DE69513279T2

DE69513279T2 - Wasserlösliche azol-antifungus

Info

Publication number: DE69513279T2
Application number: DE69513279T
Authority: DE
Inventors: Leo Backx; Jan Heeres; Jean Mesens; Frank Odds; Luc Van Der Eycken
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1994-01-24
Filing date: 1995-01-17
Publication date: 2000-07-13
Anticipated expiration: 2015-01-18
Also published as: US5707977A; NZ278882A; SI0741737T1; AU688455B2; HU9602008D0; AU1535595A; WO1995019983A1; HU227281B1; ES2141329T3; MY111814A; JP3764750B2; EP0741737A1; TW376385B; ZA95521B; HUT75943A; DK0741737T3; PT741737E; IL112413A; EP0741737B1; SG48386A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue wasserlösliche Breitband-Azolfungizide sowie ihre fungizid wirksamen Vorstufen.
In gemäßigten Breiten treten systemische Pilzinfektionen beim Menschen relativ selten auf; viele der Pilze, die pathogen werden können, existieren normalerweise im Körper als Kommensalen oder kommen häufig in der Umwelt vor. In den letzten Jahrzehnten traten jedoch viele lebensbedrohende Pilzinfektionen weltweit immer häufiger auf, und diese stellen nun für viele anfällige Patienten, insbesondere bei bereits hospitalisierten Patienten, eine ernste Bedrohung dar. Dieses vermehrte Auftreten läßt sich größtenteils auf die Verbesserung des Überlebens immungeschwächter Patienten und die chronische Verwendung von Mikrobiziden zurückführen. Außerdem verändert sich die für viele häufige Pilzinfektionen typische Flora, und dies stellt eine immer bedrohlicher werdende epidemiologische Herausforderung dar. Zu den am stärksten gefährdeten Patienten zählen diejenigen mit einer geschwächten Immunfunktion, und zwar entweder direkt aufgrund von Immunsuppression durch cytotoxische Arzneistoffe oder HIV-Infektion oder als Begleiterscheinung von anderen schwächenden Krankheiten wie Krebs, akuter Leukämie, chirurgischen Eingriffen oder Langzeitverabreichung von Mikrobiziden. Die häufigsten systemischen Pilzinfektionen beim Menschen sind Candidiasis, Aspergillose, Histoplasmose, Coccidioidomycose, Paracoccidioidomycose, Blastomycose und Cryptococcose.
Fungizide wie Ketoconazol, Itraconazol und Fluconazol werden in immer stärkerem Ausmaß zur Behandlung und Prophylaxe von systemischen Pilzinfektionen bei immungeschwächten Patienten verwendet. Die Bedenken gegenüber einer Resistenz von Pilzen gegen manche dieser Mittel, insbesondere die spezifischeren, z. B. Fluconazol, nehmen jedoch zu. Außerdem ist sich die Medizin darüber im klaren, daß ungefähr 40% aller Patienten, die an schweren systemischen Pilzinfektionen leiden, kaum oder gar nicht fähig sind, oral verabreichte Arzneimittel aufnehmen zu können, und zwar deshalb, weil sich solche Patienten im Koma befinden oder an schwerer Gastroparese leiden. Dadurch wird die Verwendung von unlöslichen oder schwer löslichen Fungiziden wie Itraconazol oder Saperconazol, die intravenös schwer zu verabreichen sind, stark erschwert.
Es besteht daher ein Bedarf an neuen Fungiziden, und zwar vorzugsweise Breitbandfungiziden, gegen die keine Resistenz existiert und die sich intravenös verabreichen lassen. Das Fungizid sollte außerdem vorzugsweise als Arzneimittelzusammensetzung, die sich für die orale Verabreichung eignet, verfügbar sein. Dadurch kann der Arzt die Behandlung mit dem gleichen Arzneimittel weiterführen, nachdem sich der Patient von dem Zustand erholt hat, der die intravenöse Verabreichung dieses Arzneimittels erforderte.
Aus US-4,267,179 sind heterocyclische (4-Phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2- yl)methyl-1 imidazol- und 1 -1,2,4-Triazolderivate bekannt, die sich als Fungizide und Bakterizide eignen. Itraconazol, das zur Zeit weltweit als Breitbandfungizid erhältlich ist, wird von diesem Patent umfaßt.
US-4, 916, 134 lehrt neue 4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 -azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]- phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolone mit verbesserten mikrobiziden Eigenschaften. Saperconazol wird von diesem Patent umfaßt.
Aus US-4, 791, 111 sind [[4-[4-(4-Phenyl-1-piperazinyl]- phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1 -imidazol- und 1 -1,2,4-Triazolderivate bekannt, die strukturmäßig mit einigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwandt sind und deren günstige mikrobizide Eigenschaften gelehrt werden.
Aus US-5,039,676 sind azolmethylsubstituierte Tetrahydrofurane bekannt, die strukturmäßig mit einigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwandt sind und deren fungizide Wirkung gelehrt wird, und EP- 0,539,938 lehrt analoge trisubstituierte Tetrahydrofuranfungizide.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel
ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze und ihre stereochemisch isomere Formen, worin
A und B gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel:
-N=CH- (a),
-CH=N- (b),
-CH&sub2;-CH&sub2;- (c),
-CH=CH- (d),
-C(=O)-CH&sub2;- (e),
-CH&sub2;-C(=O)- (f),
bilden,
in der ein Wasserstoffatom in den Resten (a) und (b) durch einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ersetzt sein kann und bis zu zwei Wasserstoffatome im Rest (c), (d), (e) oder (f) durch einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ersetzt sein können;
D einen Rest der Formel
darstellt,
L einen Rest der Formel
darstellt;
Alk einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiylrest darstellt;
R¹ Halogen darstellt;
R² Wasserstoff oder Halogen darstellt;
R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Halogenphenyl darstellt;
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Halogenphenyl darstellt;
R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl darstellt, oder
R&sup5; und R&sup6; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder substituierten Piperazinring bilden, wobei dieses substituierte Piperazin ein Piperazinring ist, der in der 4-Stellung des Piperazinrings durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl substituiert ist.
In den Definitionen oben und unten bezeichnet der Ausdruck Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod; C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl steht allgemein für gerad- und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl und ihre möglichen verzweigten Isomere; der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" in C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, mono- und di(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist wie oben definiert.
Unter den wie oben definierten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen versteht man die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können. Letztere können einfach dadurch erhalten werden, daß man die Basenform mit geeigneten Säuren wie anorganischen Säuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure usw., Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw. oder organischen Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3- propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino- 2-hydroxybenzoesäure und ähnlichen Säuren behandelt. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Basen in die freie Basenform übergeführt werden. Diejenigen Verbindungen der Formel (I), die saure Protonen enthalten, lassen sich auch durch Behandeln mit geeigneten organischen und anorganischen Basen in ihre therapeutisch wirksamen nichttoxischen Metall- oder Aminadditionsalzformen überführen. Zu den geeigneten Basensalzformen zählen zum Beispiel die Ammoniumsalze, Alkali- und Erdalkalisalze, z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Kalziumsalze usw., Salze mit organischen Basen, z. B. Benzathin-, N-Methyl-D- glucamin-, 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-2,3-propandiol- und Hydrabaminsalze, sowie Salze mit Aminosäuren wie zum Beispiel Arginin, Lysin usw. Umgekehrt läßt sich die Salzform durch Behandeln mit Säure in die freie Säureform überführen.
Der Ausdruck Additionssalz umfaßt außerdem auch die Hydrate und Lösungsmitteladditionsformen, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können. Solche Formen sind zum Beispiel Hydrate, Alkoholate usw.
