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DE69610822T2 - Indolderivate als 5-ht rezeptorantagoniste - Google Patents

Indolderivate als 5-ht rezeptorantagoniste

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DE69610822T2
DE69610822T2 DE69610822T DE69610822T DE69610822T2 DE 69610822 T2 DE69610822 T2 DE 69610822T2 DE 69610822 T DE69610822 T DE 69610822T DE 69610822 T DE69610822 T DE 69610822T DE 69610822 T2 DE69610822 T2 DE 69610822T2
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trifluoromethylindoline
phenylcarbamoyl
pyrid
pyridyl
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T. Forbes
M. Gaster
E. Jones
R. Mulholland
A. Wyman
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SmithKline Beecham Ltd
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Description

  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen mit pharmakologischer Aktivität, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Zusammensetzungen und deren Verwendung bei der Behandlung von ZNS-Störungen.
  • WO 94/04533 (SmithKline Beecham plc) beschreibt Indol- und Indolinderivate, von denen beschrieben wird, dass sie 5HT2C-Rezeptorantagonistenaktivität besitzen. Eine strukturell unterschiedliche Klasse von Verbindungen ist nun entdeckt worden, von denen gefunden wurde, dass sie antagonistische Wirkung am 5HT2C-Rezeptor zeigen. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen zeigen auch 5HT2B-antagonistische Wirkung. Von 5HT2C/2B-Rezeptorantagonisten wird angenommen, dass sie bei der Behandlung von ZNS-Störungen, wie Angst, Depression, Epilepsie, Zwangsneurose, Migräne, Alzheimer-Krankheit, Schlafstörungen, Ernährdngsstörungen, wie Anorexie und Bulimie, Panikanfälle, Entzug nach Missbrauch von Drogen, wie Kokain, Ethanol, Nicotin und Benzodiazepine, Schizophrenie, und auch Störungen, die mit Spinaltrauma und/oder Kopfverletzung verknüpft sind, wie Hydrozephalus, von potentiellem Nutzen sind. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wird auch erwartet, dass sie bei der Behandlung von bestimmten GI-Störungen, wie IBS, ebensowie von mikrovaskulären Krankheiten, wie Makulaödem und Retinopathie, von Nutzen sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt deshalb in einem ersten Gesichtspunkt eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon bereit:
  • wobei:
  • P¹ und P² unabhängig voneinander für Phenyl-, aromatische oder teilweise gesättigte monocyclische oder bicyclische heterocyclische Ringe mit bis zu 3 aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählten Heteroatomen stehen;
  • A eine Bindung, eine Kette aus 1 bis 5 Atomen ist, die gegebenenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest substituiert ist, oder A ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder gegebenenfalls substituierter 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring mit bis zu 3 aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählten Heteroatomen ist;
  • die Reste R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls mit NR¹²R¹³ substituierter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylrest, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylrest, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthiorest, eine Cyano-, Nitrogruppe, ein Halogenatom, ein Rest CF&sub3;, C&sub2;F&sub5;, NR¹²R¹³ CONR¹²R¹³, NR¹²COR¹³, S(O)pNR¹²R¹³, CHO, OCF&sub3;, SCF&sub3;, COR¹&sup4;, CH&sub2;OR¹&sup4;, CO&sub2;R¹&sup4; oder OR¹&sup4; sind, wobei p für 1 oder 2 steht und die Reste R¹², R¹³ und R¹&sup4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkykest, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylrest sind;
  • n und m unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind;
  • R³ ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;
  • R&sup4; ein Rest der Formel (i) ist:
  • in der:
  • X und Y beide Stickstoffatome sind, eines davon ein Stickstoffatom ist und das andere ein Kohlenstoffatom oder ein CR&sup5;-Rest ist oder eines davon ein CR&sup5;-Rest und das andere ein Kohlenstoffatom oder ein CR&sup5;-Rest ist;
  • die Reste R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylrest, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyrest, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylrest, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyloxyrest, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylrest, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylthiorest, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthiorest, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, ein Rest OCF&sub3;, SCF&sub3;, SO&sub2;CF&sub3;, SO&sub2;F, eine Formylgruppe, ein C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylrest, eine Cyanogruppe, ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Thienylrest, ein Rest NR¹²R¹³, CONR¹²R¹³ oder CO&sub2;R¹&sup4;, wobei R¹², R¹³ und R¹&sup4; wie für R¹ definiert sind; oder R&sup6; und R&sup7; einen Teil eines gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Rings bilden; die Reste R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest sind. Entweder allein oder als Teil eines anderen Rests können die C&sub1;&submin;&sub6;-A1kylreste geradkettig oder verzweigt sein.
  • Geeigneterweise ist A eine Bindung oder eine Kette von 1 bis 5 Atomen, die gegebenenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest substituiert ist. Beispiele für solche Ketten schließen (CH&sub2;)pX oder X(CH&sub2;)p ein, in denen p 1 bis 4 ist und X für CO, O, S(O)X, wobei · 0 bis 2 ist, steht, oder A steht für einen Rest NR, CONR, NRCO, NRCONR, CO, CH(OH), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, CH=CH, CH=CF, CF=CF, O, S(O)X, wobei · 1 oder 2 ist, NR oder NRSO&sub2;, wobei R ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist. Vorzugsweise ist A eine Bindung oder ein Rest CH&sub2;O, OCH&sub2; oder O.
  • Geeigneterweise ist A ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest oder ein gegebenenfalls substituierter 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, der bis zu drei aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält. Vorzugsweise ist A ein Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl- oder Pyrazinylring. Am stärksten bevorzugt ist A ein Thiazolylring. Optionale Substituenten, wenn A ein Phenyl- oder heterocyclischer Rest ist, schließen die vorstehend aufgeführten Reste R¹ und R² ein.
  • Die Harnstoffeinheit kann an ein Kohlenstoffatom oder jedes verfügbare Stickstoffatom des Ring P² gebunden sein, vorzugsweise ist sie an ein Kohlenstoffatom gebunden. Geeignete Einheiten, wenn die Ringe P¹ und P² 5-gliedrige aromatische heterocyclische Ringe sind, schließen den Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl- und Triazolylring ein. Geeignete Einheiten, wenn die Ringe P¹ und P² 6-gliedrige aromatische heterocyclische Ringe sind, schließen beispielsweise den Pyridyl-, Pyrimidyl- oder Pyrazinylring ein. Optionale Substituenten für die Reste P¹ und P² schließen die vorstehend aufgeführten Reste R¹ und R² ein.
  • Wenn A eine Bindung ist, ist P¹ vorzugsweise ein Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylring, vorzugsweise ein Phenyl- oder Pyridylring, insbesondere ein 3- Pyridylring.
  • Wenn A eine Kette von 1 bis 5 Atomen ist, ist P¹ vorzugsweise ein Phenyl- oder Pyridylring und ist P² vorzugsweise ein Phenyl- oder Pyridylring, insbesondere ein 3-Pyridylring.
  • Wenn A ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest oder ein gegebenenfalls substituierter 5- oder 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring ist, ist P¹ vorzugsweise ein Phenyl- oder Pyridylring und ist P² vorzugsweise ein Phenyl- oder Pyridylring, insbesondere ein 3-Pyridylring.
  • Vorzugsweise ist R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
  • Vorzugsweise ist R² ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Methylgruppe, ein Rest CF&sub3; oder OCF&sub3;.
  • Vorzugsweise ist R³ ein Wasserstoffatom.
  • Geeigneterweise ist R&sup4; ein Rest der Formel (i). Vorzugsweise bilden X und Y einen Teil eines Phenylrings, das heißt, einer der Reste X oder Y ist ein Kohlenstoffatom und der andere ein CH-Rest oder beide Reste X und Y sind CH-Reste. Am stärksten bevorzugt ist R&sup4; ein Rest der Formel (A):
  • in der R&sup6; und R&sup7; wie in Formel (i) defmiert sind.
  • Geeigneterweise sind die Reste R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, beispielsweise CF&sub3; oder C&sub2;F&sub5;, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylrest, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyrest, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylrest, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyloxyrest, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylrest, C&sub1;- &sub6;-Alkylthiorest, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylthiorest, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthiorest, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, ein Rest CF&sub3;, C&sub2;F&sub5;, OCF&sub3;, SCF&sub3;, SO&sub2;CF&sub3;, SO&sub2;F, eine Formylgruppe, ein C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylrest, eine Cyanogruppe, ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Thienylrest, ein Rest NR¹²R¹³ CONR¹²R¹³ oder CO&sub2;R¹&sup4;, wobei R¹², R¹³ und R¹&sup4; wie für R¹ definiert sind; oder R&sup6; und R&sup7; bilden einen Teil eines gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Rings. Beispiele für solche Ringe schließen Cyclopentan- und Dihydrofuranringe ein.
  • Vorzugsweise ist R&sup6; eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom und ist R&sup7; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, insbesondere eine Methoxygruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, insbesondere eine Methylthiogruppe, oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe.
  • Geeigneterweise sind n und m unabhängig voneinander 0, 1 oder 2. Vorzugsweise sind sowohl n als auch m 1.
  • Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
  • 1-[(3-Pyridyl)-3-phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[(4-Pyridyl)-3-phenylcarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin, 1-[(3-Pyridyl)-3-phenylcarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin, 1-[(3-Pyridyl)-4-phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[(4-Pyridyl)-4-phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[(2-Pyridyl)-3-phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[4-Methyl-3-(3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[3-Fluor-5-(3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[2-Fluor-5-(3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-(5-Phenylpyrid-3-ylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-(5-Phenylpyrid-3-ylcarbamoyl)-5-methylthio-6-trifluormethylindolin, 1-[5-(3-Pyridyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-(4-Trifluormethylphenyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-(4-Methylphenyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-(2-Thienyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-(3-Thienyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-(2-Pyrrolyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-(4-Pyridyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[2-(3-Pyridyl)thiazol-4-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[2-(2-Pyridyl)thien-5-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-(3-Fluor-5-(4-methyl-3-pyridyl)phenylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-(5-(2,6-Difluorphenyl)-3-pyridylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 6-Chlor-5-methyl-1-(4-methyl-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl)indolin, 1-(4-Methyl-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl)-5-thiomethyl-6-trifluormethylindolin, 1-(3-Fluor-5-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl)-5-thiomethyl-6-trifluormethylindolin, 1-(4-Chlor-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 5-Methoxy-1-(5-methyl-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenylcarbamoyl)-6-trifluormethylindolin, 1-[4-Methyl-3-(4-methyl-3-pyridyl)phenylcarbarnoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-Brom-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[4-t-Butyl-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[4-Methoxy-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-Fluor-4-methoxy-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[3-Brom-4-methyl-5-(3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[3-(4-Isochinolyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-(4-Methyl-3-pyridyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[6-(3-Pyridyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-(2-Furyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[2-(Pyrazinyl)thiazol-4-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[3-(5-Pyrimidyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[3-(4-Methyl-3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-Ethyl-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 5-Methoxy-1-[5-phenyl-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl]-6-trifluormethylindolin, 6-Chlor-5-methyl-1-[4-methyl-3-(4-methyl-3-pyridyl)phenylcarbamoyl]indolin, 1-[3-(Pyrid-3-ylaminocarbonyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[3-(Pyrid-3-ylaminocarbonyl)phenylcarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin, 1-[3-(Pyrid-4-ylaminocarbonyl)phenylcarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin, 1-[4-(Pyrid-3-ylaminocarbonyl)phenylcarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin, 1-[4-(Pyrid-4-ylaminocarbonyl)phenylcarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin, 1-[3-(3-Pyridylcarbonyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[3-(Pyrid-3-ylaminosulfonyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[6-(pyridin-3-yloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(pyridin-3-yloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[4-(pyridin-4-ylmethyloxy)phenylcarbamoyl]indolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(pyridin-4-ylmethyloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[4-(pyrid-4-yl-methylaminocarbonyl)phenylcarbamoyl]indolin, Trans-5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-{4-[2-ethenyl-(4-pyridyl)]-phenylcarbamoyl}indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-{4-[2-ethyl-(4-pyridyl)]-phenylcarbamoyl}indolin, 1-(1-(4-Pyridyl)-5-indolylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[4-(pyridin-4-ylthiomethyl)phenylcarbamoyl]indolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[4-(pyridin-4-ylsulfonylmethyl)phenylcarbamoyl]indolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[4-(pyridin-4-ylmethylthio)phenylcarbamoyl]indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[(6-phenoxy)-3-pyridylcarbamoyl]indolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[2-(pyridin-3-yloxy)pyridin-4-ylcarbamoyl)]indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[6-(2-methylpyridin-3-yloxy)pyridin-3 -ylcarbamoyl]indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[6-(6-methylpyridin-3-yloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(pyridin-3-ylthio)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[4-(pyrid-3-ylmethyl)amidophenylcarbamoyl]indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[3-(pyrid-4-ylmethyl)amidophenylcarbamoyl]indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[4-(pyrid-2-ylmethyl)amidophenylcarbamoyl]indolin, 1-(1-(3-Pyridylmethyl)-5-indolylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-(1-(4-Pyridylmethyl)-5-indolylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-(1-(3-Pyridyl)-5-indolylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-{3-[2-(3-pyridyl)thiazol-4-yl]phenylcarbamoyl}indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-{4-[2-(4-pyridyl)thiazol-4-yl]phenylcarbämoyl}indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-{4-[2-(3-pyridyl)thiazol-4-yl]phenylcarbamoyl}indolin, 1-[4-Fluor-3-(3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[3-Fluor-5-(pyrimidin-5-yl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[4-Chlor-3-(4-methyl-3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[2,3-Dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran-5-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(2-methylpyridin-3-yloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(4-methylpyridin-3-yloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen aus den Beispielen 83 bis 177 und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können mit Säuren Säureadditionssalze bilden, wie mit herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen Säuren, beispielsweise Malein-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Fumar-, Salicyl-, Zitronen-, Milch-, Mandel-, Wein- und Methansulfonsäure. Bevorzugte Salze sind die Mesylate.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch N-Oxide oder Solvate, wie Hydrate, bilden und die Erfindung erstreckt sich auch auf diese Formen. Wenn hier der Begriff 'Verbindung der Formel (I)' gebraucht wird, versteht es sich, dass der Begriff auch diese Formen einschließt.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können als Stereoisomere, einschließlich Enantiomere, vorliegen und die Erfindung erstreckt sich auch auf diese stereoisomeren Formen und Gemische davon, einschließlich Racemate. Die verschiedenen stereoisomeren Formen können mit den üblichen Verfahren voneinander getrennt werden oder jedes gegebene Isomer kann mit stereospezifischer oder asymmetrischer Synthese erhalten werden. Die Erfindung erstreckt sich auch auf alle tautomeren Formen und Gemische davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, wobei das Verfahren umfasst:
  • (a) das Kuppeln einer Verbindung der Formel (II):
  • mit einer Verbindung der Formel (III);
  • D-R&sup4;' (III)
  • wobei A, P¹ und P² wie in Formel (I) definiert sind, C und D die passende(n) funktionelle(n) Gruppe(n) enthalten, die zur Bildung der Einheit -NR³'CO, wenn sie gekuppelt werden, notwendig sind, die Variablen R¹', R²', R³' bzw. R&sup4;' für R¹, R², R³ bzw. R&sup4;, wie in Formel (I) definiert, stehen oder darin überführbare Reste sind, und danach gegebenenfalls und soweit notwendig und in beliebiger geeigneter Reihenfolge das Überführen von jeglichen Resten R¹', R²', R³' bzw. R&sup4;', wenn sie von R¹, R², R³ bzw. R&sup4; verschieden sind, in R¹, R², R³ bzw. R&sup4;, das ineinander Überführen von R¹, R², R³ und R&sup4; sowie Erzeugen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon; oder
  • (b) das Kuppeln einer Verbindung der Formel (IV):
  • mit einer Verbindung der Formel (V):
  • wobei P¹, P², R¹', R²', R³' und R&sup4;' wie vorstehend definiert sind und E und G die passende(n) funktionelle(n) Gruppe(n) enthalten, die zur Bildung der Einheit A, wenn sie gekuppelt werden, notwendig sind, und danach gegebenenfalls und soweit notwendig und in beliebiger geeigneter Reihenfolge das Überführen von jeglichen Resten R¹', R²', R³' bzw. R&sup4;', wenn sie von R¹, R², R³ bzw. R&sup4; verschieden sind, in R¹, R², R³ bzw. R&sup4;, das ineinander Überführen von R¹, R², R³ und R&sup4; sowie Erzeugen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
  • Geeignete Beispiele für die Reste C und D schließen ein:
  • (i) C steht für -N=C=O und D ist ein Wasserstoffatom,
  • (ii) C steht für -NR³'COL und D ist ein Wasserstoffatom,
  • (iii) C steht für -NHR³' und D für COL, oder
  • (iv) C ist ein Halogenatom und D steht für -CONHR³'
  • wobei R³' wie vorstehend definiert ist und L eine Austrittsgruppe ist. Beispiele für geeignete Austrittsgruppen L schließen Halogenatome, wie Chlor und Brom, Imidazolgruppen oder Phenoxy- oder Phenylthioreste, die gegebenenfalls beispielsweise mit Halogenatomen substituiert sind, ein.
  • Geeignete Beispiele für den Rest R²', der in R² überführt werden kann, schließen Alkoxycarbonyl- und Benzyloxy- oder para-Methoxybenzyloxyreste ein, die unter Verwendung herkömmlicher Bedingungen in den Rest überführt werden können, bei dem R² eine Hydroxygruppe ist.
  • Das ineinander Überführen der Reste R¹, R² und R³ wird mittels herkömmlicher Vorgehensweisen bewirkt. Beispielsweise kann ein R¹-Halogenrest durch selektive Halogenierung des Rings P¹ unter Verwendung herkömmlicher Bedingungen eingeführt werden. Es sollte klar sein, dass es notwendig sein kann, alle Wasserstoffvariablen R¹ bis R³ zu schützen, die nicht ineinander überführt werden sollen.
  • Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zu ihrer Anbringung und Entfernung sind im Fachgebiet der organischen Chemie üblich, wie die in T. W. Greene 'Protective groups in organic synthesis' (1981), Wiley, New York, beschriebenen.
  • Die Verbindungen der Formel (II) und (III) können mit bekannten Verfahren oder analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise mit den in WO 95/01976 beschriebenen Vorgehensweisen. Die Verbindungen der Formel (II), in der C für NH&sub2;, NO&sub2; oder CO&sub2;H steht, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) umgesetzt wird:
  • wobei R¹', R²', P¹ und P² wie in Formel (II) definiert sind und T und Q die zur Bildung des Rests A notwendigen geeigneten funktionellen Gruppen enthalten. Beispielsweise ist,
  • a) wenn A eine Bindung ist, einer der Reste T und Q eine B(OH)&sub2;- oder Sn(Bu)&sub3;- Gruppe und der andere ist ein Halogenatom oder ein OTf-Rest (siehe beispielsweise Adv. Het. Chem. 62 (1995) 306).
  • b) wenn A eine Kette ist, einer der Reste T und Q ein Säurechlorid und der andere ist eine Aminogruppe oder einer der Reste T und Q ist eine Hydroxygruppe und der andere ist ein Chloratom oder eine Chlormethylgruppe; oder
  • c) wenn A ein heterocyclischer Ring ist, einer der Reste T und Q ein Thioamidrest und der andere steht für BrCH&sub2;C=O.
  • Verbindungen der Formel (III) können mit bekannten Verfahren oder analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise
  • a) aus dem geeigneten Anilin über Indolerzeugung (Wege nach Nordlander [JOC, 1981, 778] oder Sundberg [JOC 1984, 249]), gefolgt von Reduktion des Indolrings mit Natriumcyanoborhydrid. Es ist klar, dass sich in bestimmten Fällen ein Gemisch von Indolen bildet, das in diesem oder einem späteren Stadium getrennt werden kann.
  • b) aus dem geeigneten ortho-Methylnitrobenzol über Indolerzeugung (Leimgruber- Vorgehensweise Org. Syn. Coll. Vol. VII, S. 34), gefolg von Reduktion des Indolrings.
  • c) durch aromatische Substitution einer geeignet geschützten Indol/Indolinvorstufe, beispielsweise können Alkylthioreste durch Thiocyanierung des Indolinrings, gefolgt von Hydrolyse und Alkylierung, eingeführt werden, oder
  • d) aus dem geeigneten Nitrobenzol über Indolerzeugung durch aromatische nukleophile Substitution (J. Med. Chem. 1990, 2089), gefolgt von Reduktion des Indols mit NaCNBH&sub3;.
  • Die neuen Zwischenprodukte der Formel (III) bilden auch einen Teil der Erfindung.
  • Geeignete Beispiele für Reaktionen von Verbindungen der Formeln (IV) und (V) sind diejenigen, bei denen E bzw. G gleich wie T bzw. Q in den vorstehenden Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) sind. Die Verbindungen der Formel (IV) sind im Handel erhältlich oder können mit Standardvorgehensweisen hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (V) können mit Standardvorgehensweisen, wie den in WO 94/04533 oder WO 95/01976 dargestellten, hergestellt werden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze können herkömmlicherweise durch Reaktion mit der passenden Säure oder dem passenden Säurederivat hergestellt werden. N-Oxide können herkömmlicherweise durch Reaktion mit Wasserstoffperoxid oder Percarbonsäuren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze besitzen 5HT2B/2C-Rezeptorantagonistenaktivität und von ihnen wird angenommen, dass sie bei der Behandlung oder Prophylaxe von ZNS-Störungen, wie Angst, Depression, Epilepsie, Zwangsneurose, Migräne, Alzheimer-Krankheit, Schlafstörungen, Ernährungsstörungen, wie Anorexie und Bulimie, Panikanfälle, Entzug nach Missbrauch von Drogen, wie Kokain, Ethanol, Nicotin und Benzodiazepine, Schizophrenie, und auch Störungen, die mit Spinaltrauma und/oder Kopfverletzung verknüpft sind, wie Hydrozephalus, von potentiellem Nutzen sind. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wird auch erwartet, dass sie bei der Behandlung von bestimmten GI-Störungen, wie IBS, ebensowie von mikrovaskulären Krankheiten, wie Makulaödem und Retinopathie, von Nutzen sind.
