340 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 20:

L-3-trans-Dibenzylcarbamoyloxiran-2-carbonsäure:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 2 wurden 430 mg (1,3 mmol) der in Präparationsbeispiel 19 erhaltenen Verbindung hydrolysiert, um 400 mg der Zielverbindung (öliges Material) zu erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 7.38-7.20(10H, m), 4.76(1H, d, J = 13.7 Hz), 4.67(1H, d, J = 13.7 Hz), 4.55(2H, d, J = 12.5 Hz), 4.50(1H, d, J = 12.1 Hz), 4.05(1H, s), 3.52(1H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 312 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 21:

Ethyl-L-3-trans-(1-naphthylcarbamoyl)oxiran-2-carboxylat:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 1 wurden 4,92 g der Zielverbindung aus 6,2 g (21,9 mmol) Ethyl-4-nitrophenyl-L-trans-epoxysuccinat und 626 mg (21,9 mmol) 1-Aminonaphthalin erhalten.
Schmp.: 117-120ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.23(1H, br.s), 8.00(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.89(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.76-7.73(2H, m), 7.59-7.48(3H, m), 4.36-4.30(2H, m), 3.97(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.78(1H, d, J = 1.7 Hz), 1.36(3H, t, J = 7.3 Hz).
Massen:
FAB(-) m/e 284 (M - H)&supmin;.

Präparationsbeispiel 22:

L-3-trans-(1-naphthylcarbamoyl)oxiran-2-carbonsäure:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 2 wurden 4,9 g (18,3 mmol) der in Präparationsbeispiel 21 erhaltenen Verbindung hydrolysiert, um 4,92 g der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 188-195ºC (Zers.)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.10-8.07(1H, m), 7.98-7.95(1H, m), 7.82(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.61-7.50(3H, m), 4.04(1H, d, J = 1.0 Hz), 3.70(1H, d, J = 0.8 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 258 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 23:

Nα-Fluorenylmethyloxycarbonyl-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin-1-naphthylamid:

Unter Kühlung mit Eiswasser wurden 2,97 g (22 mmol) 1-Hydroxyberizotriazol und 4,60 g (24 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid zu einer Ethylacetatlösung (50 ml) von 9,37 g (20,0 mmol) Nα-Fluorenylmethyloxycarbonyl-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin und 2,86 g (20,0 mmol) 1-Aminonaphthalin gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Wasser zugesetzt, und ein abgeschiedener Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei 7,95 g der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: 183-184ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8.57(1H, br.s), 8.0-6.7(15H, m), 5.64(1H, br.s), 4.75-4.35(3H, m), 4.21(1H, t, J = 6.9 Hz), 3.17(2H, br.s), 2.19- 2.02(1H, m), 1.95-1.50(5H, m), 1.49(9H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 616 (M + Na)&spplus;.

Präparationsbeispiel 24:

N&epsi;-t-Butoxycarbonyl-L-lysin-1-naphthylamid:

1,04 g (1,76 mmol) des in Präparationsbeispiel 23 erhaltenen Kondensats wurden in 50 ml Chloroform gelöst, und 10 ml Piperidin wurden der Lösung bei Raumtemperatur zugesetzt, gefolgt von 1-stündigem Rühren. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, dem Rückstand wurde Methanol zugesetzt und mehrmals mit n-Hexan gewaschen. Das Methanol wurde abdestilliert, um 679 mg der Zielverbindung zu erhalten (öliges Material).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.06(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.97(1H, d, J = 7.5 Hz), 7.80(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.75(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.62-7.56(3H, m), 6.08(1H, s), 3.92(1H, br.t, J = 6.1 Hz), 3.00-2.92(3H, m), 1.90-1.70(2H, m), 1.65(2H, br.s), 1.45(3H, br.s), 1.35(9H, s).
Massen:
EI(+) m/e 371 (M)&spplus;.

Präparationsbeispiel 25:

Nα-t-Butoxycarbonyl-N&epsi;-benzyloxycarbonyl-L-lysin-2-indanylamid:

Wie in Präparationsbeispiel 23 wurden 30,8 g der Zielverbindung aus 28,53 g (75,08 mmol) Nα- t-Butoxycarbonyl-N&epsi;-benzyloxycarbonyl-L-lysin und 10,0 g (75,08 mmol) 2-Aminoindan erhalten.
Schmp.: 105-106ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.05(1H, d, J = 7.1 Hz), 7.32-7.28(5H, m), 7.22-7.12(5H, m), 6.71(1H, d, J = 8.3 Hz), 4.99(2H, s), 4.44(1H, dtt, J = 7.6, 7.1, 6.1 Hz), 3.82(1H, m), 3.15(2H, dd, J = 15.6, 7.4 Hz), 2.95(2H, dt, J = 6.6, 6.3 Hz), 2.75(1H, dd, J = 15.1, 5.9 Hz), 2.71(2H, dd, J = 16.6, 5.6 Hz), 1.57-1.11(6H, m), 1.36(9H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 496 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 26:

N&epsi;-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-2-indanylamid-hydrochlorid:

15,0 g (30,3 mmol) des in Präparationsbeispiel 25 erhaltenen Kondensats wurden in 100 ml Ethylacetat gelöst und 100 ml 4 N Salzsäure wurden unter Kühlung mit Eiswasser zugefügt und 2 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert bei vermindertem Druck, um 12,03 g der Zielverbindung (amorphe Substanz) zu erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.06(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.37-7.11(9H, m), 5.00(2H, s), 4.56(1H, dtt, J = 6.5, 5.9, 5.8 Hz), 3.82(1H, m), 3.20(2H, dd, J = 16.0, 7.4 Hz), 2.96(2H, dt, J = 6.3, 6.3 Hz), 2.86-2.71(2H, m), 1.46-1.21(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 396 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 27:

Nα-t-Butoxycarbonyl-N&epsi;-benzyloxycarbonyl-L-lysin-9-fluorenylamid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 23 wurden 18,9 g der Zielverbindung aus 19,0 g (50,0 mmol) Nα-t-Butoxycarbonyl-N&epsi;-benzyloxycarbonyl-L-lysin und 11,42 g (50,0 mmol) 9- Aminofluoren-hydrochlorid erhalten.
Schmp.: 155-157ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.40(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.86(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.46-7.23(12H, m), 6.82(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.00(1H, d, J = 8.5 Hz), 5.00(2H, s), 3.94(1H, m), 2.97(2H, m), 1.75-1.55(2H, m), 1.54-0.98(4H, m), 1.39(9H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 566 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 28:

N&epsi;-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-9-fluorenylamid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 26 wurden 18,4 g (33,89 mmol) des in Präparationsbeispiel 27 erhaltenen Kondensats entschützt (entblockt), um 14,5 g der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 234-238ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9.05(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.33(3H, br.s), 7.87(2H, d, J = 7.3 Hz), 7.55(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.46-7.25(10H, m), 6.02(1H, d, J = 8.1 Hz), 4.99(2H, s), 3.86(1H, m), 2.98(2H, m), 1.78-1.76(2H, m), 1.42-1.37(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 444 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 29:

Nα-t-Butoxycarbonyl-N&epsi;-benzyloxycarbonyl-L-lysindibenzylamid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 23 wurden 8,9 der Zielverbindung aus 11,4 g (30,0 mmol) Nα-t-Butoxycarbonyl-N&epsi;-benzyloxycarbonyl-L-lysin und 6,21 g (31,5 mmol) Dibenzylamin erhalten.
Schmp.: 117-118ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 7.36-7.12(17H, m), 4.98(2H, s), 4.66(1H, d, J = 16.9 Hz), 4.69(2H, dd, J = 15.4, 14.9 Hz), 4.44(1H, d, J = 15.4 Hz), 4.34(1H, dt, J = 9.0, 4.2 Hz), 2.86(2H, m), 1.60-0.98(6H, m), 1.36(9H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 560 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 30:

N&epsi;-Benzyloxycarbonyl-L-lysindibenzylamid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 26 wurden 8,8 g (15,74 mmol) des in Präparationsbeispiel 29 erhaltenen Kondensats entschützt, um 6,51 g der Zielverbindung (ölige Substanz) zu erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.27(2H, br.s), 7.44-7.11(15H, m), 5.00(2H, s), 4.74(1H, d, J = 14.9 Hz), 4.71(1H, d, J = 16.6 Hz), 4.43(1H, d, J = 16.6 Hz), 4.22(1H, d, J = 14.9 Hz), 2.92(2H, m), 1.77-1.56(2H, m), 1.39-1.21(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 460 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 31:

Nα-Benzyloxycarbonyl-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin-3-chloroanilid:

In 20 ml DMF wurden 1,52 g (4,0 mmol) Nα-Benzyloxycarbonyl-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin und 510 mg (4,0 mmol) 3-Chloroanilid gelöst und 595 mg (4,4 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol und 920 mg (4,8 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodi-imidhydrochlorid unter Kühlung mit Eiswasser zugefügt, gefolgt von 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, verdünnter Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert, um 1,898 g der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 101-106ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.21(1H, s), 7.82(1H, s), 7.59-7.10(9H, m), 6.77(1H, br.s), 5.03(2H, s), 4.08(1H, br.d, J = 5.6 Hz), 2.89(2H, br.s), 1.71-1.53(2H, m), 1.33(9H, s), 1.44-1.22(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 490 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 32:

N&epsi;-t-Butoxycarbonyl-L-lysinanilid:

1,89 g (3,86 mmol) der in Präparationsbeispiel 31 erhaltenen Verbindung wurden in 100 ml Methanol gelöst und 378 mg von 10%igem Palladium auf Kohlenstoff wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat bei reduziertem Druck konzentriert, um 1,47 g der Zielverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.77(1H, s), 8.36(2H, br.s), 7.65-7.09(4H, m), 6.76(1H, br.t, J = 5.6 Hz), 3.99(1H, br.t, J = 6.6 Hz), 2.89(1H, br.dd, J = 6.8, 12.2 Hz), 1.81(2H, br.dd, J = 3.9, 7.6 Hz), 1.45-1.28(4H, m), 1.34(9H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 322 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 33:

Nα-Benzyloxycarbonyl-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin-2-methoxyanilid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 31 wurden 1,12 g der Zielverbindung aus 1,5 g (3,94 mmol) Nα-Benzyloxycarbonyl-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin und 738 mg (6,0 mmol) 2-Methoxyanilin erhalten.
Schmp.: 107-108ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9.07(1H, s), 8.00(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.68(1H, d, J = 7.1 Hz), 7.40-7.18(5H, m), 7.09-7.03(2H, m), 6.90(1H, dt, J = 5.4, 1.8 Hz), 6.77(1H, t, J = 5.8 Hz), 5.06(2H, q, J = 12.5 Hz), 4.20(1H, m), 3.8(3H, s), 2.89(2H, m), 1.76-1.51(2H, m), 1.50-1.20(4H, m), 1.36(9H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 508 (M + Na)&spplus;.

Präparationsbeispiel 34:

N&epsi;-t-Butoxycarbonyl-L-lysin-2-methoxyanilid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 32 wurden 720 mg der Zielverbindung aus 1,0 g (2,06 mmol) der in Präparationsbeispiel 33 erhaltenen Verbindung erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.14(1H, br.s), 8.28(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.06-6.86(3H, m), 6.76(1H, t, J = 5.1 Hz), 3.58(3H, s), 3.28(1H, dd, J = 8.1, 3.9 Hz), 2.89(2H, m), 2.22(2H, br.s), 1.78-1.66(1H, m), 1.52-1.25(5H, m), 1.36(9H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 352 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 35:

Nα-Benzyloxycarbonyl-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin-2-trifluormethylanilid:

Ähnliche wie in Präparationsbeispiel 31 wurden 138 mg der Zielverbindung aus 1,52 g (4,0 mmol) Nα-Benzyloxycarbonyl-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin und 645 mg (4,0 mmol) 2- Trifluormethylanilin erhalten.
Schmp.: 136-139ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9.52(1H, s), 7.73(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.68(1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.56(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44(1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.40(5H, m), 6.78(1H, br.t, J = 5.8 Hz), 5.05(2H, s), 4.25-4.15(1H, m), 2.50(2H, br.d, J = 5.2 Hz), 1.78-1.67(2H, m), 1.67-1.54(2H, m), 1.46-1.25(4H, m), 1.36(9H, s).
Massen:
FAB(-) m/e 522 (M - H)&supmin;.

Präparationsbeispiel 36:

N&epsi;-t-Butoxycarbonyl-L-lysin-2-trifluormethylanilid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 32 wurden 99 mg der Zielverbindung aus 130 mg (0,25 mmol) der in Präparationsbeispiel 35 erhaltenen Verbindung erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.24(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.67(1H, t, J = 8.1 Hz), 7.31(1H, d, J = 7.3 Hz), 6.77(1H, br.t, J = 4.9 Hz), 5.02(2H, br.s), 2.90(2H, d, J = 5.8 Hz), 1.79-1.68(1H, m), 1.54-1.26(5H, m), 1.36(9H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 390 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 37:

Nα-Benzyloxycarbonyl-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysinindolinylamid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 31 wurden 5,07 g der Zielverbindung aus 5,0 g (12,89 mmol) Nα-Benzyloxycarbonyl-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin und 1,53 g (12; 89 mmol) Indolin erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.08(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42-7.28(5H, m), 7.25(1H, d, J = 7.1 Hz), 7.15(1H, dd, J = 8.0, 7.1 Hz), 7.01(1H, dd, J = 8.1, 7.1 Hz), 6.78(1H, t, J = 5.5 Hz), 5.03(2H, s), 4.31(1H, m), 4.25(1H, dt, J = 9.3, 9.0 Hz), 4.17(1H, dt, J = 9.3, 8.6 Hz), 3.17(2H, t, J = 8.1 Hz), 2.89(2H, br.s), 1.72-1.22(6H, m), 1.35(9H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 504 (M + Na)&spplus;.

