DE69607632T2

DE69607632T2 - Verfahren zur herstellung von arylalkynyl-n-hydroxyharnstoff derivate mit wirkung als lipoxygenaseinhibitoren

Info

Publication number: DE69607632T2
Application number: DE69607632T
Authority: DE
Inventors: R. Chemburkar; Hemantkumar H. Patel; P. Sawick; V. Thomas
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1995-09-12
Filing date: 1996-08-27
Publication date: 2000-09-21
Anticipated expiration: 2016-08-28
Also published as: ATE191466T1; CA2238936A1; GR3033791T3; EP0850217A1; EP0850217B1; ES2145483T3; MX9801926A; DK0850217T3; JPH11501659A; DE69607632D1; CA2238936C; JP4400933B2; PT850217E; WO1997010206A1; US5714633A

Description

Technisches Gebiet.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, das bei der Synthese von organischen Verbindungen nützlich ist. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Synthese von Arylalkinyl-N-hydroxyharnstoff- Leukotrienbiosyntheseinhibitoren.

Hintergrund der Erfindung.

In zahlreichen Studien sind Leukotriene als wichtige Mediatoren für Asthma, Allergie, Arthritis, Psoriase und Entzündung vorgeschlagen worden. Arylalkinyl-N -hydroxyharnstoffe, wie beispielsweise N-Hydroxy-N-[4-(3-(4- fluorphenoxy)phenyl)-3-butin-2-ylharnstoff sind starke Leukotrienbiosyntheseinhibitoren und sind im U. S. Patent 5,476,873 offenbart, das hiermit durch Bezugnahme in die vorliegende Anmeldung aufgenommen wird, Die Blockierung der Leukotrienbildung mit Agenzien, wie etwa N-Hydroxy-N-[4-(3-(4- fluorphenoxy)phenyl)-3-butin-2-ylharnstoff stellt eine Behandlung für Leukotrien-vermittelte Krankheiten bei Mensch und Tier bereit.
Verschiedene Verfahren zum Einbau von N -Hydroxyharnstoffgruppen sind angewendet worden (siehe beispielsweise US Patent Nr. 5,288,751). Beispielsweise wurde das Anion eines Arylacetylens mit dem Nitron umgesetzt, das aus Acetaldehyd und 5-Hydroxypentanaloxim hergestellt worden war, und das resultierende Addukt wurde in situ entschützt und mit Trimethylsilyisocyanat unter Ausbildung des gewünschten Arylalkinyl-N-hydroxyharnstoffes umgesetzt. Alternativ wurde das Arylacetylenanion mit Acetaldehyd umgesetzt und der resultierende Alkohol wurde mit einem geschützten Hydroxylaminderivat gekuppelt, wie etwa mit N,O-bis-t -Butyloxycarbonylhydroxylamin oder mit N,O-bis- Phenyloxycarbonylhydroxylamin unter Mitsunobu-Bedingungen (Triphenylphosphin, Diethyl- oder diisopropylazodicarboxylat, siehe Lee, B. H., und Miller, M. J., J. Org. Chem., 1983, 48, 24-31 und die darin zitierten Literaturstellen). Sowohl die Entschützung des Mitsunobu-Adduktes gefolgt von der Reaktion mit Trimethylisocyanat oder die Aminolyse des Mitsunobu-Adduktes mit Ammoniak oder Ammoniumhydroxid lieferte den gewünschten Arylalkinyl-N-hydroxyharnstoff.
Die Behandlung von Arylhalogeniden mit 3-Butin-2-ol in einer Palladium-(II)-katalysierten Kupplungsreaktion lieferte Arylalkinolintermediate, die in die N-Hydroxyharnstoffe auf dem Mitsunobu/Aminolyseweg, wie oben beschrieben, umgewandelt wurden. Alternativ wurde die Alkinyl-N-hydroxygruppe in einer Palladium-(II)-katalysierten Kupplungsreaktion zwischen Arylhalogeniden und dem gewünschten N-Hydroxy-N-alkinylharnstoff durchgeführt, der im Rahmen einer getrennten Mehrschrittreaktionssequenz bereitgestellt wurde.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung nach folgender Formel
worin R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit ein bis zwölf Kohlenstoffatomen ist; worin M für Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation steht; und worin A aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht: (a) Phenyl; (b) Phenyl, mit einem oder mehreren Substituenten substituiert, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus folgendem besteht: (1) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, (2) Haloalkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, (3) Alkoxy mit ein bis zwölf Kohlenstoffatomen, (4) Hydroxy, (5) Fluor, (6) Chlor, (7) Phenyl, (8) Phenyl, das mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht: (i) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, (ii) Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, (iii) Fluor und (iv) Chlor; (9) Phenoxy; (10) Phenoxy, das wahlweise mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht: (i) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, (ii) Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen; (iii) Fluor und (iv) Chlor, (11) Phenylthio; und (12) Phenylthio, das wahlweise mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht: (i) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, (ii) Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, (iii) Fluor, (iv) und Chlor.
Das Verfahren umfaßt die folgenden Schritte:
(1) Kupplung einer Verbindung der Formel A-X, worin A die oben definierte Bedeutung hat und worin X aus der Gruppe gewählt ist, die aus Jod, Brom, Methansulfonyl oder Trifluormethansulfonyl besteht, mit einer Verbindung nach folgender Formel
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, unter Ausbildung einer Verbindung nach folgender Formel
(2) Überführung des Produktes nach Schritt 1 in eine Verbindung nach folgender Formel
worin Y gleich Br oder Cl ist;
(3) Umsetzung des Produktes nach Schritt 2 mit Hydroxylamin unter Ausbildung einer Verbindung nach Formel
und;
(4) Umsetzung des Produktes nach Schritt 3 mit Cyanat der Formel