  • Also stellt die Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Therapeutikum insbesondere bei der Behandlung oder Prophylaxe der vorstehenden Störungen bereit.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe der vorstehenden Störungen bei Säugern, einschließlich Menschen, bereit, wobei das Verfahren Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten umfasst.
  • In einem anderen Gesichtspunkt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der vorstehenden Störungen bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel, das durch Mischen, geeigneterweise bei Normaltemperatur und Normaldruck, hergestellt werden kann, ist üblicherweise für orale, parenterale oder rektale Verabreichung angepasst und kann als solches in Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigpräparaten, Pulvern, Granulaten, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren oder infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen werden im allgemeinen bevorzugt.
  • Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Einheitsdosisform vorliegen und können herkömmliche Excipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Tablettiergleitmittel, Sprengmittel und verträgliche Netzmittel, enthalten. Die Tabletten können gemäß in der normalen pharmazeutischen Praxis bekannten Verfahren beschichtet sein.
  • Orale Flüssigpräparate können in Form von beispielsweise wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren oder in Form eines Trockenprodukts zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorliegen. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe, wie Suspendiermittel, Emulgiermittel, nicht-wässrige Vehikel (die Speiseöle einschließen können), Konservierungsmittel und gegebenenfalls herkömmliche Geschmacksstoffe oder Farbstoffe enthalten.
  • Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Einheitsdosisformen unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines sterilen Vehikels hergestellt. In Abhängigkeit vom Vehikel und der verwendeten Konzentration kann die Verbindung im Vehikel entweder suspendiert oder gelöst sein. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung vor dem Abfüllen in eine geeignete Phiole oder Ampulle und dem Verschließen für die Injektion aufgelöst und filtersterilisiert werden. Vorteilhafterweise werden Hilfsstoffe, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffer, im Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu vergrößern, kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in die Phiole eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen in gleicher Weise hergestellt, ausgenommen dass die Verbindung im Vehikel suspendiert anstatt gelöst wird und dass die Sterilisation nicht durch Filtrieren erreicht werden kann. Die Verbindung kann vor dem Suspendieren in einem sterilen Vehikel durch Begasen mit Ethylenoxid sterilisiert werden. Vorteilhafterweise ist ein grenzflächenaktives Mittel oder Netzmittel in der Zusammensetzung enthalten, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • In Abhängigkeit vom Verabreichungsverfahren kann die Zusammensetzung 0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-% Wirkstoff enthalten.
  • Die Dosis der Verbindung, die bei der Behandlung der vorerwähnten Störungen verwendet wird, variiert in der üblichen Weise mit der Schwere der Störungen, dem Gewicht des Patienten und anderen ähnlichen Faktoren. Als allgemeine Richtlinie jedoch können geeignete Einheitsdosen 0,05 bis 1000 mg, stärker geeignet 0,05 bis 20,0 mg, beispielsweise 0,2 bis 5 mg, betragen; und derartige Einheitsdosen können mehr als einmal am Tag verabreicht werden, beispielsweise zwei- oder dreimal am Tag, so dass die Tagesgesamtdosis im Bereich von etwa 0,5 bis 100 mg liegt; und eine solche Therapie kann sich über eine Reihe von Wochen oder Monaten erstrecken.
  • Wenn sie gemäß der Erfindung verabreicht werden, werden von den erfindungsgemäßen Verbindungen keine unannehmbaren toxikologischen Wirkungen erwartet.
  • Die folgenden Beschreibungen und Beispiele veranschaulichen die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • Beschreibung 1 6-Trifluormethylindolin (D1)
  • 6-Trifluormethylindol¹ (5,27 g, 28,5 mMol) in Eisessig (50 ml) wurde portionsweise bei Zimmertemperatur unter Rühren mit Natriumcyanoborhydrid (3,60 g, 57,0 mMol) behandelt. Nach 3 Std. bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (100 ml) verdünnt und unter Kühlen mit 40%iger wässriger NaOH basisch gemacht. Das Gemisch wurde dann mit Dichlormethan (3 · 150 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Titelverbindung (4,83 g, 91%) als braunem Feststoff eingedampft.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,07 (2H, t, J = 8); 3,62 (2H, t, J = 8); 6,80 (1H, s); 6,92 (1H, d, J = 8); 7,15 (1H, d, J = 8).
  • 1. A. N. Tischler und T. J. Lanza, Tet. Lett. 26 (1986), 1653.
    • Beschreibung 2 5-Thiocyanato-6-trifluormethylindolin (D2)
  • Ein Gemisch aus 6-Trifluormethylindolin (D1) (9,7 g, 52 mMol) und Kaliumthiocyanat (10,09 g, 104 mMol) in Methanol (200 ml) wurde innerhalb von 0,5 Std. bei -5 bis 0ºC tropfenweise mit einer Lösung von Brom (2,82 ml, 55 mMol) in Methanol (35 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Zimmertemperatur erwärmen und wurde über Nacht gerührt, dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen wässrigem K&sub2;CO&sub3; (100 ml) und Dichlormethan (3 · 100 ml) verteilt. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert, wobei 2- 30% Ethylacetat/Petrolether als Eluent verwendet wurde, wodurch sich die Titelverbindung als gelber Feststoff (9,1 g, 72%) ergab.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,12 (2H, t, J = 8); 3,72 (3H, t, J = 8); 4,23 (1H, br s); 6,89 (1H, s); 7,50 (1H, s).
    • Beschreibung 3 Di[5-(6-trifluormethylindolinyl)]disulfid (D3)
  • Das Thiocyanat (D2) (28,5 g, 0,116 Mol) in Dioxan (200 ml) und Wasser (100 ml) wurde 1 Std. bei 90ºC mit wässrigem Ammoniak (880, 200 ml) behandelt. Das Gemisch wurde abgekühlt und zu einem Rückstand eingedampft, der zwischen Wasser (300 ml) und Dichlormethan (4 · 300 ml) verteilt wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Titelverbindung (25,5 g, 100%) als gelbem Feststoff eingedampft.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,03 (2H, t, J = 8); 3,67 (2H, t, J = 8); 4,00 (1H, br s); 6,80 (1H, s); 7,49 (1H, s).
    • Beschreibung 4 Di-[5-(1-acetyl-6-trifluormethylindolinyl)]disulfid (D4)
  • Das Disulfid (D3) (26 g, 0,119 Mol) in Dichlormethan (300 ml) und Triethylamin (47,3 ml, 0,339 Mol) wurde bei 0ºC tropfenweise mit einer Lösung von Essigsäureanhydrid (22,5 ml, 0,238 Mol) in Dichlormethan (50 ml) behandelt. Das Gemisch konnte sich auf Zimmertemperatur erwärmen, wurde 1 Std. gerührt, dann in 2,5 M wässrige HCl (400 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige weiter mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Titelverbindung (29,1 g, 94%) als gelbem Feststoff eingedampft.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,22 (3H, s); 3,21 (2H, t); 4,10 (2H, t); 7,68 (1H, s); 8,47 (1H, s).
    • Beschreibung 5 1-Acetyl-5-mercapto-6-trifluormethylindolin (D5)
  • Ein Gemisch aus dem Diacetyldisulfid (D4) (28,5 g, 54,8 mMol), Triphenylphosphin (20,85 g, 79,5 mMol) und konz. wässriger HCl (1 ml) in Dioxan (300 ml) und Wasser (75 ml) wurde 1,5 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu einem Rückstand eingedampft, der zwischen Dichlormethan (300 ml) und 1%iger wässriger NaOH (300 ml) verteilt wurde. Die organische Phase wurde weiter mit 1%iger wässriger NaOH (200 ml) extrahiert und die vereinigten wässrigen Fraktionen vorsichtig angesäuert und mit Dichlormethan (3 · 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Titelverbindung (26 g, 91%) als gelbem Feststoff eingedampft.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,24 (3H, s); 3,20 (2H, t); 3,68 (1H, m); 4,11 (2H, t); 7,22 (1H, s); 8,51 (1H, s).
    • Beschreibung 6 1-Acetyl-5-methylthio-6-trifluormethylindolin (D6)
  • Ein Gemisch aus dem Thiol (D5) (26 g, 99 mMol), wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; (15,12 g, 109 mMol) und Iodmethan (18,6 ml, 300 mMol) in trockenem DMF (100 ml) wurde 1 Std. auf 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, im Vakuum eingedampft und zwischen Wasser (200 ml) und Dichlormethan (3 · 200 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (400 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Titelverbindung (26,3 g, 97%) als gelbem Öl eingedampft.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,22 (3H, s); 2,49 (3H, s); 3,24 (2H, t, J = 8); 4,12 (2H, t, J = 8); 7,23 (1H, s); 8,51 (1H, s).
    • Beschreibung 7 5-Methylthio-6-trifluormethylindolin (D7) Verfahren (a)
  • Das Acetylindolin (D6) (26,3 g, 95 mMol) wurde unter Rückfluss 1,5 Std, mit NaOH (30 g, 750 ml) in Wasser (150 ml) und Ethanol (200 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser (200 ml) verdünnt und das Meiste des Ethanols im Vakuum verdampft. Das verbleibende Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 · 200 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Titelverbindung (21,9 g, 99%) als gelbem Öl eingedampft.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,41 (3H, s); 3,07 (2H, t); 3,63 (2H, t); 3,90 (1H, br s); 6,88 (1H, s); 7,30 (1H, s).
    • Verfahren (b)
  • Eine gerührte Lösung von Kaliumthiocyanat (38,6 g, 0,39 Mol) in Methanol (470 ml) wurde bei -2ºC unter Argon innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit Brom (10,3 ml, 0,195 Mol) behandelt, wobei sich ein gelber Niederschlag ergab. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 1 S Minuten bei 0ºC gerührt, dann mit einer Lösung von 6-Trifluormethylindolin (D1) (33,2 g, 0,177 Mol) in Methanol (320 ml) behandelt und auf Zimmertemperatur erwärmen und 4 Std. rühren gelassen. Eine Lösung von Kaliumhydroxid (49,5 g, 0,88 Mol) in Wasser (300 ml) wurde in einem zugegeben, was die Temperatur auf 43ºC ansteigen ließ und eine braune Lösung ergab. Das Gemisch wurde 25 Minuten bei 43 bis 45ºC gerührt, dann auf 12ºC abgekühlt und mit Iodmethan (10,9 ml, 0,177 Mol) behandelt. Das entstandene Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmen und 1,5 Std. rühren gelassen, dann im Vakuum auf ungef. 350 ml Volumen eingeengt. Das restliche wässrige Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 · 400 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem braunen Öl (43 g) eingeengt, das an Silicagel zur Titelverbindung (D7) als hellbraunem Feststoff (25,3 g, 61%) mit zu den vorstehend beschriebenen identischen spektralen Eigenschaften chromatographiert wurde, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde.
    • Beschreibung 8 1-Methoxy-4-nitro-2-trifluormethylbenzol (D8)
  • Natrium (11,78 g, 0,512 Mol) wurde in trockenem Methanol (1l) gelöst und zur entstandenen Lösung wurde eine Lösung von 1-Chlor-4-nitro-2-trifluormethylbenzol (96,22 g, 0,427 Mol) in Methanol (100 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Std. refluxiert, dann abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (500 ml) und Dichlormethan (3 · 400 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Titelverbindung (93,76 g, 99%) als weißem Feststoff eingedampft.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,05 (3H, s); 7,12 (1H, d); 8,45 (1H, dd); 8,52 (1H, d).
    • Beschreibung 9 (5-Methoxy-2-nitro-4-trifluormethylphenyl)acetonitril (D9)
  • Ein Gemisch aus 1-Methoxy-4-nitro-2-trifluormethylbenzol (D8) (93 g, 0,421 Mol) und 4-Chlorphenoxyacetonitril (77,55 g, 0,463 Mol) in trockenem DMF (500 ml) wurde innerhalb von 0,75 Std. bei -10ºC zu einer gerührten Lösung von KOtBu (103,85 g, 0,927 Mol) in trockenem DMF (400 ml) getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde die entstandene purpurrote Lösung 1 Std. bei -10ºC gehalten, dann in ein Gemisch aus Eis/Wasser (1,5 1) und 5 M wässriger HCl (1,5 l) gegossen. Das entstandene Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 · 1 l) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 l) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliziumdioxid, wobei 10-40% Ethylacetat/Petrolether als Eluent verwendet wurde, zum Rohprodukt chromatographiert, das aus Ethylacetat/Petrolether zur Titelverbindung (85,13 g, 78%) als weißem Feststoff umkristallisiert wurde. Schmp. 103-104ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,10 (3H, s); 4,37 (2H, s); 7,34 (1H, s); 8,53 (1H, s).
    • Beschreibung 10 5-Methoxy-6-trifluormethylindol (D 10)
  • (5-Methoxy-2-nitro-4-trifluormethylphenyl)acetonitril (D9) (85 g, 0,327 Mol) in Ethanol/Wasser (9 : 1, 1,61) und Eisessig (16 ml) wurde 0,5 Std. bei 50 psi und Zimmertemperatur über 10% Palladium auf Kohlenstoff (50 g) hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen wässrigem K&sub2;CO&sub3; (1 l) und Dichlormethan (2 · 1 l) verteilt und der vereinigte organische Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zum Titelindol (67,63 g, 96%) als grauem Feststoff eingedampft.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,94 (3H, s); 6,53 (1H, m); 7,21 (1H, s); 7,32 (1H, m); 7,64 (1H, s); 8,25 (1H, br s).
    • Beschreibung 11 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11)
  • Das Indol (D10) (67,63 g, 0,315 Mol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (40 g, 0,637 Mol) in Eisessig (500 ml) wie im Verfahren aus Beschreibung 1 behandelt, wodurch sich das Titelindolin (67,73 g, 99%) als gebrochen weißer Feststoff ergab.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,07 (2H, t); 3,58 (2H, t); 3,67 (1H, br s); 3,83 (3H, s); 6,83 (1H, s); 6,88 (1H, s).
    • Beschreibung 12 3-(4-Pyridyl)anilin (D12)
  • 3-Bromanilin (0,24 ml, 2,2 mMol) und Natriumcarbonat (0,70 g, 6,6 mMol) wurden in einem Gemisch aus 1,2-Dimethoxyethan (16 ml) und Wasser (4 ml) suspendiert. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 4-Pyridylboronsäure (0,27 g, 2,2 mMol) behandelt und mit Argon gespült. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,35 g) wurde dann zugegeben und das Gemisch wurde unter Argon 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich abkühlen, wonach es zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt wurde. Die wässrige Phase wurde wiederum mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem blassgelben Feststoff (0,35 g) eingeengt. Dieser wurde an Silicagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, wodurch sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,15 g, 41%) ergab.
  • ¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 8,63 (dm, 2H); 7,45 (dm, 2H); 7,35 (t, 1H); 7,0 (dm, 1H); 6,91 (m, 1H); 6,75 (dm, 1H); 3,75 (b, 2H)
    • Beschreibung 13 3-(3-Pyridyl)anilin (D13)
  • Ein Gemisch aus 3-Brompyridin (2,9 ml, 4,74 g, 30 mMol), 3-Aminophenylboronsäure (4,63 g, 30 mMol), Natriumcarbonat (10 g, 90 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,9 g) in 1,2-Dimethoxyethan - Wasser (150 ml - 50 ml) wurde 12 Std. unter Argon zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt und dann zwischen Ethylacetat/verdünnter Kochsalzlösung verteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet und zu einem braunen Gummi (6 g) eingedampft. Chromatographie an Silica, wobei mit 50% Ethylacetat - 60/80 Petrolether, dann mit Ethylacetat eluiert wurde, ergab das Produkt als gelben kristallinen Feststoff (4,8 g, 95%).
  • ¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) 3,8 (2H, 65); 6,70 (1H, dm); 6,85 (1H, m); 6,95 (1H, m); 7,25 (1H, t); 7,35 (1H, m); 7,85 (1H, m); 8,60 (1H, dd); 8,85 (1H, d).
    • Beschreibung 14 1-(5-Brompyrid-3-ylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (D14)
  • Eine Lösung von 5-Brompyrid-3-ylacylazid (3,16 g, 13,9 mMol) in Toluol (500 ml) wurde 1 Std. unter Argon zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung konnte sich auf Zimmertemperatur abkühlen und wurde dann zu einer Lösung von 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (2,7 g, 12,5 mMol) in Dichlormethan (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. in den Kühlschrank gestellt, dann ergab Filtration und Trocknen die Titelverbindung als weißen Feststoff (4,62 g, 89%), Schmp. 220-222ºC.
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 3,30 (2H, t, J); 3,85 (3H, 5); 4,20 (2H, t); 7,20 (1H, S); 8,10 (1H, S); 8,35 (2H, m); 8,75 (1H, 5); 8,95 (1H, S).
    • Beschreibung 15 2-(3-Pyridyl)thiazol-4-carbonylazid (D15)
  • Eine Suspension von 2-(3-Pyridyl)thiazol-4-carbonsäure (0,824 g, 4 mMol) in Dichlormethan-Chloroform (30 ml - 15 ml) wurde mit Triethylamin (0,75 ml, 0,5 g, 5 mMol) und dann Chlorameisensäureisobutylester (0,65 ml, 0,68 g, 5 mMol) behandelt. Nach 1 Std. wurde das Gemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand in THF (30 ml) suspendiert und eine Lösung von Natriumazid (0,46 g, 7 mMol) in Wasser (10 ml) wurde zugegeben. Nach 1 Std. wurde das Gemisch was eingeengt (Rotationsverdampfer) und zwischen Dichlormethan und Kochsalzlösung verteilt. Der organische Extrakt wurde mit halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Verreiben mit Petrolether, Filtration und Trocknen im Vakuum (ACHTUNG - nicht erhitzen) ergab die Titelverbindung als braunen Feststoff (0,37 g, 40%).
    • Beschreibung 16 2-(2-Pyridyl)thiophen-5-carbonylazid (D16)
  • Dies wurde mit dem gleichen Verfahren wie für Beschreibung 15 mit 45% Ausbeute hergestellt.
    • Beschreibung 17 1-(3-Fluor-5-iodphenylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (D17)
  • Ein Gemisch aus 3-Fluor-5-iodanilin (0,47 g, 1,98 mMol) und 1,1'-Carbonyldümidazol (0,33 g, 2 mMol) in Dichlormethan (40 ml) wurde 1 Std. bei Zimmertemperatur gerührt, dann zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand wurden Dimethylformamid (DMF, 10 ml) und eine Lösung von 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11, 0,44 g, 2 mMol) in DMF (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 80ºC erhitzt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Silicagel chromatographiert und mit Dichlormethan eluiert. Das eluierte Produkt wurde aus Dichlormethan zur Titelverbindung (0,38 g, 40%) umkristallisiert, Schmp. 221-4ºC.
  • ¹H NMR (d&sub6;DMSO) δ: 3,27 (2H, t, J = 8); 3,84 (3H, s); 4,15 (2H, t, J = 8); 7,20 (1H, s); 7,27 (1H, d, J = 7); 7,57 (1H, d, J = 12); 7,84 (1H, s); 8,10 (1H, s); 8,78 (1H, s).
  • MS (EI) m/z = 480 (M&spplus;), C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub2;F&sub4;I erfordert M = 480
    • Beschreibung 18 Ethyl-5-(2,6-difluorphenyl)nicotinat (D18)
  • Ein Gemisch von (2,6-Difluorphenyl)tributylzinn (1,18 g, 2,9 mMol), Ethyl-5-bromnicotinat (0,69 g, 3 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,10 g) in Xylol (10 mL) wurde 24 Std. unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, das mit 20% Ethylacetat/Petrolether eluiert wurde, wodurch sich die Titelverbindung (0,64 g, 84%) ergab.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,43 (3H, t, J = 7); 4,44 (2H, q, J = 7); 7,06 (2H, t, J = 7); 7,39 (1H, Quintett, J = 7); 8,42 (1H, s); 8,88 (1H, s); 9,23 (1H, s)
  • MS (API): m/z = 264 (MH&spplus;), C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;NO&sub2;F&sub2; erfordert M+1 = 264
    • Beschreibung 19 5-(2,6-Difluorphenyl)nicotinoylhydrazid (D19)
  • Ein Gemisch aus Ester (D18, 0,64 g, 2,4 mMol) und 98%igem Hydrazinhydrat (1 mL) in Methanol (10 mL) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt, dann in Eis abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser verneben, bevor er mit dem anfänglichen Niederschlag vereint wurde. Das Rohprodukt wurde mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch sich die Titelverbindung (0,50 g, 84%) ergab.
  • ¹H NMR (d&sub6; DMSO) δ: 4,60 (2H, s); 7,29 (2H, t, J = 7); 7,57 (1H, Quintett, J = 7); 8,28 (1H, s); 8,80 (1H, s); 9,03 (1H, s); 10,05 (1H, s).
  • MS (API): m/z = 250 (MH&spplus;), C&sub1;&sub2;H&sub9;N&sub3;OF&sub2; erfordert M+1 = 250
    • Beschreibung 20 5-(2,6-Difluorphenyl)nicotinoylazid (D20)
  • Zu einer Suspension des Hydrazids (D19, 0,50 g, 1,99 mMol) in konzentrierter Salzsäure (3 mL) und Wasser (2 mL) bei -5ºC wurde eine Lösung von Natriumnitrit (0,14 g, 2,0 mMol) in Wasser (2 ml) getropft. Das Gemisch wurde 0,5 Std. bei -5ºC gerührt, dann wurde vorsichtig eine Lösung von Kaliumcarbonat (2,3 g) in Wasser (25 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet, wodurch sich die Titelverbindung (0,48 g, 93%) ergab.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,05 (2H, t, J = 7); 7,40 (1H, Quintett, J = 7); 8,41 (1H, s); 8,93 (1H, s); 9,22 (1H, s)
  • MS (API) 261 (MH&spplus;), 233 (MH&spplus;-N&sub2;)
    • Beschreibung 21 Phenyl-N-(3-brom-5-(pyrid-3-yl)phenyl)carbamat (D21)
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beschreibung 67 aus 3-Brom-5- (pyrid-3-yl)anilin hergestellt.