Präparationsbeispiel 38:

N&epsi;-t-Butoxycarbonyl-L-lysin-indolinylamid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 32 wurden 1,80 g der Zielverbindung aus 2,50 g (5,20 mmol) der in Präparationsbeispiel 37 erhaltenen Verbindung erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.10(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18(1H, dd, J = 7.8, 7.6 Hz), 7.04(1H, dd, J = 7.6, 7.3 Hz), 6.78(1H, t, J = 5.0 Hz), 4.25(1H, dt, J = 9.3, 8.7 Hz), 4.10(1H, dt, J = 9.3, 8.7 Hz), 3.86(1H, t, J = 5.0 Hz), 3.17(2H, t, J = 8.1 Hz), 2.90(2H, m), 1.77-1.66(1H, m), 1.63-1.47(1H, m), 1.47-1.27(4H, m), 1.34(9H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 348 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 39:

Nα-Benzyloxycarbonyl-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin-1-(4-chlornaphthyl)amid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 31 wurden 1,08 g der Zielverbindung aus 1,52 g (4,0 mmol) Nα-Benzyloxycarbonyl-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin und 711 mg (4,0 mmol) 1-Amino-4- chlornaphthalin erhalten.
Schmp.: 157-159ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.11(1H, s), 8.21(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.13(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75-7.61(5H, m), 7.40-7.20(5H, m), 6.80(1H, br.t, J = 5.9 Hz), 5 07(2H, s), 4.32(1H, br.dd, J = 9.0, 13.2 Hz), 2.92(2H, br.s), 1.85-1.64(2H, m), 1.52-1.31(4H, m), 1.37(9H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 539 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 40:

N&epsi;-t-Butoxycarbonyl-L-lysin-1-(4-chlornaphthyl)amid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 32 wurden 568 mg der Zielverbindung aus 816 mg (1,51 mmol) der in Präparationsbeispiel 39 erhaltenen Verbindung erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.24-7.14(6H, m), 6.81(1H, br.s), 4.01(1H, br.dd, J = 7.1, 14.2 Hz), 2.94(2H, br.d, J = 3.7 Hz), 1.94-1.75(2H, m), 1.53-1.38(4H, m), 1.34(9H, s).
Massen:
FAB(-) m/e 404 (M - H)&supmin;,

Präparationsbeispiel 41:

Nα-Benzylbxycarbonyl-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin-1-naphthylamid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 31 wurden 3,79 g der Zielverbindung aus 3,8 g (10,0 mmol) Nα-Benzyloxycarbonyl-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin und 1,43 g (10,0 mmol) 1-Naphthylamin erhalten.
Schmp.: 154-156ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9.98(1H, s), 8.02-8.05(1H, m), 7.92-7.94(1H, m), 7.77(1H, d, J = 8.1 Hz). 7.46-7.62(5H, m), 7.30-7.37(5H, m), 6.79(1H, br.t, J = 5.1 Hz), 5.07(2H, s), 4.33(1H, br.dd, J = 8.1, 5.8 Hz), 2.92(2H, m), 1.64-1.86(2H, m), 1.36(9H, s), 1.29-1.51(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 544 (M + K)&spplus;.

Präparationsbeispiel 42:

N&epsi;-t-Butoxycarbonyl-L-lysin-1-naphthylamid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 32 wurden 1,5 g (3,0 mmol) der in Präparationsbeispiel 41 erhaltenen Verbindung katalytisch hydriert, um 1,18 g der Zielverbindung (ölige Substanz) zu erhalten.
¹H-NMR, (DMSO-d&sub6;) δ: 7.89-8.00(3H, m), 7.73(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.74-7.61(4H, m), 6.79(1H, br.t, J = 5.5 Hz), 3.45(1H, dd, J = 5.1, 7.6 Hz), 2.93(2H, d, J = 5.4 Hz), 1.70-1.82(1H, m), 1.48-1.60(1H, m), 1.36(9H, s), 1.31-1.49(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 372 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 43:

L-Phenylalaninpropylamid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 31 wurde ein Kondensat aus 15 g (56,5 mmol) N-t- Butoxycarbonyl-L-phenylalanin und 3,5 g (58,4 mmol) n-Propylamin erhalten. 6 g dieses Kondensats wurden ähnlich wie in Präparationsbeispiel 26 entschützt, wobei 4,7 g der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: 154-155ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.44(1H, t, J = 5.6 Hz), 8.32(2H, br.s), 7.20-7.40(5H, m), 3.95(1H, t, J = 6.4 Hz), 2.98-3.13(3H, m), 2.86-2.97(1H, m), 1.26-1.38(2H, m), 0.74(3H, t, J = 11.2 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 207 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 44:

Ethyl-L-3-trans-[(S))-1-propylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 1 wurden 2,6 g der Zielverbindung aus 2,2 g (7,9 mmol) Ethyl-4-nitrophenyl-L-trans-epoxysuccinat und 2,0 g (8,2 mmol) der in Präparationsbeispiel 43 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 149-151ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.64(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.18-7.29(5H, m), 4.48-4.54(1H, m), 4.13-4.21(2H, m), 3.64(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.43(1H, d, J = 1.7 Hz), 2.90-3.08(3H, m), 2.80(1H, dd, J = 9.5, 13.7 Hz), 1.30-1.45(4H, m), 1.22(3H, t, J = 7.1 Hz), 0.79(1H, t, J = 7.6 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 349 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 45:

L-3-trans-[(S)-1-Propylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl)oxiran-2-carbonsäure:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 2 wurden 2,6 g (7,3 mmol) der in Präparationsbeispiel 44 erhaltenen Verbindung hydrolysiert, um 1,8 g der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 184-186ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.58(1H, d, 3 = 8.6 Hz), 8.06(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.17-7.30(5H, m), 4.48-4.55(1H, m), 3.59(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.29(1H, d, J = 1.7 Hz), 2.92-3.08(3H, m), 2.80(1H, dd, J = 9.5, 13.6 Hz), 1.31-1.41(2H, m), 0.79(1H, J = 7.3 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 321 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 46:

D-Phenylalanin-2-phenylethylamid-hydrochlorid:

Ahnlich wie in Präparationsbeispiel 31 wurde ein Kondensat aus 2 g (6,7 mmol) N- Benzyloxycarbonyl-D-phenylalanin und 1,1 g (9,1 mmol) 2-Phenylethylamin erhalten. Das Kondensat wurde ähnlich wie in Präparationsbeispiel 32 entschützt, um 1,7 g der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 67-69ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 7.89(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.10-7.35(10H, m), 3.30-3.38(1H, m), 3.27(2H, dt, J = 5.6, 7.3 Hz), 2.89(1H, dd, J = 5.1, 13.4 Hz), 2.66(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.58(1H, dd, J = 8.1, 13.4 Hz), 1.60(2H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 269 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 47:

Ethyl-L-3-trans-[(R)-1-(2-phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl] oxiran-2-carboxylat:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 1 wurden 1,0 g der Zielverbindung aus 1,0 g (3,5 mmol) Ethyl-4-nitrophenyl-L-trans-epoxysuccinat und 1,0 g (3,7 mmol) der in Präparationsbeispiel 46 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 148-151ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.67(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.19(1H, t, J = 5.8 Hz), 7.13-7.32(10H, m), 4.48(1H, m), 4.18(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.43(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.20-3.36(2H, m), 2.95(1H, dd, J = 4.9, 13.6 Hz), 2.74(1H, dd, J = 9.5, 13.6 Hz), 2.67(2H, t, J = 7.3 Hz), 1.23(3H, t, J = 7.1 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 411 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 48:

L-3-tarans-[(R)-1-(2-phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonsäure:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 2 wurden 1,0 g (2,4 mmol) der in Präparationsbeispiel 47 erhaltenen Verbindung hydrolysiert, um 890 mg der Zielverbindung (schäumende Substanz) zu erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.68(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.18(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.20-7.35(10H, m), 4.43-4.52(1H, m), 3.60(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.25-3.37(3H, m), 2.95(1H, dd, J = 4.9, 13.4 Hz), 2.75(1H, dd, J = 9.3, 13.4 Hz), 2.67(3H, t, J = 7.1 Hz)
Mass:
FAB(+) m/e 384 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 49:

Nα-Benzyloxycarbonyl-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysinanilid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 31 wurden 7,94 g der Zielverbindung aus 1,00 g (26,92 mmol) Nα-Benzyloxycarbonyl-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin und 2,54 g (26,54 mmol) Anilin erhalten.
Schmp.: 140-142ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9.98(1H, s), 7.59(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28-7.37(6H, m), 7.04(1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.76(1H, br.t, J = 5.1 Hz), 5.03(2H, s), 4.11(1H, dd, J = 8.0, 13.2 Hz), 2.82-2.95(2H, m), 1.53-1.73(2H, m), 1.33(9H, s), 1.17-1.48(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 494 (M + K)&spplus;.

Präparationsbeispiel 50:

N&epsi;-t-Butoxycarbonyl-L-lysinanilid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 32 wurden 7,9 g (17,34 mmol) des in Präparationsbeispiel 49 erhaltenen Produktes entschützt, um 5,57 g der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 72-74,5ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9.98(1H, s), 9.80(1H, br.s), 8.02-8.05(1H, m), 7.92-7.94(1H, m), 7.63(2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29(2H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.03(1H, dd, J = 7.1, 7.1 Hz), 6.75(1H, br.t, J = 5.4 Hz), 3.26(1H, dd, J = 5.6, 7.6 Hz), 2.89(2H, dd, J = 6.3, 12.4 Hz), 1.90(2H, br.s), 1.57-1.67(1H, m), 1.36(9H, s), 1.22-1.47(5H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 322 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 51:

L-Phenylalaninanilid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 23 wurde ein Kondensat aus 25 g (94,0 mmol) N-t- Butoxycarbonyl-L-phenylalanin und 9,7 g (103,7 mmol) Anilin erhalten. 10,0 g dieses Kondensats wurden ähnlich wie in Präparationsbeispiel 26 entschützt, wobei 7,3 g der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: 189-192ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.50(1H, s), 8.26(2H, br.s), 7.49-7.61(2H, m), 7.24-7.39(8H, m), 7.12(1H, t, J = 7.3 Hz), 4.14-4.25(1H, m), 3.18(1H, dd, J = 6.8, 13.2 Hz), 3.09(1H, dd, J = 7.1, 13.2 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 241 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 52:

Ethyl-L-3-trans-[(S)-1-phenylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carboxylat:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 1 wurden 592 mg der Zielverbindung aus 1,0 g (3,6 mmol) Ethyl-4-nitrophenyl-L-trans-epoxysuccinat und 1,2 g (4,3 mmol) der in Präparationsbeispiel 51 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 176-177ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.19(1H, s), 8.86(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54-7.90(1H, m), 7.27-7.34(6H, m), 7.16-7.25(1H, m), 7.04-7.09(1H, m), 4.14-4.21(1H, m), 3.68(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.46(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.09(1H, dd, J = 5.1, 13.9 Hz), 2.91(1H, dd, J = 9.8, 13.9 Hz), 3.22(3H, t, J = 7.1 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 383 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 53:

L-3-trans-[(S)-1-phenylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonsäure:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 2 wurden 5,74 g (1,5 mmol) der in Präparationsbeispiel 52 erhaltenen Verbindung hydrolysiert, um 4,78 g der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 169-172ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 13.47(1H, br.s), 10.17(1H, s), 8.80(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54-7.58(2H, m), 7.17-7.35(7H, m), 7.03-7.09(1H, m), 4.70-4.77(1H, m), 3.63(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.33(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.09(1H, dd, J = 5.4, 13.7 Hz), 2.91(1H, dd, J = 9.5, 13.7 Hz).
Massen:
FAB(-) m/e 353 (M - H)&supmin;.

Präparationsbeispiel 54:

Nα-(L-3-trans-Ethoxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysinanilid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 32 wurden 15,0 g (32,93 mmol) der in Präparationsbeispiel 49 erhaltenen Verbindung katalytisch hydriert. Das so erhaltene Amin-Derivat und 9,26 g (32,93 mmol) Ethyl-4-nitrophenyl-L-trans-epoxysuccinat wurden ähnlich wie in Präparationsbeispiel 1 kondensiert, wobei 13,49 g der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: 171-173ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.10(1H, s), 8.75(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.57(2H, d, J = 7.6 Hz), 7.29(2H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.04(2H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.75(1H, br.t, J = 5.4 Hz), 4.43(1H, dd, J = 8.1,1 3.7 Hz), 4.12-4.23(2H, m), 3.76(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.60(1H, d, J = 1.9 Hz), 2.88(2H, dd, J = 6.4, 12.7 Hz), 1.34(9H, s), 1.22(3H, t, J = 7.1 Hz),
Massen:
FAB(+) m/e 502 (M + K)&spplus;.
FAB(-) m/e 462 (M - H)&supmin;.

Präparationsbeispiel 55:

Nα-(L-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysinanilid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 2 wurden 10,0 g (21,57 mmol) der in Präparationsbeispiel 54 erhaltenen Verbindung hydrolysiert, um 8,25 g der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 129-133ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.10(1H, s), 8.71(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29(2H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.04(1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.75(1H, br.t, J = 5.2 Hz), 4.43(1H, dd, J = 8.1, 13.7 Hz), 3.71(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.47(1H, d, J = 2.0 Hz), 2.89(2H, dd, J = 6.4, 12.7 Hz), 1.57-1.78(2H, m), 1.36(9H, s), 1.19-1.46(4H, m).
Mass:
FAB(-) m/e 434 (M - H)&supmin;.