Der Ausdruck "stereochemisch isomere Formen" stellt im vorliegenden Zusammenhang eine Definition aller möglichen isomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) annehmen können, dar. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben, bedeutet die chemische Bezeichnung von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Mischungen alle Diastereomeren und Enantiomeren der Molekülgrundstruktur enthalten. Insbesondere können Stereogenitätszentren die R- oder S-Konfiguration aufweisen; Substituenten an zweiwertigen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffresten, insbesondere die Substituenten am Dioxolan- oder Tetrahydrofuranring, können entweder in der cis- oder trans-Konfiguration vorliegen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) fallen natürlich unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Alk stellt zweckmäßigerweise Methylen oder Ethandiyl dar;
R¹ stellt geeigneterweise Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Fluor dar;
R² stellt geeigneterweise Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Fluor dar;
R³ stellt geeigneterweise Wasserstoff oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff dar;
R&sup4; stellt geeigneterweise Wasserstoff oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff dar;
R&sup5; stellt geeigneterweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl dar;
R&sup6; stellt geeigneterweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl dar; oder
R&sup5; und R&sup6; bilden geeigneterweise mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Pyrrolidinring oder substituierten Piperazinring.
A und B gemeinsam stellen geeigneterweise Reste der Formel (a), (b) oder (c) dar.
Interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen D einen Rest der Formel (D&sub1;) oder (D&sub2;) darstellt.
Besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen L eine Restformel (L&sub2;) darstellt, in der R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellen; oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Pyrrolidinring oder einen mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyloxy in der 4-Position des Piperazinrings substituierten Piperazinring darstellen.
Interessantere Verbindungen sind diejenigen interessanten Verbindungen, in denen L einen Rest der Formel (L&sub1;) darstellt.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen. D einen Rest der Formel (D&sub1;) darstellt, in der R¹ Chlor oder Fluor darstellt und R² Wasserstoff, Chlor oder Fluor darstellt; und L einen Rest der Formel (L&sub1;) darstellt, in der R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Phenyl oder Wasserstoff darstellen.
Diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen die Substituenten am Dioxolan oder Tetrahydrofuran die cis-Konfiguration aufweisen, d. h. bei denen der Triazolmethylensubstituent und der substituierte Phenyloxymethylensubstituent auf der gleichen Seite der Ebene des Dioxolan- oder Tetrahydrofuranrings liegen, sind bevorzugt.
Besonders bevorzugte Verbindungen stammen aus der Gruppe:
(±)-Ammonium- -1-[[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2- (1 -1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]- methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-5- oxo-1 -1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-2,2- dimethylpropylphosphat;
(±)-Ammonium- -1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4- dichlorphenyl)-2-(1 -1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]- 4,5-dihydro-5-oxo-1 -1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-2,2- dimethylpropylphosphat;
(±)-Ammonium- -1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorphenyl)-2- (1 -1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4- yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-5- oxo-1 -1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-2,2- dimethylpropylphosphat(ester)-monohydrat;
(±)-Ammonium- -1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorphenyl)-2- (1 -1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4- yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-5- oxo-1 -1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-2,2- dimethylpropylphosphat;
(±)- -1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 - 1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4- yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-5- oxo-1 -1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-2,2-dimethylpropyl-4- methyl-1-piperazinacetat-monohydrochlorid; und (±)- - 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4-triazol- 1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2-[3,3-dimethyl-2- (phosphonoxy)butyl]-2,4-dihydro-3 -1,2,4-triazol-3-on- hemihydrat.
Am stärksten bevorzugt ist (±)- -4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4- triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]- 1-piperazinyl]phenyl]-2-[3,3-dimethyl-2- (phosphonoxy)butyl]-2,4-dihydro-3 -1,2,4-triazol-3-on, dessen stereochemisch isomere Formen und dessen Basenadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich im allgemeinen durch O-Acylierung oder O-Phosphorylierung eines Alkohol-Zwischenprodukts der Formel (II) mit einem Acylierungsmittel oder Phosphorylierungsmittel der Formel (III), in dem W¹ eine reaktionsfähige Abgangsgruppe wie zum Beispiel Hydroxy oder Halogen darstellt, herstellen. Diese Reaktion kann nach fachbekannten Acylierungs- oder Phosphorylierungsverfahren durchgeführt werden, zum Beispiel dadurch, daß man die Reaktionspartner in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Abmischung einer Base zum Einfangen der während der Reaktion gebildeten Säure, rührt.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch dadurch herstellen, daß man ein Phenol der Formel (IV) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (V), in der W² eine reaktionsfähige Abgangsgruppe wie Halogen, oder eine Sulfonyloxygruppe, darstellt, O-alkyliert. Diese Reaktion läßt sich dadurch durchführen, daß man die Reaktionspartner in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Abmischung mit einer geeigneten Base zum Einfangen der während der Reaktion gebildeten Säure, rührt. Bei den im folgenden genannten Verbindungen und Zwischenprodukten sind die Substituenten, falls nicht anders erwähnt, wie oben definiert.
Die Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (V), in der D einen Rest der Formel D&sub1; darstellt, ist aus US-Patent Nr. 4,267,179 bekannt. Die Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (V), in der D einen Rest der Formel D&sub3; darstellt, ist aus EP- 0,539,938 bekannt.
Die Verbindungen der Formel (I), in der L einen Rest der Formel L&sub2; darstellt und die durch die Formel (I-b) angegeben werden, können auch dadurch hergestellt werden, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Reaktionspartner der Formel (VI) O-acyliert und das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel (VII) mit einem Amin der Formel (VIII) umsetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel (I-b) erhält.
Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch mit fachbekannten Transformationen ineinander umwandeln. Zum Beispiel lassen sich die Verbindungen, in denen L einen Rest der Formel L&sub1; darstellt und die durch die Formel (I-a) angegeben werden, folgendermaßen ineinander umwandeln. Verbindungen der Formel (I-a), in der R³ und/oder R&sup4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Halogenphenyl darstellen, lassen sich in Verbindungen der Formel (I- a), in der R³ und/oder R&sup4; Wasserstoff darstellen, nach fachbekannten Hydrolyseverfahren umwandeln, z. B. dadurch, daß man mit Natriumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser oder 1,4-Dioxan umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (I-b) lassen sich folgendermaßen ineinander umwandeln.
Verbindungen der Formel (I-b), in der R&sup5; und/oder R&sup6; Wasserstoff darstellen, lassen sich in Verbindungen der Formel (I-b), in der R&sup5; und/oder R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellen, durch fachbekannte N- Alkylierungsreaktionen umwandeln. Verbindungen der Formel (I-b), in der R&sup6; Wasserstoff darstellt, lassen sich in Verbindungen der Formel (I-b), in der R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyloxycarbonyl darstellt, nach fachbekannten N-Acylierungsreaktionen umwandeln. Umgekehrt lassen sich Verbindungen der Formel (I-b), in der R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyloxycarbonyl darstellt, durch fachbekannte Hydrolysereaktionen in Verbindungen der Formel (I-b), in der R&sup6; Wasserstoff darstellt, umwandeln.
Die Zwischenprodukte der Formel (II) lassen sich dadurch herstellen, daß man einen Reaktionspartner der Formel (IX) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (V) nach den oben zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschriebenen O-Alkylierungsverfahren O- alkyliert.