  • ¹H NMR 250 MHz CDCl&sub3;, δ: 7,1-7,9 (m, 9H); 8,6-8,7 (br, 1H, Ar); 8,8-8,9 (br, 1H, Ar)
    • Beschreibung 22 Phenyl-N-[4-t-butyl-3-(pyrid-3-yl)phenyl]carbamat (D22)
  • Die Titelverbindung (0,18 g, 68%) wurde mit dem Verfahren von Beschreibung 67 aus 4-t-Butyl-3-(pyrid-3-yl)anilin (0,175 g, 0,00077 Mol) hergestellt.
  • ¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,18 (9H, s); 7,02-7,65 (11H, m); 8,49-8,62 (2H, m)
    • Beschreibung 23 Phenyl-N-[4-methoxy-34pyrid-3-yl)phenyl]carbamat (D23)
  • Die Titelverbindung (0,48 g, 75%) wurde mit dem Verfahren von Beschreibung 67 aus 4-Methoxy-3-(pyrid-3-yl)anilin (0,40 g, 0,002 Mol) hergestellt.
  • ¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3,80 (3H, s); 6,90-7,57 (1011, m); 7,88 (1H, dt); 8,56 (1H, dd); 8,78 (1H, d)
    • Beschreibung 24 Phenyl-N-[5-fluor-4-methoxy-3-(pyrid-3-yl)phenyl]carbamat (D24)
  • Die Titelverbindung (0,48 g, 79%) wurde mit dem Verfahren von Beschreibung 67 aus 5-Fluor-4-methoxy-3-(pyrid-3-yl)anilin (0,40 g, 0,0018 Mol) hergestellt.
  • ¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3,75 (3H, s); 7,01-7,67 (8H, m); 7,82-8,08 (2H, m); 8,64 (1H, d); 8,80 (1H, s).
    • Beschreibung 25 1-(3,5-Dibrom-4-methylphenylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (D25)
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 aus 3,5-Dibrom-4-methylanilin (2,64 g, 10 mMol), 1,1'-Carbonyldümidazol (1,64 g, 10 mMol) und 5-Methoxy-6- trifluormethylindolin (D11) (2,2 g, 10 mMol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus DMSO/Wasser umkristallisiert und mit Methanol und Ether gewaschen, wodurch sich die Titelverbindung (2,64 g, 52%) ergab, Schmp. > 250ºC.
  • NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 2,43 (3H, s); 3,26 (2H, t, J = 8); 3,84 (3H, s); 4,14 (2H, t, J = 8); 7,20 (1H, s); 7,96 (2H, s); 8,10 (1H, s); 8,72 (1H, s).
  • MS (API) 507 (MH&spplus;, &sup7;&sup9;Br&sub2;), 509 (MH&spplus;, &sup7;&sup9;Br&sup8;¹Br), 511 (MH&spplus;, &sup8;¹Br&sub2;)
    • Beschreibung 26 1-[5-Brom-(3-pyridylcarbamoyl)]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (D26)
  • 5-Brom-3-pyridylcarbonylazid (3,7 g, 16 mMol) wurde 1 Std. unter Rückfluss in trockenem Toluol (100 ml) erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die entstandene Isocyanatlösung mit einer Lösung von 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11) (3,5 g, 16 mMol) in Dichlormethan (600 ml) behandelt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Filtration und Waschen mit mehr Diethylether ergab die Titelverbindung (D26) (5,4 g, 81%).
  • ¹H NMR (DMSO-d&sup6;) δ: 3,30 (2H, t, J = 8 Hz); 3,83 (3H, s); 4,18 (2H, t, J = 8 Hz); 7,20 (1H, s); 8,10 (1H, s); 8,30-8,35 (1H, m); 8,71 (1H, s); 8,92 (1H, s)
    • Beschreibung 27 Phenyl-N-[6-(pyrid-3-yl)pyrid-3-yl]carbamat (D27)
  • Die Titelverbindung wurde wie im Verfahren von Beschreibung 67 aus dem entsprechenden Anilin hergestellt. Dies ergab die Titelverbindung (0,66 g, 100%)
  • M. S. (API) gefunden m/z 292 (MH&spplus;), C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2; erfordert 292
    • Beschreibung 28 Phenyl-N-[3-(4-methylpyrid-3-yl)phenyl]carbamat (D28)
  • Die Titelverbindung wurde wie im Verfahren von Beschreibung 67 aus dem entsprechenden Anilin hergestellt. Dies ergab die Titelverbindung (0,8 g, 100%)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,29 (3H, s); 7,10-7,40 (11H, m); 8,42-8,49 (2H, m)
    • Beschreibung 29 3-(5-Pyrimidyl)anilin (D29)
  • Dies wurde mit dem gleichen Verfahren wie für Beschreibung 12 in 84%iger Ausbeute aus 5-Brompyrimidin und 3-Aminophenylboronsäure hergestellt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) 3,80 (2H, bs); 6,80 (1H, dd); 6,90 (1H, m); 7,00 (1H, d); 7,30 (2H, m); 8,95 (2H, s); 9,20 (1H, s).
    • Beschreibung 30 Phenyl-N-[3-ethyl-5-(pyrid-3-yl)phenyl]carbamat (D30)
  • Die Titelverbindung (0,276 g, 0,87 mMol) wurde mit dem Verfahren von Beschreibung 67 hergestellt, wobei 3-Ethyl-5-(pyrid-3-yl)anilin, Chlorameisensäurephenylester (0,13 ml, 0,96 mMol) und Triethylamin (0,13 ml, 0,96 mMol) in Dichlormethan (10 ml) verwendet wurden.
  • ¹H NMR 250 MHz CDCl&sub3; δ: 8,78 (s, 1H, Ar); 8,51 (m, 1H, Ar); 7,08-7,92 (m, 5H, Ar); 2,51 (t, 2H, CH&sub2;); 1,20 (q, 3H, Me)
    • Beschreibung 31 Phenyl-N-[5-phenyl-3-(pyrid-3-yl)phenyl]carbamat
  • Die Titelverbindung (0,289 g, 100%) wurde mit dem Verfahren von Beschreibung 67 hergestellt, wobei 5-Phenyl-3-(pyrid-3-yl)anilin (0,194 mg, 0,79 mMol), Chlorameisensäurephenylester (0,12 ml, 0,87 mMol) und Triethylamin (0,12 ml, 0,81 mMol) in DCM (10 ml) verwendet wurden.
  • ¹H NMR 250 MHz CDCl&sub3; δ: 8,92 (br, 1H, Ar); 8,65 (d, 1H, Ar); 7,95 (d, 1H, Ar); 7,82 (s, 1H, Ar); 7,72-7,12 (m, 8H, Ar)
    • Beschreibung 32 3-(3-Nitrobenzoylamino)pyridin
  • Eine Lösung von 3-Aminopyridin (2 g, 20 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei 0ºC mit Triethylamin (3 ml, 2,2 g, 22 mMol) und dann einer Lösung von 3-Nitrobenzoylchlorid (3,7 g, 20 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) behandelt. Nach 0,5 Std. wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (400 ml) verdünnt und 3 Tage in den Kühlschrank gestellt. Filtration und Trocknen ergab die Titelverbindung als purpurroten kristallinen Feststoff (4,82 g, 99%).
  • ¹H NMR (D6-DMSO) 7,40 (1H, m); 7,85 (1H, t, J 8 Hz); 8,20 (1H, d, J 8 Hz); 8,30- 8,50 (3H, m); 8,80 (1H, s); 8,95 (1H, d, J 2 Hz).
    • Beschreibung 33 3-(3-Aminobenzoylamino)pyridin
  • Eine Lösung von 3-(3-Nitrobenzoylamino)pyridin (2 g, 8,23 mMol) in Ethanol (200 ml) wurde mit 10% Palladium auf Aktivkohle (0,5 g) behandelt und 4 Std. bei Normaldruck hydriert. Filtration und Eindampfen ergab das Produkt als weißen Feststoff (1,51 g, 86%).
  • ¹H NMR (D6-DMSO) 5,40 (2H, bs); 6,75 (1H, d, J 8 Hz); 7,0-7,2 (3H, m); 7,40 (1H, m); 8,15 (1H, d, J 8 Hz); 8,30 (1H, m); 8,90 (1H, d, J 2 Hz).
    • Beschreibung 34 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-(3-ethoxycarbonylphenylcarbamoyl)indolin
  • Zu einer gerührten Lösung von Carbonyldümidazol (1,782 g, 11 mMol) in Dichlormethan (20 ml) wurde eine Lösung von Ethyl-3-aminobenzoat (1,65 g, 10 mMol) in Dichlormethan (20 ml) getropft. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, bevor es mit 5-Methylthio-6-trifluormethylindolin (2,33 g, 10 mMol) und Dimethylformamid behandelt (30 ml) und auf 100ºC erhitzt wurde. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und Wasser zugegeben, wodurch sich ein gelber Niederschlag bildete. Dieser wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch sich das Produkt als gelber Feststoff (4,19 g, 99%) ergab, Schmp. 195-7ºC.
  • ¹H NMR (DMSO) δ: 8,85 (1H, s); 8,2 (2H, d, J 6 Hz); 7,9 (1H, d, J 7 Hz); 7,6 (1H, d, J 7 Hz); 7,4 (2H, t, J 6 Hz); 4,3 (2H, q, J 7 Hz); 4,2 (2H, t, J 8 Hz); 3,25 (2H, t, J 8 Hz); 2,5 (3H, s); 1,3 (3H, t, J 7 Hz).
    • Beschreibung 35 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-(4-ethoxycarbonylphenylcarbamoyl)indolin
  • Dies wurde in der gleichen Weise wie in Beschreibung 34 hergestellt, wobei Ethyl-4- aminobenzoat verwendet wurde, wodurch sich das Produkt als gelber Feststoff (3,948 g, 93%) ergab, Schmp. > 200ºC.
  • ¹H NMR (DMSO) δ: 8,95 (1H, s); 8,2 (1H, s); 7,9 (2H, d, J 7 Hz); 7,75 (2H, d, J 7 Hz); 7,4 (1H, s); 4,2 (4H, m); 3,25 (2H, t, J 8 Hz); 2,5 (3H, s); 1,3 (3H, t, J 7 Hz)
    • Beschreibung 36 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-(3-carboxyphenylcarbamoyl)indolin
  • Zu einer Suspension von 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-(3-ethoxycarbonylphenylcarbamoyl)indolin (3 g, 7,1 mMol) in Ethanol (30 ml) wurde wässrige Natriumhydroxidlösung (5M) (7,1 ml, 35,5 mMol) gegeben und 2 Stunden sanft erwärmt. Sie konnte dann abkühlen und wurde mit wässriger Salzsäure (5M) angesäuert, wodurch sich ein weißer Niederschlag bildete, der abfiltriert und getrocknet wurde, wodurch sich das Produkt als weißer Feststoff (2,324 g, 83%) ergab, Schmp. > 200ºC.
  • ¹H NMR (DMSO) δ: 12,95 (1H, s); 8,85 (1H, s); 8,2 (2H, s); 7,85 (1H, d, J 7 Hz); 7,6 (1H, d, J 7 Hz); 7,4 (2H, t, J 7 Hz); 4,2 (2H, t, J 6 Hz); 3,25 (2H, t, J 6 Hz); 2,5 (3H, s)
    • Beschreibung 37 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-(4-carboxyphenylcarbamoyl)indolin
  • Dies wurde in der gleichen Weise wie in Beschreibung 36 hergestellt, wobei 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-(4-ethoxycarbonylphenylcarbamoyl)indolin verwendet wurde, wodurch sich das Produkt als blassgrüner Feststoff (2,455 g, 88%) ergab, Schmp. > 200ºC.
  • ¹H NMR (DMSO) δ: 1,27 (1H, s); 8,9 (1H, s); 8,2 (1H, s); 7,9 (2H, d, J 7 Hz); 7,7 (2H, d, J 7 Hz); 7,4 (1H, s); 4,2 (2H, t, J 8 Hz); 3,75 (2H, t, J 8 Hz); 2,5 (3H, s)
    • Beschreibung 38 3-(Pyrid-3-ylaminosulfonyl)nitrobenzol
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Aminopyridin (2 g, 21,3 mMol) in Pyridin (100 ml) wurde 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (4,43 g, 20 mMol) gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden auf 50ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde es zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Phase wurde mit Wasser (x2) und halbgesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, abgetrennt, getrocknet und zu einer Rohausbeute von 4,96 g eingedampft. Es wurde dann mit Dichlormethan verrieben und 0,25 Stunden beschallt, bevor es filtriert und getrocknet wurde, wodurch sich das Produkt als rosa Feststoff (4,279 g, 72%) ergab.
  • ¹H NMR (DMSO) δ: 10,9 (1H, s); 8,45 (2H, d, J 7 Hz); 8,3 (2H, s); 8,15 (1H, d, J 7 Hz); 7,9 (1H, t, J 7 Hz); 7,55 (1H, d, J 7 Hz); 7,3 (1H, q, J 5 Hz).
    • Beschreibung 39 3-(Pyrid-3-ylaminosulfonyl)aminobenzol
  • Zu einer Lösung von 3-(Pyrid-3-ylaminosulfonyl)nitrobenzol (4,279 g, 15,3 mMol) in Ethanol (500 ml)/Dimethylformamid (50 ml) wurde als Katalysator 10% Palladium auf Aktivkohle (1 g) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Kieselgur filtriert, bevor es unter vermindertem Druck eingedampft wurde, wodurch sich das Produkt als weißer Feststoff (3,749 g, 98%) ergab.
  • ¹H NMR (DMSO) δ: 10,4 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,2 (1H, d, J 5 Hz); 7,5 (1H, d, J 7 Hz); 7,3 (1H, q, 5 Hz); 7,15 (1H, t, J 7 Hz); 6,95 (1H, s); 6,8 (1H, d, J 7 Hz); 6,7 (1H, d, J 7 Hz); 5,6 (2H, s)
    • Beschreibung 40 3-(3-Nitrobenzoyl)pyridin
  • Die Titelverbindung (1,55 g, 25%) wurde mit dem Verfahren von Langhals et al. (Liebigs Ann. Chem. 1982, 930-949) hergestellt und durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 30% Ethylacetat/60-80º Petrolether eluiert wurde.
  • ¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 7,40-7,60 (1H, m); 7,75 (1H, t); 7,98-8,23 (2H, m); 8,50 (1H, dd); 8,59-8,70 (1H, m); 8,90 (1H, dd); 9,01 (1H, d)
    • Beschreibung 41 3-(3-Aminobenzoyl)pyridin
  • 3-(3-Nitrobenzoyl)pyridin (1,55 g, 0,006 Mol) wurde in Ethanol (35 ml) suspendiert und portionsweise mit einer Lösung von Zinn(II)chlorid (4,56, 0,024 mMol) in konz. HCl (7 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 50ºC gerührt. Nach Abkühlenlassen auf Zimmertemperatur wurde Wasser (50 ml) zugegeben und das Gemisch mit 10%igem wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht, in Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zur Titelverbindung (1,14 g, 85%) als blassem Öl eingedampft.
  • ¹H NMR (200 MHz; CDCl&sub3;) δ: 3,90 (2H, s); 6,81-7,03 (1H, m); 7,03-7,20 (2H, m); 7,28 (1H, t); 7,39-7,59 (1H, m); 8,14 (1H, dd); 8,80 (1H, dd); 9,01 (1H, s)
    • Beschreibung 42 trans-4-[2-Ethenyl-(4-pyridyl)]nitrobenzol (D42)
  • Eine Lösung von (4-Nitrobenzyl)triphenylphosphoniumbromid (32 g, 66 mMol) in Ethanol (100 ml) wurde mit Natriummethoxid (3,6 g, 66 mMol) behandelt. Nach 0,75 Std. wurde Pyridin-4-carboxaldehyd (5,04 ml, 52,8 mMol) zugegeben und das Gemisch 16 Std. gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat/verdünnter Kochsalzlösung aufgearbeitet. Trocknen, Eindampfen und Chromatographie ergab das Produkt als gleichmäßiges Gemisch der Isomeren. Umkristallisation aus Ethylacetat/Petrolether ergab die Titelverbindung (einziges Isomer) als gelben Feststoff (2,72 g, 17%).
  • ¹H NMR (D6-DMSO) 7,50 (1H, d); 7,65 (2H, d); 7,70 (1H, d); 7,95 (2H, d); 8,30 (2H, d); 8,65 (2H, d).
    • Beschreibung 43 trans-4-[2-Ethenyl-(4-pyridyl)]anilin (D43)
  • Eine Suspension von trans-4-[2-Ethenyl-(4-pyridyl)]nitrobenzol (D42) (0,5 g, 2,2 mMol) in Ethanol (30 ml) wurde bei 50ºC mit einer Lösung von Zinn(II)chlorid (1,25 g, 6,6 mMol) in konzentrierter Salzsäure (2 ml) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht auf 50 ºC gehalten und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 5M wässriger Natriumhydroxidlösung verteilt. Trocknen und Eindampfen ergab einen gelben Feststoff, der mit Ether-Petrolether (1 : 1) verrieben wurde, wodurch sich die Titelverbindung als gelber Feststoff (100 mg, 23%) ergab.
  • ¹H NMR (D6-DMSO) 5,50 (2H, bs); 6,60 (2H, d); 6,85 (1H, d); 7,30-7,50 (5H, m); 8,45 (2H, d)
    • Beschreibung 44 4-Nitro-2-(pyridin-3-yloxy)pyridin-N-oxid (D44)
  • Natriumhydrid (0,27 g 80%ige Dispersion in Öl, 9 mMol) wurde bei 0ºC zu einer Lösung von 3-Hydroxypyridin (0,854 g, 9 mMol) in THF (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde dann 1 Std. bei Zimmertemperatur gerührt, bevor 2-Chlor-4-nitropyridin-N-oxid* (2 g, 9 mMol) zugegeben wurde. Die entstandene Lösung wurde 16 Std. zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt, in Wasser (100 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silica chromatographiert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, wodurch sich die Titelverbindung als Feststoff (1,74 g, 83%) ergab.
  • ¹H NMR (250 MHz; CDCl&sub3;) δ: 7,42 (2H, m); 7,83 (1H, m); 8,00 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz); 8,42 (1H, d, J 8 Hz); 8,51 (1H, m); 8,59 (1H, m).
  • *G. C. Finger und L. D. Starr, J. Am. Chem. Soc. 81 (1959), 2674
    • Beschreibung 45 4-Amino-2-(pyridin-3-yloxy)pyridin (D45)
  • 4-Nitro-2-(pyridin-3-yloxy)pyridin-N-oxid (D44) (1 g, 4,3 mMol) in Essigsäure (75 ml) wurde bei Zimmertemperatur mit Eisenpulver (1,2 g, 21,4 mMol) behandelt. Nach 2 Std. wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt und zwischen 2M wässr. NaOH (100 ml) und Dichlormethan (4 · 100 ml) verteilt. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem weißen kristallinen Feststoff (0,75 g, 93%) eingedampft, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • ¹H NMR (250 MHz; CDCl&sub3;) δ: 4,25 (2H, br); 6,17 (1H, d, J 2 Hz); 6,33 (1H, dd, J 7 Hz, 2 Hz); 7,26 (1H, s); 7,32 (1H, dd, J 8 Hz, 5 Hz); 7,48 (1H, m, J 8 Hz); 7,82 (1H, d, J 7 Hz); 8,42 (1H, m, J 5 Hz); 8,48 (1H, d, J 2 Hz).
    • Beschreibung 46 5-Nitro-1-(3-pyridylmethyl)indol (D46)
  • 5-Nitroindol (0,49, 3 mMol) wurde mit Natriumhydrid (0,198 g, 6,6 mMol) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) behandelt. Nach 15 min bei Zimmertemperatur wurde 3- Picolylchlorid-Hydrochlorid (0,49 g, 3 mMol) zugegeben und das Gemisch wurde 24 Std. bei Zimmertemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch sich die Titelverbindung (0,67 g, 88%) ergab, Schmp. 131-4ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 5,40 (2H, s); 6,75 (1H, d, J = 3); 7,2-7,4 (4H, m); 8,09 (1H, dd, J = 8, 2); 8,52 (1H, s); 8,57 (1H, d, J = 4); 8,61 (1H, d, J = 2).
  • MS (API) m/z = 254 (MH&spplus;)
    • Beschreibung 47 5-Nitro-1-(4-pyridylmethyl)indol (D47)
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beschreibung 46 hergestellt, wobei 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid verwendet wurde. Ausbeute 87%, Schmp. 134-136ºC
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 5,41 (2H, s); 6,80 (1H, d, J = 3); 6,93 (2H, d, J = 7); 7,23 (1H, d, J = 8); 7,30 (1H, d, J = 3); 8,10 (1H, dd, J = 8, 2); 8,57 (2H, d, J = 7); 8,64 (1H, d, J = 2)
  • MS (API) m/z = 254 (MH&spplus;)
    • Beschreibung 48 5-Amino-1-(3-pyridylmethyl)indol (D48)
  • Zu einer gerührten Suspension des Nitroindols (D46) (0,63 g, 2,5 mMol) und von Eisenpulver (0,41 g, 7,2 mMol) in Methanol (20 ml) wurde eine Lösung von Ammoniumchlorid (0,66 g, 12,4 mMol) in Wasser (13 ml) gegeben. Das Gemisch wurde dann 12 Std. unter Rückfluss erhitzt, dann noch heiß filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Titelverbindung (0,40 g, 72%) als Gummi eingedampft.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 5,25 (2H, s); 6,38 (1H, d, J = 3); 6,63 (1H, dd, J = 8, 2); 6,94 (1H, d, J = 2); 7,03 (1H, d, J = 8); 7,05 (1H, d, J = 3); 7,18 (1H; dd, J = 7, 4); 7,29 (1H, d, J = 7); 8,52 (2H, br s).
