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DE69507778T2 - 2-Aminobenzenesulfosäure- und 2-Aminobenzenesulfonylchloridderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte für Synthese - Google Patents

2-Aminobenzenesulfosäure- und 2-Aminobenzenesulfonylchloridderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte für Synthese

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DE69507778T2
DE69507778T2 DE69507778T DE69507778T DE69507778T2 DE 69507778 T2 DE69507778 T2 DE 69507778T2 DE 69507778 T DE69507778 T DE 69507778T DE 69507778 T DE69507778 T DE 69507778T DE 69507778 T2 DE69507778 T2 DE 69507778T2
Authority
DE
Germany
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formula
compound
branched
alkyl group
straight
Prior art date
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DE69507778T
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Jean Michel Altenburger
Gilbert Lassalle
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Synthelabo SA
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Aminobenzolsulfonsäurederivate und 2- Aminobenzolsulfonylchloridderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Synthese-Zwischenprodukte.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (1)
  • in der
  • R&sub4; entweder ein Wasserstoffatom, oder ein Halogenatom, oder eine Nitrogruppe,
  • R&sub6; entweder ein Wasserstoffatom, oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppe,
  • R&sub7; entweder ein Chloratom, oder eine Hydroxygruppe und
  • Z entweder ein Iodatom, wenn ein Chloratom darstellt, oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen und geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Formylgruppen, Gruppen der Formeln -CH&sub2;OR, -CH&sub2;OCOR, -CH&sub2;CONRR', -CH&sub2;ONCOR, -COOR, Nitrogruppen, -NHR, -NRR', -NHCOR (worin R und R' jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub7;)-Alkylgruppe darstellen) substituiert ist, oder einen Heterocyclus, wie Pyridinyl-, Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl- und Pyrimidylgruppen, die gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert sind, oder eine Cyclo-(C&sub5;-C&sub8;)-alkylgruppe, wenn R&sub7; ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe darstellt, bedeuten, in freier Form oder in Form der Salze mit Alkalimetallen oder tertiären Aminen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1), worin Z ein Iodatom und R&sub7; ein Chloratom bedeuten, können ausgehend von der entsprechenden Sulfonsäure hergestellt werden, welche man mit Sulfurylchlorid in Gegenwart von Triphenylphosphin oder mit Dichlortriophenylphosphoran in Gegenwart einer Base, wie Tributylamin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlor methan, umsetzt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen Z entweder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen und geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Formylgruppen, Gruppen der Formeln -CH&sub2;OR, -CH&sub2;OCOR, -CH&sub2;CONRR', -CH&sub2;ONCOR, -COOR, Nitrogruppen, -NHR, -NRR', -NHCOR (worin R und R' jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub7;)-Alkylgruppe darstellen) substituiert ist, oder einen Heterocyclus, wie Pyridinyl-, Thienyl-, Furyl- Thiazolyl- und Pyrimidylgruppen, die gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert sind, R&sub7; ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe darstellt, bedeuten und R&sub4; und R&sub6; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, entsprechen der Formel (1a) (worin A gleich Z entspricht). Sie können gemäß dem folgenden Schema 1 synthetisiert werden. Schema 1
  • Man kondensiert ein Boronsäurederivat der Formel (iI) (in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) mit einem Derivat der Formel (III) (in der R&sub4; ein Halogenatom darstellt) in Gegenwart eines Katalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium-(0) und einer Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Triethylamin, in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel (wie beispielsweise 1,2-Dimethoxyethan) zur Bildung einer Verbindung der Formel (1b), welche einer Verbindung der Formel (1) entspricht, in der R&sub6; ein Wasserstoffatom und R&sub7; eine Hydroxygruppe bedeuten. Anschließend,
  • - Weg A: setzt man entweder die Verbindung der Formel (1b) mit Sulfurylchlorid in Gegenwart von Triphenylphosphin oder mit Dichlortriphenylphosphoran in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, wie Tributylamin, um und erhält eine Verbindung der Formel (1a) (in der R&sub6; ein Wasserstoffatom und R&sub4; ein Halogenatom bedeuten),
  • - Weg B: oder man unterwirft die Verbindung der Formel (1b) einer Hydrogenolyse und erhält eine Verbindung der Formel (1c), welche einer Verbindung der Formel (1) entspricht, in der R&sub4; und R&sub6; jeweils ein Wasserstoffatom und R&sub7; eine Hydroxygruppe bedeuten, wonach man die Verbindung der Formel (1c) mit Hilfe der oben beschriebenen Methode behandelt, so daß man eine Verbindung der Formel (1a) erhält (in der R&sub4; und R&sub6; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten) oder man setzt die Verbindung der Formel (1c) mit einem Aldehyd der Formel R&sub6;CHO (worin R&sub6; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt) in saurem Medium in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid (Weg C) um und erhält eine Verbindung der Formel (1d), welche einer Verbindung der Formel (1) entspricht, in der R&sub4; ein Wasserstoffatom, R&sub6; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe und R&sub7; eine Hydroxygruppe bedeuten, wonach man ausgehend von der Verbindung der Formel (1d) unter Verwendung von Dichlortriphenylphosphoran nach der oben beschriebenen Methode eine Verbindung der Formel (1a) herstellt (in der R&sub4; ein Wasserstoffatom und R&sub6; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt),
  • Weg D: oder man setzt die Verbindung der Formel (1b) mit einem Aldehyd der Formel R&sub6;CHO (worin R&sub6; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt) in saurem Medium in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid um und erhält eine Verbindung der Formel (1e), welche einer Verbindung der Formel (1) entspricht, in der R&sub4; ein Halogenatom, R&sub6; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe und R&sub7; eine Hydroxygruppe darstellen, ausgehend von welcher Verbindung man eine Verbindung der Formel (1a) (in der R&sub6; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;- C&sub6;)-Alkylgruppe und R&sub4; ein Halogenatom bedeuten) nach der oben beschriebenen Methode unter Verwendung von Dichlortriphenylphosphoran herstellt.