Die Zwischenprodukte der Formel (II) lassen sich auch dadurch herstellen, daß man einen Reaktionspartner der Formel (X) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (V) nach den oben zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschriebenen O-Alkylierungsverfahren O-alkyliert und anschließend das so gebildete Zwischenprodukt der Formel (XI) reduziert. Diese Reduktion läßt sich dadurch durchführen, daß man das Zwischenprodukt der Formel (XI) mit einem Reduktionsmittel wie zum Beispiel Natriumborhydrid in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, einem Alkohol, z. B. Methanol sowie deren Mischungen, rührt.
Die Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (X) ist aus US-4,931,444 bekannt.
Die Zwischenprodukte der Formel (XI) lassen sich auch dadurch herstellen, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (XII) nach fachbekannten N- Alkylierungsverfahren mit einem Alkylierungsmittel der Formel (XIII), in der W³ eine geeignete Abgangsgruppe, z. B. Halogen, darstellt, N-alkyliert.
Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen und Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung lassen sich durch Anwendung von fachbekannten Verfahren erhalten. Diastereomere lassen sich durch physikalische Trennmethoden wie selektive Kristallisation und chromatographischen Verfahren, z. B. Flüssigkeitschromatographie, trennen. Enantiomere lassen sich voneinander durch selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren trennen. Man kann Enantiomere jedoch auch mit chromatographischen Verfahren unter Verwendung chiraler stationärer Phasen trennen. Diese reinen stereochemisch isomeren Formen können auch von den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereospezifisch abläuft. Ist ein spezifisches Stereoisomer erwünscht, so stellt man diese Verbindung vorzugsweise mit stereospezifischen Herstellungsverfahren dar. Bei diesen Verfahren verwendet man vorteilhaft enantiomerenreine Ausgangsmaterialien. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen natürlich unter den Umfang der Erfindung fallen.
Die Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze und ihre stereochemisch isomeren Formen eignen sich zur Bekämpfung von Pilzen und Bakterien in vivo. Außerdem sind die Verbindungen der Formel (I) in wäßrigen Lösungen löslich und eignen sich daher für die intravenöse Verabreichung. Es zeigt sich, daß diese Verbindungen gegen verschiedenste Pilze wie Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenkii, Fonsecaea sp., Microsporum canis, Paracoccidioides immitis, Trichophyton sp., Cladosporium carrionii, sowie gegen Bakterien wie zum Beispiel Erysipelotrix insidiosa, Staphylokokken wie Staphylococcus haemolyticus und Streptokokken wie Streptococcus pyogenes wirken.
Die Zwischenprodukte der Formel (II), ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und ihre stereochemisch isomeren Formen eignen sich auch zur Behandlung oder Vorbeugung von mit Pilzinfektionen einhergehenden Erkrankungen, was einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung darstellt. Eine interessante Gruppe von Verbindungen der Formel (II) sind -4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4- triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-methoxy]- phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy- 3,3-dimethylbutyl)-3 -1,2,4-triazol-3-on, seine pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und seine stereochemisch isomeren Formen.
Außerdem werden durch die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen zur Behandlung oder Vorbeugung von Pilzinfektionen bereitgestellt, die eine fungizid wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ein Zwischenprodukt der Formel (II) und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger bzw. ein pharmazeutisch unbedenkliches Streckmittel umfassen.
Aufgrund ihrer nützlichen pharmakologischen Eigenschaften lassen sich die vorliegenden Verbindungen zu unterschiedlichen Arzneiformen für Darreichungszwecke formulieren. Zur Herstellung der Arzneimittelzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge einer bestimmten Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vereinigt, wobei dieser Träger unterschiedlichste Formen annehmen kann, und zwar je nach der für die Verabreichung erwünschten Präparatform. Diese Arzneimittelzusammensetzungen liegen wünschenswert in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise für die orale, rektale oder perkutane Verabreichung oder für die Verabreichung mittels parenteraler Injektion eignen. Zum Beispiel lassen sich zur Herstellung der Zusammensetzungen als Oralpräparate alle üblichen pharmazeutischen Medien verwenden, zum Beispiel Wasser, Glycole, Öle, Alkohole usw. für flüssige Oralpräparate wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel usw. bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten Formen von Oralpräparaten dar, wobei natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Bei Parenteralzusammensetzungen enthält der Träger üblicherweise steriles Wasser, zumindest größtenteils, obwohl weitere Bestandteile, zum Beispiel zur Löslichkeitsverbesserung, z. B. Cyclodextrine, vorliegen können, zum Beispiel können injizierbare Lösungen hergestellt werden, bei denen der Träger Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Auch können injizierbare Suspensionen hergestellt werden, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und ähnliche verwendet werden können. Bei den Zusammensetzungen für die perkutane Verabreichung umfaßt der Träger gegebenenfalls ein Penetrationsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleinen Mengen geeigneter Zusatzstoffe beliebiger Art, wobei die Zusatzstoffe keine wesentliche schädigende Wirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Verabreichung an die Haut erleichtern und/oder können bei der Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen lassen sich auf unterschiedliche Art und Weise verabreichen, zum Beispiel als Transdermalpflaster, Aufgußmittel oder Salbe. Besonders vorteilhaft ist es, die obengenannten Arzneimittelzusammensetzungen zur Erleichterung der Verabreichung und Einheitlichkeit der Dosierung in Einzeldosisform zu formulieren. Der Begriff Einzeldosisform, der im vorliegenden Text in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Dosiseinheit eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthält, der so berechnet ist, daß er in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung hervorruft. Solche Einzeldosisformen sind zum Beispiel Tabletten (darunter auch Tabletten mit Bruchrille oder Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Injektionslösungen oder -suspensionen, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll usw., sowie deren abgeteilte Mehrfache.
Geeignete Cyclodextrinderivate sind α-, β-, γ-Cyclodextrine oder deren Ether und Mischether, bei denen eine oder mehrere der Hydroxygruppen der Anhydroglucoseeinheiten des Cyclodextrins mit C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, insbesondere Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, insbesondere Carboxymethyl oder Carboxyethyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyl, insbesondere Acetyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyloxy-C&sub1;- &sub6;-alkyl, insbesondere Carboxymethoxypropyl oder Carboxyethoxypropyl, C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbonyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, insbesondere 2-Acetyloxypropyl, substituiert sind. β-CD, 2,6-Dimethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-γ-CD, 2-Hydroxypropyl-γ-CD, und (2-Carboxymethoxy)propyl-β-CD insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-CD, sind als Komplexiermittel und/oder Lösungsvermittler besonders hervorzuheben.
Der Ausdruck Mischether bezeichnet Cyclodextrinderivate, bei denen mindestens 2 Cyclodextrin-Hydroxygruppen mit unterschiedlichen Gruppen wie zum Beispiel Hydroxypropyl und Hydroxyethyl verethert sind.
Der Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung von Warmblütern, die an durch Pilze und/oder Bakterien verursachten Krankheiten leiden, könnte die wirksame Menge aufgrund der im vorliegenden Text angegebenen Testergebnisse bestimmen. Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame Menge im Bereich von 0,01 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 0,05 mg/kg bis 20 mg/kg Körpergewicht, liegt.