  • MS (API) m/z = 224 (MH&spplus;)
    • Beschreibung 49 5-Amino-1-(4-pyridylmethyl)indol (D49)
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beschreibung 48 aus dem Nitroindol D47 hergestellt. Ausbeute 87%.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,52 (2H, br); 5,27 (2H, s); 6,41 (1H, d, J = 3); 6,63 (1H, dd, J = 8, 2); 6,90-7,0 (4H, m); 7,05 (1H, d, J = 3); 8,50 (2H, d, J = 7).
  • MS (API) m/z = 224 (MH&spplus;)
    • Beschreibung 50 5-Nitro-1-(3-pyridyl)indol (D50)
  • Ein Gemisch aus 5-Nitroindol (0,49 g, 3 mMol), 3-Brompyridin (0,95 g, 6 mMol), Kupfer(I)bromid (60 mg, 0,42 mMol) und Kaliumcarbonat (0,62 g, 4,5 mMol) in Pyridin (2 mL) und Nitrobenzol (0,6 mL) wurde 4 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, das mit Ethylacetat eluiert wurde, wodurch sich die Titelverbindung (0,62 g, 86,5%) ergab, Schmp. 164-5ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,93 (1H, d, J = 3); 7,49 (1H, d, J = 3); 7,51 (1H, d, J = 8); 7,57 (1H, dd, J = 7, 5); 7,87 (1H, dm, J = 7); 8,18 (1H, dd, J = 8, 2); 8,72 (1H, d, J = 5); 8,85 (1H, d, J = 2)
  • MS (API) m/z = 240 (MH&spplus;)
    • Beschreibung 51 5-Nitro-1-(4-pyridyl)indol (D51)
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beschreibung 50 hergestellt, wobei 4-Brornpyridin verwendet wurde. Ausbeute 0,42 g (59%)
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,09 (1H, d, J = 3); 7,79 (2H, d, J = 6); 7,94 (1H, d, J = 8); 8,09 (1H, d, J = 3); 8,13 (1H, dd, J = 8, 2); 8,69 (1H, d, J = 2); 8,80 (2H, br)
  • MS (API) m/z = 240 (MH&spplus;)
    • Beschreibung 52 5-Amino-1-(3-pyridyl)indol (D52)
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beschreibung 48 aus dem Nitroindol (D50) hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Silicagel chromatographiert, das mit Ethylacetat eluiert wurde, wodurch sich die Titelverbindung als Gummi (0,34 g, 63%) ergab.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,59 (2H, br); 6,55 (1H, d, J = 3); 6,71 (1H, dd, J = 8, 2); 6,98 (1H, d, J = 2); 7,25 (1H, d, J = 3); 7,37 (1H, d, J = 8); 7,64 (1H, dd, J = 7, 5); 7,82 (1H, dm, J = 7); 8,58 (1H, d, J = 5); 8,81 (1H, d, J = 2)
  • MS (API) m/z = 210 (MH&spplus;)
    • Beschreibung 53 5-Amino-1-(4-pyridyl)indol (D53)
  • Ein Gemisch von Nitroindol (D51, 0,41 g, 1,8 mMol), Zinn(II)chlorid (1,7 g, 8,8 mMol) und konzentrierter Salzsäure (2 ml) in Ethanol (10 ml) wurde 70 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst, mit verdünntem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und zur Titelverbindung (0,36 g, 96%) eingedampft.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,62 (2H, br); 6,56 (1H, d, J = 3); 6,72 (1H, dd, J = 8, 2); 6,95 (1H, d, J = 2); 7,32 (1H, d, J = 3); 7,41 (2H, d, J = 6); 7,54 (1H, d, J = 8); 8,68 (2H, d, J = 6)
  • MS (API) m/z = 210 (MH&spplus;)
    • Beschreibung 54 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-(3-ethoxycarbonylphenylcarbamoyl)indolin (D54)
  • Dies wurde in 74%iger Ausbeute durch Harnstoffbildung zwischen Ethyl-3-aminobenzoat und 5-Methylthio-6-trifluormethylindolin (D7) unter Verwendung von Carbonyldümidazol als Kupplungsmittel hergestellt.
    • Beschreibung 55 5-Methythio-6-trifluormethyl-I-(3-carboxyphenylcarbamoyl)indolin (D55)
  • Dies wurde mit 86% durch basische Hydrolyse des entsprechenden Esters D54 hergestellt.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,50 (3H, s); 3,30 (2H, t); 4,20 (2H, t); 7,40-7,50 (2H, m); 7,60 (1H, m); 7,85 (1H, d); 8,25 (2H, m); 8,80 (1H, s)
    • Beschreibung 56 4-(3-Nitrophenyl)-2-(3-pyridyl)thiazol-Hydrobromid
  • Ein Gemisch von 2-Brom-3'-nitroacetophenon (5 g, 20 mMol) und Thionicotinamid (2,76 g, 20 mMol) in Ethanol (25 ml) wurde 1 Std. unter Rückfluss erhitzt, während dieser Zeit trat extensive Niederschlagsbildung auf. Filtration und Trocknen ergab das Produkt als gelben Feststoff (6,7 g, 92%).
  • ¹H NMR δ (DMSO) 7,80 (1H, t); 7,95 (1H, m); 8,25 (1H, dd); 8,55 (1H, d); 8,70 (1H, s); 8,90 (3H, m); 9,45 (1H, d)
    • Beschreibung 57 4-(3-Aminophenyl)-2-(3-pyridyl)thiazol
  • Eine Suspension von 4-(3-Nitrophenyl)-2-(3-pyridyl)thiazol-Hydrobromid (3,6 g, 10 mMol) in Ethanol (150 ml) wurde mit einer Lösung von Zinn(II)chlorid (3,7 g, 30 mMol) in konzentrierter Salzsäure (12 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 16 Stunden auf 50ºC erhitzt. Eine weitere Portion Zinn(II)chlorid (2,9 g, 15 mMol) wurde zugegeben und das Gemisch weitere 4 Stunden auf 50ºC erhitzt, bevor es zur Trockene eingedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1M wässrigem Natriumhydroxid verteilt. Der Ethylacetatextrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und durch eine Lage Siliziumdioxid filtriert. Eindampfen ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff (2,15 g, 85%).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,80 (2H, bs); 6,70 (1H, dd); 7,20 (2H, m); 7,40 (2H, m); 7,50 (1H, s); 8,30 (1H, dt); 8,65 (1H, dd); 9,25 (1H, d).
    • Beschreibung 58 4-(4-Nitrophenyl)-2-(4-pyridyl)thiazol
  • Dies wurde in der gleichen Weise wie 4-(3-Nitrophenyl)-2-(3-pyridyl)thiazol-Hydrobromid hergestellt und mit 5M NaOH die freie Basenform freigesetzt; wodurch sich das Produkt als brauner Feststoff (4 g, 69%) ergab.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,8 (2H, d); 8,35 (2H, d); 8,15 (2H, d); 7,9 (2H, d); 7,8 (1H, s).
    • Beschreibung 59 4-Fluor-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbonylazid (D59)
  • 3-Brom-4-fluorbenzotrifluorid wurde nach dem Suzuki-Verfahren mit 3-Pyridylboronsäure gekuppelt. Hydrolyse des Produkts mit konz. Schwefelsäure und Chlorsulfonsäure, gefolgt von Veresterung in Methanol und konz. Schwefelsäure ergab Methyl-4-fluor-3-(pyrid-3-yl)benzoat. Behandlung mit Hydrazinhydrat ergab das Hydrazid, das mit Natriumnitrit diazotiert und mit Kaliumcarbonat basisch gemacht wurde, wodurch sich die Titelverbindung ergab.
  • ¹H NMR 250 MHz δ: 8,82 (br, 1H); 8,67 (br, 1H); 8,17 (dd, 1H); 8,09 (m, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,30 (m, 1H).
    • Beschreibung 60 3-Fluor-5-(pyrimidin-5-yl)phenylcarbonylazid (D60)
  • 3-Brom-5-fluorbenzotrifluorid wurde mit n-Butyllithium lithiiert und mit Triisopropylborat behandelt, wodurch sich 3-Fluor-5-trifluormethylphenylboronsäure ergab. Diese wurde mit 5-Brompyrimidin nach dem Suzuki-Verfahren zu 3-Fluor-5-(pyrimidin-5- yl)benzotrifluorid gekuppelt. Hydrolyse mit konz. Schwefelsäure und Chlorsulfonsäure ergab 3-Fluor-5-(pyrimidin-5-yl)benzoesäure. Diese wurde duch Behandlung mit Methanol und konz. Schwefelsäure in den Methylester und durch Behandlung mit Hydrazinhydrat in das Hydrazid überführt. Diazotieren und Behandlung mit Kaliumcarbonat ergab die Titelverbindung.
  • ¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 7,57 (1H, dt J = 1, 8); 7,83 (1H, m); 8,06 (1H, t, J = 1); 8,99 (2H, s); 9,29 (1H, s)
    • Beschreibung 61 4-Chlor-3-(4-methyl-3-pyridyl)nitrobenzol (D61)
  • Die Titelverbindung wurde durch Suzuki-Kuppeln von 3-Brom-4-chlornitrobenzol und 4-Methyl-3-pyridylboronsäure hergestellt. Dies ergab (D61) (0,2 g, 33%).
    • Beschreibung 62 4-Chlor-3-(4-methyl-3-pyridyl)anilin (D62)
  • Die Titelverbindung wurde durch Reduktion der Nitroverbindung (D61) mit Zinn(II)chlorid hergestellt. Dies ergab (D62) (0,105 g, 95%).
    • Beschreibung 63 2,3-Dihydro-5-nitro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran (D63)
  • 2,3-Dihydro-7-iod-5-nitrobenzofuran (0,76 g, 0,0026 Mol) und 3-Pyridylboronsäure (0,32 g, 0,0026 Mol) in 50%igem wässrigem 1,2-Dimethoxyethan (50 ml) wurden unter Argon mit Natriumcarbonat (1,17 g, 0,011 Mol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,06 g, 0,000052 Mol) behandelt und 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch konnte sich auf Zimmertemperatur abkühlen, wurde mit deionisiertem Wasser verdünnt, in Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 30% Ethylacetat/60-80º Petrolether eluiert wurde, wodurch sich die Titelverbindung (0,19 g, 30%) als gelber Feststoff ergab.
  • ¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 3,40 (2H, t, J = 9); 4,83 (2H, t, J = 9); 7,40 (1H, q, J = 3, 5); 8,02 (1H, dt, J = 1, 9); 8,12 (1H, m); 8,30 (1H, d, J = 3); 8,62 (1H, dd, J = 1, 5); 8,98 (1H, d, J = 1).
    • Beschreibung 64 5-Amino-2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran (D64)
  • 2,3-Dihydro-5-nitro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran (D63) (0,19 g, 0,00079 Mol) in Ethanol (20 ml) wurde mit einer Lösung von Zinn(II)chlorid (0,75 g, 0,0040 Mol) in konz. Salzsäure (1 ml) behandelt und 2 Stunden auf 50ºC erhitzt. Weitere 0,38 g Zinn(II)chlorid in konz. Salzsäure (0,5 ml) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 1/2 Stunde auf 50ºC erhitzt und 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Deionisiertes Wasser (5 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit 10%iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, in Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zur Titelverbindung (0,13 g, 82%) als dunklem Öl eingedampft.
  • ¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 3,20 (2H, t, J = 9); 3,43-3,70 (2H, br s); 4,57 (2H, t, J = 9); 6,63 (2H, s); 7,32 (1H, m); 8,01 (1H, dt, J = 1, 5); 8,51 (1H, dd, J = 1, 5); 8,89 (1H, t, J = 1).
    • Beschreibung 65 Phenyl-N-[2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran-5-yl]carbamat (D65)
  • 5-Amino-2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran (D64) (0,13 g, 0,00062 Mol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und unter Argon auf 0ºC abgekühlt. Triethylamin (0,09 ml, 0,00068 Mol) wurde zugegeben, gefolgt von Zutropfen von Chlorameisensäurephenylester (0,08 ml, 0,00065 Mol), und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit deionisiertem Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zur Titelverbindung (0,20 g, 97%) als cremefarbenen Feststoff eingedampft.
  • ¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 3,38 (2H, t, J = 9); 4,64 (2H, t, J = 9); 7,05-7,58 (9H, m); 8,06 (1H, dt, J = 1, 5); 8,57 (1H, dd, J = 1, 5); 8,95 (1H, d, J = 1).
    • Beschreibung 66 Phenyl-N-(3-fluor-5-(pyrid-3-yl)phenyl)carbamat (D66)
  • 3-Fluor-5-(pyrid-3-yl)anilin (1,05 g, 0,0050 Mol) in trockenem Dichlormethan wurde unter Argon mit Triethylamin (1,12 ml, 0,0080 Mol) behandelt, gefolgt von Zutropfen von Chlorameisensäurephenylester (0,97 ml, 0,0077 Mol), und 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit deionisiertem Wasser (x2) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zur Titelverbindung (1,1 g, 71%) als gebrochen weißem Feststoff eingedampft.
  • ¹H NMR (200 MHz; D&sup6;DMSO) δ: 7,20-7,49 (3H, m); 7,49-7,59 (SH, m); 7,63 (1H, d); 8,07 (1H, dt); 8,63 (1H, d); 8,87 (1H, s); 10,61 (1H, s)
    • Beschreibung 67 Phenyl-N-(4-chlor-3-(pyrid-3-yl)phenyl)carbamat (D67)
  • 4-Chlor-3-(pyrid-3-yl)anilin (0,08 g, 0,00039 Mol) in Isopropylalkohol (8 ml) wurde auf -40ºC abgekühlt und unter Argon mit Triethylamin (0,06 ml, 0,00043 Mol) behandelt, gefolgt von Zutropfen von Chlorameisensäurephenylester (0,051 ml, 0,00041 Mol). Das Reaktionsgemisch wurde eine halbe Stunde bei -40ºC gerührt und konnte sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum enfernt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst, mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet (Na&sub2;S 04) und im Vakuum zur Titelverbindung (0,12 g, 95%) als orangem Feststoff eingedampft.
  • ¹H NMR (200 MHz; CDCl&sub3;) δ: 7,05-7,56 (10H, m); 7,82 (1H, dt); 8,64 (1H, dd); 8,71 (1H, d)
    • Beschreibung 68 Phenyl-N-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]carbamat (D68)
  • Die Titelverbindung (0,23 g, 97%) wurde mit dem Verfahren von D67 hergestellt.
  • ¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,65 (3H, s); 7,08 (1H, s); 7,16-7,53 (6H, m); 7,66- 7,87 (2H, m); 8,06 (1H, t).
    • Beschreibung 69 Phenyl-N-[4-methyl-3-(4-methylpyrid-3-yl)phenyl]carbamat (D69)
  • Die Titelverbindung wurde wie im Verfahren von Beschreibung 67 aus dem entsprechenden Anilin hergestellt. Dies ergab ein Öl (2,1 g, 97%).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,05 (3H, s); 2,15 (3H, s); 7,08-7,45 (10H, m); 8,30 (1H, s); 8,48 (1H, d, J = 8 Hz).
    • Beispiel 1 1-[(3-Pyridyl)-3-phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • 3-(3-Pyridyl)anilin (0,27 g, 1,6 mMol) in Dichlormethan (S ml) wurde innerhalb von 5 Minuten zu einer Lösung von 1,1-Carbonyldümidazol (0,28 g, 1,75 mMol) in Dichlormethan (5 ml) zugetropft. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst. 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (0,35 g, 1,6 mMol) wurde zugegeben und das Gemisch 1 Std. auf 100ºC erhitzt. Wasser (30 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 1 Std. in den Kühlschrank gestellt. Filtration und Trocknen ergab einen braunen Feststoff (0,59 g). Chromatographie an Silica, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 3% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,56 g, 85%), Schmp. 193-4ºC.
  • ¹H NMR (D&sup6; DMSO) 3,25 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,20 (2H, t) 7,20 (1H, s); 7,40 (2H, m); 7,50 (1H, m); 7,90 (1H, s); 8,05 (1H, dm); 8,15 (1H, s); 8,60 (1H, dm); 8,70 (1H, s); 8,85 (1H, s).
  • Das Mesylat kann durch Behandlung mit Methansulfonsäure in Aceton hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele wurde in gleicher Weise hergestellt:
    • Beispiel 2 1-[(4-Pyridyl)-3-phenylcarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin
  • Ausbeute = 25%
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 2,52 (3H, s); 3,30 (2H, t); 4,25 (2H, t); 7,50 (3H, m); 7,70 (3H, m); 8,02 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,70 (2H, dd); 8,80 (1H, s).
    • Beispiel 3 1-[(3-Pyridyl)-3-phenylcarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin
  • Ausbeute = 42%, Schmp. 208-210ºC
  • ¹H NMR (D&sup6;DMSo) 2,50 (3H, s); 3,30 (2H, t); 4,20 (2H, t); 7,40 (3H, m); 7,50 (1H, m); 7,65 (1H, m); 7,90 (1H, s); 8,10 (1H, dm); 8,20 (1H, s); 8,60 (1H, m); 8,80 (1H, s); 8,90 (1H, m).
  • Das Mesylat kann durch Behandlung mit Methansulfonsäure in Aceton hergestellt werden.
    • Beispiel 4 1-[(3-Pyridyl)-4-phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Ausbeute = 85%, Schmp. = 230ºC
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 3,30 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,20 (2H, t); 7,20 (1H, s); 7,45 (1H, m); 7,70 (4H, m); 8,05 (1H, m); 8,15 (1H, s); 8,55 (1H, m); 8,70 (1H, s); 8,90 (1H, m)
    • Beispiel 5 1-[(4-Pyridyl)-4-phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Ausbeute = 5%, Schmp. = 210ºC
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 3,30 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,20 (2H, t); 7,20 (1H, s); 7,70 (2H, d); 7,75 (4H, m); 8,15 (1H, s); 8,60 (2H, d); 8,85 (1H, s)
    • Beispiel 6 1-[(2-Pyridyl)-3-phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Ausbeute = 40%, Schmp. = 220-225ºC
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 3,30 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,20 (2H, t); 7,20 (1H, s); 7,40 (2H, m); 7,70 (2H, m); 7,90 (2H, m); 8,15 (1H, s); 8,35 (1H, s); 8,65 (1H, m); 8,70 (1H, s).
    • Beispiel 7 1-[4-Methyl-3-(3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Ausbeute = 26%, Schmp. = 211-212ºC
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 2,2 (3H, s); 3,28 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,11 (2H, t); 6,44 (1H, s); 6,85 (1H, s); 7,18-7,45 (4H, m); 7,59-7,72 (1H, m); 8,22 (1H, s); 8,49-8,69 (2H, m).
  • Das Mesylat kann durch Behandlung mit Methansulfonsäure in Aceton hergestellt werden.
    • Beispiel 8 1-[3-Fluor-5-(3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Ausbeute = 26%, Schmp. = 220-223ºC
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 3,29 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,21 (2H, t); 7,23 (1H, s); 7,30 (1H, t); 7,54 (2H, m); 7,65 (1H, dt); 7,76 (1H, s); 8,09 (1H, dt); 8,15 (1H, s); 8,62 (1H, dd); 8,78- 9,00 (2H, m).
  • Das Mesylat kann durch Behandlung mit Methansulfonsäure in Aceton hergestellt werden. Schmp. 198-199ºC.
    • Beispiel 9 1-[2-Fluor-5-(3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Ausbeute = 10%, Schmp. = 233ºC (Zers.)
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 3,20 (2H, t); 3,82 (3H, s); 3,94 (2H, t); 7,13-7,28 (2H, m); 7,38 -7,58 (3H, m); 7,87 (1H, dt); 7,98 (1H, s); 8,35 (1H, s); 8,55 (1H, dd); 8,64 (1H, d)
    • Beispiel 10 1-(5-Phenylpyrid-3-ylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Ein Gemisch von 1-(5-Brompyrid-3-ylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (D14, 208 mg, 0,5 mMol), Phenylboronsäure (300 mg, 2,4 mMol), Natriumcarbonat (0,32 g, 3 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (30 mg) in Dimethoxyethan-Wasser (5 ml - 1 ml) wurde 10 Std. unter Argon zum Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat-halbgesättigter Kochsalzlösung verteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet und zu einem braunen Feststoff (0,14 g) eingedampft. Chromatographie an Silica, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 5% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde, ergab die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff (100 mg, 48%), Schmp. 162-164ºC.
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 3,30 (2H, t) 3,85 (3H, s); 4,20 (3H, t); 7,20 (1H, s); 7,50 (3H, m); 7,70 (2H, m); 8,10 (1H, s); 8,30 (1H, m); 8,55 (1H, m); 8,75 (1H, m); 8,85 (1H, s).
  • Das Mesylat kann durch Behandlung mit Methansulfonsäure in Aceton hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele wurde in gleicher Weise hergestellt:
    • Beispiel 11 1-(5-Phenylpyrid-3-ylcarbamoyl)-5-methylthio-6-trifluormethylindolin
  • Ausbeute = 73%, Schmp. = 208-214ºC
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 2,50 (2H, s); 3,30 (2H, t); 4,20 (2H, t); 7,50 (4H, m); 7,70 (2H, m); 8,20 (1H, s); 8,30 (1H, m); 8,60 (1H, m); 8,75 (1H, m); 8,95 (1H, s).