Präparationsbeispiel 56:

L-Phenylalaninisopropylamid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 11 wurde ein Kondensat aus 1 g (2,59 mmol) N-t- Butoxycarbonyl-L-phenylalanin-4-nitrophenylester und 278 mg (4,70 mmol) Isopropylamin erhalten. Das Kondensat wurde ähnlich wie in Präparationsbeispiel 26 entschützt, wodurch 370 mg der Zielverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.29(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20-7.35(5H, m), 3.91(1H, dd, J = 6.8, 7.0 Hz), 3.77(1H, dsep, J = 6.6, 7.0 Hz), 3.07(1H, dd, J = 6.6, 13.7 Hz), 2.99(1H, dd, J = 7.8, 13.7 Hz), 1.04(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87(3H, d, J = 6.6 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 207 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 57:

L-Phenylalanin-methylamid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 1 wurde ein Kondensat aus 1,0 g (2,59 mmol) N-t- Butoxycarbonyl-L-phenylalanin-4-nitrophenylester und 0,3 ml (3,98 mmol) einer 40%igen Lösung von Methylamin erhalten. Das Kondensat wurde ähnlich wie in Präparationsbeispiel 26 entschützt, wobei 425 mg der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: 199-200ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.41(1H, s), 7.21-7.35(5H, m), 3.92(1H, m), 3.01(1H, ddd, J = 7.2, 7.6, 13.6 Hz), 2.58(3H, d, J = 4,6 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 179 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 58:

L-Phenylalanin-dimethylamid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 1 wurde ein Kondensat aus 3 g (7,77 mmol) N-t- Butoxycarbonyl-L-phenylalanin-4-nitrophenylester und 1,0 mg (11,11 mmol) einer 50%igen Lösung von Dimethylamin erhalten. Das Kondensat wurde ähnlich wie in Präparationsbeispiel 26 entschützt, wobei 1,5 g der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: 216-217ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 7.20-7.34(5H, m), 4.53(1H, br.t, J = 7.1 Hz), 3.10(1H, dd, J = 6.1, 13.4 Hz), 2.90(1H, dd, J = 8.2, 13.4 Hz), 2.79(3H, s), 2.60(3H, s).
Massen:
FAB (+) m/e 193 (MH)&spplus;.

Präparatiorisbeispiel 59:

L-Phenylalanin-ethylamid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 1 wurde ein Kondensat aus 3,2 g (8,29 mmol) N-t- Butoxycarbonyl-L-phenylalanin-4-nitrophenylester und 0,8 ml (14,22 mmol) einer 80%igen wässrigen Lösung von Ethylamin erhalten. 1,8 g dieses Kondensats wurden ähnlich wie in Präparationsbeispiel 26 entschützt, wobei 1,14 g der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: 180-182ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 7.20-7.34(5H, m), 3.90(1H, dd, J = 7.0, 7.0 Hz), 3.09(2H, m), 3.01(1H, q, J = 6.2 Hz), 0.93(3H, t, J = 7.2 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 193 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 60:

L-Phenylalanin-cyclohexylamid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 11 wurde ein Kondensat aus 3,0 g (7,77 mmol) N-t- Butoxycarbonyl-L-phenylalanin-4-nitrophenylester und 1,73 g (17,48 mmol) Cyclohexylamin erhalten. Dieses Kondensat wurde ähnlich wie in Präparationsbeispiel 26 entschützt, wobei 730 mg der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: 148-150ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.20(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20-7.35(5H, m), 3.93(1H, dd, J = 6.8, 7.6 Hz), 3.43-3.55(1H, m), 3.04(1H, dd, J = 6.6, 13.4 Hz), 2.97(1H, dd, J = 7.8, 13.7 Hz) 1.40-1.75(5H, m), 0.85-1.35(5H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 247 (MH)&spplus;.

Präparationsbeispiel 61:

N-{N-[(2S,3S)-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl]-L-phenylalanyl}-1,8-diaminooctan:

Die Zielverbindung wurde wie in der europäischen Patentanmeldung 0 654 447 A1 beschrieben synthetisiert.
Schmp.: > 210ºC (Zers.)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 7.92(1H, br.s), 7.27-7.16(5H, m), 4.42(1H, dd, J = 5.4, 9.3 Hz), 3.23(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.16-3.09(1H, m), 2.96-2.92(2H, m), 2.89(1H, d, J = 2.0 Hz), 2.78(1H, dd, J = 9.5, 13.4 Hz), 2.72(2H, t, J = 7.3 Hz), 1.53-1.50(1H, m), 1.36-1.20(11H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 406 (MH)&spplus;.

Beispiel 1:

Nα-[L-3-trans-(2-Phenylethylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin-1- naphthylamid:

Triethylamin (1 ml) wurde tropfenweise zu einer DMF-Lösung (50 ml) von 785 mg (3,34 mmol) der in Präparationsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung, 585 mg (3,80 mmol) wässriges 1- Hydroxybenzotriazol, 720 mg (3,76 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimidhydrochlorid und 1,24 g (3,34 mmol) N&epsi;-t-Butoxycarbonyl-L-lysin-1-naphthylamid unter Kühlung in Eiswasser gegeben. Nach der vollständigen Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und 1 N Salzsäure und Ethylacetat wurden zu dem Rückstand gegeben für die Extraktion. Das Extrakt wurde dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene rohe Produkt wurde aus Ethanol/Hexan umkristallisiert, um 680 mg der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 205-207ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.11(1H, s), 8.79(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.48(1H, d, J = 5.6 Hz), 8.02(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.94(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.79(1H, d, J = 8,3 Hz), 7.62-7.48(4H, m), 7.31-7.18(4H, m), 6.18(1H, br.t, J = 5.1 Hz), 4.64(1H, dt, J = 8.0, 7.8 Hz), 3.69(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.54(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.34(2H, m), 2.94(2H, m), 2.74(1H, t, J = 7.4 Hz), 1.90-1.25(6H, m), 1.44(9H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 611 (M + Na)&spplus;
FAB(-) m/e 587 (M - H)&supmin;.

Beispiel 2:

Nα-[L-3-trans-(2-Phenylethylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-L-lysin-1-naphthylamidhydrochlorid:

Trifluoressigsäure wurde zu einer Methylenchloridlösung (1 ml) von 100 mg (0,17 mmol) der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert bei vermindertem Druck und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Unter Kühlung mit Eiswasser wurde ein Lösung (1 ml) von 4 N Salzsäure in Methylacetat zu der Lösung des Rückstandes gegeben. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, um ein Rohprodukt zu erhalten. Dieses wurde mit Ethylacetat gewaschen, um 89 mg der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 115-116ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.15(1H, s), 8.83(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.52(1H, d, J = 5.7 Hz), 8.03-7.17(12H, m), 4.67(1H, dt, J = 7.8, 3.3 Hz), 3.69(1H, s), 3.57(1H, s), 3.31(2H, dt, J = 7.8, 3.4 Hz), 2.83(2H, m), 2.73(2H, t, J = 7.2 Hz), 1.91(1H, m), 1.80(1H, m), 1.61(2H, m), 1.46(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 489 (MH)&spplus;
FAB(-) m/e 487 (M - H)&supmin;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
700.0, 725.0, 800.0, 1505.4, 1538.5, 1663.0.

Beispiel 3:

Nα-[L-3-trans-(2-Phenylethylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-N&epsi;-benzyloxycarbonyl-L-lysindibenzylamid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurde ein Rohprodukt aus 800 mg (3,40 mmol) der in Präparationsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung und 1,69 g (3,40 mmol) N&epsi;-Benzyloxycarbonyl-L-lysindibenzylamid erhalten. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 1,2 g der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 135-136ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.86(1H, d, J = 7.8 Hz) 8.48(1H, d, J = 5.6 Hz), 7.40-7.13(20H, m), 4.99(2H, s), 4.76(1H, dt, J = 8.3, 5.6 Hz), 4.67(1H, d, J = 15.4 Hz), 4.64(1H, d, J = 16.9 Hz), 4.48(1H, d, J = 16.8 Hz), 4.26(1H, d, J = 15.4 Hz), 3.62(1H, d, J = 1.5 Hz), 3.49(1H, d, J = 1.5 Hz), 3.34(2H, m), 2.91(2H, dt, J = 6.3, 6.0 Hz), 2.74(1H, d, J = 7.5 Hz), 1.64-1.53(2H, m), 1.36-1.10(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 677 (MH)&spplus;.

Beispiel 4:

Nα-[L-3-trans-(2-Phenylethylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-L-lysin-1-dibenzylamidhydrochlorid:

100 mg (0,16 mmol) der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung wurden in einem Lösungsmittelgemisch (5,5 ml) aus Methanol/Chloroform (10 : 1) gelöst, und 100 mg 10% Palladium auf Kohlenstoff wurde zugefügt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration aus der Reaktionsmischung entfernt, und der Rückstand wurde durch einen Membranfilter mit einer Porengröße von 0,2 um filtriert. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, wobei 42 mg der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: 113-115ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.90(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.53(1H, m), 7.39-7.16(15H, m), 4.78(1H, m), 4.66(1H, d, J = 15.1 Hz), 4.64(1H, d, J = 16.8 Hz), 4.49(1H, d, J = 17.1 Hz), 4.27(1H, d, J = 15.1 Hz), 3.63(1H, s), 3.51(1H, m), 3.38(2H, m), 2.75(1H, t, J = 7.4 Hz), 2.68(2H, m), 1.63-1.60(2H, m), 1.48-1.44(2H, m), 1.43-1.24(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 543 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
700.4, 760.0, 1045.0, 1536.0, 1644.7, 1648.4.

Beispiel 5:

Nα-[L-3-trans-(2-Phenylethylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-N&epsi;-benzyloxycarbonyl-L-lysin-9- fluorenylamid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurde ein Rohprodukt aus 800 mg (3,40 mmol) der in Präparationsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung und 1,63 g (3,40 mmol) N&epsi;-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-9- fluorenylamid erhalten. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat gelöst, und Wasser wurde der Lösung zugefügt, wobei 648 mg der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: 250-252ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.68(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.62(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.49(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.86(2H, d, J = 7.3 Hz), 7.46-7.17(16H, m), 6.01(1H, d, J = 8.5 Hz), 5.00(2H, s), 4.32(1H, dt, J = 7.6, 5.6 Hz), 3.65(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.52(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.34(2H, m), 2.98(2H, dt, J = 6.1, 6.1 Hz), 2.74(1H, t, J = 7.6 Hz), 1.78-1.59(2H, m), 1.52-1.22(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 661 (MH)&spplus;
FAB(+) m/e 683 (M + Na)&spplus;.

Beispiel 6:

Nα-[L-3-trans-(2-Phenylethylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-L-lysin-9-fluorenylamidhydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 4 wurde ein Rohprodukt aus 100 mg (0,15 mmol) der in Beispiel 5 erhaltenen Verbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde aus Methanol/Ether umkristallisiert, um 20 mg der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 205-208ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.70(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.65-8.60(2H, m), 8.33(1H, s), 8.00(2H, br.s), 7.86(2H, d, J = 7.6 Hz), 7.47-7.19(10H, m), 6.01(1H, d, J = 8.1 Hz), 4.35(1H, m), 3.58(1H, s), 3.35(2H, m), 2.76(4H, m), 1.81-1.25(6H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 527 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
705.0, 744.1, 1540.4, 1639.9, 1655.9.

Beispiel 7:

Nα-[L-3-trans-(2-Indanylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-N&epsi;-benzyloxycarbonyl-L-lysin-2- indanylamid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurde ein Rohprodukt aus 800 mg (3,24 mmol) der in Präparationsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung und 1,63 g (3,80 mmol) N&epsi;-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-2- indanylamid erhalten. Das Rohprodukt wurde mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Methylenchlorid gewaschen, wobei 624 mg der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: 218-220ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.75(1H, d, J = 7,0 Hz), 8.52(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.35(1H, t, J = 7.1 Hz), 7.38-7.12(13H, m), 4.99(2H, s), 4.49(1H, dqui, J = 7.1, 6.1 Hz), 4.23(1H, dt, J = 8.3, 5.6 Hz), 3.66(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.49(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.21-3.12(4H, m), 2.95(2H, q, J = 6.6 Hz), 2.84-2.69(4H, m), 1.60-1.51(2H, m), 1.40-1.34(2H, m), 1.26-1.19(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 625 (MH)&spplus;.

Beispiel 8:

Nα-[L-3-trans-(2-Indanylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-L-lysin-2-indanylamidhydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 4 wurde ein Rohprodukt aus 100 mg (0,15 mmol) der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde aus Methanol/Ether umkristallisiert, um 73 mg der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 142-143ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.84(1H, d, J = 7.1 Hz), 8.59(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.42(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.82(2H, br.s), 7.22-7.13(8H, m), 4.55-4.40(2H, m), 4.25(1H, m), 3.66(1H, d, J = 1.2 Hz), 3.53(1H, d, J = 1.2 Hz), 3.37-3.12(4H, m), 2.82-2.71(6H, m), 1.70-1.50(2H, m), 1.49-1.35(2H, m), 1.35-1.15(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 528 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
743.0, 905.0, 1543.6, 1650.4.

Beispiel 9:

Nα-[L-3-trans-(2-Indanylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-N&epsi;-benzyloxycarbonyl-L-lysin 9-fluorenylamid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurde ein Rohprodukt aus 247 mg (1 mmol) der in Präparationsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung und 527 mg (1,0 mmol) N&epsi;-Benyloxycarbonyl-L-lysin-9- fluorenylamid erhalten. Das Rohprodukt wurde mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Methylenchlorid gewaschen, wobei 330 mg der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: > 280ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.82(1H, d, J = 7.1 Hz), 8.67(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.63(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.45-7.14(16H, m), 5.99(1H, d, J = 8.3 Hz), 5.00(2H, s), 4.49(1H, m), 4.32(1H, dt, J = 7.6, 7.6 Hz), 3.70(1H, d, J = 1.0 Hz), 3.55(1H, d, J = 1.0 Hz), 3.20(1H, dd, J = 15.6, 4.7 Hz), 3.16(1H, dd, J = 15.6, 5.2 Hz), 2.98(2H, dt, J = 6.4, 6.4 Hz), 2.83(2H, dd, J = 15.6, 5.4 Hz), 1.60-1.20(2H, m), 1.45-1.00(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 673 (MH)&spplus;.