Eingehende Beschreibung der Erfindung.

Definitionen

Wie im Rahmen der vorliegenden Beschreibung und der beigefügten Ansprüche verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Alkyl" eine monovalente Gruppe, die von einem geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoff durch die Entfernung eines einzelnen Wasserstoffatoms abgeleitet ist. Alkylgruppen sind beispielhaft durch Methyl, Ethyl, n- und iso-Propyl, n-, sec-, iso- und tert-Butyl und dergleichen vertreten.
Der Ausdruck "Haloalkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe, wie sie oben definiert ist, an der ein, zwei oder drei Halogenatome angehängt sind, und die durch Gruppen wie Chlormethyl, Bromethyl, Trifluormethyl und dergleichen beispielhaft vertreten ist.
Die Ausdrücke "Alkoxy" und "Alkoxyl" bezeichnen eine Alkylgruppe, wie sie oben definiert ist, die an die Stammolekülgruppe über ein Sauerstoffatom angebunden ist. Beispielhafte Alkoxygruppen umfassen Methoxyl, Ethoxyl, Propoxy, Butoxyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Alkinyl" bezeichnet eine divalente Gruppe, die durch die Entfernung zweier Wasserstoffatome von einem geradkettigen oder verzweigten acyclischen Kohlenwasserstoff abgeleitet ist, der eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält.
Der Ausdruck "carbocyclisches Aryl" bezeichnet eine monovalente carbocyclische Ringgruppe, die durch die Entfernung eines einzelnen Wasserstoffatoms von einem monocyclischen oder bicyclischen annelierten oder nicht-annelierten Ringsystem abgeleitet ist, das der "4n + 2 pi-Elektronen"- oder Hückels Aromatizitätsregel folgt. Beispiele für carbocyclische Arylgruppen umfassen Phenyl, 1- und 2-Naphthyl, Biphenylyl und dergleichen.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" bezeichnet die relativ nicht-toxischen, anorganischen und organischen Säureadditionssalze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Diese Salze können in situ während der endgültigen Isolierung und Aufreinigung der Verbindungen oder durch separate Reaktion der gereinigten Verbindung in ihrer freien Basenform mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und durch Isolierung des so ausgebildeten Salzes hergestellt werden. Repräsentative Salze umfassen das Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Naphthylat, Mesylat, Glucoheptonat, Lactiobionat, Laurylsulphonatsalze und dergleichen. (Siehe beispielsweise S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19).