    • Beispiel 12 1-[5-(3-Pyridyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Ausbeute = 29%, Schmp. = 113-114ºC
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 3,30 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,20 (2H, t); 7,20 (1H, s); 7,55 (1H, m); 8,10 (1H, m); 8,15 (1H, s); 8,30 (1H, m); 8,60 (1H,); 8,65 (1H, dd); 8,80 (1H, d); 8,95 (2H, m)
  • Das Mesylat kann durch Behandlung mit Methansulfonsäure in Aceton hergestellt werden.
    • Beispiel 13 1-[5-(4-Trifluormethylphenyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Ausbeute = 48%, Schmp. = 199-202ºC
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 3,30 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,20 (2H, t); 7,20 (1H, s); 7,89 (4H, m); 8,10 (1H, s); 8,35 (1H, m); 8,60 (1H, d); 8,80 (1H, d); 8,95 (1H, s).
    • Beispiel 14 1-[5-(4-Methylphenyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Ausbeute = 57%, Schmp. = 190-191ºC
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 2,35 (3H, s); 3,30 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,20 (2H, t); 7,20 (1H, s); 7,30 (2H, d); 7,60 (2H, d); 8,15 (1H, s); 8,25 (1H, m); 8,55 (1H, d); 8,75 (1H, d); 8,85 (1H, s).
    • Beispiel 15 1-[5-(2-Thienyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Ausbeute = 53%, Schmp. = 193-208ºC
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 3,30 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,20 (2H, t); 7,20 (2H, m); 7,65 (2H, m); 8,10 (1H, s); 8,25 (1H, t); 8,60 (1H, d); 8,75 (1H, d); 8,90 (1H, s).
  • Das Mesylat kann durch Behandlung mit Methansulfonsäure in Aceton hergestellt werden.
    • Beispiel 16 1-[5-(3-Thienyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Ausbeute = 30%, Schmp. = 165-167ºC
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 3,30 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,20 (2H, t); 7,20 (1H, s); 7,60 (1H, dd); 7,75 (1H, m); 8,0 (1H, m); 8,15 (1H, s); 8,30 (1H, t); 8,65 (1H, d); 8,70 (1H, d); 8,90 (1H, s).
    • Beispiel 17 1-[5-(2-Pyrrolyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Ausbeute = 20%, Schmp. = 218-219ºC
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 3,30 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,20 (2H, t); 6,20 (1H, m); 6,55 (1H, m); 6,90 (1H, m); 7,20 (1H, s); 8,15 (2H, m); 8,50 (1H, d); 8,60 (1H, d); 8,80 (1H, s).
    • Beispiel 18 1-[5-(4-Pyridyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Ausbeute = 71%, Schmp. 230-234ºC
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 3,30 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,20 (2H, t); 7,20 (1H, s); 7,75 (2H, m) 8,15 (1H, s); 8,40 (1H, t); 8,65 (1H, d); 8,70 (2H, m); 8,85 (1H, d).
    • Beispiel 19 1-[2-(3-Pyridyl)thiazol-4-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Eine Lösung des Acylazids (D15) (370 mg, 1,6 mMol) in Toluol (5 ml) wurde 0,25 Std. zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die Isocyanatlösung zu einer Lösung von 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (0,35 g, 1,6 mMol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Filtration und Trocknen ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (100 mg, 15%), Schmp. > 200ºC.
  • ¹H NMR 3,30 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,20 (2H, t); 7,20 (1H, s); 7,45 (1H, m); 7,55 (1H, s); 8,15 (1H, s); 8,30 (1H, dt); 8,65 (1H, dd); 9,15 (1H, m); 9,85 (1H, s).
    • Beispiel 20 1-[2-(2-Pyridyl)thien-5-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Dies wurde aus dem entsprechenden Acylazid (D16) mit der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 19 hergestellt, wodurch sich die Titelverbindung als blassgelber Feststoff (0,45 g, 73%) ergab, Schmp. 205-215ºC.
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 3,30 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,20 (2H, t); 6,80 (1H, d); 7,15 (1H, m); 7,25 (1H, s); 7,50 (1H, d); 7,75 (2H, m); 8,20 (1H, s); 8,45 (1H, m); 9,95 (1H, s).
    • Beispiel 21 1-(3-Fluor-5-(4-methyl-3-pyridyl)phenylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Ein Gemisch von 1-(3-Fluor-5-iodphenylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (D17, 0,31 g, 0,65 mMol), 4-Methyl-3-pyridylboronsäure (88 mg, 0,65 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (23 mg, 0,02 mMol) und Natriumcarbonat (0,31 g, 3,0 mIviol) in 1,2-Dimethoxyethan (20 mL) und Wasser (2 mL) wurde 24 Std. unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wurde mit Dichlormethan/Methanol extrahiert und der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, das mit 2 bis 3% Methanol/Dichlormethan eluiert wurde, wodurch sich die Titelverbindung ergab, die aus Dichlormethan/Petrolether (80 mg, 28%) umkristallisiert wurde, Schmp. 191- 5ºC.
  • ¹H NMR (d&sub6;DMSO) δ: 2,31 (3H, s); 3,28 (2H, t, J = 8); 3,85 (3H, s); 4,19 (2H, t, J = 8); 6,94 (1H, d, J = 8); 7,22 (1H, s); 7,37 (1H; d, J = 6); 7,42 (1H, s); 7,61 (1H, d, J = 12); 8,12 (1H, s) ; 8,40 (1H, s); 8,46 (1H, d, J = 6); 8,82 (1H, s)
  • MS (API): Gefunden m/z = 446 (MH&spplus;), C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2;F&sub4; erfordert M+1 = 446
    • Beispiel 22 1-(5-(2,6-Difluorphenyl)-3-pyridylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Eine Lösung von 5-(2,6-Difluorphenyl)nicotinoylazid (D20, 0,46 g, 1,8 mMol) in Toluol (10 mL) wurde 2 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eine Lösung von 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11, 0,40 g, 1,8 mMol) in Dichlormethan (10 mL) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Petrolether gewaschen. Das Rohprodukt wurde aus Dichlormethan/Petrolether zur Titelverbindung (0,66 g, 82%) umkristallisiert, Schmp. 217-9ºC.
  • ¹H NMR (d&sub6;DMSO) δ: 3,29 (2H, t, J = 8); 3,84 (3H, s); 4,21 (2H, t, J = 8); 7,22 (1H, s); 7,29 (2H, t, J = 7); 7,56 (1H, Quintett, J = 7); 8,11 (1H, s); 8,15 (1H, s); 8,32 (1H, s); 8,80 (1H, s); 9,93 (1H, s).
  • MS (API): m/z = 450 (MH&spplus;), C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub3;O&sub2;F&sub5; erfordert M+1 = 450
  • Gefunden: C 54,84; H 3,69; N 8,64%
  • C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub3;O&sub2;F&sub5; erfordert C 58,80; H 3,59; N 9,35%
    • Beispiel 23 6-Chlor-5-methyl-1-(4-methyl-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl)indolin
  • 4-Methyl-3-(pyrid-3-yl)anilin (0,30 g, 0,0016 Mol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde unter Argon zu 1,1'-Carbonyldiimidazol in trockenem Dichlormethan (10 ml) (0,30 g, 0,0018 Mol) gegeben und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in trockenem Dimethylformamid (30 ml) gelöst. 6-Chlor-5-methylindolin (siehe WO 95/01976) (0,27 g; 0,0016 Mol) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 1 Stunde auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit deionisiertem Wasser (15 ml) verdünnt, in Dichlormethan (2 · 20 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 3% Methanol/Dichlormethan eluiert wurde, und der entstandene Feststoff aus Ethylacetat/Methanol/60-80º Petrolether zur Titelverbindung (0,31 g, 57%) als cremefarbenem Feststoff (Schmp. 202-203ºC) umkristallisiert.
  • ¹H NMR (270 MHz, d&sup6;DMSO) δ: 2,20 (3H, s); 2,24 (3H, s); 3,12 (2H, t, J = 7); 4,13 (2H, t, J = 7); 7,14 (1H, s); 7,25 (1H, d, 1 = 7); 7,42-7,61 (3H, m); 7,81 (1H, dt, J = 3, 7); 7,89 (1H, s); 8,49-8,69 (3H, m)
  • MS (EI) m/z = 377 (M&spplus;)
  • Das Mesylat kann durch Behandlung mit Methansulfonsäure in Aceton hergestellt werden.
    • Beispiel 24 1-(4-Methyl-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl)-5-thiomethyl-6-trifluormethylindolin
  • 4-Methyl-3-(pyrid-3-yl)anilin (0,35 g, 0,0019 Mol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde unter Argon zu 1,1'-Carbonyldümidazol (0,34 g, 0,0021 Mol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) gegeben und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in trockenem Dimethylformamid (10 ml) gelöst. 5-Thiomethyl-6-trifluormethylindolin (D7) (0,44 g, 0,0019 Mol) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 2 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit deionisiertem Wasser (15 ml) verdünnt, in Dichlormethan (2 · 20 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 3% Methanol/Dichlormethan eluiert wurde, und der entstandene Feststoff aus Ethylacetat/60-80º Petrolether zur Titelverbindung (0,11 g, 13%) als cremefarbenem Feststoff (Schmp. 221-223ºC) umkristallisiert.
  • ¹H NMR (200 MHz; d&sup6;DMSO) δ: 2,20 (3H, s); 2,55 (3H, s); 3,38 (2H, t, J = 8); 4,20 (2H, t, J = 8); 7,26 (1H, d, J = 9); 7,41-7,61 (4H, m); 7,81 (1H, dt, J = 3, 9); 8,20 (1H, s); 8,51- 8,63 (2H, m); 8,69 (1H, s)
  • MS (CI) m/z = 444 (MH&spplus;)
    • Beispiel 25 1-(3-Fluor-5-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl)-5-thiomethyl-6-trifluormethylindolin-Hydrochlorid
  • Phenyl-N-(3-fluor-5-(pyrid-3-yl)phenyl)carbamat (D66) (0,55 g, 0,0018 Mol) in trockenem Dimethylformamid (30 ml) wurde unter Argon mit 5-Thiomethyl-6-trifluormethylindolin-Hydrochlorid (D7) (0,49 g, 0,0018 Mol) und Triethylamin (0,5 ml, 0,0036 Mol) behandelt und 6 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 3% Methanol/Dichlormethan eluiert wurde, und der entstandene Feststoff aus Ethylacetat/60-80º Petrolether zur Titelverbindung (0,39 g, 49%) als gebrochen weißem Feststoff (Schmp. 202-203ºC) umkristallisiert.
  • ¹H NMR (250 MHz, d&sup6;DMSO) δ: 2,52 (3H, s); 3,32 (2H, t, J = 8); 4,22 (2H, t, J = 8); 7,30 (1H, d, J = 8); 7,45-7,58 (3H, m); 7,64 (1H, d, J = 11); 7,78 (1H, s); 8,09 (1H, d, J = 8); 8,23 (1H, s); 8,63 (1H, d, J = 6); 8,87-9,01 (2H, m)
  • MS (Elektronensprühen) m/z = 448 (MH&spplus;)
    • Beispiel 26 1-(4-Chlor-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Phenyl-N-(4-chlor-3-(pyrid-3-yl)phenyl)carbamat (D67) (0,12 g, 0,00037 Mol) in trockenem Dimethylformamid (6 ml) wurde unter Argon mit 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11) (0,08 g, 0,00037 Mol) behandelt und 2 Stunden auf 120ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether verrieben, filtriert und im Vakuum bei 60ºC zur Titelverbindung (0,06 g, 36%) als grau-grünem Feststoff (Schmp. 210-213ºC) getrocknet.
  • ¹H NMR (200 MHz; CDCl&sub3;) δ: 3,30 (2H, t, J = 9); 3,87 (3H, s); 4,12 (2H, t, J = 9); 6,56 (1H, s); 6,87 (1H, s); 7,29-7,58 (4H, m); 7,81 (1H, d, J = 8); 8,21 (1H, s); 8,60 (1H, d, J = 5); 8,69 (1H, d, J = 3).
  • MS (ED m/z = 447 (M&spplus;)
    • Beispiel 27 5-Methoxy-1-(5-methyl-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenylcarbamoyl)-6-trifluormethylindolin (E27)
  • Phenyl-N-(5-methyl-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)carbamat (D68) (0,23 g, 0,00078 Mol) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde unter Argon mit 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (0,17 g, 0,00078 Mol) (D11) behandelt und 4 Stunden auf 120ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 5% Methanol/Dichlormethan eluiert wurde. Der entstandene Feststoff wurde aus Ethylacetat/60-80º Petrolether zur Titelverbindung (0,11 g, 34%) als beigem Feststoff (Schmp. 203-204ºC) umkristallisiert.
  • ¹H NMR (250 MHz; d&sup6;DMSO) δ: 2,68 (3H, s); 3,30 (2H, t, J = 8); 3,85 (3H, s); 4,21 (2H, t, J = 8); 7,21 (1H, s); 7,49 (1H, t, J = 7); 7,66 (1H, d, J = 7); 7,81 (1H, d, J = 7); 8,16 (1H, s); 8,33 (1H, s); 8,82 (1H, s)
  • MS (Elektronensprühen) m/z = 419 (MH&spplus;)
    • Beispiel 28 1-[4-Methyl-3-(4-methyl-3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (E28)
  • Phenyl-N-(4-methyl-3-(4-methylpyrid-3-yl)phenyl)carbamat (D69) (0,5 g, 0,0016 Mol) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wurde unter Argon mit 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11) (0,34 g, 0,0016 Mol) behandelt und 6 Std. auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch konnte sich abkühlen und wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung (2 · 20 ml) und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 1% Methanol/Dichlormethan eluiert wurde. Verreiben des entstandenen Rückstands mit Diethylether ergab die Titelverbindung (E28) (0,326 g, 47%), Schmp. 138-140ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,00 (3H, s); 2,13 (3H, s); 3,25 (2H, t, J = 8 Hz); 3,82 (3H, s); 4,12 (2H, t, J = 8 Hz); 6,62 (1H, s); 6,81 (1H, s); 7,11-7,29 (3H, m); 7,39-7,45 (1H, m); 8,20 (1H, s); 8,30 (1H, s); 8,44 (1H, d, J = 6 Hz)
  • M. S. gefunden 442 (MH&spplus;), C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub2;F&sub3;H&spplus; erfordert 442
    • Beispiel 29 1-[5-Brom-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (E29)
  • Die Titelverbindung wurde aus Phenyl-N-[3-brom-5-(pyrid-3yl)phenyl]carbamat (D21) und 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11) mit dem Verfahren aus Beispiel 28 hergestellt.
  • ¹H NMR 250 MHz CDCl&sub3; δ: 8,74 (1H, s, Ar); 8,54 (dd, 1H, Ar); 8,19 (s, 1H, Ar); 7,88 (d, 1H, Ar); 7,74 (s, 1H, Ar); 7,6 (s, 1H, Ar); 7,32-7,44 (m, 2H, Ar); 6,82 (br s, 1H, Ar); 4,15 (t, 2H, Indolin); 3,85 (s, 3H, Me); 3,25 (t, 2H, Indolin)
    • Beispiel 30 1-[4-t-Butyl-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (E30)
  • Die Titelverbindung (0,055 g, 23%) wurde aus Phenyl-N-[4-t-butyl-3-(pyrid-3- yl)phenyl]carbamat (D22) (0,18 g, 0,00052 Mol) und 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11) mit dem Verfahren aus Beispiel 28 hergestellt.
  • ¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,25 (9H, s); 3,27 (2H, t, J = 11); 3,85 (3H, s); 4,09 (2H, t, J = 11); 6,43 (1H, s); 6,85 (1H, s); 7,00 (1H, d, J = 1); 7,18-7,35 (1H, m); 7,39-7,69 (3H, m); 8,20 (1H, s); 8,42-8,69 (2H, m)
  • MS (Elektronensprühen) m/z = 470 (MH&spplus;)
    • Beispiel 31 1-[4-Methoxy-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (E31)
  • Die Titelverbindung (0,21 g, 32%) wurde aus Phenyl-N-[4-methoxy-3-(pyrid-3- yl)phenyl]carbamat (D23) (0,48 g, 0,0015 Mol) und 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11) mit dem Verfahren aus Beispiel 28 hergestellt.
  • ¹H NMR (200 MHz, D&sup6;DMSO) δ: 3,26 (2H, t, J = 9); 3,76 (3H, s); 3,83 (3H, s); 4,14 (2H, t, J = 9); 7,10 (1H, d, J = 7); 7,19 (1H, s); 7,45 (1H, dd, J = 1, 5); 7,54 (ZH, s); 7,59 (1H, d, J = 3); 7,87 (1H, dt, J = 1, 5); 8,10 (1H, s); 8,47-8,55 (2H, m); 8,67 (1H, d, J = 3).
  • MS (Elektronensprühen) m/z = 444 (MH&spplus;)
  • Das Mesylat kann durch Behandlung mit Methansulfonsäure in Aceton hergestellt werden.
    • Beispiel 32 1-[5-Fluor-4-methoxy-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (E32)
  • Die Titelverbindung (0,34 g, 53%) wurde aus Phenyl-N-[5-fluor-4-methoxy-3-(pyrid- 3-yl)phenyl]carbamat (D24) (0,48 g, 0,0014 Mol) und 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11) mit dem Verfahren aus Beispiel 28 hergestellt.
  • ¹H NMR (200 MHz, DtMS0) δ: 3,38 (2H, t, J = 8); 3,68 (3H, s); 3,84 (3H, s); 4,17 (2H, t, J = 8); 7,21 (1H, s); 7,43 (1H, s); 7,51 (1H, dd, J = 5, 9); 7,66 (1H, dd, J = 3, 20); 7,91 (1H, dt, J = 1, 8); 8,12 (1H, s); 8,61 (1H, dd, J = 3, 5); 8,70 (1H, d, J = 3); 8,75 (1H, s).
  • MS (Elektronensprühen) m/z = 462 (MH&spplus;)
    • Beispiel 33 1-[3-Brom-4-methyl-5-(3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (E33)
  • Ein Gemisch von 1-(3,5-Dibrom-4-methylphenylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (D25, 0,51 g, 1 mMol), 3-Pyridylboronsäure (0,12 g, 1 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (35 mg, 0,03 mMol) und Natriumcarbonat (0,41 g, 4 mMol) in Dimethoxyethan (30 mL) und Wasser (3 mL) wurde unter Argon 18 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde an Silicagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, und das eluierte Material wurde mit Ether zur Titelverbindung (0,14 g, 28%) verrieben, Schmp. 216-8ºC.
  • NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 2,20 (3H, s); 3,25 (2H, t, J = 8); 3,84 (3H, s); 4,15 (2H, t, J = 8); 7,20 (1H, s); 7,50 (1H, s + 1H, m); 7,82 (1H, d, J = 7); 8,03 (1H, s); 8,11 (1H, s); 8,57 (1H, s); 8,62 (1H, d, J = 4); 8,71 (1H, s).
  • MS (API) m/z 506 (MH&spplus;, &sup7;&sup9;Br), 508 (MH&spplus;, &sup8;¹Br)
    • Beispiel 34 1-[3-(4-Isochinolyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 23 aus 4-(3-Aminophenyl)isochinolin (0,41 g, 1,9 mMol), 1,1'-Carbonyldümidazol (0,33 g, 2 mMol) und 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11) (0,41 g, 1,9 mMol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Silicagel chromatographiert, wobei mit 5% Methanol/Dichlormethan eluiert wurde, und das eluierte Material wurde aus Dichlormethan zur Titelverbindung (0,22 g, 25%) umkristallisiert, Schmp. 211-5ºC.
  • NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8); 3,85 (3H, s); 4,21 (2H, t, J = 8); 7,20 (1H, d, J = 7); 7,22 (1H, s); 7,50 (1H, t, J = 8); 7,76 (2H, m); 7,78 (1H, s); 7,82 (1H, t, J = 7); 7,93 (1H, d, J = 8); 8,1 (1H, s); 8,25 (1H, d, J = 8); 8,47 (1H, s); 8,73 (1H, s); 9,38 (1H, s)
  • Gefunden: C 67,01; H 4,51; N 9,03%
  • C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub2;F&sub3; erfordert C 67,38; H 4,35; N 9,07%
  • MS (API) 464 (MH&spplus;)
  • Das Mesylat kann durch Behandlung mit Methansulfonsäure in Aceton hergestellt werden.
    • Beispiel 35 1-[5-(4-Methyl-3-pyridyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (E35)
  • 1-[5-Brom-(3-pyridylcarbamoyl)]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (D26) (0,3 g, 0,7 mMol) und 4-Methyl-3-pyridylboronsäure (0,12 g, 0,9 mMol) wurden in Dimethoxyethan (80 ml) und Wasser (10 ml) mit Natriumcarbonat (0,15 g, 1,4 mMol) und Palladiumtetrakistriphenylphosphin (0,1 g, 12 Mol%) unter einer inerten Atmosphäre 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat (250 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Verdampfen des Lösungsmittels, gefolgt vdn Flashchromatographie an Silicagel, wobei mit 3-7% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; eluiert wurde, und Umkristallisation aus Ethylacetat/60-80º Petrolether ergab die Titelverbindung (E35) (0,2 g, 65%), Schmp. 125-8ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,32 (3H, s); 3,32 (2H, t, J = 8 Hz); 3,85 (3H, s); 4,18 (2H, t, J = 8 Hz); 6,90 (2H, s); 7,21 (1H, d, J = 4 Hz); 8,10 (1H, s); 8,18 (1H, s); 8,27 (1H, s); 8,40 (1H, s); 8,45-8,53 (2H, m).
  • M. S. gefunden m/z 429 (MH&spplus;), C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub4;O&sub2;F&sub3; erfordert 429.
    • Beispiel 36 1-[6-(3-Pyridyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Die Reaktion von Phenyl-N-[6-(pyrid-3-yl)pyrid-3-yl]carbamat (D27) (0,66 g, 2,3 mMol) mit 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (Dli) (0,5 g, 2,3 mMol) wie im Verfahren aus Beispiel 28 ergab die Titelverbindung (E36) (0,73 g, 78%), Schmp. > 270ºC.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sup6;) δ: 3,32 (2H, t, J = 8 Hz); 3,88 (3H, s); 4,23 (2H, t, J = 8 Hz); 7,20 (1H, s); 7,45-7,55 (1H, m); 7,98-8,18 (3H, m); 8,35-8,43 (1H, m); 8,55-8,60 (1H, m); 8,85 (1H, d, J = 4 Hz); 8,91 (1H, s); 9,23 (1H, s).