Beispiel 10:

Nα-[L-3-trans-(2-Indanylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-L-lysin-9-fluorenylamidhydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 4 wurde ein Rohprodukt aus 100 mg (0,15 mmol) der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde mit einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Diisopropylether gewaschen, um 20 mg der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: > 214-217ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 7.86(2H, d, J = 7.8 Hz), 7.48-7.10(8H, m), 6.00(1H, d, J = 8.3 Hz), 4.58(1H, m), 4.25(1H, m), 3.70(1H, s), 3.58(1H, s), 3.18(2H, dt, J = 15.9, 6.5 Hz), 2.83(2H, dd, J = 16.1, 5.9 Hz), 2.74(2H, t, J = 6.9 Hz), 1.83-1.61(2H, m), 1.61-1.47(2H, m), 1.471.22(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 539 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
743.5, 900.0, 1542.1, 1638.0, 1653.6.

Beispiel 11:

Nα-[L-3-trans-(2-Indanylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin-1- naphthylamid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 749 mg der Zielverbindung aus 772 mg (3,12 mmol) der in Präparationsbeispiel 4 erhaltenen Verbindung und 1,24 g (3,34 mmol) N&epsi;-t-Butoxycarbonyl-L- lysin-1-naphthylamid erhalten.
Schmp.: 239-241ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.10(1H, s), 8.79(2H, t, J = 7.3 Hz), 8.03-8.00(1H, m), 7.95-7.93(1H, m), 7.79(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.60-7.47(4H, m), 7.22-7.13(4H, m), 6.81(1H, br.t, J = 4.1 Hz), 4.65-4.60(1H, m), 4.53-4.45(1H, m), 3.27(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.54(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.21-3.13(2H, m), 2.94(2H, br.d, J = 3.2 Hz), 2.83(1H, d, J = 5.8 Hz), 2.79(1H, d, J = 5.9 Hz), 1.95-1.83(1H, m), 1.83-1.70(1H, m), 1.54-1.43(4H, m), 1.40(9H, s).
Massen:
FAB(-) m/e 599 (M - H)&supmin;.

Beispiel 12:

Nα-[L-3-trans-(2-Indanylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-L-lysin-1-naphthylamidhydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 158 mg der Zielverbindung aus 200 mg (0,33 mmol) der in Beispiel 11 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.:
153-155ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.16(1H, s), 8.88-8.85(2H, m), 8.03-7.94(2H, m), 7.85(2H, br.s), 7.80(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.61-7.48(4H, m), 7.21-7.13(4H, m), 4.67-4.63(1H, m), 4.54-4.46(1H, m), 3.74(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.59(1H, d, J = 1.6 Hz), 3.21-3.14(2H, m), 2.84-2.79(4H, m), 1.99-1.86(1H, m), 1.86-1.71(1H, m), 1.71- 1.54(2H, m), 1.56-1.39(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 501 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
744.7, 771.1, 794.8, 1573.9, 1644.9.

Beispiel 13:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Carbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-N&epsi;-t- butoxycarbonyl-L-lysin-1-naphthylamid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 315 mg der Zielverbindung aus 1,24 g (3,34 mmol) der in Präparationsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung und 750 mg (2,7 mmol) N&epsi;-t-Butoxycarbonyl-L-lysin- 1-naphthylamid erhalten.
Schmp.: > 300ºC (Zers.)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.16(1H, s), 8.78(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.71(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.05-8.03(1H, m), 7.95-7.93(1H, m), 7.79(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.64(1H, br.s), 7.61-7.47(4H, m), 7.31-7.17(5H, m), 7.12(1H, br.s), 6.82(1H, br.t, J = 5.2 Hz), 4.67-4.60(1H, m), 4.51-4.46(1H, m), 3.62(1H, d, J = 1.5 Hz), 3.59(1H, d, J = 1.5 Hz), 3.03(1H, dd, J = 13.9, 4.6 Hz), 2.92(2H, br.d, J = 5.9 Hz), 2.80(1H, dd, J = 13.6, 10.0 Hz), 1.95-1.85(1H, m), 1.85-1.75(1H, m), 1.50-1.45(4H, m), 1.33(9H, s).
Massen:
FAB(-) m/e 630 (M - H)&supmin;.

Beispiel 14:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Carbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L-lysin- 1-naphthylamid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 61 mg der Zielverbindung aus 100 mg (0,16 mmol) der in Beispiel 13 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: > 300ºC (Zers.)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.19(1H, s), 8.82(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.72(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.05-7.94(2H, m), 7.92(2H, br.s), 7.79(1H, d, J = 9.5 Hz), 7.63-7.48(4H, m), 7.30 7.17(5H, m), 7.12(1H, br.s), 4.70-4.61(1H, m), 4.52-4.43(1H, m), 3.65(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.60(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.03(1H, dd, J = 13.6, 4.1 Hz), 2.85-2.77(3H, m), 2.00-1.85(1H, m), 1.85-1.73(1H, m), 1.73-1.60(2H, m), 1.60-1.35(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 532 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
620.5, 1121.4, 1503.9, 1658.5.

Beispiel 15:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Carbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-N&epsi;- benzyloxycarbonyl-L-lysindibenzylamid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 197 mg der Zielverbindung aus 1,38 g (2,70 mMol) der in Präparationsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung und 750 mg (2,70 mMol) N&epsi;-Benzyloxycarbonyl-L- lysin-dibenzylamid erhalten.
Schmp.: 183-185ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.82(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.67(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.62(1H, br.s), 7.32-7.10(15H, m), 5.00(2H, s), 4.76(1H, dd, J = 13.6, 6.8 Hz), 4.68(1H, d, J = 15.1 Hz), 4.64(1H, d, J = 13.4 Hz), 4.52-4.46(1H, d, J = 13.9 Hz), 4.24(1H, d, J = 15.3 Hz), 3.58(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.53(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.03(1H, dd, J = 13.6, 4.61 Hz), 2.91(2H, dd, J = 12.2, 6.1 Hz), 2.81(1H, dd, J = 12.9, 9.8 Hz), 2.63-2.53(2H, m), 1.35-1.14(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 758 (M + K)&spplus;.

Beispiel 16:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Carbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L-lysindibenzylamid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 4 wurde die Zielverbindung aus 90 mg (0,13 mMol) der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung erhalten. Die Verbindung wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 52 mg der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp. 139-142ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.86(1H, d, J = 8.7 Hz), 8.68(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.77(2H, s), 7.63(1H, s), 7.39-7.10(15H, m), 4.80-4.74(1H, m), 4.66(1H, d, J = 15.1 Hz), 4.63(1H, d, J = 16.6 Hz), 4.50-4.45(1H, m), 4.45(1H, d, J = 16.4 Hz), 4.23(1H, d, J = 15.4 Hz), 3.58(1H, d, J = 1.5 Hz), 3.51(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.01(1H, dd, J = 13.4, 2.6 Hz), 2.79(1H, dd, J = 13.4, 4.9 Hz), 2.66(2H, br.s), 1.70-1.50(2H, m), 1.50-1.35(2H, m), 1.35-1.13(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 586 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
701.0, 1452.9, 1530.0, 1642.8, 1665.8.

Beispiel 17:

Nα-[L-3-trans-(3-phenylpropylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-N&epsi;-benzyloxycarbonyl-L-lysin-1- naphthylamid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 2 wurden 480 mg (1,73 mmol) der in Präparationsbeispiel 7 erhaltenen Verbindung hydrolysiert, um ein Rohprodukt zu erhalten. Das Rohprodukt wurde mit 765 mg (1,89 mmol) N&epsi;-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-1-naphthylamid ähnlich wie in Beispiel 1 kondensiert, wobei 334 mg der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: 205-208ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.11(1H, s), 8.81(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.42(1H, t, J = 5.6 Hz), 8.03-7.15(18H, m), 5.00(2H, s), 4.65(1H, m), 3.70(1H, s), 3.55(1H, s), 3.16-3.02(4H, m), 2.57(1H, t, J = 7.6 Hz), 1.91-1.87(4H, m), 1.70-1.36(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 637 (MH)&spplus;.

Beispiel 18:

Nα-[L-3-trans-(3-Phenylpropylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-L-lysin-1-naphthylamidhydrochlorid:

100 mg (0,16 mmol) der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung wurden in einem gemischten Lösungsmittel (10 ml) aus Methanol/Essigsäure (9 : 1) suspendiert und 100 mg 10% Palladium auf Kohlenstoff zugefügt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und der Rückstand wurde durch einen Membranfilter mit einer Porengröße von 0,2 um filtriert. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck aus dem Filtrat abdestilliert, und dem Rückstand wurde Toluol und dann 4 N Salzsäure/Ethylacetat zugefügt, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat gewaschen, um 70 mg der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 175-177ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.19(1H, s), 8.86(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.54(1H, t, J = 5.6 Hz), 8.03-7.15(12H, m), 4.67(1H, dt, J = 7.8, 5,4 Hz), 3.72(1H, d, J = 1.0 Hz), 3.61(1H, d, J = 1.0 Hz), 3.12(2H, m), 2.28(2H, m), 2.60(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.00-1.35(8H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 503 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
720.0, 795.0, 805.0, 910.0, 1506.0, 1540.5, 1646.1, 1653.7.

Beispiel 19:

Nα-[L-3-trans-(2,2-Diphenylethylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-N&epsi;-benzyloxycarbonyl-L- lysin-1-naphthylamid:

Ähnlich wie in Präparationsbeispiel 2 wurde 1 g (3,23 mmol) der in Präparationsbeispiel 8 erhaltenen Verbindung hydrolysiert, um ein Rohprodukt zu erhalten. Das Rohprodukt wurde mit 1,29 mg (3,19 mmol) N&epsi;-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-1-naphthylamid ähnlich wie in Präparationsbeispiel 1 kondensiert, wobei 851 mg der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: 238-242ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.10(1H, s), 8.75(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.47(1H, t, J = 5.6 Hz), 8.01-7.93(2H, m), 7.78(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.60-7.47(4H, m), 7.38-7.17(16H, m), 5.77(2H, s), 4.66(1H, m), 4.21(1H, t, J = 7.8 Hz), 3.76(1H, br.t, J = 7.2 Hz), 3.60(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.51(1H, d, J = 1.9 Hz), 3.02(2H, m), 1.85-1.76(2H, m), 1.53-1.35(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 699 (MH)&spplus;.

Beispiel 20:

Nα-[L-3-trans-(2,2-Diphenylethylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-L-lysin-1-naphthylamidhydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 18 wurde ein Rohprodukt aus 200 mg (0,29 mmol) der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde mit Methanol/Ethylacetat gewaschen, wobei 107 mg der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: 160-164ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.18(1H, s), 8.81(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.55(1H, t, J = 5.6 Hz), 8.03-7.94(4H, m), 7.79(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61-7.48(4H, m), 7.29-7.17(8H, m), 4.65(1H, dt, J = 5.0, 4.4 Hz), 4.22(1H, t, J = 7.8 Hz), 3.77(2H, m), 3.62(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.56(1H, d, J = 1.7 Hz), 2.80(2H, br.t, J = 7.2 Hz) 1.96-1.85(1H, m), 1.85-.72(1H, m), 1.72-1.56(2H, m), 1.56-1.36(2H, m).
Mass:
FAB(+) m/e 565 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
702.1, 750.0, 780.0, 800.0, 901.0, 1498 : 3, 1505.9, 1534.2, 1539.9.

Beispiel 21

Nα-[L-3-trans-Benzylcarbamoyloxiran-2-carbonyl)-N&epsi;-benzyloxycarbonyl-L-lysin-1- naphthylamid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 460 mg der Zielverbindung aus 210 mg (1,02 mmol) der in Präparationsbeispiel 10 erhaltenen Verbindung und 452 mg (1,02 mmol) N&epsi;-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-1-naphthylamid erhalten.
Schmp.: 138-140ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.12(1H, s), 8.92(1H, d, J = 6.1 Hz), 8.85(1H, t, J = 7.8 Hz), 8.03-7.93(2H, m), 7.79(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80-7.47(4H, m), 7.36-7.25(10H, m), 5.00(2H, s), 4.64(1H, dd, J = 13.4, 8.6 Hz), 4.37-4.25(2H, m), 3.75(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.61(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.03(2H, br.d, J = 6.1 Hz), 1.94-1.83(1H, m), 1.83-1.72(1H, m), 1.55-1.33(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 609 (MH)&spplus;.

Beispiel 22:

Nα-[L-3-trans-Benzylcarbamoyloxiran-2-carbonyl)-L-lysin-1-naphthylamid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 4 wurde ein Rohprodukt aus 100 mg (0,16 mmol) der in Beispiel 21 erhaltenen Verbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde über eine präparative ODS- Säulenchromatographie (hergestellt von Kusano; Acetonitril/0,01 M Ammoniumacetat (1 : 1)) gereinigt, wobei 11 mg der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: 149-152ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.15(1H, s), 8.95(1H, d, J = 6.4 Hz), 8.91(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.02-7.94(2H, m), 7.80(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.61-7.49(4H, m), 7.34-7.24(5H, m), 4.69(1H, m), 4.34(1H, dd, J = 14.7, 7.5 Hz), 4.29(1H, dd, J = 14.7, 5.9 Hz), 3.75(1H, d, J = 1.5 Hz), 3.63(1H, d, J = 2.0 Hz), 2.78(2H, br.t, J = 6.8 Hz), 1.95-1.82(1H, m), 1.82-1.75(1H, m), 1.60-1.52(2H, m), 1.52-1.40(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 475 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
700.4, 771.2, 795.0, 890.0, 1563.6, 1645.3.