Experimenteller Teil

Bei einigen Verbindungen der Formel (I) wurde die absolute stereochemische Konfiguration nicht experimentell bestimmt. In solchen Fällen wurde die zuerst isolierte stereochemisch isomere Form mit "A" und die zweite mit "B" bezeichnet.

A. Herstellung der Zwischenprodukte

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1 - 1,2,4-triazol-1-yl)-1,2-propandiol (30 g), Methansulfonsäure (50 ml) und Dichlormethan (500 ml) wurde unter Rühren und Kühlen (Eisbad) tropfenweise mit 1-Brom-2,2-diethoxyethan (17 ml) versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei 0ºC wurde der Ansatz in Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mittels Säulenchromatographie (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 99 : 1; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH/Hexan/CH&sub3;COOC&sub2;H&sub5; 49 : 1 : 20 : 30) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde abgedampft, wodurch man 8 g (19,0%) -1-[[2- (Brommethyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-1,3-dioxolan-4- yl]methyl]-1 -1,2,4-triazol erhielt; Fp. 76,3ºC (Zwischenprodukt 1).

Beispiel 2

Eine Gemisch aus 2-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)- 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]- phenyl]-3 -1,2,4-triazol-3-on (0,01 Mol) und Natriumhydrid (0,012 Mol) in , -Dimethylformamid (100 ml) wurde unter Stickstoff bei 70ºC gerührt. Man versetzte mit Zwischenprodukt (1) (0,012 Mol) und ließ über Nacht rühren. Wiederum wurde mit Zwischenprodukt (1) (2 g) versetzt, und man ließ 6 Stunden bei 70ºC und dann über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Diichlormethan aufgenommen und gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan/Essigester 50/20/30). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde weiter auf einem Glasfilter über Silicagel/NH&sub2; gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigester kristallisiert, wodurch man 2,2 g (31%) (±)- -4-[4-[4-[4-[[4-(2,4-Difluorphenyl)-4-(1 -1,2,4- triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methoxy]phenyl]- 1-piperazinyl]phenyl]-2-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2,4- dihydro-3 -1,2,4-triazol-3-on erhielt; 197,1ºC (Zwischenprodukt 2).

Beispiel 3

a) Ein Gemisch aus -2-(2,4-Difluorphenyl)-2- (1 -1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-methanol (0,2 Mol) in Pyridin (400 ml) und Dichlormethan (250 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzte tropfenweise mit einer Lösung von 4-Cyanbenzoylchlorid (0,22 Mol) in Dichlormethan (150 ml). Es wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methylbenzol kristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Diese Fraktion wurde durch Säulenchromatographie über eine Chiracell OD-Säule (Elutionsmittel: C&sub2;H&sub5;OH) gereinigt. Die ersten Peakfraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wodurch man 21,2 g (24,9%) (±)- -[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4- triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methyl-4- cyanbenzoat erhielt, Fp. 146,3ºC; [α]²&sup0;D = +22,71º(c = 0,5% in Methanol) (Zwischenprodukt 3). Die zweiten Peakfraktionen wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2- pentanon kristallisiert. Die Kristalle wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 21,4 g (25,1%) (-)- -[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4-triazol-1- ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methyl-4-cyanbenzoat erhielt; Fp. 144,0ºC; [α]²&sup0;D = -22,64º (c = 0,5% in Methanol) (Zwischenprodukt 4).
b) Ein Gemisch aus Zwischenprodukt (3) (0,049 Mol) und 50% Natriumhydroxid (0,059 Mol) in Wasser (300 ml) und 1,4-Dioxan (300 ml) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wodurch man 10,1 g (70%) (+)- -2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4- triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-methanol erhielt; Fp. 123,0ºC; [α]²&sup0;D = +16,58º(c = 0,5% in Methanol) (Zwischenprodukt 5).
Auf ähnliche Weise wurde auch die folgende Verbindung hergestellt:
(-)- -2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4-triazol-1- ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-methanol; Fp. 123,2ºC; [α]²&sup0;D = -15,97º (c = 0,5% in Methanol) (Zwischenprodukt 6).
c) Ein Gemisch aus Zwischenprodukt (5) (0,02 Mol) und , -Diethylethanamin (0,03 Mol) in Dichlormethan (50 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzte tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (0,03 Mol) und ließ den Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylbenzol und Wasser verteilt. Ein Niederschlag, der sich bildete, wurde abfiltriert, getrocknet und aus 2,2'- Oxybispropan/4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum; 40ºC), wodurch man zwei Fraktionen erhielt. Diese Fraktionen wurden vereinigt und aus 2,2'- Oxybispropan/4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum; 40ºC), wodurch man 5,88 g (78,3%) (+)- -2-(2,4- Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3- dioxolan-4-methanol-methansulfonat(ester) erhielt; [α]²&sup0;D = +15,50º(c = 0,2% in Methanol) (Zwischenprodukt 7).
Auf ähnliche Weise wurde auch folgende Verbindung hergestellt:
(-)- -2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4-triazol-1- ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-methanolmethansulfonat (ester); [α]²&sup0;D = -14,50º (c = 0,2% in Methanol) (Zwischenprodukt 8).

Beispiel 4

a) Ein Gemisch aus 2,4-Dihydro-2-(2-hydroxy- 3,3-dimethylbutyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl]phenyl]-3 -1,2,4-triazol-3-on (0,046 Mol), 2-(Chlordimethylsilyl)-2-methylpropan (0,063 Mol) und 1 -Imidazol (0,19 Mol) in , -Dimethylformamid (300 ml) wurde 4 Stunden bei 50ºC gerührt. Der Ansatz wurde in Wasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 21 g (83%) Produkt erhielt. Eine Probe (1 g) wurde mit 2,2'- Oxybispropan verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,7 g (±)-4-[4-[4-[4-[[(1,1- Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)- 2,4-dihydro-3 -1,2,4-triazol-3-on erhielt; Fp. 196,1ºC (Zwischenprodukt 9).
b) Zwischenprodukt (9) (0,036 Mol, Enantiomerenmischung) wurde durch Säulenchromatographie über eine Chiracell® OD-Säule (Elutionsmittel: n- Hexane/2-Propanol 65/35) in seine Enantiomere getrennt. Die Fraktion, die einem ersten Chromatographiepeak entsprach, wurde aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum; 50ºC), wodurch man 1,56 g (7,8%) (-)-4-[4-[4-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]- phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2-(2-hydroxy-3,3- dimethylbutyl)-2,4-dihydro-3 -1,2,4-triazol-3-on erhielt; (Zwischenprodukt 10). Die Fraktion, die einem zweiten Chromatographiepeak entsprach, wurde aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum; 50ºC), wodurch man 2,28 g (11,4%) (+)-4-[4-[4-[4- [[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)- 2,4-dihydro-3 -1,2,4-triazol-3-on erhielt; (Zwischenprodukt 11).
c) Ein Gemisch von Zwischenprodukt (10) (0,0135 Mol) in Dichlormethan (150 ml) wurde bis zum vollständigen Auflösen gerührt. Man gab eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (0,015 Mol) in einem zu und ließ eine Stunde bei Raumtemperatur rühren. Die Mischung wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt und man ließ 1 Stunde rühren. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus 2-Methoxyethanol umkristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum; 60ºC), wodurch man 4,7 g (79,6%) (-)-2,4-Dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-4-[4- [4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl)phenyl]-3 -1,2,4- triazol-3-on erhielt; [α]²&sup0;D = -3,14º (c = 0,1% in , - Dimethylformamid) (Zwischenprodukt 12). Auf ähnliche Weise wurde auch die folgende Verbindung hergestellt:
(+)-2,4-Dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-4-[4- [4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl)phenyl]-3 -1,2,4- triazol-3-on; [α]²&sup0;D = +6,22º (c = 0,1% in , - Dimethylformamid) (Zwischenprodukt 13).