  • MS (API) gefunden m/z 415 (MH&spplus;), C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub4;O&sub2;F&sub3; erfordert 415
    • Beispiel 37 1-[5-(2-Furyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (E37)
  • Dies wurde aus 1-(5-Brompyrid-3-ylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin und 2-Furylboronsäure mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 10 hergestellt, was die Titelverbindung als blassbraunen kristallinen Feststoff in 80% Ausbeute ergab, Schmp. 92- 94ºC.
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 3,30 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,20 (2H, t); 6,65 (1H, m); 7,10 (1H, d); 7,25 (1H, s); 7,85 (1H, s); 8,15 (1H, s); 8,30 (1H, t); 8,60 (1H, d); 8,65 (1H, d); 8,90 (1H, bs).
    • Beispiel 38 1-[2-(4-Pyridyl)thiazol-4-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Dies wurde aus 2-(4-Pyridyl)thiazol-4-carbonsäure mit dem gleichen Verfahren wie in Beschreibung 15 und Beispiel 19 hergestellt, was die Titelverbindung als gelben kristallinen Feststoff in 8% Gesamtausbeute ergab, Schmp. > 220ºC.
  • ¹H NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,20 (2H, t); 7,20 (1H, s); 7,75 (1H, s); 7,90 (2H, d); 8,15 (1H, s); 8,70 (2H, d); 9,90 (1H, bs).
    • Beispiel 39 1-[2-(Pyrazinyl)thiazol-4-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Dies wurde aus 2-Pyrazinylthiazol-4-carbonsäure mit dem gleichen Verfahren wie in Beschreibung 15 und Beispiel 19 hergestellt, was die Titelverbindung als gelben kristallinen Feststoff in 45% Gesamtausbeute ergab, Schmp. > 240ºC.
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 3,30 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,20 (2H, t); 7,20 (1H, s); 7,75 (1H, s); 8,20 (1H, s); 8,75 (2H, m); 9,30 (1H, s); 9,90 (1H, s)
    • Beispiel 40 1-[3-(5-Pyrimidyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Dies wurde aus 3-(5-Pyrimidyl)anilin (D29) und 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11) mit dem Verfahren aus Beispiel 1 hergestellt, was die Titelverbindung in 69% Ausbeute als weißen kristallinen Feststoff ergab, Schmp. 226-8ºC.
  • ¹H NMR (D&sup6;-DMSO) 3,30 (2H, t); 3,85 (3H, s); 4,20 (2H, t); 7,20 (1H, s); 7,45 (2H, m); 7,70 (1H, m); 7,95 (1H, s); 8,15 (1H, s); 8,70 (1H, s); 9, 10 (2H, s); 9,20 (1H, s)
    • Beispiel 41 1-[3-(4-Methyl-3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Die Reaktion von Phenyl-N = [3-(4-methylpyrid-3-yl)phenyl]carbamat (D28) (0,4 g, 1,3 mMol) mit 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11) (0,28 g, 1,3 mMol) wie im Verfahren aus Beispiel 28 ergab die Titelverbindung (E41) (0,19 g, 34%), Schmp. 178-180ºC.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sup6;) δ: 2,29 (3H, s); 3,29 (2H, t, J = 8 Hz); 3,84 (3H, s); 4,19 (2H, t, J = 8 Hz); 7,01 (1H, d, J = 6 Hz); 7,20 (1H, s); 7,31-7,43 (2H, m); 7,55-7,62 (2H, m); 8,10 (1H, s); 8,32 (1H, s); 8,40 (1H, d, J = 6 Hz); 8,62 (1H, s).
  • M. S. (APi) gefunden m/z 428 (MH&spplus;), C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub3;O&sub2;F&sub3; erfordert 428
    • Beispiel 42 1-[5-Ethyl-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Die Titelverbindung (0,15 g, 40%) wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 28 als gelbbraunes Pulver aus Phenyl-N-(3-ethyl-5-(pyrid-3-yl)phenyl)carbamat (D30) (0,26 g, 0,81 mMol) und 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11) (0,177 g, 0,81 mMol) in DMF (10 ml) hergestellt. Schmelzpunkt: 205ºC-207ºC
  • ¹H NMR 250 MHz, CDCl&sub3; δ: 8,81 (s, 1H, Ar); 8,58 (d, 1H, Ar); 8,22 (s, 1H, Ar); 7,88 (m, 1H, Ar); 7,48 (s, 1H, Ar); 7,32 (m, 2H, Ar); 7,12 (s, 1H, Ar); 6,85 (s, 1H, Ar); 6,52 (s, 1H, NH); 4,12 (t, 2H, Indolin); 3,88 (s, 3H, Me); 3,28 (t, 2H, Indolin); 2,60 (q, 2H, CH&sub2;); 1,3 (t, 3H, Me).
  • Massenspektr. m/z = 442 [M+1]&spplus;
    • Beispiel 43 5-Methoxy-1-[5-phenyl-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl]-6-trifluormethylindolin (E43)
  • Die Titelverbindung (0,74 g, 47%) wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 28 als gebrochen weißer Feststoff aus Phenyl-N-(5-phenyl-3-(pyrid-3-yl)phenyl)carbamat (D31) (0,27 g, 0,76 mMol) und 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11) (0,182 g, 0,83 mMol) in DMF (10 ml) hergestellt. Schmelzpunkt: 150º-151ºC
  • ¹H NMR 250 MHz CDCl&sub3; δ: 8,87 (s, 1H, Ar); 8,60 (d, 1H, Ar); 8,24 (s, 1H, Ar); 7,90 (m, 1H, Ar); 7,70-7,55 (m, 4H, Ar); 7,50-7,30 (m, 511, Ar); 6,85 (br, 1H, Ar); 6,65 (br, 1H, NH); 4,12 (t, 2H, Indolin); 3,85 (3H, s, Me); 3,28 (t, 2H, Indolin)
    • Beispiel 44 6-Chlor-5-methyl-1-[4-methyl-3-(4-methyl-3-pyridyl)phenylcarbamoyl]indolin
  • Die Reaktion von Phenyl-N-[4-methyl-3-(4-methylpyrid-3-yl)phenyl]carbamat (D69) (0,5 g, 1,6 mMol) mit 6-Chlor-5-methylindolin (siehe WO 95/01976) (0,26 g, 1,6 mMol) wie im Verfahren aus Beispiel 28 ergab die Titelverbindung (E44) (0,23 g, 38%), Schmp. 178- 180ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,01 (3H, s); 2,12 (3H, s); 2,29 (3H, s); 3,15 (2H, t, J = 8 Hz); 4,07 (2H, t, J = 8 Hz); 6,60 (1H, s); 6,95 (1H, s); 7,15-7,28 (3H, m); 7,38-7,43 (1H, m); 7,95 (1H, s); 8,30 (1H, s); 8,42 (1H, s)
  • MS (API) gefunden m/z 392 (MH&spplus;, ³&sup5;Cl), 394 (MH&spplus;, ³&sup7;Cl)
  • C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub3;OCl erfordert 392,394
    • Beispiel 45 1-[3-(Pyrid-3-ylaminocarbonyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Ein Gemisch aus 3-(3-Aminobenzoylamino)pyridin (D33) (0,416 g, 2 mMol) und Carbonyldiimidazol (0,34 g, 2 mMol) in Dichlormethan/N,N-Dimethylformamid (25 ml/0,25 ml) wurde 0,25 Std. zum Rückfluss erhitzt, dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (15 ml) gelöst und 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (0,416 g, 2 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. auf 100ºC erhitzt, dann mit Wasser (30 ml) behandelt. Filtration und Trocknen ergab einen weißen Feststoff (0,5 g). Chromatographie an Silica, wobei mit einem Gradienten von 0 bis 20% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde, ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,17 g, 19%), Schmp. > 220ºC.
  • ¹H NMR (D6-DMSO) 3,25 (2H, t, J 8 Hz); 3,85 (3H, s); 4,20 (2H, t, J 8 Hz); 7,25 (1H, s); 7,40-7,55 (2H, m); 7,65 (2H, d, J 8 Hz); 7,90 (1H, d, J 8 Hz); 8,10-8,30 (3H, m); 8,40 (1H, d, J 2 Hz); 8,85 (1H, s); 8,90 (1H, d, J 2 Hz); 10,50 (1H, s).
  • m/e 457 [MH] , C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub4;F&sub3;O&sub3; erfordert 457
    • Beispiel 46 1-[3-(Pyrid-3-ylaminocarbonyl)phenylcarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin
  • Zu einer Suspension von 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-(3-carboxyphenylcarbamoyl)indolin (D36) (0,5 g, 1,25 mMol) in Dichlormethan wurde Oxalylchlorid (0,324 g, 2,5 mMol) und Dimethylformamid (3 Tropfen) gegeben. Nachdem das Aufschäumen abgeklungen war, wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, bevor es in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und bei 0ºC zu einer Lösung von 3-Aminopyridin (0,133 mg, 1,4 mMol) und Triethylamin (0,141 g, 1,4 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugetropft wurde. Nach 1 Stunde wurde Wasser zugegeben, was einen weißen Niederschlag ergab, der abfiltriert und getrocknet wurde, wodurch sich das Produkt als weißer Feststoff (0,435 g, 73%) ergab, Schmp. 195-7ºC:
  • ¹H NMR (DMSO) δ: 10,5 (1H, s); 9,0 (2H, d, J 5 Hz); 8,4 (1H, d, J 5 Hz); 8, (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,2 (1H, s); 7,9 (1H, d, J 7 Hz); 7,7 (1H, d, J 7 Hz); 7,5 (3H, m); 4,3 (2H, t, J 8 Hz); 3,3 (2H, t, J 8 Hz); 2,5 (3H, s)
    • Beispiel 47 1-[3-(Pyrid-4-ylaminocarbonyl)phenylcarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin
  • Dies wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 46 hergestellt, wobei eine Lösung von 4-Aminopyridin verwendet wurde, wodurch sich das Produkt als pfirsichfarbener Feststoff (0,45 g, 76%) ergab, Schmp. > 200ºC.
  • ¹H NMR (DMSO) δ: 10,7 (1H, s); 8,95 (1H, s); 8,5 (2H, d, J 7 Hz); 8,2 (1H, s); 8,1 (1H, s); 7,85 (1H, d, J 7 Hz); 7, 8 (2H, d, J 7 Hz); 7,65 (1H, d, J 7 Hz); 7,45 (2H, m); 4,25 (2H, t, J 7 Hz); 3,3 (2H, t, J 7 Hz); 2,5 (3H, s)
  • m/e = 472, C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub2;S erfordert 472
    • Beispiel 48 1-[4-(Pyrid-3-ylaminocarbonyl)phenylcarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin
  • Dies wurde in der gleichen Weise in Beispiel 46 hergestellt, wobei 5-Methylthio-6- trifluormethyl-1-(4-carboxyphenylcarbamoyl)indolin (D37) verwendet wurde, wodurch sich das Produkt als blassgelber Feststoff (0,327 g, 55%) ergab, Schmp. > 200ºC.
  • ¹H NMR (DMSO) δ: 10,6 (1H, s); 9,1 (1H, s); 9,0 (1H, s); 8,4 (2H, d, J 7 Hz); 8,2 (1H, s); 8,0 (2H, d, J 7 Hz); 7,8 (2H, d, J 7 Hz); 7,6 (1H, q, J 5 Hz); 7,4 (1H, s); 4,25 (2H t, J 7 Hz); 3,3 (2H, t, J 7 Hz); 2,5 (3H, s).
  • m/e = 472, C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub2;S erfordert 472
    • Beispiel 49 1-[4-(Pyrid-4-ylaminocarbonyl)phenylcarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin
  • Dies wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 48 hergestellt, wobei eine Lösung von 4-Aminopyridin verwendet wurde, wodurch sich das Produkt als orangener Feststoff (0,352 g, 59%) ergab, Schmp. 158-160ºC.
  • ¹H NMR (DMSO) δ: 10,5 (1H, s); 8,95 (1H, s); 8,5 (2H, d, J 5 Hz); 8,2 (1H, s); 7,9 (2H, d, J 7 Hz); 7,85 (2H, d, J 5 Hz); 7,8 (2H, d, J 7 Hz); 7,5 (1H, s); 4,25 (2H, t, J 7 Hz); 3,3 (2H, t, J 7 Hz); 2,5 (3H, s).
  • m/e = 472, C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub2;S erfordert 472
    • Beispiel 50 1-[3-(3-Pyridylcarbonyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Die Titelverbindung (0,17 g, 26%) wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 45 hergestellt und durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel, wobei mit 2% Methanol/Dichlormethan eluiert wurde, und Umkristallisation aus Ethylacetat/Methanol/60-80º Petrolether gereinigt.
  • ¹H NMR (200 MHz; D&sup6;DMSO) δ: 3,28 (2H, t); 3,75 (3H, s); 4,20 (2H, t); 7,22 (1H, s); 7,38-7,49 (1H, m); 7,52 (1H, t); 7,63 (1H, q); 7,93-8,00 (1H, m); 8,02 (1H, d); 8,08-8,20 (2H, m); 8,78-8,99 (2H, m); 9,02 (1H, d)
    • Beispiel 51 1-[3-(Pyrid-3-ylaminosulfonyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Eine Suspension von 3-(Pyrid-3-ylaminosulfonyl)aminobenzol (D39) (0,5 g, 2 mMol) in Chloroform (40 ml) wurde mit Triethylamin (5 ml) und Chlortrimethylsilan (5 ml) behandelt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Carbonyldümidazol (0,32 g, 2 mMol) wurde zugegeben und nach 1 Std. wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Dimethylformamid (20 ml) und 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (0,43 g, 2 mMol) wurden zugegeben und das Gemisch 2 Std. auf 100ºC erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Wasser (60 ml) verdünnt. Filtration und Trocknen ergab einen braunen Feststoff (0,6 g). Chromatographie, wobei mit 0 bis 5% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde, ergab das Produkt als weißen Feststoff (0,26 g, 26%), Schmp. > 215ºC.
  • ¹H NMR (DMSO) δ: 10,60 (1H, s); 8, 9 (1H, s); 8,30 (1H, d, J 2 Hz); 8,25 (1H, dd, J 5 Hz, 2 Hz); 8,20 (1H, t, J 2 Hz); 8,10 (1H, s); 7,80 (1H, d, J 7 Hz); 7,35-7,55 (3H, m); 7,30 (1H, m); 7,20 (1H, s); 4,20 (2H, t, J 8 Hz); 3,85 (3H, s); 3,25 (2H, t, J 8 Hz)
    • Beispiel 52
  • 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[6-(pyridin-3-yloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin
  • 5-Amino-2-(pyridin-3-yloxy)pyridin (0,5 g, 2,7 mMol) in Dichlormethan (25 ml) wurde bei -20ºC mit Triethylamin (0,4 ml, 2,9 mMol), dann tropfenweise mit Chlorameisensäurephenylester (0,34 ml, 2,7 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch konnte sich innerhalb 1 Stunde auf Zimmertemperatur erwärmen und wurde dann in verdünntes wässriges Natriumbicarbonat (50 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zum rohen Phenylcarbamat (0,84 g) als kristallisierendem Öl eingedampft. Dieses Material wurde in trockenem DMF (10 ml) und Triethylamin (0,5 ml) aufgenommen und 0,5 Std. bei 100ºC mit 5-Methylthio-6-trifluormethylindolin-Hydrochlorid (0,63 g, 2,32 mMol) behandelt. Nach dem Abkühlen wurde das DMF unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen 5%igem wässrigem Natriumhydroxid (100 ml) und Dichlormethan (3 · 100 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Chromatographie, wobei mit 2% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde, gefolgt von Umkristallisation aus Ethylacetat/Petrolether (60-80º) ergab die Titelverbindung (0,88 g, 73%) als weißen kristallinen Feststoff, Schmp. 193-4ºC.
  • ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J 8 Hz); 3,37 (3H, s); 4,20 (2H, t, J 8 Hz); 7,13 (1H, d, J 9 Hz); 7,42-7,51 (2H, m); 7,61 (1H, m); 8,08 (1H, dd, J 8 Hz, 2 Hz); 8,21 (1H, s); 8,27 (1H, d, J 2 Hz); 8,40-8,48 (2H, m); 8,86 (1H, s).
  • MS (EI) m/e = 447 (MH&spplus;)
    • Beispiel 53 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(pyridin-3-yloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin
  • 5-Amino-2-(pyridin-3-yloxy)pyridin (0,2 g, 1,1 mMol) wurde mit Chlorameisensäurephenylester zum Phenylcarbamat umgesetzt, das mit dem Verfahren aus Beispiel 52 mit 5- Methoxy-6-trifluormethylindolin (0,23 g, 1,1 mMol) behandelt wurde, wodurch sich die Titelverbindung (0,34 g, 74%) als weißer Feststoff ergab, Schmp. 202-4ºC.
  • ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J 8 Hz); 3,86 (3H, s); 4,18 (2H, t, J 8 Hz); 7,12 (1H, d, J 9 Hz); 7,22 (1H, s); 7,47 (1H, dd, J 7 Hz, 5 Hz); 7,51 (1H, m, J 7 Hz); 8,08 (1H, dd, J 8 Hz, 2 Hz); 8,10 (1H, s); 8,27 (1H, d, J 2 Hz); 8,40-8,47 (2H, m); 8,78 (1H, s).
  • MS (EI) m/e = 431 (MH&spplus;)
    • Beispiel 54 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[4-(pyridin-4-ylmethyloxy)phenylcarbamoyl]indolin
  • 4-(Pyridin-4-ylmethyloxy)anilin (0,5 g, 2,5 mMol) wurde in das Phenylcarbamat überführt und wie im Verfahren aus Beispiel 52 mit 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (0,54 g, 2,5 mMol) behandelt. Chromatographie, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, gefolgt von Umkristallisation aus Ethylacetat/Petrolether (60-80º) ergab die Titelverbindung (0,23 g, 24%) als gebrochen weißen kristallinen Feststoff, Schmp. 205-207ºC.
  • ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3,26 (2H, t, J 8 Hz); 3,82 (3H, s); 4,07 (2H, t, J 8 Hz); 5,06 (2H, s); 6,29 (1H, s); 6,83 (1H, s); 6,91 (2H, d, J 10 Hz); 7,28-7,48 (4H, m); 8,22 (1H, s); 8,60 (2H, d, J 7 Hz).
  • MS (EI) m/e = 444 (MH&spplus;)
    • Beispiel 55 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(pyridin-4-ylmethyloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin
  • 5-Amino-2-(pyridin-4-ylmethyloxy)pyridin (0,5 g, 2,5 mMol) wurde in das Phenylcarbamat überführt und wie im Verfahren aus Beispiel 52 mit 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (0,54 g, 2,5 mMol) behandelt. Chromatographie, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, gefolgt von Umkristallisation aus Ethylacetat/Petrolether (60-80º) ergab die Titelverbindung (0,13 g, 13%) als gebrochen weißen Feststoff, Schmp. 187-189ºC.
  • ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3,31 (2H, t, J 8 Hz); 3,88 (3H, s); 4,12 (3H, t, J 8 Hz); 5,40 (2H, s); 6,32 (1H, s); 6,88 (1H, m); 7,35 (2H, d, J 6 Hz); 7,91 (1H, dd, J 8 Hz, 2 Hz); 8,04 (1H, d, J 2 Hz); 8,22 (1H, s); 8,59 (2H, d, J 6 Hz)
  • MS (EI) m/e = 445 (MH&spplus;)
    • Beispiel 56 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[4-(pyrid-4-yl-methylaminocarbonyl)phenylcarbamoyl]indolin
  • Dies wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 69 hergestellt, was die Titelverbindung in 11% Ausbeute als weißen Feststoff ergab. Schmp. 230-2ºC.
  • ¹H NMR (D6-DMSO) 2,50 (3H, s); 3,25 (2H, t); 3,45 (3H, s); 4,20 (2H, t); 7,15 (2H, d); 7,25 (2H, d); 7,50 (3H, m); 8,20 (1H, s); 8,45 (2H, d); 8,80 (1H, s)
    • Beispiel 57 trans-5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-{4-[2-ethenyl-(4-pyridyl)]phenylcarbamoyl}indolin
  • Dies wurde aus trans-4-[2-Ethenyl-(4-pyridyl)]anilin (D43) und 5-Methylthio-6-trifluormethylindolin (D7) mit dem Chlorameisensäurephenylesterverfahren wie in Beschreibung 18 und Beispiel 26 hergestellt, was die Titelverbindung als gelben Feststoff in 18% Ausbeute ergab, Schmp. 157-9ºC.
  • ¹H NMR (D6-DMSO) 2,50 (3H, s); 3,30 (2H, t); 4,25 (2H, t); 7,15 (1H, d); 7,45 (1H, s); 7,55 (2H, d); 7,65 (SH, m); 8,25 (1H, s); 8,55 (2H, d); 8,80 (1H, s)
    • Beispiel 58 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-{4-[2-ethyl-(4-pyridyl)]phenylcarbamoyl}indolin
  • Dies wurde durch Hydrieren von D42, gefolgt von Kuppeln mit 5-Methylthio-6-trifluormethylindolin (D7) mit dem Chlorameisensäurephenylesterverfahren hergestellt, was die Titelverbindung in 20% Ausbeute als weißen Feststoff ergab, Schmp. 158-161ºC.
  • ¹H NMR (DMSO) 2,50 (3H, s); 2,85 (4H, m); 3,25 (2H, t); 4,20 (2H, t); 7,15 (2H, d); 7,25 (2H, d); 7,45 (4H, m); 8,20 (1H, s); 8,45 (2H, d); 8,60 (1H, s).