Bevorzugte Ausführungsformen

Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt der Schritt 3 oben die Verdrängung von Chlor oder Brom durch wässeriges Hydroxylamin.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist A Phenoxyphenyl, das wahlweise mit Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit ein bis zwölf Kohlenstoffatomen, Chlor oder Fluor substituiert ist.
Bei der am meisten bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren der vorliegenden Erfindung für die Herstellung von N- Hydroxy-N-[4-(3-(4-fluorphenoxy)-phenyl)-3-butin-2-yl]harnstoff verwendet, indem die folgenden Schritte durchgeführt werden:
(1) Kupplung von 3-(4-Fluorphenoxy)jodbenzol mit 3-Butin- 2-ol unter Ausbildung von 4-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-3-butin- 2-ol;
(2) Überführung des Produktes nach Schritt 1 in 2-Brom- 4-[3-(4-fluorphenoxy)phenyl]-3-butin;
(3) Umsetzung des Produktes nach Schritt 2 mit wässerigem Hydroxylamin unter Ausbildung von N-[4-(3-(4- Fluorphenoxy)phenyl)-3-butin-2-yl]hydroxylamin; und
(4) Umsetzung des Produktes nach Schritt 3 mit Cyanat unter Ausbildung von N-Hydroxy-N-[4-(3-(4-fluorphenoxy)phenyl)- 3-butin-2-yl]harnstoff.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist im Schema 1 veranschaulicht. Arylalkinol 2 wird durch die Palladiumkatalysierte Kupplung von A-X, (worin A die oben definierte Bedeutung hat, und X gleich Br, I, Methansulfonyl oder Trifluormethansulfonyl, vorzugsweise aber I, ist) und Alkinol 1 in der Anwesenheit von tri-Phenylphosphin, CuI und Base (beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Diisopropylamin und dergleichen, vorzugsweise Diisopropylamin) durchgeführt. Geeignete Palladium-(II)-Katalysatoren umfassen Pd(OAc)&sub2;, Pd(Ph&sub3;P)&sub2;Cl&sub2;, Pd(CH&sub3;CN)&sub2;Cl&sub2;, vorzugweise Pd(CH&sub3;CN)&sub2;Cl&sub2;. Repräsentative Lösungsmittel für die Kupplungsreaktion umfassen Acetonitril, Ethylacetat, Toluol, Tetrahydrofuran, wässeriges Tetrahydrofuran, Ether, Methyl-tert-butylether und dergleichen, vorzugsweise Methyl-tert-butylether. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 0-10ºC. Arylalkinol 2 wird dann in Haloarylalkin 3 (Y ist Br oder Cl) überführt, mittels Reaktion mit Chlortrimethylsilan/LiBr, P(OPh)&sub3;·Br&sub2; oder vorzugsweise mit PBr&sub3; (Y=Br) oder p-Toluolsulfonylchlorid/Base (Y=Cl). Die Verdrängung von Y zur Ausbildung des Arylalkinylhydroxylamins 4 wird durch Behandlung einer Lösung von 3 in einem alkoholischen oder dipolaren aprotischen organischen Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrollidinon und dergleichen, vorzugsweise Ethanol oder N-Methyl-2-pyrollidinon durchgeführt), mit wässerigem Hydroxylamin. Die Reakton in Ethanol erfordert erhöhte Temperaturen zur Erzielung einer akzeptierbaren Geschwindigkeit, jedoch schreitet sie bei Raumtemperatur in N -Methyl-2-pyrollidinon fort. Die Reaktion von 4 mit Cyanation, vorzugsweise KOCN liefert Arylalkinyl-N-hydroxyharnstoff 5. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie etwa Ethylacetat bei einer Temperatur um 0ºC durchgeführt.
Die oben beschriebenen Herstellungsverfahren, bei denen das Arylalkinylderivat aus dem Alkinol unter Anwendung der Mitsunobu-Reaktion hergestellt wird, erfordern teure, maßgeschneiderte Hydroxylaminderivate und erzeugen feste Abfallnebenprodukte, die Entsorgungsschwierigkeiten erzeugen, wenn sie in großem Maßstab durchgeführt werden. Das Mitsunobu- Addukt muß dann entschützt werden, um das Endprodukt herzustellen. SCHEMA 1
Obiges wird aus den nachfolgenden Beispielen besser verständlich. Die folgende Reaktionssequenz wurde in einem einzigen Reaktionsgefäß ohne Isolierung oder Aufreinigung der Zwischenprodukte durchgeführt.