Beispiel 5

Ein Gemisch von -4-[4-[4-[4-[[2-(2,4- Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]- 2,4-dihydro-3 -1,2,4-triazol-3-on (9,3 g), 1-Brom-3,3- dimethyl-2-butanon (2,8 g), Natriumcarbonat (6,4 g) und 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (52,2 g) wurde 5 Stunden bei 100ºC rühren gelassen. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz in Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und in Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98 : 2) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde abgedampft, und der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 5,5 g (51,3%) -4-[4-[4-[4-[[2-(2,4- Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2- (3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2,4-dihydro-3 -1,2,4-triazol- 3-on erhielt; Fp. 176,2ºC (Zwischenprodukt 14).

Beispiel 6

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt (14) (4,5 g), 1,4-Dioxan (40 ml) und Methanol (3 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von Natriumtetrahydroborat (0,3 g) in etwas Wasser versetzt. Nachdem über Nacht rühren gelassen wurde, wurde der Ansatz in Wasser gegossen und mit Essigsäure auf ± pH 5 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98 : 2). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde abgedampft, und der Rückstand wurde aus 2- Propanol kristallisiert, wodurch man 2,2 g (48,7%) - 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4-triazol- 1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3- dimethylbutyl)-3 -1,2,4-triazol-3-on erhielt; Fp. 196,4ºC (Zwischenprodukt 15).

Beispiel 7

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt (12) (0,00595 Mol) in , -Dimethylformamid (50 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur portionsweise mit Natriumhydrid (0,00675 Mol) versetzt. Das Gemisch wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur rühren gelassen. Man versetzte mit Zwischenprodukt (7) (0,0054 Mol) und ließ den Ansatz 4 Stunden bei 60ºC rühren. Das Gemisch wurde abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über eine Aminopropylsäule gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 96/4). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2- pentanon kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum; 50ºC), wodurch man 1,67 g (43,1%) (+)-[ (+)(B)]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4- Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]- 2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl-3 -1,2,4- triazol-3-on erhielt; Fp. 191,9ºC; [α]²&sup0;D = +12.03º (c = 0,5% in Dichlormethan) (Zwischenprodukt 20). Tabelle 1

Beispiel 8

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt (2) (0,0025 Mol) in Dichlormethan (100 ml) und Methanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur rühren gelassen. Man versetzte mit Natriumborhydrid (0,005 Mol) und ließ 4 Stunden rühren. Man versetzte mit Wasser (100 ml) und ließ den Ansatz über Nacht rühren und trennen. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigester kristallisiert, wodurch man 1,6 g (89,3%) (±)- -4-[4-[4-[4-[[4-(2,4-Difluorphenyl)-4-(1 -1,2,4- triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methoxy]phenyl]- 1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3- dimethylbutyl)-3 -1,2,4-triazol-3-on erhielt; Fp. 184,1ºC (Zwischenprodukt 24).

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 2,4-Dihydro-2-(2-hydroxy-3,3- dimethylbutyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl]phenyl]-3 -1,2,4-triazol-3-on (0,0035 Mol), -[5-(2,4-Difluorphenyl]tetrahydro-5-(1 -1,2,4- triazol-1-ylmethyl]-3-furanmethanol-4-methylbenzolsulfonat (dessen Herstellung in der europäischen Patentanmeldung 0,539,938) (0,0033 Mol) und Natriumhydroxid (0,01 Mol) in , -Dimethylformamid (50 ml) wurde unter Stickstoff 4 Stunden bei 50ºC und dann weiter unter Stickstoff 2 Stunden bei 60ºC rühren gelassen. Der Ansatz wurde abgekühlt und mit Wasser versetzt. Das Produkt wurde auskristallisiert, abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde an einem Glasfilter über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 99/1). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Dioxan/2,2'-Oxybispropan umkristallisiert, wodurch man 1,7 g (72%) (±)- -4-[4- [4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1 -1,2,4- triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3- dimethylbutyl)-3 -1,2,4-triazol-3-on erhielt; Fp. 210,8ºC (Zwischenprodukt 25).

Beispiel 10

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt (15) (0,0082 Mol) in Dichlormethan (100 ml) wurde unter Rühren mit Chloracetylchlorid (0,02 Mol) versetzt. Man versetzte tropfenweise mit Pyridin (0,037 Mol) und ließ 2 Stunden rühren. Man versetzte mit 1 N Salzsäure (50 ml), und die Mischung wurde 2 Stunden rühren und trennen gelassen. Die organische Schicht wurde mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde kristallisiert und mit 4-Methyl-2-pentanon/2,2'- Oxybispropan verrieben, wodurch man 6,3 g (96,8%) Produkt erhielt. Eine Probe (1 g) wurde aus 4-Methyl-2- pentanon umkristallisiert, wodurch man 0,6 g (±)- -1- [[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4- triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]- 1-piperazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1 -1,2,4- triazol-1-yl]methyl]-2,2-dimethylpropyl-chloracetat erhielt; (Zwischenprodukt 26).

Beispiel 11

Ein Gemisch aus (±)-2,4-Dihydro-4-(2-hydroxy- 3,3-dimethylbutyl)-2-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl]phenyl]-3 -1,2,4-triazol-3-on (0,0068 Mol), (±)- -2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4-triazol-1- ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-methanol-methansulfonat(ester) (0,0082 Mol) und Natriumhydroxid (0,025 Mol) in , - Dimethylformamid (100 ml) wurde unter Stickstoff 4 Stunden bei 60ºC rühren gelassen. Der Ansatz wurde abgekühlt, mit Wasser versetzt und rühren gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde an einem Glasfilter über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/Essigester/n- Hexan 48/2/30/20). Die reinen Fraktionen wurde gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 4- Methyl-2-pentanon umkristallisiert, wodurch man 1,1 g (22%) (±)- -2-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 - 1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4- yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-4- (2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-3 -1,2,4-triazol-3-on erhielt; Fp. 201,2ºC (Zwischenprodukt 27).

Beispiel 12

Ein Gemisch aus (±)- -1-[4-[4-[4-[[2-(2,4- Difluorphenyl-2-(1 -1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-3- (3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-1,3-dihydro-2 -imidazol-2-on (0,0036 Mol) in Methanol (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) wurde rühren gelassen. Man versetzte mit Natriumborhydrid (0,01 Mol) und ließ eine Stunde bei Raumtemperatur rühren. Man versetzte mit Wasser (100 ml) und ließ eine Stunde rühren. Der Ansatz wurde getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde an einem Glasfilter über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 99/1). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert, wodurch man 1, 9 g (73%) (±)- -1-[4-[4-[4-[[2- (2,4-Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4-triazol-1-ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-3-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-2- imidazolidinon erhielt; Fp. 196,8ºC (Zwischenprodukt 29). Tabelle 2

B. Herstellung der Endprodukte

Beispiel 13

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt (15) (0,0014 Mol), Diphenylchlorphosphat (0,003 Mol) und , -Dimethyl-4-pyridinamin (1 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das Gemisch wurde an einem Glasfilter über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2-pentanon/2,2'- Oxybispropan umkristallisiert, wodurch man 1,1 g (83%) (±)- -1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 - 1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4- yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-5- oxo-1 -1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-2,2-dimethylpropyldiphenylphosphat erhielt; Fp. 170,8ºC (Verbindung 1).