    • Beispiel 59 1-(1-(4-Pyridyl)-5-indolylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 73 aus dem Aminoindol (D53) hergestellt. Ausbeute 62%, Schmp. 206-211ºC
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,29 (2H, t, J = 8); 3,85 (3H, s); 4,20 (2H, t, J = 8); 6,78 (1H, d, J = 3); 7,20 (1H, s); 7,41 (1H, dd, J = 8, 2); 7,72 (2H, d, J = 6); 7,78 (1H, d, J = 8); 7,83 (1H, d, J = 3); 7,92 (1H, d, J = 2); 8,16 (1H, s); 8,58 (1H, s); 8,70 (2H, d, J = 6)
  • MS (API) m/z = 453 (MH&spplus;)
    • Beispiel 60 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[4-(pyridin-4-ylthiomethyl)phenylcarbamoyl]indolin
  • 4-(Pyridin-4-ylthiomethyl)anilin (0,37 g, 1,71 mMol) wurde wie im Verfahren aus Beispiel 26 in das Phenylcarbamat überführt und mit 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11) (0,37 g, 1,71 mMol) behandelt, wodurch sich die Titelverbindung (0,5 g, 64%) als weißer kristalliner Feststoff ergab, Schmp. 174-5ºC.
  • ¹H NMR (250 MHz; DMSO) δ: 3,26 (2H, t, J 8 Hz); 3,84 (3H, s); 4,16 (2H, t, J 8 Hz); 4,32 (2H, s); 7,20 (1H, s); 7,32 (2H, d, J 7 Hz); 7,37 (2H, d, J 8 Hz); 7,52 (2H, d, J 8 Hz); 8,11 (1H, s); 8,37 (2H, d, J 7 Hz); 8,58 (1H, s).
  • MS (EI m/e = 460 (MH&spplus;)
    • Beispiel 61 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[4-(pyridin-4-ylsulfonylmethyl)phenylcarbamoyl]indolin
  • 4-(Pyridin-4-ylsulfonylmethyl)anilin wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 60 in die Titelverbindung als weißem kristallinen Feststoff (46%) überführt, Schmp. 240-242ºC.
  • ¹H NMR (250 MHz; DMSO) δ: 3,26 (2H, t, J 8 Hz); 3,84 (3H, s); 4,17 (2H, t, J 8 Hz); 4,77 (2H, s); 7,08 (2H, d, J 8 Hz); 7,20 (1H, s); 7,50 (2H, d, J 8 Hz); 7,70 (2H, d, J 7 Hz); 8,10 (1H, s); 8,59 (1H, s); 8,88 (2H, d, J 7 Hz)
  • MS (EI) m/e = 492 (MH&spplus;)
    • Beispiel 62 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[4-(pyridin-4-ylmethylthio)phenylcarbamoyl]indolin
  • 4-(Pyridin-4-ylmethylthio)anilin wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 60 in die Titelverbindung als weißem kristallinen Feststoff (63%) überführt, Schmp. 160-3ºC.
  • ¹H NMR (250 MHz; CDCl&sub3;) δ: 3,27 (2H, t, J 8 Hz); 3,85 (3H, s); 3,95 (2H, s); 4,08 (2H, t, J 8 Hz); 6,41 (1H, s); 6,84 (1H, s); 7,12 (2H, d, J 7 Hz); 7,23 (2H, d, J 8 Hz); 7,33 (2H, d, J 8 Hz); 8,21 (1H, s); 8,48 (2H, d, J 7 Hz).
  • MS (EI) m/e = 460 (MH&spplus;)
    • Beispiel 63 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[(6-phenoxy)-3-pyridylcarbamoyl]indolin
  • Dies wurde aus 6-Phenoxy-3-aminopyridin und 5-Methylthio-6-trifluormethylindolin (D7) mit einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt, was die Titelverbindung als gelben Feststoff in 39% Ausbeute ergab, Schmp. 86-88ºC
  • NMR (D6-DMSO) 2,50 (3H, s); 3,30 (2H, t); 4,20 (2H, t); 7,00 (1K, d); 7,10 (2H, m); 7,20 (1H, m); 7,45 (3H, m); 8,05 (1H, d); 8,20 (1H, s); 8,30 (1H, d); 8,85 (1H, s).
    • Beispiel 64 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[2-(pyridin-3-yloxy)pyridin-4-ylcarbamoyl]indolin
  • 4-Amino-2-(pyridin-3-yloxy)pyridin (D45) wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 60 in die Titelverbindung als gebrochen weißem kristallinen Feststoff (89%) überführt, Schmp. 223-5ºC.
  • ¹H NMR (250 MHz; DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J 8 Hz); 3,86 (3H, s); 4,21 (2H, t, J 8 Hz); 7,24 (1H, s); 7,39 (1H, s); 7,40-7,52 (2H, m); 7,62 (1H, m, J 9 Hz); 7,97 (1H, d, J 7 Hz); 8,13 (1H, s); 8,40-8,48 (2H, m); 9,10 (1H, s).
  • MS (EI) m/e = 431 (MH&spplus;)
    • Beispiel 65 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[6-(2-methylpyridin-3-yloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin
  • 5-Amino-2-(2-methylpyridin-3-yloxy)pyridin wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 60 in die Titelverbindung als blassgelbem Feststoff (30%) überführt, Schmp. 204-7ºC.
  • ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J 8 Hz); 3,34 (3H, s); 4,19 (2H, t, J 8 Hz); 7,10 (1H, d, 8 Hz); 7,31 (1H, dd, J 8 Hz, 5 Hz); 7,44-7,53 (2H, m); 8,06 (1H, dd, J 8 Hz, 2 Hz); 8,21 (1H, s); 8,32 (2H, d, J 5 Hz); 8,82 (1H, s).
  • MS (EI) m/e = 461 (MH&spplus;)
    • Beispiel 66 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[6-(6-methylpyridin-3-yloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin
  • 5-Amino-2-(6-methylpyridin-3-yloxy)pyridin wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 60 in die Titelverbindung als gebrochen weißem Feststoff (44%) überführt, Schmp. 206-8 ºC.
  • ¹H NMR (250 MHz; DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J 8 Hz); 3,37 (3H, s); 4,19 (2H, t, J 8 Hz); 7,09 (1H, d, J 7 Hz); 7,32 (1H, d, J 7 Hz); 7,45-7,53 (2H, m); 8,06 (1H, dd, J 7 Hz, 2 Hz); 8,20 (1H, s); 8,24 (1H, d, J 2 Hz); 8,30 (1H, d, J 2 Hz); 8,84 (1H, s).
  • MS (EI) m/e = 461 (MH&spplus;)
    • Beispiel 67 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(pyridin-3-ylthio)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin
  • 5-Amino-2-(pyridin-3-ylthio)pyridin wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 60 in die Titelverbindung als weißem kristallinen Feststoff (51%) überführt, Schmp. 208-210ºC.
  • ¹H NMR (250 MHz; DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J 8 Hz); 3,85 (3H, s); 4,17 (2H, t, J 8 Hz); 7,20 (1H, d, J 7 Hz); 7,22 (1H, s); 7,49 (1H, dd, J 7 Hz, 5 Hz); 7,90-7,99 (2H, m); 8,11 (1H, s) ; 8,57-8,68 (3H, m); 8,84 (1H, s).
  • MS (EI) m/e = 447 (MH&spplus;)
    • Beispie168 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[4-(pyrid-3-ylmethyl)amidophenylcarbamoyl]indolin
  • Dies wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 69 in 61% Ausbeute hergestellt, Schmp. > 250ºC.
  • ¹H NMR (D6-DMSO) δ: 2,50 (3H, s); 3,30 (2H, t); 4,25 (2H, t); 4,50 (2H, d); 7,40 (1H, m); 7,50 (1H, s); 7,70 (3H, m); 7,85 (2H, d); 8,25 (1H, s); 8,45 (1H, m); 8,55 (1H, m); 8,80 (1H, s); 9,00 (1H, t)
    • Beispiel 69 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[3-(pyrid-4-ylmethyl)amidophenylcarbamoyl]indolin
  • Eine Suspension von 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-(3-carboxyphenylcarbamoyl)indolin (D55) (0,5 g, 1,26 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Oxalylchlorid (0,2 ml, 0,3 g, 2,4 mMol) und N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) behandelt. Nach 1 Std. wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und bei 0ºC zu einer Lösung von 4-Aminomethylpyridin (0,15 ml, 1,39 mMol) und Triethylamin (0,2 ml, 0,15 g, 1,5 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Nach 1 Std. wurde SM wässrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) zugegeben, gefolgt von Wasser (20 ml). Filtration und Trocknen ergab das Produkt als gelben Feststoff (0,58 g, 94%), Schmp. 122-3ºC.
  • ¹H NMR (D6-DMSO) δ: 2,50 (3H, s); 3,30 (2H, t); 4,20 (2H, t); 4,50 (2H, d); 7,30 (2H, d); 7,40 (1H, t); 7,45 (1H, s); 7,60 (1H, d); 7,80 (1H, d); 8,05 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,50 (2H, d); 8,85 (1H, bs); 9,15 (1H, t)
    • Beispiel 70 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[4-(pyrid-2-ylmethyl)amidophenylcarbamoyl]indolin
  • Dies wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 69 hergestellt, was die Titelverbindung als weißen Feststoff in 84% Ausbeute ergab, Schmp. 203-5ºC.
  • ¹H NMR (D6-DMSO) δ: 2,50 (3H, s); 3,30 (2H, t); 4,20 (2H, t); 4,55 (2H, d); 7,25- 7,35 (2H, m); 7,45 (1H, s); 7,65-7,75 (3H, m); 7,90 (2H, d); 8,25 (1H, s); 8,50 (1H, d); 8,85 (1H, s); 9,00 (1H, t).
    • Beispiel 71 1-(1-(3-Pyridylmethyl)-5-indolylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Eine Lösung von Aminoindol (D48, 0,40 g, 1,8 mMol) und 1,1'-Carbonyldümidazol (0,30 g, 1,8 mMol) in Dichlormethan (40 mL) wurde 1,75 Std. bei Zimmertemperatur gerührt, dann eingedampft. Zum Rückstand wurden Dimethylformamid (DMF, 10 mL) und eine Lösung von 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11, 0,39 g, 1,8 mMol) in DMF (5 mL) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 110ºC gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether zu einem grauen Feststoff verrieben, der aus Dichlormethan/Methanol zur Titelverbindung (0,15 g, 18%) umkristallisiert wurde; Schmp. 243-6ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,26 (2H, t, J = 8); 3,83 (3H, s); 4,17 (2H, t, J = 8); 5,45 (2H, s); 6,45 (1H, d, J = 3); 7,19 (1H, s); 7,22 (1H, d, J = 8); 7,33 (1H, dd, J = 7, 5); 7,42 (1H, d, J = 8); 7,51 (1H, d, J = 3); 7,5 (1H, d, J = 8); 7,72 (1H, s); 8,12 (1H, s); 8,41 (1H, s); 8,46 (1H, d, J = 5); 8,51 (1H, s)
  • MS (API) m/z = 467 (MH&spplus;)
    • Beispiel 72 1-(1-(4-Pyridylmethyl)-5-indolylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Ein Gemisch aus Aminoindol (D49, 0,46 g, 2,1 mMol), Chlorameisensäurephenylester (0,26 mL, 2,1 mMol) und Triethylamin (0,29 mL, 2,1 mMol) in Dichlormethan (5 mL) wurde 1 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril (10 mL) gelöst. 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11, 0,45 g, 2,1 mMol) und Triethylamin (0,29 mL, 2,1 mMol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 3 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktion wurde wie in Beispiel 71 aufgearbeitet und der nach dem Verreiben erhaltene Feststoff wurde aus Dichlormethan/Petrolether zur Titelverbindung (0,26 g, 27%) umkristallisiert, Schmp. 215-8ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,26 (2H, t, J = 8); 3,83 (3H, s); 4,16 (2H, t, J = 8); 5,48 (2H, s); 6,49 (1H, d, J = 3); 7,04 (2H, d, J = 6); 7,20 (2H, m); 7,30 (1H, d, J = 8); 7,49 (1H, d, J = 3); 7,73 (1H, s); 8,12 (1H, s); 8,42 (1H, s); 8,47 (2H, d, J = 6):
  • MS (API) m/z = 467 (MH&spplus;)
    • Beispiel 73 1-(1-(3-Pyridyl)-5-indolylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 72 aus dem Aminoindol (D52, 0,34 g, 1,63 mMol) hergestellt. Zugabe des Reaktionsgemischs zu Wasser ergab einen Niederschlag, der abfiltriert, getrocknet und aus Dichlormethan/Petrolether zur Titelverbindung (0,61 g, 84%) umkristallisiert wurde, Schmp. 202-4ºC.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,28 (2H, t, J = 8); 3,84 (3H, s); 4,19 (2H, t, J = 8); 6,73 (1H, d, J = 3); 7,21 (1H, s); 7,38 (1H, dd, J = 8, 2); 7,55 (1H, d, J = 8); 7,62 (1H, dd, J = 7, 5); 7,73 (1H, d, J = 3); 7,89 (1H, d, J = 2); 8,09 (1H, d, J = 7); 8,17 (1H, s); 8,55 (1H, s); 8,60 (1H, d, J = 5); 8,89 (1H, d, J = 2).
  • MS (API) m/z = 453 (MH&spplus;)
    • Beispiel 74 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-{3-[2-(3-pyridyl)thiazol-4-yl]phenylcarbamoyl}indolin
  • Eine Lösung von 4-(3-Aminophenyl)-2-(3-pyridyl)thiazol (0,76 g, 3 mMol) in Chloroform (30 ml) wurde zu einer Lösung von Carbonyldiimidazol (0,49 g, 3 mMol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Nach 1 Std. wurde das Gemisch eingedampft. 5-Methylthio-6-trifluormethylindolin (0,7 g, 3 mMol) und N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. auf 100ºC erhitzt, dann mit Wasser (50 ml) verdünnt. Filtration und Eindampfen ergab einen gelben Feststoff (1,1 g). Umkristallisation aus Ethylacetat/Petrolether ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,53 g, 35%), Schmp. 154-5ºC.
  • ¹H NMR (DMSO) 2,50 (3H, s); 3,30 (2H, t); 4,25 (2H, t); 7,45 (1H, t); 7,50 (1H, s); 7,55 (2H, m); 7,70 (1H, m); 8,25 (2H, m); 8,40 (1H, dt); 8,70 (2H, d); 8,80 (1H, s); 9,25 (1H, d).
    • Beispiel 75 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-{4-[2-(4-pyridyl)thiazol-4-yl]phenylcarbamoyl}indolin
  • Dies wurde in der gleichen Weise wie 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-{3-[2-(3-pyridyl)thiazol-4-yl]phenylcarbamoyl}indolin hergestellt, wodurch sich das Produkt als gelber Feststoff (0,2 g, 31%) ergab, Schmp. 253-4ºC.
  • ¹H NMR (DMSO) δ: 8,8 (3H, m); 8,2 (2H, s); 8,0 (4H, m); 7,7 (2H, d); 7,4 (1H, s); 4,2 (2H, t); 3,3 (2H, t); 2,5 (3H, s)
    • Beispiel 76 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-{4-[2-(3-pyridyl)thiazol-4-yl]phenylcarbamoyl]indolin
  • Dies wurde in der gleichen Weise wie 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-{3-[2-(3-pyridyl)thiazol-4-yl]phenylcarbamoyl}indolin hergestellt, wodurch sich das Produkt als gelber Feststoff (0,25 g, 39%) ergab, Schmp. > 250ºC.
  • ¹H NMR (DMSO) δ: 9,2 (1H, s); 8, 8 (1H, s); 8,7 (1H, d); 8,4 (1H, d); 8,2 (1H, s); 8,1 (1H, s); 7,95 (2H, d); 7,7 (2H, d); 7,6 (1H, q); 7,4 (1H, s); 4,2 (2H, t); 3,3 (2H, t); 2,5 (3H, s)
    • Beispiel 77 1-[4-Fluor-3-(3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Eine Lösung von 4-Fluor-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbonylazid (D59) (270 mg, 1,1 mMol) in Toluol (10 ml) wurde 45 Minuten unter Argon refluxiert und abgekühlt. Die Isocyanatlösung wurde zu einer gerührten Lösung des Indolins (D11) (266 mg, 1,1 Äqu.) in Dichlormethan gegeben. Die gesamte Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, zur Trockene eingedampft und chromatographiert (EtOAc → 5% MeOH/EtOAc, SiO&sub2;). Einengen der Fraktionen ergab die Titelverbindung als weißes Pulver (315 mg, 66%). Schmelzpunkt = 210-212ºC
  • ¹H NMR (250 MHz) δ: 8,73 (d, 2H); 8,60 (dd, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,97 (dd, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,54 (m, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,21 (s, 1H); 4,15 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,27 (t, 2H).
  • Massenspektr.: m/z = 432 MH&spplus;
    • Beispiel 78 1-[3-Fluor-5-(pyrimidin-5-yl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluorrmethylindolin
  • 3-Fluor-5-(pyrimidin-5-yl)phenylcarbonylazid (D60) (0,22 g, 0,00091 Mol) wurde in trockenem Toluol (15 ml) gelöst und 1/2 Stunde unter Rückfluss unter Argon erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11) (0,20 g, 0,00091 Mol) in Dichlormethan (8 ml) zugegeben und das Gemisch 18 Std. gerührt. Das Dichlormethan wurde im Vakuum entfernt und der entstandene Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Dieser wurde aus Ethylacetat/60-80º Petrolether zur Titelverbindung (0,17 g, 43%) umkristallisiert.
  • ¹H NMR (200 MHz, D6DMS0) δ (ppm): 3,30 (2H, t, J = 8); 3,87 (3H, s); 4,20 (2H, t, J = 8); 7,22 (1H, s); 7,38 (1H, dt, J = 3, 9); 7,68 (1H, dt, J = 3, 11); 7,79 (1H, s); 8,14 (1H, s); 8,90 (1H, s); 9,12 (2H, s); 9,24 (1H, s).
    • Beispiel 79 1-[4-Chlor-3-(4-methyl-3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • 4-Chlor-3-(4-methyl-3-pyridyl)anilin (D62) wurde in der üblichen Weise in das Phenylcarbamat überführt und dann mit 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11) behandelt. Die Reinigung des erhaltenen Rückstands durch Flashchromatographie an Silicagel ergab die Titelverbindung (E79) (0,115 g, 49%), Schmp. 140-141ºC
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,19 (3H, s); 3,28 (2H, t, J = 8 Hz); 3,82 (3H, s); 4,15 (2H, t, J = 8 Hz); 6,81 (1H, s); 7,09 (1H, s); 7,20 (1H, d, J = 6 Hz); 7,25 (1H, s); 7,40 (1H, d, J = 8 Hz); 7,52-7,59 (1H, m); 8,20 (1H, s); 8,30 (1H, s); 8,45 (1H, d, J = 6 Hz).
    • Beispiel 80 1-[2,3-Dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran-5-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
  • Phenyl-N-[2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran-5-yl]carbamat (D65) (0,20 g, 0,00060 Mol) in trockenem DMF (10 ml) wurde unter Argon mit 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (D11) (0,13 g, 0,00060 Mol) behandelt und 18 Stunden refluxiert. Die Reaktion konnte sich auf Zimmertemperatur abkühlen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit deionisiertem Wasser und 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das entstandene braune Öl wurde durch Flashsäulenchromatographie an Silicagel, wobei mit 2% Methanol/Dichlormethan eluiert wurde, gefolgt von Umkristallisation aus Ethylacetat/ (60- 80º) Petrolether gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung (0,07 g, 26%) als beiger Feststoff ergab.
  • ¹H NMR (200 MHz, D&sup6;DMSO) δ (ppm): 3,12-3,49 (4H, m); 3,85 (3H, s); 4,15 (2H, t, J = 8); 4,61 (2H, t, J = 10); 7,21 (1H, s); 7,40-7,58 (3H, m); 8,07 (1H, dt, J = 1, 7); 8,13 (1H, s); 8,43-8,60 (2H, m); 8,88 (1H, d, J = 1).
    • Beispiel 81 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(2-methylpyridin-3-yloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin
  • 5-Amino-2-(2-methylpyridin-3-yloxy)pyridin wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 60 in die Titelverbindung als weißem kristallinem Feststoff (71%) überführt, Schmp. 227- 230ºC.
  • ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J 8 Hz); 3,85 (3H, s); 4,15 (2H, t, J 8 Hz); 7,09 (1H, d, J 8 Hz); 7,21 (1H, s); 7,30 (1H, dd, J 8 Hz, 5 Hz); 7,49 (1H, d, J 8 Hz); 8,04 (1H, dd, J 8 Hz, 2 Hz); 8,10 (1H, d, J 2 Hz); 8,32 (1H, d, J 5 Hz); 8,72 (1H, s).
  • MS (EI) m/e = 445 (MH&spplus;)
    • Beispiel 82 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(4-methylpyridin-3-yloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin
  • 5-Amino-2-(4-methylpyridin-3-yloxy)pyridin wurde mit dem Verfahren aus Beispiel 60 in die Titelverbindung als weißem kristallinem Feststoff (51%) überführt, Schmp. 188- 191ºC.
  • ¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,30 (2H, t, J 8 Hz); 3,83 (3H, s); 4,15 (2H, t, J 8 Hz); 7,10 (1H, d, J 8 Hz); 7,20 (1H, s); 7,38 (1H, d, J 5 Hz); 8,04 (1H, dd, J 8 Hz, 2 Hz); 8,10 (1H, s); 8,17 (1H, d, J 2 Hz); 8,29 (1H, s); 8,30 (1H, d, J 5 Hz); 8,72 (1H, s).