Beispiel 23:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-(2-Phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}- N&epsi;-benzyloxycarbonyl-L-lysin-1-naphthylamid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 1,74 g der Zielverbindung aus 1,13 g (2,95 mmol) der in Präparationsbeispiel 14 erhaltenen Verbindung und 1,31 g (2,95 mmol) N&epsi;-t-Benzyloxycarbonyl-L- lysin-1-naphthylamid erhalten.
Schmp.: 243-254ºC (Zers.)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.11(1H, s), 8.74(2H, t, J = 8.8 Hz), 8.04-7.93(2H, m), 7.78(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.57-7.47(4H, m), 7.35-7.16(10H, m), 5.00(2H, s), 4.67-4.62(1H, m), 4.53-4.47(1H, m), 3.63(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.61(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.51-3.18(2H, m), 3.03(2H, br.d, J = 8.5 Hz), 2.91(1H, dd, J = 13.7, 4.9 Hz), 2.76(1H, dd, J = 13.7, 9.5 Hz), 2.66(2H, t, J = 7.3 Hz), 1.93-1.82(1H, m), 1.82-1.71(1H, m), 1.56-1.33(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 808 (M + K)&spplus;.

Beispiel 24:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-(2-Phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L- lysin-1-naphthylamid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 18 wurde ein Rohprodukt aus 150 mg (0,19 mmol) der in Beispiel 23 erhaltenen Verbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 59 mg der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 162-165ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.18(1H, s), 8.84(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.77(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.26(1H, t, J = 6.0 Hz), 8.05-7.94(2H, m), 7.80(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77(2H, br.s), 7.63-7.48(4H, m), 7.28-7.17(10H, m), 4.69-4.66(1H, m), 4.51-4.48(1H, m), 3.65(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.62(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.37-3.16(2H, m), 2.94-2.84(1H, dd, J = 13.4, 4.6 Hz), 2.83-2.73(3H, m), 2.66(1H, t, J = 7.3 Hz), 2.00-1.80(1H, m), 1.80-1.75(1H, m), 1.75-1.55(2H, m), 1.55-1.31(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 636 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
700.5, 795.0, 1536.4, 1648.7.

Beispiel 25:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Benzylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-N&epsi;- benzyloxycarbonyl-L-lysin-1-naphthylamid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 2 g der Zielverbindung aus 1,1 g (3,0 mmol) der in Präparationsbeispiel 18 erhaltenen Verbindung und 1,31 g (2,95 mmol) N&epsi;-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-1- naphthylamid erhalten.
Schmp.: 196-202ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.10(1H, s), 8.81(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.76(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.64(1H, d, J = 5.9 Hz), 8.03-7.92(2H, m), 7.77(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61-7.46(5H, m), 7.34-7.12(10H, m), 4.99(2H, s), 4.67- 4.55(2H, m), 4.31-4.19(2H, m), 3.63(1H, s), 3.04-2.98(3H, m), 2.86(1H, dd, J = 13.7, 9.5 Hz), 1.95-1.70(2H, m), 1.55-1.30(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 778 (M + Na)&spplus;.

Beispiel 26:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Benzylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L-lysin-1- naphthylamid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 18 wurde ein Rohrprodukt aus 150 mg (0,20 mmol) der in Präparationsbeispiel 25 erhaltenen Verbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer ODS- Säulenchromatographie (hergestellt von Kusano; Acetonitril/1% Essigsäure (1 : 2)) gereinigt, wobei 9 mg der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: 184-189ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.14(1H, s), 8.82(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.66(1H, br.t, J = 5.6 Hz), 8.04-7.94(2H, m), 7.80(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.63-7.48(4H, m), 7.30-7.13(10H, m), 4.67-4.57(2H, m), 4.32-4.20(2H, m), 3.65(1H, d, J = 1.5 Hz); 3.62(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.03(1H, dd, J = 13.4, 5.1 Hz), 2.85(1H, dd, J = 13.4, 9.5 Hz), 2.78-2.72(2H, m), 1.95-1.70(2H, m), 1.64-1.50(2H, m), 1.50-1.34(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 622 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹)
699.5, 895.8, 1547.9, 1645.9.

Beispiel 27:

Nα-[L-3-trans-(Dibenzylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-N&epsi;-benzyloxycarbonyl-L-lysin-1- naphthylamid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 334 mg der Zielverbindung aus 400 mg (1,30 mmol) der in Präparationsbeispiel 20 erhaltenen Verbindung und 508 mg (1,30 mmol) N&epsi;-Benzyloxycarbonyl- L-lysin-1-naphthylamid erhalten.
Schmp.: 218-220ºC
¹H-NNR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.10(1H, s), 8.76(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.02-7.92(2H, m), 7.79(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.53-7.47(4H, m), 7.35-7.18(10H, m), 4.99(2H, s), 4.72-4.65(3H, m), 4.58(1H, d, J = 15.4 Hz), 4.46(1H, d, J = 14.9 Hz), 4.00(1H, d, J = 1.2 Hz), 3.81(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.01(2H, br.d, J = 6.1 Hz), 1.92-1.70(2H, m), 1.55-1.31(4H, m).
Massen:
FAB(-) m/e 697 (M - H)&supmin;.

Beispiel 28:

Nα-[L-3-trans-(Dibenzylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-L-lysin-1-naphthylamidhydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 18 wurden 83 mg der Zielverbindung aus 150 mg (0,21 mmol) der in Beispiel 27 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 135-138ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.14(1H, s), 8.85(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.02-7.94(2H, m), 7.80(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76(2H, br.d), 7.63(1H, d, J = 6.8 Hz), 7.54-7.49(4H, m), 7.34-7.18(10H, m), 4.74-4.62(3H, m), 4.59(1H, d, J = 14.9 Hz), 4.46(1H, d, J = 14.9 Hz), 4.01(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.83(1H, d, J = 1.7 Hz), 2.79(2H, br.s), 1.98-1.82(1H, m), 1.82-1.17(1H, m), 1.71-1.55(2H, m), 1.55-1.38(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 565 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
701.4, 773.0, 794.3, 1538.2, 1650.2.

Beispiel 29:

Nα-[L-3-trans-(1-Naphthylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin-1- naphthylamid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 240 mg der Zielverbindung aus 859 mg (3,34 mmol) der in Präparationsbeispiel 22 erhaltenen Verbindung und 1,24 g (3,34 mmol) der in Präparationsbeispiel 24 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 230-235ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.52(1H, s), 10.16(1H, d, J = 0.5 Hz), 8.95(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.07-7.50(14H, m), 6.83(1H, br.s), 4.72(1H, br.s), 4.03(1H, d, J = 1.4 Hz), 3.95(1H, d, J = 1,5 Hz), 2.97(2H, br.s), 2.00-1.75(2H, m), 1.54-1.42(4H, br.d), 1.54(9H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 649 (M + K)&spplus;.

Beispiel 30:

Nα-[L-3-trans-(1-Naphthylcarbamoyl)oxiran-2-carbonyl]-L-lysin-1-naphthylamidhydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 81 mg der Zielverbindung aus 100 mg (0,16 mmol) der in Präparationsbeispiel 29 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 172-174ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.19(1H, br.s), 9.01(1H, br.d, J = 7.1 Hz), 8.07-7.50(14H, m), 4.74(1H, br.s), 4.07(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.95(1H, d, J = 1.7 Hz), 2.83(2H, br.t, J = 7.0 Hz), 2.00-1.75(2H, m), 1.75-1.45(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 511 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
771.2, 793.5, 890.0, 1538.1, 1645.0, 1667.6.

Beispiel 31:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Carbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-N&epsi;-acetyl-L-lysin- 1-naphthylamid:

100 mg (0,18 mmol) der in Beispiel 14 erhaltenen Verbindung wurden in Methylenchlorid (20 ml) suspendiert und 2 ml Triethylamin und 2 ml Essigsäureanhydrid wurden zugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 15 Stunden. Kristalle wurden durch Filtration aus der Reaktionsmischung abgetrennt und mit Methylenchlorid gewaschen, wobei 74 mg der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: 238-242ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.15(1H, br.s), 8.79(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.67(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.04-7.94(2H, m), 7.80(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.61(1H, s), 7.63-7.48(4H, m), 7.30-7.19(5H, m), 7.11(1H, s), 4.66-4.61(1H, m), 4.52-4.46(1H, m), 3.62(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.59(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.10-3.00(3H, m), 2.80(1H, dd, J = 13.6, 10.0 Hz), 1.90-1.75(2H, m), 1.78(3H, s), 1.55-1.35(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 574 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
701.8, 769.8, 900.0 1536.7, 1649.3.

Beispiel 32:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-(2-Phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}- N&epsi;-acetyl-L-lysin-1-naphthylamid:

Ähnlich wie in Beispiel 31 wurden 74 mg der Zielverbindung aus 100 mg (0,18 mmol) der in Beispiel 24 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 245-270ºC (Zers.)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.10(1H, s), 8.73(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.21(1H, br.t, J = 5.6 Hz), 8.03-7.92(2H, m), 7.81(1H, br.t, J = 5.3 Hz), 7.61-7.46(4H, m), 7.30-7.15(10H, m), 4.66-4.61(1H, m), 4.51-4.46(1H, m), 3.62(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.59(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.84-3.17(2H, m), 3.04(2H, br.d, J = 6.1 Hz), 2.90(1H, dd, J = 13.4, 4.6 Hz), 2.75(1H, dd, J = 13.7, 9.5 Hz), 2.65(2H, t, J = 7.3 Hz), 1.77(3H, s), 1.90-1.70(2H, m), 2.50-1.30(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 678 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
700.4, 895.0, 1548.0, 1650.1.

Beispiel 33:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-(2-Phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}- N&epsi;-propanoyl-L-lysin-1-naphthylamid:

Ähnlich wie in Beispiel 31 wurden 97 mg der Zielverbindung aus 100 mg (0,18 mmol) der in Beispiel 24 erhaltenen Verbindung und Propionsäureanhydrid (0,5 ml) erhalten.
Schmp.: > 270ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.12(1H, s), 8.76(1H, d, J = 7.3 Hz), 8.75(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.23(1H, t, J = 5.5 Hz), 8.03(1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.95(1H, m), 7.79(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74(1H, d, J = 5.4 Hz), 7.64-7.13(14H, m), 4.64(1H, m), 4.49(1H, m), 3.62(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.06(2H, m), 2.91(2H, dd, J = 13.5, 5.5 Hz), 2.76(2H, dd, J = 13.4, 9.3 Hz), 2.65(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.04(2H, q, J = 7.6 Hz), 1.95-1.60(2H, m), 1.60-1.25(4H, m), 0.98(3H, t, J = 7.6 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 692 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
700.0, 748.2, 772.3, 794.4, 900.0, 1506.1, 1545.4, 1648.4.

Beispiel 34:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-(2-Phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}- N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysinanilid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 100 mg der Zielverbindung aus 191 mg (0,50 mmol) der in Präparationsbeispiel 14 erhaltenen Verbindung und 245 mg (0,50 mmol) der in Präparationsbeispiel 32 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 228-230ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.12(1H, s), 8.75-8.72(2H, m), 8.23(1H, br.t, J = 5.6 Hz), 7.59(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.18-7.32(12H, m), 7.05(1H, t, J = 7.3 Hz), 6.77(1H, br.t, J = 5.4 Hz), 4.51-4.39(2H, m), 3.57(2H, d, J = 2.2 Hz), 3.24-3.16(2H, m), 2-93-2.87(3H, m), 2.75(1H, dd, J = 9.8, 13.7 Hz), 2.66(2H, t, J = 7.6 Hz), 1.78-1.58(2H, m), 1.47-1-22(4H, m), 1.34(9H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 708 (M + Na)&spplus;.

Beispiel 35:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-(2-Phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L- lysinanilidhydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 78 mg der Zielverbindung aus 90 mg (0,13 mmol) der in Präparationsbeispiel 14 erhaltenen Verbindung und 245 mg (0,50 mmol) der in Beispiel 34 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 131-133ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.18(1H, s), 8.80(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.75(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.26(1H, br.t, J = 5.4 Hz), 7.68(2H, br.s), 7.61(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33-7.18(1H, m), 7.05(1H, t, J = 7.3 Hz), 4.53-4.41(1H, m), 3.60(1H, s), 3.58(1H, d, J = 0.7 Hz), 3.31-3.20(2H, m), 2.91(1H, dd, J = 4.3, 13.6 Hz), 2.81-2.72(2H, m), 2.67(2H, t, J = 7.3 Hz), 1.79-1.70(1H, m), 1.70-1.61(1H, m), 1.61-1.49(2H, m), 1.45-1.27(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 586 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
699.7, 1203.4, 1445.7, 1547.0, 1651.0.

Beispiel 36:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Carbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-N&epsi;-t- butoxycarbonyl-L-lysin-2-methoxyanilid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 180 mg der Zielverbindung aus 139 mg (0,50 mmol) der in Präparationsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung und 176 mg (0,50 mmol) der in Präparationsbeispiel 34 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 169-170,5ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9.24(1H, s), 8.69(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.66(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90(1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.60(1H, d, J = 1.2 Hz), 7.32-7.01(8H, m), 6.92-6.87(1H, m), 6.77(1H, t, J = 5.4 Hz), 4.55(1H, m), 4.48(1H, dt, J = 9.4, 4.5 Hz), 3.82(3H, s), 3.58(1H, d, J = 1.9 Hz), 3,56(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.02(1H, dd, J = 13.7, 4.3 Hz), 2.89(2H, dt, J = 7.3, 5.4 Hz), 2.80(1H, dd, J = 13.7, 9.8 Hz), 1.82-1.56(2H, m), 1.47-1.22(4H, m), 1.36(9H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 650 (M + K)&spplus;.

Beispiel 37:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Carbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L-lysin-2- methoxyanilid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 65 mg der Zielverbindung aus 100 mg (0,16 mmol) der in Beispiel 36 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 162-165ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9.27(1H, s), 8.78(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.69(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96(1H, d, J = 7.6 Hz) 7.63(1H, s), 7.30-7.03(6H, m), 6.91(1H, t, J = 7.3 Hz), 4.57(1H, m), 4.49(1H, dt, J = 9.5, 4.5 Hz), 3.83(3H, s), 3.61(1H, d, J = 1.4 Hz), 3.57(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.03(1H, dd, J = 13.7, 4.4 Hz), 2.80(1H, dd, J = 13.9, 10.4 Hz), 2.77(2H, m), 1.91-1.50(4H, m), 1.46-1.28(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 512 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
775.01, 1531.8, 1536.5, 1650.2, 1659.4, 1666.1.