Beispiel 14

Ein Gemisch der Verbindung (1) (0,0029 Mol) und einer Dispersion einer 50% Natriumlösung (5 g) in 1,4- Dioxan (50 ml) wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Man versetzte mit Wasser (200 ml) und filtrierte über Dicalite, und das Filtrat wurde mit Salzsäure auf pH 2-3 angesäuert. Es wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gelöst, mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und zweimal mit Dichlormethan (500 ml) und Methanol (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol und ein wenig Wasser kristallisiert, wodurch man 1,2 g (46%) (±)- -1-[[4- [4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4-triazol-1- ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1 -1,2,4-triazol- 1-yl]methyl]-2,2-dimethylpropylphenylnatriumphosphat erhielt; Fp. 167,0ºC (Verbindung 2).

Beispiel 15

Ein Gemisch der Verbindung (1) (0,0038 Mol) und einer 50% Natriumhydroxidlösung (5 g) in 1,4-Dioxan (100 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Man versetzte mit Wasser (600 ml), filtrierte über Dicalite und säuerte das Filtrat mit Salzsäure an. Der Niederschlag wurde abfiltriert (*) und das Filtrat wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Ansatz wurde eingedampft. Der Rückstand, der Niederschlag (*) und 50% Natriumhydroxid (5 g) wurden 24 Stunden bei 60ºC rühren gelassen. Man versetzte nochmals mit 50% Natriumhydroxid (3 g) und ließ 48 Stunden bei 60ºC rühren. Es wurde abgekühlt, mit 1 N Salzsäure auf pH 4 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (70 ml) aufgekocht und abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Methanol/Ammoniak (20 ml) versetzt. Der Ansatz wurde in 2-Propanol (20 ml) aufgekocht und abgekühlt. Es wurde abfiltriert, und der Niederschlag wurde in Wasser (200 ml) gelöst und zweimal mit Essigester gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (70 ml) gelöst und mit Methanol/Ammoniak (10 ml) versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,6 g (51%) (±)-Ammonium-cis-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4- yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-5- oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-2,2-dimethylpropylphosphat erhielt; Fp. 189,6ºC (Verbindung 3).

Beispiel 16

Eine Suspension von (±)- -1-[[4-[4-[4-[4-[[2- (2,4-Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4-triazol-1-ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol- 1-yl]methyl]-2,2-dimethylpropyldiphenylphosphat (0,07 Mol) in 1,4-Dioxan (1400 ml) wurde im N&sub2;-Strom mit 50% Natriumhydroxid (1,4 Mol) versetzt. Die entstandene Suspension wurde auf 60ºC erwärmt. Es wurde 92 Stunden bei 60ºC rühren gelassen. Der Ansatz wurde auf 25ºC abkühlen gelassen. Der Ansatz wurde in destilliertes Wasser (5,25 Liter) gegossen und 1 Stunde kräftig rühren gelassen. Es wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert (pH = 2,7), was zur Bildung eines Niederschlags führte. Die wäßrige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (1 · 2 Liter; 1 · 1,5 Liter) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (71,02 g; Ausbeute: 124,7%) wurde in 2-Propanol (1050 ml) eingerührt, auf Rückflußtemperatur erhitzt, gerührt und 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt, unter kräftigem Rühren auf einem Eisbad gekühlt, auf 20ºC gekühlt, und weiter über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 2-Propanol (1 · 35 ml), Diisopropylether (2 · 35 ml) gewaschen und getrocknet (Vakuum; 50ºC), wodurch man 48,10 g (±)- - 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol- 1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2-[3,3-dimethyl-2-(phosphonoxy)- butyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on-hemihydrat erhielt; Fp. 156,2ºC (Verbindung 17).

Beispiel 17

Ein Gemisch der Verbindung (17) (0,005 Mol) in Wasser (70 ml) wurde mit 1-Desoxy-1-(methylamino)-D- glucit (0,02 Mol) versetzt und so lange gerührt, bis sich letzteres völlig gelöst hatte (30 Minuten). Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Toluol wurde zugegeben und als Azeotrop abrotiert. Man versetzte mit Ethanol (250 ml) und rührte kräftig. Der Ansatz wurde am Eisbad gekühlt und 1 Stunde rühren gelassen, wodurch sich ein Niederschlag bildete. Es wurde auf Raumtemperatur (20ºC) erwärmen gelassen. Es wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen, und der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol, mit Diisopropylether (2 · 10 ml) gewaschen und getrocknet (Vakuum; 50ºC), wodurch man 6,14 g (1) erhielt. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde getrocknet (Vakuum; 50ºC), wodurch man 1,98 g (2) erhielt. Die Fraktion (1) wurde gemahlen, 5 Stunden kräftig in Ethanol (200 ml) rühren gelassen, und der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol (4 · 5 ml) gewaschen und getrocknet (Vakuum; 45-50ºC; 64 Stunden), wodurch man 4, 98 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2- (2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]- phenyl]-2-[3,3-dimethyl-2-(phosphonoxy)butyl]-2,4- dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on-1-desoxy-1-(methylamin)- Dglucit(1 : 2).monohydrat (Verbindung 18) erhielt.

Beispiel 18

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt (26) (0,0025 Mol) und Pyrrolidin (0,014 Mol) in , - Dimethylformamid (50 ml) wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Man versetzte mit Wasser und rührte. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an einem Glasfilter über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel 1: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2 und Elutionsmittel 2: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95/5). Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und mit 0,4 N Salzsäure (50 ml) verrührt. Der Ansatz wurde getrennt, und die wäßrige Schicht wurde viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, wodurch man 1,1 g (53%) (±)- -1-[[4-[4-[4-[4-[[2- (2,4-Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4-triazol-1-ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]- phenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1 -1,2,4-triazol-1- yl]methyl]-2,2-dimethylpropyl-1-pyrrolidinacetat erhielt; Fp. 156,7ºC (Verbindung 28).

Beispiel 19

Ein Gemisch aus Zwischenprodukt (16) (0,0066 Mol), 4-Methyl-1-piperazinessigsäure-dihydrochlorid (0,013 Mol), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0,026 Mol) und , -Dimethyl-4-pyridinamin (0,026 Mol) in Dichlormethan (100 ml) wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Man versetzte mit 1 N Salzsäure (200 ml) und ließ eine Stunde lang rühren. Der Niederschlag wurde abfiltriert, man versetzte mit Wasser (600 ml), und der Ansatz wurde getrennt (*). Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen und getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Pyridin neutralisiert und fünfmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, abfiltriert und eingedampft, wodurch man 4,5 g Fraktion 1 erhielt. (*)Die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure (100 ml) gewaschen und getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Pyridin neutralisiert und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, abfiltriert und eingedampft, wodurch man 2 g Fraktion 2 erhielt. Fraktion 1 und Fraktion 2 wurden vereinigt und aus (Acetonitril 2% Wasser)/2,2'Oxybispropan umkristallisiert, wodurch man 3,8 g (61%) (±)- -1-[[4-[4-[4-(4- [[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1 -1,2,4-triazol-1- ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxylphenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1 -1,2,4-triazol- 1-yl)methyl]-2,2-dimethylpropyl-4-methyl-1- piperazinacetat.monohydrochlorid.hemihydrat erhielt; Fp. 156,0ºC (Verbindung 32).

