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DE69603309T2 - Tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE69603309T2
DE69603309T2 DE69603309T DE69603309T DE69603309T2 DE 69603309 T2 DE69603309 T2 DE 69603309T2 DE 69603309 T DE69603309 T DE 69603309T DE 69603309 T DE69603309 T DE 69603309T DE 69603309 T2 DE69603309 T2 DE 69603309T2
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Claims (11)

1. Verbindungen der Formel (I):
in der A zusammen mit der Gruppe, an die es gebunden ist, eine tricyclische Gruppe ausgewählt aus (A&sub1;) bis (A&sub4;):
bildet,
worin:
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Ra und -O-Ra darstellen;
worin Ra eine Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Alkyl substituiert durch ein oder mehrere Halogene, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl und substituiertem Arylalkyl darstellen;
- X&sub1; eine Gruppe ausgewählt aus Schwefel, Sauerstoff, -C(R&sub5;)=C(R&sub6;)-, -C(R&sub5;)(R&sub5;)- C(R&sub6;)(R&sub6;')-, -C(R&sub5;)(R&sub5;')-C(R&sub6;)=, -C(R&sub5;)(R&sub5;')- und -N(R&sub1;&sub4;)-, worin R&sub5; und R&sub6; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sub5;' und R&sub6;' aus den gleichen Bedeutungen ausgewählt sind, wie die Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6;, wie sie oben definiert worden sind, und R&sub1;&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Aryl, Arylalkyl, substituiertes Aryl und sustituiertes Arylalkyl darstellt,
- die Bindung bedeutet, daß diese Bindung einfach oder doppelt sein kann,
- Y eine Gruppe -C(R&sub9;)(R&sub1;&sub0;)-, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe darstellen, bedeutet,
- n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 bedeutet;
- R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe R&sub7;', ausgewählt aus Alkyl, Aryl, Arylalkyl, substituiertem Aryl und substituiertem Arylalkyl bedeutet und
- R&sub8;:
- eine Gruppe der Formel-CO-R&sub1;&sub1;, in der R&sub1;&sub1; eine Gruppe R&sub1;&sub2; darstellt, worin R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Alkyl substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl darstellt,
oder R&sub1;&sub1; eine Gruppe-NH-R&sub1;&sub3; bedeutet, worin R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Alkyl substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, substituiertem Alkyl, Arylalkyl und substituiertem Arylalkyl darstellt;
- oder eine Gruppe der Formel-CS-R&sub1;&sub1; bedeutet, in der R&sub1;&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
mit der Maßgabe, daß die Verbindung der Formel (I) nicht N-(4-Methyl-1H-2,3-dihydro-phenalen-2-yl)-acetamid darstellt,
und, wenn X&sub1; eine Grupe-NH-oder-N(CH&sub3;)-darstellt, R&sub1; nicht ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe bedeutet,
deren Enantiomere und Diastereoisomere und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base,
mit der Maßgabe, daß:
- die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" für geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
- die Begriffe "Alkenyl" und "Alkinyl" für geradkettige oder verzweigte ungesättigte Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
- der Begriff "Cycloalkyl" für eine cyclische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- der Begriff "Aryl" für eine Naphthylgruppe, Phenylgruppe oder Pyridylgruppe steht,
- der Begriff "substituiert", wie er für die Begriffe "Aryl" und "Arylalkyl" benutzt wird, bedeutet, daß diese Gruppen durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Alkyl, das mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, Alkoxy und Hydroxy substituiert sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(2,3-DIHYDRO-1H-PHENALEN-2- YL)-ACETAMID.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4-METHOXY-2,3-DIHYDRO-1H- PHENALEN-2-YL)-ACETAMID.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-(4,9-DIMETHOXY-2,3-DIHYDRO- 1H-PHENALEN-2-YL)-ACETAMID.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (A&sub1;), wie sie bezüglich der Formel (I) in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub1;&sub1;, X&sub1; und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und n' 0, 1 oder 2 darstellt, bewirkt zur Bildung einer Verbindung der For mel (III):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub1;&sub1;, n', X&sub1; und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche anschließend mit einer Lewis-Säure umgesetzt wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (IV):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub1;&sub1;, n', X&sub1; und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche anschließend reduziert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub1;&sub1;, n, X&sub1; und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche Verbindung der Formel (I/a) mit einem Thionierungsmittel behandelt wird, wie einem Lawesson-Reagens, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub1;&sub1;, n, X&sub1; und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindung der Formel (I/a) oder (I/b) mit einer Verbindung der Formel (V):
R&sub7;'-Hal (V)