  • MS (EI) m/e = 445 (MH&spplus;)
  • Die folgenden Beispiele wurden mit vergleichbaren Verfahren hergestellt:
  • Pharmakologische Daten
  • [³H]-Mesulerginbindung an Ratten- oder menschliche 5-HT2C-Klone, exprimiert in 293 Zellen in vitro
  • Die Verbindungen wurden unter Befolgung der in WO 94/04533 dargelegten Vorgehensweise geprüft. Die Verbindungen aus den Beispiele 1 bis 165 weisen pKi-Werte von 5,8 bis 9,7 auf.
  • Umkehr der MCPP-induzierten Bewegungsarmut
  • Die Verbindungen wurden unter Befolgung der in WO 94/04533 dargelegten Vorgehensweise geprüft. Die Verbindungen aus den Beispielen 1,3, 7, 8, 21, 24, 25, 26, 31, 40, 42, 52, 53, 54, 55, 77, 78, 79, 80 und 81 weisen ID&sub5;&sub0;-Werte zwischen 0,5 und 5,5 mg/kg p. o. auf.

Claims (10)

1. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon:
wobei:
P¹ und P² unabhängig voneinander für Phenyl-, aromatische oder teilweise gesättigte monocyclische oder bicyclische heterocyclische Ringe mit bis zu 3 aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählten Heteroatomen stehen;
A eine Bindung, eine Kette aus 1 bis 5 Atomen ist, die gegebenenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest substituiert ist, oder A ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder gegebenenfalls substituierter 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring mit bis zu 3 aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählten Heteroatomen ist;
die Reste R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls mit NR¹²R¹³ substituierter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylrest, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylrest, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest, eine Cyano-, Nitrogruppe, ein Halogenatom, ein Rest CF&sub3;, C&sub2;F&sub5;, NR¹²R¹³, CONR¹²R¹³, NR¹²COR¹³, S(O)pNR¹²R¹³, CHO, OCF&sub3;, SCF&sub3;, COR¹&sup4;, CH&sub2;OR¹&sup4;, CO&sub2;R¹&sup4; oder OR¹&sup4; sind, wobei p für 1 oder 2 steht und die Reste R¹², R¹³ und R¹&sup4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin; &sub6;-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkykest sind;
n und m unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind;
R³ ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist;
R&sup4; ein Rest der Formel (i) ist:
in der:
X und Y beide Stickstoffatome sind, eines davon ein Stickstoffatom ist und das andere ein Kohlenstoffatom oder ein CR&sup5;-Rest ist oder eines davon ein CR&sup5;-Rest und das andere ein Kohlenstoffatom oder ein CR&sup5;-Rest ist;
die Reste R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkykest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylrest, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxyrest, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylrest, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyloxyrest, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylrest, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylthiorest, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylthiorest, C&sub1;&submin;&sub6;-Allcoxyrest, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, ein Rest OCF&sub3;, SCF&sub3;, SO&sub2;CF&sub3;, SO&sub2;F, eine Formylgruppe, ein C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoyfrest, eine Cyanogruppe, ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Thienylrest, ein Rest NR¹²R¹³, CONR¹²R¹³ oder CO&sub2;R¹&sup4;, wobei R¹², R¹³ und R¹&sup4; wie für R¹ definiert sind; oder R&sup6; und R&sup7; einen Teil eines gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Rings bilden; die Reste R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der A eine Bindung oder ein Rest CH&sub2;O, OCH&sub2; oder O ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der R² ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Methyl-, CF&sub3;- oder OCF&sub3;-Gruppe ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der R³ ein Wasserstoffatom ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der R&sup4; ein Rest der Formel (A) ist:
in der R&sup6; und R&sup7; wie in Formel (i) defmiert sind.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in der R&sup6; eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom ist und R&sup7; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:
1-[(3-Pyridyl)-3-phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[(4-Pyridyl)-3-phenylcarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin, 1-[(3-Pyridyl)-3-phenylcarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin, 1-[(3-Pyridyl)-4-phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[(4-Pyridyl)-4-phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[(2-Pyridyl)-3-phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[4-Methyl-3-(3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[3-Fluor-5-(3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[2-Fluor-5-(3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-(5-Phenylpyrid-3-ylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-(5-Phenylpyrid-3-ylcarbamoyl)-5-methylthio-6-trifluormethylindolin, 1-[5-(3-Pyridyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-(4-Trifluormethylphenyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-(4-Methylphenyl)pyrid-3-yl carbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethyl indoline, 1-[5-(2-Thienyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-(3-Thienyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-(2-Pyrrolyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-(4-Pyridyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[2-(3-Pyridyl)thiazol-4-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[2-(2-Pyridyl)thien-5-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-(3-Fluor-5-(4-methyl-3-pyridyl)phenylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-(5-(2,6-Difluorphenyl)-3-pyridylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 6-Chlor-5-methyl-1-(4-methyl-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl)indolin, 1-(4-Methyl-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl)-5-thiomethyl-6-trifluormethylindolin, 1-(3-Fluor-5-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl)-5-thiomethyl-6-trifluormethylindolin, 1-(4-Chlor-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 5-Methoxy-1-(5-methyl-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenylcarbamoyl)-6-trifluormethylindolin, 1-[4-Methyl-3-(4-methyl-3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-Brom-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[4-t-Butyl-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[4-Methoxy-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-Fluor-4-methoxy-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[3-Brom-4-methyl-5-(3 -pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[3-(4-Isochinolyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-(4-Methyl-3-pyridyl)pyrid-5-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[6-(3-Pyridyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-(2-Furyl)pyrid-3-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[2-(Pyrazinyl)thiazol-4-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[3-(5-Pyrimidyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[3-(4-Methyl-3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[5-Ethyl-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluorxnethylindolin, 5-Methoxy-1-[5-phenyl-3-(pyrid-3-yl)phenylcarbamoyl]-6-trifluormethylindolin, 6-Chlor-5-methyl-1-[4-methyl-3-(4-methyl-3-pyridyl)phenylcarbamoyl]indolin, 1-[3-(Pyrid-3-ylaminocarbonyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[3-(Pyrid-3-ylaminocarbonyl)phenylcarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin, 1-[3-(Pyrid-4-ylaminocarbonyl)phenylcarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin, 1-[4-(Pyrid-3-ylaminocarbonyl)phenylcarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin, 1-[4-(Pyrid-4-ylaminocarbonyl)phenylcarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin, 1-[3-(3-Pyridylcarbonyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[3-(Pyrid-3-ylaminosulfonyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[6-(pyridin-3-yloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(pyridin-3-yloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[4-(pyridin-4-ylmethyloxy)phenylcarbamoyl]indolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(pyridin-4-ylmethyloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[4-(pyrid-4-yl-methylaminocarbonyl)phenylcarbamoyl]indolin Trans-5-Methylthio-5-trifluormethyl-1-{4-[2-ethenyl-(4-pyridyl)]-phenylcarbamoyl}- indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-{4-[2-ethyl-(4-pyridyl)]-phenylcarbamoylcarbamoylin, 1-(1-(4-Pyridyl)-5-indolylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[4-(pyridin-4-ylthiomethyl)phenylcarbamoyl]indolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[4-(pyridin-4-ylsulfonylmethyl)phenylcarbamoyl]indolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[4-(pyridin-4-ylmethylthio)phenylcarbamoyl]indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[(6-phenoxy)-3-pyridylcarbamoyl]indolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[2-(pyridin-3-yloxy)pyridin-4-ylcarbamoyl)]indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[6-(2-methylpyridin-3-yloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]- indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[6-(6-methylpyridin-3-yloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]- indolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(pyridin-3-ylthio)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[4-(pyrid-3-ylmethyl)amidophenylcarbamoyl]indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[3-(pyrid-4-ylmethyl)amidophenylcarbamoyl]indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-[4-(pyrid-2-ylmethyl)amidophenylcarbamoyl]indolin, 1-(1-(3-Pyridylmethyl)-5-indolylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-(1-(4-Pyridylmethyl)-5-indolylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-(1-(3-Pyridyl)-5-indolylcarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-{3-[2-(3-pyridyl)thiazol-4-yl]phenylcarbamoyl}indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-{4-[2-(4-pyridyl)thiazol-4-yl]phenylcarbamoyl}indolin, 5-Methylthio-6-trifluormethyl-1-{4-[2-(3-pyridyl)-thiazol-4-yl]phenylcarbamoyl}indolin, 1-[4-Fluor-3-(3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[3-Fluor-5-(pyrimidin-5-yl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[4-Chlor-3-(4-methyl-3-pyridyl)phenylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 1-[2,3-Dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran-5-ylcarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(2-methylpyridin-3-yloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin, 5-Methoxy-6-trifluormethyl-1-[6-(4-methylpyridin-3-yloxy)pyridin-3-ylcarbamoyl]indolin, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in der Therapie.
9. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei das Verfahren umfasst:
(a) das Kuppeln einer Verbindung der Formel (II):
mit einer Verbindung der Formel (III):
D-R&sup4;' (III)
wobei A, P¹ und P² wie in Formel (I) definiert sind, C und D die passende(n) funktionelle(n) Gruppe(n) enthalten, die zur Bildung der Einheit -NR³'CO, wenn sie gekuppelt werden, notwendig sind, die Variablen R¹', R²', R³' bzw. R&sup4;' für R¹, R², R³ bzw. R&sup4;, wie in Formel (I) definiert, stehen oder darin überführbare Reste sind, und danach gegebenenfalls und soweit notwendig und in beliebiger geeigneter Reihenfolge das Überführen von jeglichen Resten R¹', R²', R³' bzw. R&sup4;', wenn sie von R¹, R², R³ bzw. R&sup4; verschieden sind, in R¹, R², R³ bzw. R&sup4;, das ineinander Überführen von R¹, R², R³ und R&sup4; sowie Erzeugen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon; oder
(b) das Kuppeln einer Verbindung der Formel (IV):
mit einer Verbindung der Formel (V):
wobei P¹, P², R¹', R²', R³' und R&sup4;' wie vorstehend defmiert sind und E und G die passende(n) funktionelle(n) Gruppe(n) enthalten, die zur Bildung der Einheit A, wenn sie gekuppelt werden, notwendig sind, und danach gegebenenfalls und soweit notwendig und in beliebiger geeigneter Reihenfolge das Überführen von jeglichen Resten R¹', R²', R³' bzw. R&sup4;', wenn sie von R¹, R², R³ bzw. R&sup4; verschieden sind, in R¹, R², R³ bzw. R&sup4;, das ineinander Überführen von R¹, R², R³ und R&sup4; sowie Erzeugen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
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Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU699727B2 (en) * 1995-02-02 1998-12-10 Smithkline Beecham Plc Indole derivatives as 5-HT receptor antagonist
GB9517559D0 (en) * 1995-08-26 1995-10-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9607219D0 (en) * 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9612885D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9612883D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6541209B1 (en) 1997-04-14 2003-04-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6420541B1 (en) 1998-04-14 2002-07-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
GB9710523D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-16 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU751139B2 (en) 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
AU3030899A (en) * 1998-02-25 1999-09-15 Smithkline Beecham Plc Process(es) for the preparation of 6-trifluoromethyl-indoline derivatives
CA2325559A1 (en) * 1998-04-14 1999-10-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6140509A (en) * 1998-06-26 2000-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6150393A (en) * 1998-12-18 2000-11-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
AU772075B2 (en) * 1999-08-04 2004-04-08 Icagen, Inc. Methods for treating or preventing pain and anxiety
AUPQ319899A0 (en) * 1999-10-01 1999-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
WO2001068585A1 (fr) * 2000-03-14 2001-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux composes amides
US6448293B1 (en) 2000-03-31 2002-09-10 Pfizer Inc. Diphenyl ether compounds useful in therapy
FR2807754A1 (fr) * 2000-04-13 2001-10-19 Adir Nouveaux derives de cyclobuta-indole carboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1274706A1 (de) 2000-04-18 2003-01-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole zur inhibierung von proteinkinasen
GB0019950D0 (en) * 2000-08-12 2000-09-27 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
US6610747B2 (en) 2000-08-31 2003-08-26 Pfizer Inc. Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
JP4160295B2 (ja) * 2000-12-08 2008-10-01 武田薬品工業株式会社 ３−ピリジル基を有する置換チアゾール誘導体、その製造法および用途
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
GB2380190A (en) * 2001-08-28 2003-04-02 Bayer Ag Antiinflammatory heterocyclic sulphones
AU2002362426B2 (en) 2001-09-29 2008-09-11 Lg Electronics Inc. Method for transferring and/or receiving data in communication system and apparatus thereof
CA2466440A1 (en) 2001-11-14 2003-05-22 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
GB0200283D0 (en) * 2002-01-08 2002-02-20 Smithkline Beecham Plc Compounds
US20050130977A1 (en) 2002-04-08 2005-06-16 Lindsley Craig W. Inhibitors of akt activity
CA2480800C (en) 2002-04-08 2008-09-23 Mark T. Bilodeau Inhibitors of akt activity
AU2003243637A1 (en) 2002-06-19 2004-01-06 Schering Corporation Cannabinoid receptor agonists
AU2003246927A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-23 Astex Technology Limited 3-`(hetero) arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
ATE375349T1 (de) 2002-08-02 2007-10-15 Merck & Co Inc Substituierte furo(2,3-b)pyridin derivate
WO2004018463A2 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyridyl substituted heterocycles useful for treating or preventing hcv infection
US20040102360A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-27 Barnett Stanley F. Combination therapy
DE60336576D1 (de) 2002-10-30 2011-05-12 Merck Sharp & Dohme Hemmer der akt aktivität
WO2004058683A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
WO2004058679A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
WO2004058722A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
AU2004233827B2 (en) 2003-04-24 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
JP2006524641A (ja) * 2003-04-25 2006-11-02 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 置換されたインドリンおよびインドール誘導体
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
WO2005002673A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
NZ544331A (en) * 2003-07-22 2010-03-26 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2005037199A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
CA2559038C (en) * 2004-03-23 2013-09-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n'-[3-(1h-pyrazol-5-yl) phenyl] ureas and intermediates thereof
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
KR20200019263A (ko) * 2004-09-02 2020-02-21 제넨테크, 인크. 헤지호그 신호전달에 대한 피리딜 억제제
PE20061130A1 (es) 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
US20080015223A1 (en) * 2004-12-03 2008-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
CA2594563A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis or treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy
WO2007026920A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
CA2628856A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Jordi Frigola-Constansa Indene derivatives, their preparation and use as medicaments
EP2018371B1 (de) 2006-05-18 2015-03-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primäramine und derivate davon als modulatoren des 5-ht2a-serotonin-rezeptors zur behandlung damit zusammenhängender erkrankungen
JP5389642B2 (ja) 2006-05-18 2014-01-15 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしての３−ピラゾリル−ベンズアミド−４−エーテル、二級アミンおよびその誘導体
NZ571829A (en) 2006-05-18 2011-10-28 Arena Pharm Inc Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor
WO2008003770A1 (de) * 2006-07-07 2008-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Phenyl substituierte heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel
EP1884515A1 (de) 2006-07-31 2008-02-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituierte Indanylsulfonamid-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung als Medikament
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
DK2848610T3 (da) * 2006-11-15 2017-11-06 Ym Biosciences Australia Pty Hæmmere af kinaseaktivitet
US9187485B2 (en) 2007-02-02 2015-11-17 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of cancer and related hyperproliferative disorders
US7858666B2 (en) 2007-06-08 2010-12-28 Mannkind Corporation IRE-1α inhibitors
WO2009003998A2 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiproliferative compounds based on 5-membered heterocycles
CL2008001943A1 (es) * 2007-07-02 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de fenil-triazol, inhibidores de enzimas de señales especificas que participan del control de la proliferacion celular; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
EP2016943B1 (de) 2007-07-19 2011-02-23 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituierte Tetrahydro-Chinolinsulfonamidverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente
US9567327B2 (en) 2007-08-15 2017-02-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US20110021538A1 (en) * 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
EP2350052B1 (de) 2008-09-29 2014-08-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Antiproliferative verbindungen
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
NO2364142T3 (de) 2008-10-28 2018-06-16
AU2010204995A1 (en) 2009-01-16 2011-08-18 Massachusetts Institute Of Technology Diagnosis and treatment of autism spectrum disorders
CA2774373A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-24 Vanderbilt University Substituted heteroarylamide analogs as mglur5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
US8980891B2 (en) 2009-12-18 2015-03-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP5871897B2 (ja) 2010-03-26 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジルトリアゾール
EP2552905B1 (de) 2010-03-26 2016-10-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitoren der B-Raf Kinase
WO2012051502A1 (en) * 2010-10-14 2012-04-19 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to neuroactive thiazoline compounds
US8710055B2 (en) 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
EP3150577B1 (de) * 2011-09-29 2018-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylderivat
US9926309B2 (en) 2011-10-05 2018-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with anti-infective activity
US9309236B2 (en) 2011-10-05 2016-04-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University PI-kinase inhibitors with broad spectrum anti-infective activity
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2014114928A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP3071568A1 (de) 2013-11-19 2016-09-28 Vanderbilt University Substituierte imidazopyridin- und triazolopyridinverbindungen als negative allosterische modulatoren von mglur5
US9533982B2 (en) 2014-03-20 2017-01-03 Vanderbilt University Substituted bicyclic heteroaryl carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators
US9550778B2 (en) 2014-10-03 2017-01-24 Vanderbilt University Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5
RU2017145976A (ru) 2015-06-12 2019-07-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна
EP3319959B1 (de) 2015-07-06 2021-09-01 Alkermes, Inc. Hetero-halo-inhibitoren der histondeacetylase
EP3319968A1 (de) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclische n-aminophenyl-amide als inhibitoren der histondeacetylase
AU2016291673A1 (en) 2015-07-15 2018-01-25 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
WO2017051303A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Pfizer Inc. Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]oxazin derivatives and their use as bace inhibitors
US10300155B2 (en) 2015-12-31 2019-05-28 Washington University Alpha-synuclein ligands
WO2017147526A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with anti-infective activity
ES2875562T3 (es) 2017-01-11 2021-11-10 Alkermes Inc Inhibidores bicíclicos de histona desacetilasa
CN111032040B (zh) 2017-08-07 2023-08-29 罗丹疗法公司 组蛋白去乙酰酶的双环抑制剂
CN118416236A (zh) 2018-01-31 2024-08-02 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
KR102708050B1 (ko) 2018-01-31 2024-09-24 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 비만 세포증의 치료를 위한 병용 요법
AU2020329956B2 (en) 2019-08-12 2023-11-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
JP7534416B2 (ja) 2019-12-30 2024-08-14 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー １－（４－ブロモ－５－（１－エチル－７－（メチルアミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニル尿素の組成物
JP2023509629A (ja) 2019-12-30 2023-03-09 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 非晶質キナーゼ阻害剤の製剤およびその使用方法
CA3239571A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Noel Aaron Powell Fused pyrrolidine psychoplastogens and uses thereof
WO2023114325A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Delix Therapeutics, Inc. Constrained amine psychoplastogens and uses thereof
AU2022416279A1 (en) * 2021-12-15 2024-07-25 Delix Therapeutics, Inc. Phenoxy and benzyloxy substituted psychoplastogens and uses thereof
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU37546A1 (de) * 1958-08-22
SE370866B (de) * 1968-03-21 1974-11-04 Ciba Geigy Ag
IE913204A1 (en) * 1990-09-13 1992-02-25 Beecham Group Plc Novel compounds
NZ254785A (en) * 1992-08-20 1995-09-26 Smithkline Beecham Plc Heterocyclically-condensed indoles and medicaments
GB9306460D0 (en) * 1993-03-29 1993-05-19 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9313913D0 (en) * 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU699727B2 (en) * 1995-02-02 1998-12-10 Smithkline Beecham Plc Indole derivatives as 5-HT receptor antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
NO313520B1 (no) 2002-10-14
EP0808312A1 (de) 1997-11-26
HU223601B1 (hu) 2004-10-28
US6235758B1 (en) 2001-05-22
IL116998A (en) 2001-08-08
NO973543D0 (no) 1997-08-01
NZ301265A (en) 1998-12-23
AP9701036A0 (en) 1997-07-31
SK103897A3 (en) 1998-02-04
AP657A (en) 1998-08-06
AR002705A1 (es) 1998-04-29
MA23792A1 (fr) 1996-10-01
AU4664696A (en) 1996-08-21
US20030105139A1 (en) 2003-06-05
US5990133A (en) 1999-11-23
SI0808312T1 (de) 2001-02-28
PT808312E (pt) 2001-03-30
CZ244597A3 (cs) 1998-09-16
JPH10513442A (ja) 1998-12-22
OA10502A (en) 2002-04-12
AU699727B2 (en) 1998-12-10
EA199700156A1 (ru) 1997-12-30
DK0808312T3 (da) 2001-02-12
TR199700749T1 (xx) 1998-02-21
HK1003883A1 (en) 1998-11-13
CZ294097B6 (cs) 2004-10-13
KR19980701879A (ko) 1998-06-25
FI973205A (fi) 1997-10-01
RO115522B1 (ro) 2000-03-30
MY132229A (en) 2007-09-28
HUP9901115A2 (hu) 1999-07-28
CN1151147C (zh) 2004-05-26
HUP9901115A3 (en) 2000-02-28
IL116998A0 (en) 1996-09-12
BG101806A (en) 1998-04-30
DE69610822D1 (de) 2000-12-07
EP0808312B1 (de) 2000-11-02
CA2212061A1 (en) 1996-08-08
WO1996023783A1 (en) 1996-08-08
PL184490B1 (pl) 2002-11-29
ATE197300T1 (de) 2000-11-15
ES2151652T3 (es) 2001-01-01
GR3035075T3 (en) 2001-03-30
PL321706A1 (en) 1997-12-22
US6638953B2 (en) 2003-10-28
CN1179156A (zh) 1998-04-15
EA000304B1 (ru) 1999-04-29
BR9607016A (pt) 1997-10-28
NO973543L (no) 1997-10-01
FI973205A0 (fi) 1997-08-01

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