Beispiel 20

Ein Gemisch der Verbindung (17) (0,0034 Mol) in einer Lösung von Salzsäure in 2-Propanol (10 ml) und Dichlormethan (60 ml) wurde 30 Minuten unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Es wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und abfiltriert. Das Filtrat wurde mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 0,5 N Salzsäure (50 ml) gelöst und dreimal mit Essigester (100. ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Pyridin neutralisiert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril und ein wenig , - Dimethylformamid kristallisiert, wodurch man 1,3 g (46%) (±)- -1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2- (1 -1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4- yl]methoxy]-phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-4,5-dihydro- 5-oxo-1 -1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-2,2-dimethylpropylβ-alanin-monohydrochlorid erhielt; Fp. 217, 9ºC (Verbindung 36).

Beispiel 21

Ein Gemisch von (±)-cis- -[1-[3-[1-[[4-[4-[4- [4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4-triazol-1- ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1 -1,2,4-triazol- 1-yl]methyl]-2,2-dimethylpropoxy]-3-oxopropyl]-1,4- dihydro-4-pyridinyliden]- -methylmethanaminiumchloridmonohydrat (0,0024 Mol) und Pyrrolidin (0,01 Mol) in , -Dimethylformamid (50 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren gelassen. Es wurde auf Wasser gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 0,5 N Salzsäure (500 ml) gelöst und dreimal mit Essigester gewaschen (100 ml). Die wäßrige Schicht wurde mit Pyridin neutralisiert und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2- pentanon und Wasser (0,5 ml) kristallisiert. Der Rückstand wurde an einem Glasfilter über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 96/4). Geeignete Fraktionen wurden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wurde in 1 N Salzsäure (50 ml) gelöst, mit Pyridin neutralisiert und fünfmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 4-Methyl-2-pentanon und Wasser (5 Tropfen) kristallisiert, wodurch man 1,1 g (51%) (±)- cis-1-[[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4- triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]- 1-piperazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1 -1,2,4- triazol-1-yl]methyl]-2,2-dimethylpropyl-1-pyrrolidinpropanoat.monohydrochlorid.monohydrat erhielt; Fp. 154,4ºC (Verbindung 37). Tabelle 3 Tabelle 4

C. Chemisch-physikalisches Beispiel

Beispiel 22

Löslichkeit

5 ml Lösungsmittel (die Art des Lösungsmittels ist in der Tabelle angegeben) wird mit einem Überschuß an Verbindung versetzt. Es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Der pH des verbleibenden Lösungsmittels wurde gemessen und ist in der Tabelle angegeben. Die Konzentration der Verbindung wurde mittels W- Spektroskopie gemessen und ist in der Spalte "Löslichkeit" angegeben.

D. Pharmakologische Beispiele

Beispiel 23

Mausmodell: Dreifachmycose

Die Prüfverbindungen wurden auf ihre Wirksamkeit im Mausmodell für pilzliche Infektionen geprüft, in dem drei Mycosen, nämlich vaginale Candidose, Haut-Trichophytose und disseminierte Aspergillose, gleichzeitig etabliert worden waren. Die Mäuse wurden in 10er-Gruppen mit subkutan injiziertem Östradiolvalerat (500 ug) vorbehandelt und dann am Tag 0 mit folgenden inokuliert: 100,000 koloniebildenden Einheiten (KBE)/g Aspergillus fumigatus B19119 intravenös, einer Suspension mit 10&sup8; Candida albicans- Zellen intravaginal und einer wäßrigen Trichophyton quinckeanum-Suspension an der leicht verwundeten Rückenhaut. Mit der Behandlung mit den Prüfverbindungen (oral oder intravenös) wurde am Tag der Infektion begonnen und diese wurde 5 Tage lang fortgesetzt. Bei allen Tieren, die spontan verendeten, sowie den überlebenden und am 6. Tag getöteten Tieren wurde die Anzahl an Aspergillus fumigatus-KBE/g in Niere und Milz, Boniturwerte für Hautläsionen (0 = keine Läsion sichtbar; 1 = wenige punktartige Läsionen; 2 = mittelschwere Läsionen; 3 = schwere Läsionen) sowie Candida albicans-KBE eines Scheidenabstrichs anhand von Stichproben bestimmt.

Maulmodell: disseminierte Candida

Mäuse in 10er Gruppen wurden intravenös mit 8 · 10&sup5; Candida albicans-KBE infiziert. Mit der Behandlung wurde am Tag der Infektion begonnen, und die Behandlung wurde täglich 9 Tage lang wiederholt. An allen Mäusen, die spontan verendeten oder die am 10. Tag getötet wurden, wurden die Candida albicans-KBE/g Niere bestimmt.
In der Tabelle sind die niedrigsten Konzentrationen der angegebenen Verbindungen, mit denen die mittleren Candida-Zählwerte um 1 log (d. h. um das Zehnfache) oder mehr reduziert wurden, und zwar entweder im dreifach Mycosemodell oder bei der disseminierten Candida-Infektion angegeben; außerdem sind die niedrigsten Konzentrationen, die die mittleren Hautboniturwerte unter 1,0 bei der Hautdermatophytose- Komponente dieses Modells verringerten, angegeben (NP = nicht geprüft, IV = intravenös).

Beispiel 24

Bestimmung der Empfindlichkeit gegen Pilze.

Zur Auswertung der Wirksamkeit der Prüfverbindungen in vitro wurde eine Gruppe von Candida-Isolaten und zusätzlich Einzelisolate der Dermatophyten Microsporum canis, Trichophyton rubrum und T. mentagrophytes; Aspergillus fumigates und Cryptococcus neoformans verwendet. Inokulummaterial wurde entweder als Buillonkulturen (Hefen) oder als Suspensionen von Pilzmaterial von Schrägagarkulturen (Formen) hergestellt. Die Prüfverbindungen wurden aus DMSO-Vorratslösung in Wasser pipettiert, wodurch man eine 10fache Verdünnungsreihe erhielt. Das pilzliche Inokulummaterial wurde im Wachstumsmedium CYG (F. C. Odds, Journal of Clinical Microbiology, 29, (2735-2740, 1991) in einer Konzentration von ungefähr 50,000 kolonienbildenden Einheiten (KBE) pro ml suspendiert und zu den wäßrigen Prüfarzneistoffen gegeben. Die Kulturen wurden in den 96 Näpfchen von Kunststoff- Mikroverdünnungsplatten angesetzt und 2 Tage bei 37ºC (Candida spp.) oder 5 Tage bei 30ºC (andere Pilze) inkubiert. Das Wachstum in den Mikrokulturen wurde anhand der optischen Dichte (OD), die bei einer Wellenlänge von 405 nm gemessen wurde, bestimmt. Die OD für Kulturen mit Prüfverbindungen wurde als Prozentsatz der Kontroll-OD ohne Arzneistoffe berechnet. Eine Wachstumshemmung auf 35% der Kontrolle oder weniger wurde als wesentliche Hemmung verzeichnet.
Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) der Zwischenprodukte 15, 16, 17, 18 und 24 bewegen sich von ≤0,01 bis ungefähr 10 uM [Lacuna] Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, nichtazolresistente Candida albicans, Candida kefyr, Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Trichophyton men tagrophytes, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus.