Beispiel 3 8:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-(2-Phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}- N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin-2-methoxyanilid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 120 mg der Zielverbindung aus 191 mg (0,50 mmol) der in Präparationsbeispiel 14 erhaltenen Verbindung und 176 mg (0,50 mmol) der in Präparationsbeispiel 34 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 219-223ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9.25(1H, s), 8.74(1H, d, J = 9.5 Hz), 8.72(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.23(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.90(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29-7.17(10H, m), 7.10-7.03(2H, m), 6.90(1H, t, J = 7.3 Hz), 6.77(1H, t, J = 5.4 Hz), 4.60(1H, dt, J = 8.5, 4.6 Hz), 4.49(1H, m), 3.82(3H, s), 3.58(1H, s), 3.57(1H, s), 3.23(2H, m), 2.94-2.90(3H, m), 2.75(1H, dd, J = 13.7, 9.8 Hz), 2.66(2H, t, J = 7.6 Hz), 1.83-1.56(2H, m), 1.50-1.21(4H, m), 1.36(9H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 738 (M + Na)&spplus;.

Beispiel 39:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-(2-Phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L- lysin-2-methoxyanilid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 80 mg der Zielverbindung aus 116 mg (0,16 mmol) der in Beispiel 38 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 118-120ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9.28(1H, s), 8.79(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.74(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.26(1H, t, J = 5.7 Hz), 7.32-7.04(13H, m), 6.91(1H, dd, J = 7.6, 7.3 Hz), 4.61-4.46(2H, m), 3.82(3H, s), 3.60(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.58(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.25(2H, m), 2.88(1H, m), 2.75(3H, m), 2.64(2H, m), 1.90-1.49(4H, m), 1.48-1.28(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 616 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
700.8, 749.1, 1462.5, 1495.4, 1536.4, 1649.9, 1657.7.

Beispiel 40:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Carbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-N&epsi;-t- butoxycarbonyl-L-lysin-2-trifluormethylanilid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 66 mg der Zielverbindung aus 83 mg (0,30 mmol) der in Präparationsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung und 117 mg (0,30 mmol) der in Präparationsbeispiel 36 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 164-167ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9.73(1H, s), 8.65(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.73(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.67(1H, t, J = 7.7 Hz), 7.60(1H, s), 7.45(2H, t, J = 9.0 Hz), 7.30-7.17(5H, m), 7.11(1H, s), 6.77(1H, br.s), 4.54-4.45(2H, m), 3.59(1H, d, J = 1.0 Hz), 3.54(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.03-2.99(1H, m), 2.90-2.88(2H, m), 2.79(1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 1.80-1.70(1H, m), 1.80-1.66(1H, m), 1.45-1.20(4H, m), 1.38(9H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 672 (M + Na)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹:
1130.3, 1175.8, 1204.1, 1321.1, 1539.8, 1673.1

Beispiel 41:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Carbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L-lysin-2- trifluormethylanilidhydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 37 mg der Zielverbindung aus 58 mg (0,09 mmol) der in Beispiel 40 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 135-138ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9.77(1H, s), 8.70(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.65(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75-7.44(6H, m), 7.29-7.19(7H, m), 7.11(1H, s), 4.58-4.45(2H, m), 3.61(1H, s), 3.56(1H, s), 3.04-2.29(1H, m), 2.82-2.75(3H, m), 1.86-1.73(1H, m), 1.61-1.44(2H, m), 1.44-1.23(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 550 (MH)&spplus;.

Beispiel 42:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-(2-Phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}- N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin-2-trifluormethylanilid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 36 mg der Zielverbindung aus 88 mg (0,23 mmol) der in Präparationsbeispiel 14 erhaltenen Verbindung und 90 mg (0,23 mmol) der in Präparationsbeispiel 36 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 225-227,5ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9.74(1H, s), 8.73(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.66(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.73(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.67(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.47-7.42(2H, m), 7.28-7.16(10H, m), 4.55-4.45(2H, m), 3.59(1H, s), 3.56(1H, s), 3.45-3.17(2H, m), 2.90-2.89(2H, m), 2.75(1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.65(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.80-1.75(1H, m), 1.75-1.60(1H, m), 1.45-1.25(4H, m), 1.36(9H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 776 (M + Na)&spplus;.

Beispiel 43:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-(2-Phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L- lysin-2-trifluormethylanilidhydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 27 mg der Zielverbindung aus 30 mg (0,04 mmol) der in Beispiel 43 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 132-135,5ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 9.78(1H, s), 8.72(1H, d, J = 7.3 Hz), 8.24(1H, d, J = 5.6 Hz), 7.74(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.70-7.66(4H, m), 7.49-7.43(2H, m), 7.28-7.16(8H, m), 4.58-4.46(2H, m), 3.61(1H, d, J = 1.2 Hz), 3.57(1H, d, J = 1.2 Hz), 3.31-3.08(2H, m), 2.90(2H, dd, J = 3.9, 13.4 Hz), 2.86-2.72(3H, m), 2.65(2H, t, J = 7.8 Hz), 1.80-1.75(1H, m), 1.75-1.65(1H, m), 1.65-1.49(2H, m), 1.49-1.30(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 654 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
1134.6, 1205.5, 1321.1, 1540.2, 1653.6, 1675.3.

Beispiel 44:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Carbarnoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-N&epsi;-t- butoxycarbonyl-L-lysin-indolinylamid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 74 mg der Zielverbindung aus 139 mg (0,50 mmol) der in Präparationsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung und 174 mg (0,50 mmol) der in Präparationsbeispiel 38 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 125-126ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.86(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.66(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.60(1H, s), 7.29-7.11(9H, m), 7.01(1H, dd, J = 7.6, 7.3 Hz), 6.79(1H, br.t, J = 5.4 Hz), 4.57(1H, m), 4.47(1H, dt, J = 9.5, 4.5 Hz), 4.24(1H, m), 4.17(1H, m), 3.56(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.53(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.17(2H, t, J = 8.5 Hz), 3.02(1H, dd, J = 13.6, 9.8 Hz), 2.89(2H, m), 2.79(1H, dd, J = 13.6, 4.4 Hz), 1.84-1.69(1H, m), 1.67-1.53(1H, m), 1.46-1.20(4H, m), 1.35(9H, s).
Massen:
FAB(-) m/e 606 (M - H)&supmin;.

Beispiel 45:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-carbarnoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L-lysinindolinylamid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 44 mg der Zielverbindung aus 50 mg (0,08 mmol) der in Beispiel 44 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 120-123ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.92(1H, d, J = 7.3 Hz), 8.65(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.08(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61(1H, s), 7.29-7.11(9H, m), 7.03(1H, dd, J = 7.6, 7.3 Hz), 4.62(1H, m), 4.48(1H, dt, J = 9.3, 4.6 Hz), 4.24(1H, m), 4.17(1H, m), 3.58(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.54(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.18(2H, t, J = 8.3 Hz), 3.02(1H, dd, J = 13.8, 4.5 Hz), 2.82-2.74(3H, m), 1.86-1.30(6H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 508 (MH)&spplus;.
IR ( KBr, cm&supmin;¹):
1134.4, 1203.6, 1530.5, 1536.3, 1650.3, 1667.6, 1677.4.

Beispiel 46:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-(2-phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}- N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin-indolinylamid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 478 mg der Zielverbindung aus 382 mg (1,00 mmol) der in Präparationsbeispiel 14 erhaltenen Verbindung und 374 mg (1,00 mmol) der in Präparationsbeispiel 38 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 115-118ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.88(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.73(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.23(1H, t, J = 5.6 Hz), 8.08(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34-7.13(12H, m), 7.02(1H, dt, J = 7.4, 0.7 Hz), 6,79(1H, t, J = 5.4 Hz), 4.58(1H, m), 4.49(1H, dt, J = 9.7, 4.9 Hz), 4.21(2H, m), 3.57(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.55(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.28-3.21(2H, m), 3.17(2H, t, J = 8.4 Hz), 2.90(3H, m), 2.74(1H, dd, J = 13.9, 9.8 Hz), 2.66(1H, t, J = 7.2 Hz), 1.82-1.71(1H, m), 1.68-1.55(1H, m), 1.45-1.23(4H, m), 1.35(9H, s).
Massen:
FAB(-) m/e 710 (M - H)&supmin;.

Beispiel 47:

Nα-{L-3 -trans-[(S)-1-(2-phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L- lysin-indolinylamid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 84 mg der Zielverbindung aus 100 mg (0,14 mmol) der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 118-120ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.93(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.71(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.24(1H, d, J = 5.6 Hz), 8.08(1H, d, J = 5.8 Hz), 7.28-7.15(12H, m), 7.03(1H, t, J = 7.3 Hz), 4.62(1H, m), 4.48(1H, dt, J = 9.3, 4.9 Hz), 4.21(2H, m), 3.58(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.55(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.35(2H, m), 3.20(2H, m), 2.91(1H, dd, J = 13.7, 4.6 Hz), 2.79(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.74(1H, dd, J = 13.4, 7.4 Hz), 2.66(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.79-1.38(6H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 612 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
701.1, 722.0, 1133.6, 1203.0, 1483.0, 1530.7, 1536.4, 1650.4, 1658.8, 1665.8.

Beispiel 48:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Carbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L-lysin-1-(4- chlornaphthyl)amid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 50 mg eines rohen Kondensats aus 58 mg (0,21 mmol) der in Präparationsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung und 85 mg (0,21 mmol) der in Präparationsbeispiel 40 erhaltenen Verbindung erhalten. Das rohe Kondensat wurde dann ähnlich wie in Beispiel 2 entschützt und das erhaltene rohe Produkt wurde mittels ODS-Säulenchromatographie (hergestellt von Kusano; Acetonitril/Wasser (1 : 2)) gereinigt, wobei 10 mg der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: 130-135ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.22(1H, s), 8.82(1H, d, J = 6.7 Hz), 8.65(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.21(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.10(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.75-7.61(6H, m), 7.29-7.17(5H, m), 7.10(1H, s), 4.67-4.61(1H, m), 4.51-4.45(1H, m), 3.62(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.58(1H, d, J = 1.4 Hz), 3.01(1H, dd, J = 4.4, 13.6 Hz), 2.85-2.76(3H, m), 1.95-1.85(1H, m), 1.85-1.70(1H, m), 1.70-1.55(2H, m), 1.55-1.40(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 566 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
1133.6, 1206.2, 1540.6, 1675.6, 1683.6.

Beispiel 49:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-(2-Phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L- lysin-1-(4-chlornaphthyl)amid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 228 mg eines rohen Kondensats aus 191 mg (0,50 mmol) der in Präparationsbeispiel 14 erhaltenen Verbindung und 203 mg (0,50 mmol) der in Präparationsbeispiel 40 erhaltenen Verbindung erhalten. Das rohe Kondensat wurde dann ähnlich wie in Beispiel 2 entschützt, und das erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer ODS- Säulenchromatographie (hergestellt von Kusano; Acetonitril/Wasser (1 : 2)) gereinigt, wobei 33 mg der Zielverbindung erhalten wurden.
Schmp.: 163-166ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.25(1H, t, J = 5.4 Hz), 8.22(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.12(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.76-7.62(6H, m), 7.30-7.17(10H, m), 4.68-4.60(1H, m), 4.53-4.47(1H, m), 3.64(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.61(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.30-3.17(2H, m), 3.91(1H, dd, J = 4.9, 13.4 Hz), 2.84-2.72(3H, m), 2.65(2H, t, J = 7.3 Hz), 1.95-1.85(1H, m), 1.85-1,70(1H, m), 1.70-1.55(2H, m), 1.55-1.40(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 670 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
700.5, 1135.4, 1203.4, 1539.9, 1650.6.

Beispiel 50:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Propylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-N&epsi;-t- butoxycarbonyl-L-lysin-1-naphthylamid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 350 mg der Zielverbindung aus 346 mg (0,93 mmol) der in Präparationsbeispiel 42 erhaltenen Verbindung und 284 mg (0,89 mmol) der in Präparationsbeispiel 45 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 228-231ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.10(1H, s), 8.74(2H, d, J = 8.1 Hz), 8.07(1H, t, J = 10.5 Hz), 8.03(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.95(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.79(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45-7.66(4H, m), 7.15-7.34(5H, m), 7.50-7.80(1H, m), 4.57-4.68(1H, m), 4.47-4.56(1H, m), 3.63(1H, s), 3.60(1H, s), 3.02(1H, dd, J = 6.6, 13.2 Hz), 2.86-3.05(4H, m), 2.80(1H, dd, J = 9.0, 13.2 Hz), 1.69-1.92(2H, m), 1.28-1.52(6H, m), 1.37(9H, s), 0.77(3H, t, J = 7.3 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 696 (M + Na)&spplus;.

Beispiel 51:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Propylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L-lysin-1- naphthylamid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 160 mg der Zielverbindung aus 225 mg (0,33 mmol) der in Beispiel 50 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 177-181ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 8.11(1H, t, J = 5.6 Hz), 8.00-8.07(1H, m), 7.92-7.97(1H, m), 7.45-7.90(7H, m), 4.47-4.56(5H, m), 3.65(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.61(1H, d, J = 1.7 Hz), 2.75-3.70(6H, m), 1.35-1.96(8H, m), 0.78(3H, 5, J = 7.3 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 574 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
700, 770, 805, 1545, 1650, 2940, 2965, 3060, 3290.