  • Gemäß einer Variante des Verfahrens kann man die Verbindungen der Formel (1b) ausgehend von einem Derivat der Formel A-Sn(R)&sub3; (II'), in der R eine (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppe darstellt, herstellen, welche man mit einer Verbindung der Formel (III) in Form des Triethylaminsalzes und in Gegenwart eines Katalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium-(0) in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, umsetzt.
  • Die Verbindungen der Formel (1), in der R&sub4; eine Nitrogruppe darstellt, werden nach dem Schema 1 (Weg A) ausgehend von 2-Amino-3-iod-5-nitrobenzolsulfonsäure hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (1), in der Z eine Phenylgruppe oder einen Heterocyclus, die bzw. der durch eine Aminogruppe substituiert ist, bedeutet, bereitet man durch Reduktion der entsprechenden Verbindung, in der Z eine Phenylgruppe oder einen Heterocyclus, die bzw. der durch eine Nitrogruppe substituiert ist, bedeutet.
  • Die Verbindungen der Formel (1), in der Z eine Phenylgruppe oder einen Heterocyclus, die bzw. der durch eine Gruppe der Formel-COOH substituiert ist, bedeutet, bereitet man durch Oxidation der entsprechenden Verbindung, in der Z eine Phenylgruppe oder einen Heterocyclus darstellt, die bzw. der durch eine Formylgruppe substituiert ist.
  • Die Verbindungen der Formel (1), in der Z eine Phenylgruppe oder einen Heterocyclus, die bzw. der durch eine Hydroxymethylgruppe substituiert ist, bedeutet, bereitet man durch Reduktion der entsprechenden Verbindung, in der Z eine Phenylgruppe oder einen Heterocyclus darstellt, die bzw. der durch eine Formylgruppe substituiert ist.
  • Die Verbindungen der Formel (1), in der Z eine Phenylgruppe oder einen Heterocyclus, die bzw. der durch eine elektrophile Gruppe substituiert ist, bedeutet, können ausgehend von der entsprechenden Verbindung hergestellt werden, in der Z eine Phenylgruppe oder einen Heterocyclus darstellt, die bzw. der nicht substituiert ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen Z eine Cyclo-(C&sub5;-C&sub8;)-alkylgruppe und R&sub4; ein Wasserstoffatom darstellen, entsprechen der Formel (1f) und können gemäß dem Schema 2 synthetisiert werden. Schema 2
  • Man setzt ein Cyclo-(C&sub5;-C&sub8;)-alken der Formel (X) (in der n 1, 2, 3 oder 4 bedeutet) mit einer Verbindung der Formel (III) (in der R&sub4; ein Halogenatom darstellt) in Gegenwart einer Base, wie Natriumacetat oder Kaliumacetat, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, um zur Bildung einer Verbindung der Formel (XI), welche man einer katalytischen Hydrierung unterwirft zur Bildung einer Verbindung der Formel (1g), welche einer Verbindung der Formel (1) entspricht, in der R&sub4; und R&sub6; ein Wasserstoffatom und R&sub7; eine Hydroxygruppe darstellen; anschließend behandelt man die Verbindung der Formel (1g) mit Dichlortriphenylphosphoran nach der oben beschriebenen Methode und man erhält eine Verbindung der Formel (1f) (in der R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt und n den Wert 1, 2, 3 oder 4 besitzt), oder man setzt die Verbindung der Formel (1 g) mit einem Aldehyd der Formel R&sub6;CHO (worin R&sub6; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt) in saurem Medium in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid um und erhält eine Verbindung der Formel (1h), welche einer Verbindung der Formel (1) entspricht, in der R&sub4; ein Wasserstoffatom, R&sub6; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe und R&sub7; eine Hydroxygruppe bedeuten, ausgehend von welcher Verbindung man eine Verbindung der Formel (1f) (in der R&sub6; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe und n 1, 2, 3 oder 4 bedeuten) unter Verwendung von Dichlortriphenylphosphoran nach der oben beschriebenen Methode herstellt.