E. Beispielhafte Zusammensetzungen

"Wirkstoff" (Wst.) in den vorliegenden Beispielen bedeutet eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder eine ihrer stereochemisch isomeren Formen.

Beispiel 25: TROPFEN ZUR ORALEN VERABREICHUNG

500 Gramm des Wst. wurden in 0,5 l einer Natriumhydroxidlösung und 1,5 l Polyethylenglycol bei 6080ºC gelöst. Nachdem auf 3040ºC abgekühlt wurde, wurde mit 35 l Polyethylenglycol versetzt, und die Mischung wurde gut gerührt. Anschließend versetzte man mit einer Lösung von 1750 Gramm Natriumsaccharin in 2,5 l gereinigtem Wasser, und der Ansatz wurde unter Rühren mit 2,5 l Kakaogeschmack und Polyethylenglycol ad 50 l versetzt, wodurch man eine Tropfenlösung zur oralen Verabreichung mit 10 mg/ml Wst. erhielt. Die entstandene Lösung wurde in geeignete Behältnisse abgefüllt.

Beispiel 26: KAPSELN

20 Gramm des Wst., 6 Gramm Natriumlaurylsulfat, 56 Gramm Stärke, 56 Gramm Lactose, 0,8 Gramm kolloidale Silica und 1, 2 Gramm Magnesiumstearat wurden kräftig zusammengerührt. Die entstandene Mischung wurde anschließend in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, die jeweils 20 mg des Wst. enthielten.

Beispiel 27: FILMTABLETTEN

Herstellung des Tablettenkerns

Ein Gemisch von 100 Gramm des Wst., 570 Gramm Lactose und 200 Gramm Stärke wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung von 5 Gramm Natriumdodecylsulfat und 10 Gramm Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Anschließend gab man 100 Gramm mikrokristalline Cellulose und 15 Gramm hydriertes Pflanzenöl zu. Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, wodurch man 10,000 Tabletten zu je 10 mg Wirkstoff erhielt.

Beschichtung

Eine Lösung von 10 Gramm Methylcellulose in 75 ml vergälltem Ethanol wurde mit einer Lösung von 5 Gramm Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt.
Anschließend wurde mit 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol versetzt. 10 Gramm Polyethylenglycol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die erstgenannte Lösung wurde mit der letztgenannten Lösung und anschließend mit 2,5 Gramm Magnesiumoctadecanoat, 5 Gramm Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierter Farbstoffsuspension versetzt, und das Ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einem Dragiergerät beschichtet.

Beispiel 28: INJEKTIONSLÖSUNG

1,8 Gramm Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,2 Gramm Natriumhydroxid wurden in ungefähr 0,5 l kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 50ºC wurde unter Rühren mit 0,05 Gramm Propylenglycol und 4 Gramm des Wst. versetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Wasser für Injektionszwecke q.s. ad 1 l aufgefüllt, wodurch man eine Lösung mit 4 mg/ml Wst. erhielt. Die Lösung wurde steril filtriert und in sterile Behältnisse abgefüllt.

Beispiel 29: SUPPOSITORIEN

3 Gramm Wst. wurden in einer Lösung von 3 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglycol 400 gelöst. 12 Gramm Tensid (SPAN®) sowie Triglyceride (Witepsol 555 ®) q.s. ad 300 Gramm wurden zusammengeschmolzen. Die letztgenannte Mischung wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde bei einer Temperatur von 37- 38ºC in Formen gegossen, wodurch man 100 Suppositorien zu je 30 mg/ml Wst. erhielt.

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze oder eine ihrer stereochemisch isomeren Formen, in der A und B gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel: bilden,

-N=CH- (a),

-CH=N- (b),

-CH&sub2;-CH&sub2;- (c),

-CH=CH- (d),

-C(=O)-CH&sub2;- (e),

-CH&sub2;-C(=O)- (f)

in der ein Wasserstoffatom in den Resten (a) und (b) durch einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ersetzt sein kann und bis zu zwei Wasserstoffatome im Rest (c), (d), (e) oder (f) durch einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ersetzt sein können;

D einen Rest der Formel

darstellt;

L einen Rest der Formel

darstellt;

Alk einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiylrest darstellt;

R¹ Halogen darstellt;

R² Wasserstoff oder Halogen darstellt;

R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Halogenphenyl darstellt;

R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Halogenphenyl darstellt;

R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;

R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl darstellt, oder

R&sup5; und R&sup6; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin- oder substituierten Piperazinring bilden, wobei dieses substituierte Piperazin ein Piperazinring ist, der in der 4-Stellung des Piperazinrings durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl substituiert ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der D einen Rest der Formel (D&sub1;) oder (D&sub2;) darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 2, in der D einen Rest der Formel (D&sub1;) darstellt, in der R¹ Chlor oder Fluor darstellt und R² Wasserstoff, Chlor oder Fluor darstellt; und L einen Rest der Formel (L&sub1;) darstellt, in der R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Phenyl oder Wasserstoff darstellen.

4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei es sich bei der Verbindung um (±)- -4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4- yl]methoxy]-phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2-[3,3-dimethyl-2(phosphonoxy)butyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol- 3-on oder eine seiner stereochemisch isomeren Formen oder Basenadditionssalze handelt.

5. Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, solch eine Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, daß eine Wirkung gegen Pilze auftritt.

6. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vermischt.

7. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung der Entwicklung von bzw. Ausschaltung von Pilzen in Warmblütern, die an einer Infektion mit diesen Pilzen leiden.

8. Verbindung der Formel (II)

eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder eine ihrer stereochemisch isomeren Formen, in der

A und B gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel:

-N=CH- (a),

-CH=N- (b),

-CH&sub2;-CH&sub2;- (c),

-CH=CH- (d),

-C(=O)-CH&sub2;- (e),

-CH&sub2;-C(=O)- (f)

bilden,

D einen Rest der Formel

darstellt, in der

R¹ Halogen darstellt und

R² Wasserstoff oder Halogen darstellt.

9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei es sich bei den Verbindungen um (±)- -4-[4-[4-[4-[[2-(2,4- Difluorphenyl)-2-(1 -1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yllmethoxy]-phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]- 2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-3 -1,2,4- triazol-3-on oder um eine seiner pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder stereochemisch isomeren Formen handelt.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Zwischenprodukt der Formel (II), in der A, B und D wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Acylierungs- oder Phosphorylierungsmittel der Formel (III)

in der W¹ eine reaktionsfähige Abgangsgruppe wie Hydroxy oder Halogen bedeutet und L wie in Anspruch 1 definiert ist, O-acyliert oder O-phosphoryliert; oder

b) ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Reagens der Formel (VI), in der W¹ eine reaktionsfähige Abgangsgruppe wie Hydroxy oder Halogen darstellt und W² eine reaktionsfähige Abgangsgruppe wie Halogen oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, -acyliert und anschließend das entstandene Zwischenprodukt (VII) mit einem Amin der Formel (VIII) umsetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel (I-b) erhält

oder die Verbindungen der Formel (I) nach fachbekannten Verfahren, bei denen funktionelle Gruppen umgewandelt werden, ineinander umwandelt; die Verbindungen der Formel (I) durch Behandeln mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure oder Base in eine Salzform umwandelt; oder umgekehrt die Salzform durch Behandeln mit einer Base bzw. einer Säure in die freie Base der freien Säure umwandelt; und/oder deren stereochemisch isomere Formen herstellt.