Beispiel 52:

Nα-{L-3-trans-[(R)-1-(2-Phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}- N&epsi;-t-butoxycarbonyl-L-lysin-1-naphthylamid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurde 1,0 g (2,8 mmol) der in Präparationsbeispiel 42 erhaltenen Verbindung mit 840 mg (2,2 mmol) der in Präparationsbeispiel 48 erhaltenen Verbindung kondensiert, um 1,4 g der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 241-242ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.09(1H, s), 8.74(2H, d, J = 7.6 Hz), 8.65(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.15(1H, t, J = 5.4 Hz), 8.00-8.05(1H, m), 7.93-7.96(1H, m), 7.12-7.63(14H, m), 6.76-7.83(1H, m), 4.61-4.70(1H, m), 4.43-4.52(1H, m), 3.66(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.64(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.19-3.44(2H, m), 2.86-3.03(3H, m), 2.79(1H, dd, J = 9.5, 13.6 Hz), 2.68(2H, t, J = 7.3 Hz), 1.70-1.93(2H, m), 1.27-1.53(13H, m),
Massen:
FAB(-) m/e 734 (MH)&supmin;.

Beispiel 53

Nα-{L-3-trans-[(R)-1-(2-Phenylethylcarbamoyl)-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L- lysin-1-naphthylamid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 121 mg der Zielverbindung aus 300 mg (0,41 mmol) der in Beispiel 52 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 189-193ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 14.18(1H, s), 8.80(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.69(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.22(1H, t, J = 5.4 Hz), 7.85-8.06(4H, m), 7.77-7.83(1H, m), 7.47-7.66(4H, m), 7.12-7.31(10H, m), 4.61-4.72(1H, m), 4.42-4.53(1H, m), 3.67(1H, s), 3.66(1H, s), 3.19-3.42(2H, m), 2.93(1H, dd, J = 4.9, 13.9 Hz), 2.73-2.88(3H, m), 2.67(1H, t, J = 7.1 Hz), 1.32-1.98(6H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 636 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
700, 771, 895, 1540, 1649, 2876, 3060, 3290.

Beispiel 54:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Carbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-N&epsi;-t- butoxycarbonyl-L-lysin-anilid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 354 mg (1,10 mmol) der in Präparationsbeispiel 50 erhaltenen Verbindung und 298 mg (1,0 mmol) der in Präparationsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung kondensiert, um 313 mg der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 192-194,5ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.10(1H, s), 8.70(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.66(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18-7.32(7H, m), 7.11(1H, br.s), 7.05(1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 6.77(1H, br.t, J = 5.4 Hz), 4.48(1H, dd, J = 4.9, 9.8 Hz), 4.42(1H, br.dd, J = 8.0, 13.6 Hz), 3.58(1H, d, J = 2.0 Hz), 3.56(1H, d, J = 1.7), 3.02(1H, dd, J = 4.6, 13.9 Hz), 2.89(1H, br.dd, J = 6.6, 13.2 Hz), 2.79(2H, dd, J = 9.8, 13.6 Hz), 1.36(9H, s), 1.15-1.46(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 620 (M + K)&spplus;.

Beispiel 55:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Carbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-N&epsi;-L-lysin-anilidhydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 197 mg der Zielverbindung aus 220 mg (0,38 mmol) der in Beispiel 54 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 142-145ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.18(1H, s), 8.77(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.67(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70(2H, br.s), 7.62(1H, s), 7.61(2H, d, J = 7.6 Hz), 7.14(7H, m), 7.12(1H, br.s), 7.06(1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 4.43-4.51(2H, m), 3.60(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.57(1H, d, J = 1.7), 3.03(1H, dd, J = 4.4, 13.9 Hz), 2.72-2.85(3H, m), 1.60-1.81(2H, s), 1.47-1.60(2H, m), 1.25-1.47(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 482 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
1203.4, 1445.5, 1533.1, 1669.2.

Beispiel 56:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Phenylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-N&epsi;-t- butoxycarbonyl-L-lysin-1-naphthylamid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 200 mg (0,52 mmol) der in Präparationsbeispiel 42 erhaltenen Verbindung mit 150 mg (0,42 mmol) der in Präparationsbeispiel 53 erhaltenen Verbindung kondensiert, um 215 mg der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 221-223ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.23(1H, s), 10.11(1H, s), 8.97(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.77(1H, d, J = 6.8 Hz), 7.89-8.08(2H, m), 7.75-7.83(1H, m), 7.43-7.67(6H, m), 7.16-7.38(7H, m), 7.00-7.09(1H, m), 6.75-6,83(1H, m), 4.55-4.80(2H, m), 3.66(1H, s), 3.63(1H, s), 3.08(1H, dd, J = 9.8, 13.6 Hz), 2.81-3.02(3H, m), 1.67-1.93(2H, m), 1.25-1.53(13H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 730 (M + Na)&spplus;.

Beispiel 57:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Phenylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L-lysin-1- naphthylamid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 200 mg der Zielverbindung aus 200 mg (0,52 mmol) der in Beispiel 56 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 184-186ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.27(1H, s), 10.16(1H, s), 8.98(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.83(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.00-8.08(1H, m), 7.91-7.97(1H, m), 7.15-7.90(16H, m), 7.02-7.09(1H, m), 4.59-4.80(2H, m), 3.69(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.64(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.09(1H, dd, J = 4.9, 13.3 Hz), 2.91(1H, dd, J = 9.8, 13.4 Hz), 2.75-2.85(2H, m), 1.85-1.97(1H, m), 1.72-1.84(1H, m), 1.57-1.68(2H, m), 1.38-1.56(2H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 608 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
697, 755, 794, 896, 1445, 1540, 1653, 30890, 3280.

Beispiel 58:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Propylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-N&epsi;-t- butoxycarbonyl-L-lysin-anilid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 500 mg (1,15 mmol) der in Präparationsbeispiel 55 erhaltenen Verbindung mit 279 mg (1,15 mmol) der in Präparationsbeispiel 43 erhaltenen Verbindung kondensiert, um 609 mg der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 223-225,5ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.10(1H, s), 8.93(1H, d, J = 9.3 Hz), 8.71(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.09(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.58(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.17-7.31(7H, m), 7.04(1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.76(1H ,br.t, J = 5.4 Hz), 4.49(1H, dt, J = 5.4, 9.0 Hz), 4.40(1H, br.dd, J = 8.6, 13.4 Hz), 3.57(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.56(1H, d, J = 1.7 Hz), 2.86-3.07(5H, m), 2.78(2H, dd, J = 9.3, 13.2 Hz), 1.56-1.75(2H, m), 1.34(9H, s), 1.17-1.44(6H, m), 0.77(3H, t, J = 7.3 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 662 (M + K)&spplus;.

Beispiel 59:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Propylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L-lysinanilid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 134 mg der Zielverbindung aus 150 mg (0,24 mmol) der in Beispiel 58 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 162-164ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.17(1H, s), 8.76(1H, d, J = 7.5 Hz), 8.73(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70(2H, br.s), 7.59(2H, d, J = 7.6 Hz), 7.17-7.32(7H, m), 7.05(1H, br.t, J = 7.3 Hz), 4.42-4.52(2H, m), 3.59(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.57(1H, d, J = 1.7 Hz), 2.89-3.07(3H, m), 2.73-2.81(3H, m), 1.58-1.78(2H, m), 1.49-1.58(2H, m), 1.25-1.49(4H, m), 0.78(3H, t, J = 7.6 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 524 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
698.1, 1136.6, 1203.4, 1445.8, 1544.5, 1647.9.

Beispiel 60:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Isopropylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-N&epsi;-t- butoxycarbonyl-L-lysin-anilid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 500 mg (1,15 mmol) der in Präparationsbeispiel 56 erhaltenen Verbindung und 237 mg (1,15 mmol) der in Präparationsbeispiel 56 erhaltenen Verbindung kondensiert, um 567 mg der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 215-218ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.10(1H, s), 8.71(1H, d, J = 4.6 Hz), 8.69(1H, d, J = 5.8 Hz), 7.95(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.18-7.31(7H, m), 7.04(1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 6.76(1H, br.t, J = 5.4 Hz), 4.48(1H, dt, J = 5.6, 8.8 Hz), 4.40(1H, br.dd, J = 8.0, 13.7 Hz), 3.74-3.82(1H, m), 3.58(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.56(1H, d, J = 1.7 Hz), 2.86-2.93(3H, m), 2.78(2H, dd, J = 9.3, 13.6 Hz), 1.56-1.74(2H, m), 1.34(9H, s), 1.16-1.45(4H, m), 1.03(3H, d, J = 6.6 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 662 (M + K)&spplus;.

Beispiel 61:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Isopropylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L-lysinanilid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 185 mg der Zielverbindung aus 200 mg (0,32 mmol) der in Beispiel 60 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 164-169ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.19(1H, s), 8.78(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.71(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75(2H, br.s), 7.57(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.18-7.33(7H, m), 7.06(1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 4.43-4.54(2H, m), 3.75-3.84(1H, m), 3.61(1H, s), 3.59(1H, s), 2.99(2H, dd, J = 5.4, 13.4 Hz), 2.77-2.82(3H, m), 1.61-1.88(2H, m), 1.48-1.61(2H, m), 1.28-1.48(2H, m), 1.04(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.95(3H, d, J = 6.6 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 524 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
699.2, 1182.8, 1203.4, 1446.1, 1541.6, 1652.2.

Beispiel 62:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Methylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-N&epsi;-t- butoxycarbonyl-L-lysin-anilid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 1,0 g (2,30 mmol) der in Präparationsbeispiel 55 erhaltenen Verbindung und 463 mg (2,30 mmol) der in Präparationsbeispiel 57 erhaltenen Verbindung kondensiert, um 1,06 g der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 220-222ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.10(1H, s), 8.76(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.71(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.06(1H, q, J = 4.6 Hz), 7.59(2H, d, J = 7.6 Hz), 7.17-7.32(7H, m), 7.05(1H, t, J = 7.6 Hz), 6.76(1H, t, J = 5.6 Hz), 4.41-4.50(2H, m), 3.57(2H, dd, J = 1.9, 2.0 Hz), 2.96(1H, dd, J = 4.9, 13.6 Hz), 2.86(1H, dt, J = 6.4, 6.6 Hz), 2.78(1H, dd, J = 9.9, 13.6 Hz), 2,57(3H, d, J = 4.6 Hz), 1.57-1.76(2H, m), 1.35(9H, s), 1.20-1.46(4H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 634 (M + K)&spplus;.

Beispiel 63:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Methylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L-lysinanilid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 89 mg der Zielverbindung aus 100 mg (0,17 mmol) der in Beispiel 62 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 175-178ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.14(1H, s), 8.77(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.75(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07(1H, q, J = 4.4 Hz), 7.59(2H, d, J = 7.6 Hz), 7.18-7.34(7H, m), 7.07(1H, t, J = 7.3 Hz), 4.43-4.50(2H, m), 3.58(2H, dd, J = 1.7, 2.0 Hz), 2.98(2H, dd, J = 4.8, 13.2 Hz), 2.76-2.81(3H, m), 2.57(3H, d, J = 4.4 Hz), 1.25-1.86(6H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 496 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
705, 785, 1203, 1537, 1548, 1645, 1649.

Beispiel 64:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Dimethylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-N&epsi;-t- butoxycarbonyl-L-lysinanilid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 1,5 g (3,45 mmol) der in Präparationsbeispiel 55 erhaltenen Verbindung und 788 mg (3,45 mmol) der in Präparationsbeispiel 58 erhaltenen Verbindung kondensiert, um 1,25 g der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 100-102ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.10(1H, s), 8.93(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.72(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.19-7.31(7H, m), 7.04(1H, t, J = 7.4 Hz), 6.76(1H, t, J = 5.6 Hz), 4.91(1H, dt, J = 6.3, 8.3 Hz), 4.40(1H, dt, J = 5.4, 8.0 Hz), 3.58(2H, s), 2.72-2.96(4H, m), 2.87(3H, s), 2.78(3H, s), 1.18-1.75(6H, m), 1.34(9H, s).
Massen:
FAB(-) m/e 608 (M - H)&supmin;.

Beispiel 65:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Dimethylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L-lysinanilid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 70 mg der Zielverbindung aus 100 mg (0,16 mmol) der in Beispiel 64 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 123-126ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.16(1H, s), 8.93(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.77(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.60(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.33(7H, m), 7.07(1H, t, J = 7.3 Hz), 4.92(1H, dt, J = 6.3, 8.3 Hz), 4.46(1H, dt, J = 5.1, 8.6 Hz), 3.61(2H, s), 2.74-2.97(4H, m), 2.88(3H, s), 2.79(3H, s), 1.22-1.84(6H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 510 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
685, 750, 1220, 1315, 1540, 1653.

Beispiel 66:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Ethylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-N&epsi;-t- butoxycarbonyl-L-lysin-anilid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 1,0 g (2,30 mmol) der in Präparationsbeispiel 55 erhaltenen Verbindung und 252 mg (2,30 mmol) der in Präparationsbeispiel 59 erhaltenen Verbindung kondensiert, um 380 mg der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 220-222ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.12(1H, s), 8.75(1H, d, J = 9.3 Hz), 8.73(1H, d, J = 8,0 Hz), 8.11(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.59(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7,32(7H, m), 7.05(1H, t, J = 7.2 Hz), 6.78(1H, m), 4.38-4.52(2H, m), 3.58(2H, d, J = 4.4 Hz), 2.76-3.15(6H, m), 1.69-1.76(2H, m), 1.10-1.45(4H, m), 1.35(9H, s) 0.96(3H, t, J = 7.1 Hz).
Massen:
FAB(-) m/e 632 (M + Na)&spplus;.

Beispiel 67:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Ethylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-L-lysinanilid-hydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 88 mg der Zielverbindung aus 100 mg (0,16 mmol) der in Beispiel 66 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 160-162ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.18(1H, s), 8.78(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.74(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.12(1H, t, J = 5.2 Hz) 7.60(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.33(7H, m), 7.06(1H, t, J = 8.3 Hz), 4.45-4.52(2H, m), 3.60(1H, s), 3.58(1H, s), 2.95-3.08(4H, m), 2.80(2H, m) 1.26-1.80(6H, m), 0.96(3H, t, J = 7.2 Hz).
Massen:
FAB(+) m/e 510 (MH)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
685, 750, 1220, 1315, 1540, 1653.