Herstellung von N-Hydroxy-N-[4-(3-(4-fluorphenoxy)phenyl)-3- butin-2-yl]harnstoff

Schritt 1: 4-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-3-butin-2-ol

Ein 30 Gallonen fassender glasbeschichteter Reaktor wurde mit 3-(4-Fluorphenoxy)-jodbenzol (10,0 kg), Kupfer-(I)-jodid (60,6 g), Triphenylphosphin (95,0 g), Bis(Acetonitril)Palladium-(II)-chlorid und Methyl-t-Butylether (27 kg) beladen. Die Mischung wurde auf 0-10ºC gekühlt und 55%iges wässeriges 3-Butin-2-ol (4,20 kg) wurde zugesetzt. Diisopropylamin (3,8 kg) wurde zugegeben, um die Reaktion zu starten, und N&sub2; wurde aus einem am Boden befindlichen Ventil für mehrere Minuten hindurchgeleitet, um die Reaktionsmischung zu verwirbeln. Die Reaktionsmischung wurde bei 15-25ºC 1,5 Stunden lang gerührt und dann durch die Zugabe von 28%igem wässerigem Ammoniak (12 kg) und gesättigter wässeriger Kochsalzlösung (30 kg) gelöscht. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde hintereinander mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung (35 kg), 10%iger wässeriger HCl (18 kg), 10%iger wässeriger NaHCO&sub3; (18 kg) und gesättigter wässeriger Kochsalzlösung (35 kg) gewaschen. Die organische Phase wurde dann 45 Minuten lang mit wasserfreiem MgSO&sub4; (1,5 kg), PWA-Kohlenstoff (1,0 kg) und Ultra Norit C (1,0 kg) gerührt, und filtriert, wobei man eine Lösung von 4-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-3-butin-2-ol in Methyl-t -Butylether erhielt, die im nächsten Schritt eingesetzt wurde.

Schtitt 2: 2-Brom-4-[3-(4-fluorphenoxy)phenyl]-3-butin

Die Lösung von 4-[3-(4-fluorphenoxy)phenyl]-3-butin-2-ol in Methyl-t-Butylether, die in Schritt 1 hergestellt worden war, wurde auf 0-10ºC gekühlt und PBr&sub3; (7,6 kg) wurde langsam zugegeben, um die Reaktionstemperatur unterhalb 15ºC zu halten. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang verwirbelt, und dann wurde sie durch die Zugabe von eisgekühltem destilliertem Wasser (25 kg) gelöscht. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Methyl-t-Butylether verdünnt, mit destilliertem Wasser und mit 5%iger wässeriger NaHCO&sub3; gewaschen und im Vakuum aufkonzentriert, unter Erhalt von 2-Brom-4-[3-(4- fluorphenoxy)phenyl]-3-butin.

Schritt 3: N-[4-(3-(4-Fluorphenoxy)phenyl)-3-butin-2- yl]hydroxylamin

Das 2-Brom-4-[3-(4-fluorphenoxy)phenyl]-3-butin, das in Schritt 2 hergestellt worden war, wurde in N-Methyl-2- pyrollidinon (27 kg) aufgenommen und es wurde 50%iges wässeriges Hydroxylamin (21 kg) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur verwirbelt und dann wurde sie mit destilliertem Wasser (18 kg) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde im Vakuum aufkonzentriert, unter Erhalt von N-[4-(3-(4- Fluorphenoxy)phenyl)-3-butin-2-yl]hydroxylamin.