in der R&sub7;' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal ein Halogenatom darstellt, umgesetzt werden kann zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (I/c):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub1;&sub1;, R&sub7;', n, X&sub1; und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
welche Verbindungen der Formel (I):
- mit Hilfe eines oder mehrerer Reinigungsverfahren, ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können,
- in ihre eventuellen Enantiomeren oder Diastereoisomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung getrennt werden können und
- mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in die Salze überführt werden können.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (g-VI):
in der A, R&sub7;, n und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
- entweder mit einer Verbindung der Formel (VII) oder (VIIa):
worin R&sub1;&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und wobei das Anhydrid der Formel (VIIa) ein gemischtes oder symmetrisches Anhydrid sein kann und Hal' ein Halogenatom darstellt,
umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (g-I/e):
in der A, R&sub7;, R&sub1;&sub2;, n und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches anschließend mit einem Thionierungsreagens behandelt wird, wie dem Lawesson-Reagens, zur Bildung einer Verbindung der Formel (g-I/e'):
in der A, R&sub7;, R&sub1;&sub2;, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- oder mit einer Verbindung der Formel (VIII):
X=C=N-R&sub1;&sub3; (VIII)
in der R&sub1;&sub3; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (g-I/f):
in der A, R&sub7;, R&sub1;&sub3;, n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formeln (g-I/e), (g-I/e') und (g-I/f) gemeinsam die Verbindungen der Formel (I) bilden,
welche in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (I):
- mit Hilfe eines oder mehrerer Reinigungsverfahren, ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können,
- in ihre eventuellen Enantiomeren oder Diastereoisomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung getrennt werden können und
- mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ihre Salze überführt werden können.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (A/1), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (VI):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub7;, n, X&sub1; und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
- entweder mit einer Verbindung der Formel (VII) oder (VIIa):
in der R&sub1;&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei das Anhydrid der Formel (VIIa) gemischt oder symmetrisch sein kann und Hal' ein Halogen bedeutet, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/e):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub7;, R&sub1;&sub2;, n, X&sub1; und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche anschließend mit einem Thionierungsreagens, wie dem Lawesson-Reagens, behandelt wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/e'):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub7;, R&sub1;&sub2;, X&sub1;, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- oder mit einer Verbindung der Formel (VIII):
X=C=N-R&sub1;&sub3; (VIII)
in der R&sub1;&sub3; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/f):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub7;, R&sub1;&sub3;, n, X&sub1;, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (I):
- mit Hilfe eines oder mehrerer Reinigungsverfahren, ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können,
- in ihre eventuellen Enantiomeren oder Diastereoisomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung getrennt werden können und
- mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ihre Salze überführt werden können.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/i), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1:
in der R&sub7;, R&sub8;, Ra, n, X&sub1; und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Aufpfropfen einer Gruppe Ra auf eine Verbindung der Formel (I/j):
in der R&sub7;, R&sub8;, X&sub1;, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (I/i):
- mit Hilfe eines oder mehrerer Reinigungsverfahren, ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule, Extraktion, Filtration und Überführung über Aktivkohle oder ein Harz gereinigt werden können und
- in ihre eventuellen Enantiomeren oder Diastereoisomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung getrennt werden können.
9. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
10. Zubereitungen nach Anspruch 9 zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen des melatoninergischen Systems und von Störungen, die mit dem melatoninergischen System verknüpft sind.
11. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 9 oder 10 zur Verwendung bei der Behandlung von jahreszeitabhängigen Depressionen, Schlafstörungen, kardiovaskulären pathologischen Zuständen, Schlaflosigkeit und Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebungen, Appetitstörungen und Fettsucht.
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