Beispiel 68:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Cyclohexylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyl}-N&epsi;-t- butoxycarbonyl-L-lysinanilid:

Ähnlich wie in Beispiel 1 wurden 400 mg (0,92 mmol) der in Präparationsbeispiel 55 erhaltenen Verbindung und 260 mg (0,92 mmol) der in Präparationsbeispiel 60 erhaltenen Verbindung kondensiert, um 300 mg der Zielverbindung zu erhalten.
Schmp.: 243-245ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.20(1H, s), 8.72(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.70(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.99(1H, d, J = 7.1 Hz), 7.61(2H, m), 7.03-7.32(8H, m), 6.77(1H, m), 4.54(1H, m), 4.44(1H, m), 3.60(1H, s), 3.58(1H, s), 3.48(1H, m), 2.77-2.90(4H, m), 0.86-1.68(16H, m), 1.35(9H, s).
Massen:
FAB(+) m/e 686 (M + Na)&spplus;
FAB(+) m/e 702 (M + K)&spplus;.

Beispiel 69:

Nα-{L-3-trans-[(S)-1-Cyclohexylcarbamoyl-2-phenylethylcarbamoyl]oxiran-2-carbonyI}-L- lysinanilidhydrochlorid:

Ähnlich wie in Beispiel 2 wurden 89 mg der Zielverbindung aus 100 mg (0,15 mmol) der in Beispiel 68 erhaltenen Verbindung erhalten.
Schmp.: 177-179ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 10.23(1H, s), 8.75(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.70(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.97(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18-7.90(9H, m), 7.06(1H, t, J = 7.3 Hz), 4.40-4.60(2H, m), 3.62(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.59(1H, d, J = 1.7 Hz), 3.36(1H, m), 2.76-2.91(4H, m), 0.95-1.90(16H, m).
Massen:
FAB(+) m/e 586 (M + Na)&spplus;.
IR (KBr, cm&supmin;¹):
710, 1204, 1548, 1650, 1657.

Testbeispiel 1:

Bestimmung der Inhibition gegen Cathepsin L, B und H:

Ein Extrakt aus Rattenleber, das gemäß der Methode von Katsunuma et al. ([T. Towatari, N. Katsunuma et al. (1978), J. Biochem. 84, 659-671] vollständig gereinigt wurde, wurde als Cathepsin L verwendet und als Substrat Z-Phe-Arg-MCA.
Ein Rattenleberextrakt der gemäß Katsunuma et al. [T. Towatari, N. Katsunuma et al. (1978), Biochem. Biophys. Res. Commun. 83, 513-520] gereinigt wurde, wurden als Cathepsin B benutzt und als Substrat Z-Arg-Arg-MCA.
Ein gereinigtes Produkt wurde von Sigma Co. erworben und als Cathepsin H benutzt, sowie als das Substrat Arg-MCA. Proben wurden durch Auflösen von jeder Verbindung in einer kleinen Menge Dimethylsulfoxid und Verdünnen der Lösung mit einem Acetatpuffer pH 5,5 bereitet, um die vorbestimmte Konzentration zu erhalten.
Jedes Cathepsin wurde mit einem Verdünnungsmittel (0,1% Brij 35) verdünnt, um die Konzentration auf 0,3 U (0,1 U: eine Konzentration, bei der 1,0 nmol MCA pro Minute bei 37ºC freigesetzt wird) anzupassen. Zu 500 ul dieser Lösung wurden 250 ul eines Aktivators/Puffers (340 mM Natriumacetat, 60 mM Essigsäure, 4 mM Dinatrium-EDTA; pH 5,5) gegeben. Nachdem die Mischung für 1 Minute bei 30ºC inkubiert worden war, wurde die Probelösung der vorbestimmten Konzentration und 20 ml einer Substratlösung zugefügt, um die Reaktion 10 Minuten lang auszuführen. Die Reaktion wurde mit 1 ml einer Stopplösung beendet (100 mM Natriummonochloracetat, 30 ml Natriumacetat, 70 ml Essigsäure; pH 4,3), um die Fluoreszenzintensität von Aminomethylcumarin bei 460 nm und einer Anregungswellenlänge von 370 nm unter Verwendung eines Fluorimeters zu bestimmen. Die IC&sub5;&sub0;-Werte mit Cathepsin B wurden durch die IC&sub5;&sub0;- Werte mit Cathepsin L geteilt, um einen B/L-Wert zu ermitteln, und dieser Wert wurde als Index für die für Cathepsin L spezifische inhibierende Wirkung genommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
Die in dem europäischen Patent Nr. 655 447 A1 beschriebene Verbindung wurde gemäß Präparationsbeispiel 61 synthetisiert, um seine inhibierenden Konzentrationen gegen Cathepsin B, L und H wie oben beschrieben zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
Tabelle 1 zeigt, dass jede der erfindungsgemäßen Verbindungen eine hervorragende inhibierende Wirkung auf Cathepsin L, B und H hat, und dass diese Wirkung besonders stark auf Cathepsin L ist.

Testbeispiel 2:

In-vivo-Bestimmung der Inhibition von Leber-Cathepsin L, B und H:

Proben wurden durch Auflösung jeder Verbindung in einer geringen Menge Dimethylsulfoxid und Verdünnen der Lösung mit Acetatpuffer bereitet, so dass sich eine vorbestimmte Konzentration ergab. Jede Probe wurde männlichen Ratten, 100-150 g Gewicht, intraperitoneal verabreicht in einer Dosis von 0,3 bis 1,0 mg/100 g Gewicht. Die Ratten wurden nach 3 Stunden, als die Konzentration der Proben in Lysosomen am höchsten war und die Konzentrationen im Serum und dem Cytoplasma beinahe null betrug, getötet. Dann wurde die Leber mit einem Puffer perfusioniert, um Blut zu entfernen, und dann enucleiert. Die Lysosomen wurden durch fraktionelle quantitative Ultraschallbehandlung zerstört, um eine Gruppe von Cathepsinen aus den Lysosomen zu lösen, und ein Überstand wurde durch Zentrifugation erhalten. Die fraktionelle Bestimmung von Cathepsin L, B und H in dem Überstand wurde gemäß der Methode nach Inubushi durchgeführt [T. Inubushi, H. Kakegawa, Y. Kishino & N. Katsunuma, J. Biochem., 116, 282- 284 (1994)].

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT

Die erfindungsgemäßen Epoxysuccinamid-Derivate inhibieren spezifisch Cathepsin L und Enzyme dieser Enzymfamilie und sind deshalb als Mittel vor Vorbeugung gegen und Behandlung von Muskeldystrophie, Muskelatrophie, Herzinfarkt, Schlaganfall, Alzheimer-Krankheit, Bewußtseinsstörung und Dyskinese infolge Kopfverletzungen, Multiple Sklerose, periphere Nervenneuropathie, Grauer Star, Entzündungen, Allergien, fulminante Hepatitis, Osteoporose, bösartige Hyperkalzämie, Paget-Krankheit, Brustkrebs, Prosthatakrebs und Prosthata-Hypertrophie oder als Mittel zur Inhibierung von krebsartigem Wachstum zur Verhinderung der Metastasierung und als Blutplättchen-Aggregationsinhibitoren nützlich.

Claims

1. Epoxysuccinamidderivat der allgemeinen Formel (1) oder ein Salz desselben,

wobei R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine cyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen (welche 1 bis 3 Substituenten haben kann ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe und einer Trifluormethylgruppe) oder für eine Aralkylgruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen stehen, oder R¹ und R² zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden können, der eine 5-, 6- oder 7-gliedrige monocyclische oder eine 8-, 9-, 10-, 11- oder 12-gliedrige bicyclische heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoffatom ist und weiterhin ein Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisen kann, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe ist, die eine übliche Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist oder in vivo leicht deacyliert werden kann, R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Aralkylgruppe mit 7- 20 Kohlenstoffatomen ist, und R&sup5; eine cyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen ist (welche 1 bis 3 Substituenten haben kann ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe und einer Trifluormethylgruppe) oder eine Aralkylgruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen, oder R&sup5; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen wahlweise geschützten Aminosäurerest mit 2-20 Kohlenstoffatomen bilden kann.

2. Das Epoxysuccinamidderivat oder dessen Salz gemäß Anspruch 1, wobei R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine cyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen (welche 1 bis 3 Substituenten haben kann ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe und einer Trifluormethylgruppe) oder für eine Aralkylgruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen stehen, oder R¹ und R² zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom für eine Pyrrolidinylgruppe, Pyrrolinylgruppe, Pyrrolylgruppe, Piperazinylgruppe, Indolinylgruppe, Indolylgruppe, Morpholino- oder Piperidinogruppe stehen, R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkanoylgruppe, die mit 1-3 Halogenatomen substituiert sein und aus 1-7 Kohlenstoffatomen bestehen kann, eine Benzoylgruppe (die 1-3 Substituenten haben kann ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Acylaminogruppe), eine Alkoxycarbonylgruppe aus 2-7 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe ist (die 1-3 Substituenten haben kann ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe oder einer Acylaminogruppe),

R&sup4; ein Wasserstoffatom und eine Aralkylgruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen ist, und

R&sup5; eine cyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen (welche 1 bis 3 Substituenten haben kann ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe und einer Trifluormethylgruppe) oder eine Aralkylgruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen ist, oder R&sup5; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Aminosäurerest mit 2-20 Kohlenstoffatomen bilden kann, dessen Carboxylgruppe geschützt sein kann.

3. Das Epoxysuccinamidderivat oder dessen Salz gemäß Anspruch 1, wobei R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine cyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen (welche 1 bis 3 Substituenten haben kann ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe und einer Trifluormethylgruppe) oder für eine Aralkylgruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen stehen, oder R¹ und R² zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom für eine Pyrrolidinylgruppe, Pyrrolinylgruppe, Pyrrolylgruppe, Piperazinylgruppe, Indolinylgruppe, Indolylgruppe, Morpholino- oder Piperidinogruppe stehen, R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkanoylgruppe, die mit 1-3 Halogenatomen substituiert sein und aus 1-7 Kohlenstoffatomen bestehen kann, eine Benzoylgruppe (die 1-3 Substituenten haben kann ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Acylaminogruppe), eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe ist (die 1-3 Substituenten haben kann ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Acylaminogruppe),

R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Aralkylgruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen ist, und

R&sup5; eine cyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe (welche 1 bis 3 Substituenten haben kann ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe und einer Trifluormethylgruppe) oder eine Aralkylgruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen ist, oder R&sup5; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Aminosäurerest mit 2-20 Kohlenstoffatomen bildet, dessen Carboxylgruppe mit einer Aminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylaminogruppe, einer C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinylaminogruppe, einer C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylaminogruppe, einer C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloafkenylaminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Hydroxyalkylaminogruppe, einer Aminogruppe, die mit einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe aus 6-14 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder mit einer Aralkylaminogruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen geschützt sein kann.

4. Das Epoxysuccinamidderivat oder dessen Salz gemäß Anspruch 1, wobei R¹ und R² gleich der voneinander verschieden sind und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine cyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen (welche 1 bis 3 Substituenten haben kann ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe und einer Trifluormethylgruppe) oder für eine Aralkylgruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen stehen, oder R¹ und R² zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom für eine Indolinylgruppe stehen,

R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkanoylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen, eine Benzoylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe ist,

R&sup5; eine cyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen ist, oder R&sup5; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Aminosäurerest mit 2-20 Kohlenstoffatomen bildet, dessen Carboxylgruppe mit einer Aminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, einer Di-C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylaminogruppe, einer C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylaminogruppe, einer Aminogruppe, die mit einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder mit einer Aralkylaminogruppe geschützt sein kann.

5. Das Epoxysuccinamidderivat oder dessen Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R¹ ein Wasserstoffatom und R² eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist (welche 1 bis 3 Substituenten haben kann ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe und einer Trifluormethylgruppe).

6. Das Epoxysuccinamidderivat oder dessen Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und wobei R&sup5; eine Phenyl-, Naphthyl- oder Indanylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit 7-20 Kohlenstoffatomen ist oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom für einen Phenylalaninrest steht, dessen Carboxylgruppe mit einer Aminogruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, einer Di-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, einer C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylaminogruppe, oder mit einer C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;- Aralkylaminogruppe geschützt sein kann.

7. Medikament umfassend das Epoxysuccinamidderivat oder dessen Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 als aktiven Bestandteil.

8. Das Medikament gemäß Anspruch 7, das als Mittel zur Vorbeugung gegen oder zur Behandlung von Osteopathie nützlich ist.

9. Das Medikament gemäß Anspruch 7, das als Mittel zur Vorbeugung gegen oder zur Behandlung von Osteoporose nützlich ist.

10. Medizinische Zusammensetzung umfassend das Epoxysuccinamidderivat oder dessen Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch einsetzbaren Trägerstoff.

11. Verwendung des Epoxysuccinamidderivats oder dessen Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung gegen oder zur Behandlung von Osteopathie.

12. Die Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei das Medikament zur Vorbeugung gegen oder zur Behandlung von Osteoporose ist.

13. Das Medikament gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 oder die medizinische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Osteopathie.

14. Das Medikament gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 oder die medizinische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Osteoporose.

15. Verfahren zur Herstellung eines Epoxysuccinamidderivats der allgemeinen, in Anspruch 1 definierten Formel (1), wobei das Verfahren die Reaktion einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (5)

wobei R&sup4; und R&sup5; dieselbe Bedeutung haben wie oben definiert, mit einem Amin der allgemeinen Formel (6)

wobei R¹ und R² dieselbe Bedeutung haben wie oben definiert und R&sup6; eine Acylgruppe ist, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wahlweise das Entfernen der Schutzgruppe (R&sup6;) der Aminogruppe und wahlweise die Reaktion der Aminogruppe mit einem Acylierungsmittel umfasst.