Schritt 4: N-Hydroxy-N-[4-(3-(4-fluorphenoxy)phenyl)-3-butin-2- yl]harnstoff

Das N-[4-(3-(4-fluorphenoxy)phenyl)-3-butin-2- yl]hydroxylamin, das in Schritt 3 oben hergestellt worden war, wurde in Ethylacetat (36 kg) aufgenommen und auf 5ºC gekühlt. Eine Lösung von frisch hergestelltem Kaliumisocyanat (10 kg) in Wasser (18 kg) wurde langsam zugegeben, und die exotherme Reaktion wurde unterhalb 10ºC gehalten. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang verwirbelt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde mit Heptan (58 kg) verdünnt und eine Stunde lang gerührt. Das resultierende Rohprodukt wurde filtriert und in 45ºC warmem Ethylacetat (42 kg) aufgelöst. PWA Kohlenstoff (0,5 kg) und Ultra Norit C (0,5 kg) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang verwirbelt und filtriert. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit Heptan (68 kg) verdünnt, und filtriert, unter Herstellung von N-Hydroxy- N-[4-(3-(4-fluorphenoxy)phenyl)-3-butin-2-yl]harnstoff (2,94 kg).
Smp. 139-40ºC; ¹H NMR (d&sub6; Me&sub2;SO) 1.33 (d, 3, J = 7 Hz), 5.10 (q, 1, J = 7 Hz), 6.55 (s, 2), 6.87 (m, 1), 7.03 (m, 1), 7.13 (m, 3), 7.25 (t, 2, J = 8 Hz), 7.37 (t, 1, J = 8 Hz), 9.33 (s, 1) ppm; Massenspektrum m/e (relative Intensität) 332 (80, M&spplus; + NH&sub4;), 315 (75, M&spplus; + H), 289 (80), 272 (100).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;FN&sub2;O&sub3;: C, 64.95, H, 4.81, N, 8.91; gefunden: C, 64.67, H, 4.76, N, 8.81.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach folgender Formel:

worin R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit ein bis zwölf Kohlenstoffatomen ist;

worin M für Wasserstoff oder ein pharmazeutisch

verträgliches Kation steht;

worin A aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:

(a) Phenyl;

(b) Phenyl, mit einem oder mehreren Substituenten substituiert, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus folgendem besteht:

(1) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen;

(2) Haloalkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen;

(3) Alkoxy mit ein bis zwölf Kohlenstoffatomen;

(4) Hydroxy;

(5) Fluor;

(6) Chlor;

(7) Phenyl;

(8) Phenyl, das mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:

(i) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen;

(ii) Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen;

(iii) Fluor; und

(iv) Chlor;

(9) Phenoxy;

(10) Phenoxy, das wahlweise mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:

(i) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen;

(ii) Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen;

(iii) Fluor; und

(iv) Chlor;

(11) Phenylthio;

(12) Phenylthio, das wahlweise mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:

(i) Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen;

(ii) Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen;

(iii) Fluor, und

(iv) Chlor;

wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:

(1) Kupplung einer Verbindung der Formel A-X, worin A die oben definierte Bedeutung hat und worin X aus der Gruppe gewählt ist, die aus Jod, Brom, Methansulfonyl und Trifluormethansulfonyl besteht, mit einer Verbindung nach folgender Formel:

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, unter Ausbildung einer Verbindung nach folgender Formel:

(2) Überführung des Produktes nach Schritt 1 in eine Verbindung nach folgender Formel:

worin Y gleich Br oder Cl ist;

(3) Umsetzung des Produktes nach Schritt 2 mit Hydroxylamin unter Ausbildung einer Verbindung nach Formel

und;

(4) Umsetzung des Produktes nach Schritt 3 mit Cyanat unter Ausbildung von:

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Schritt 3 die Reaktion einer Verbindung nach Formel:

umfaßt, worin Y gleich Br oder Cl ist, mit wässerigem Hydroxylamin unter Ausbildung einer Verbindung nach Formel:

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin A aus der Gruppe gewählt ist, die aus Phenoxyphenyl und Phenoxyphenyl, das mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht: Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit ein bis zwölf Kohlenstoffatomen, Fluor und Chlor, besteht.

4. Verfahren nach Anspruch 3, das folgende Schritte umfaßt:

(1) Kupplung von 3-(4-Fluorphenoxy)jodbenzol mit 3- Butin-2-ol unter Ausbildung von 4-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-3- butin-2-ol;

(2) Überführung des Produktes nach Schritt 1 in 2- Brom-4-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-3-butin;

(3) Reaktion des Produktes nach Schritt 2 mit wässerigem Hydroxylamin unter Ausbildung von N-4-[3-(4- Fluorphenoxy)phenyl-3-butin-2-yl]hydroxylamin; und

(4) Umsetzung des Produktes nach Schritt 3 mit Cyanat unter Ausbildung von N-Hydroxy-N-[4-(3-(4-fluorphenoxy)phenyl)- 3-butin-2-yl]harnstoff.