  • Die Ausgangsverbindungen sind im Handel erhältlich oder in der Literatur beschrieben oder können mit Hilfe der darin beschriebenen Methoden hergestellt werden oder sind dem Fachmann bekannt.
  • So bereitet man die 2-Amino-5-nitro-3-iodbenzolsulfonsäure ausgehend von 2-Amino-5-nitro-3-benzolsulfonsäure nach der von Boyle et coll. in J. Chem. Soc. 119 (1919), 1505 beschriebenen Methode.
  • Die folgenden Beispiele 1 bis 18 verdeutlichen die Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen.
  • Das Beispiel A verdeutlicht die Verwendung der Verbindungen der Formel (1) als Synthesezwischenprodukte.
  • Die Mikroanalysen und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der erhaltenen Verbindungen.
  • Die Nummern der Verbindungen der Beispiele entsprechen jenen, die in der folgenden Tabelle angegeben sind, welche die chemischen Strukturen und die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen zusammenfassen.
    • Beispiel 1 (Verbindung Nr. 1) 2-Amino-5-brom-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonsäure 1.1. 2-Amino-5-brom-3-iodbenzolsulfonsäure 1.1.1. 2-Amino-5-brombenzolsulfonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung, die 31 g (180 mMol) 4-Bromanilin und 9,7 ml (220 mMol) Schwefelsäure in 200 ml 1,2-Dichlorbenzol enthält, während 6 Stunden auf 180ºC. Man läßt das Reaktionsmedium sich auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert. Man wäscht den Rückstand mit Dichlormethan.
  • Man erhält 45 g des Produkts, welches man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
  • Schmelzpunkt = > 240ºC
  • Ausbeute = 97%
    • 1.1.2. 2-Amino-5-brom-3-iodbenzolsulfonsäure
  • Man gibt zu 45 g (176 mMol) 2-Amino-5-brombenzolsulfonsäure 46 g (282 mMol) Iodchlorid, 400 ml einer wäßrigen 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung und 400 ml Methanol. Man erhitzt die Mischung während 18 Stunden auf 90ºC, engt unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus Ethanol.
  • Man erhält 41 g des Produkts, welches man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
  • Schmelzpunkt = 240ºC (Zersetzung)
  • Ausbeute = 62%
    • 1.2.2-Amino-5-brom-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonsäure
  • Man gibt zu einer Mischung aus 37,8 g (100 mMol) 2-Amino-5-brom-3-iodbenzolsulfonsäure und 32 g (300 mMol) Natriumcarbonat in 300 ml 1,2-Dimethoxyethan und 150 ml Wasser nach und nach unter einer Stickstoffatmosphäre 5,8 g (5 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium-(0) und 19,5 g (160 mMol) Benzolboronsäure. Man erhitzt die Mischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß und engt dann das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein. Anschließend löst man den in dieser Weise erhaltenen Rückstand in einer Mischung, die 300 ml Methanol enthält, und gibt 300 ml 0,1 N Chlorwasserstoffsäure und 16 ml 95%-iger Schwefelsäure zu. Man engt unter vermindertem Druck auf 100 ml ein, kühlt auf 0ºC ab und filtriert. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch mit inverser Phase RP 18 unter Elution mit einer Acetonitril/Wasser-Mischung (2/8).
  • Nach der Umkristallisation aus einer Ethanol/Ether-Mischung erhält man 20 g des Produkts.
  • Ausbeute = 60%
  • Schmelzpunkt = 197,5ºC
    • Beispiel 2 (Verbindung Nr. 2) 2-Amino-[1,1'-biphenyl)-3-sulfonsäure Weg B
  • Man beschickt eine Parr-Vorrichtung mit 20 g (61 mMol) 2-Amino-5-brom- [1,1'-biphenyl]-3-sulfonsäure in Gegenwart von 3 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in einer Mischung, die 40 ml Ethanol und 100 ml Essigsäure enthält. Man erhitzt das Reaktionsmedium unter einem Druck von 0,35 MPa (50 psi) auf 50ºC, filtriert über Celite und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man kristallisiert den Rückstand aus einer Ethanol/Ether-Mischung um.
  • Man erhält 10 g des Produkts.
  • Ausbeute = 66%
  • Schmelzpunkt = 241,5ºC
    • Beispiel 3 (Verbindung Nr. 3) 2-Amino-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonylchlorid Weg B
  • Man gibt zu einer Lösung von 4,95 g (18,9 mMol) Triphenylphosphin in 20 ml Dichlormethan tropfenweise bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre 1,44 ml (18 mMol) Sulfurylchlorid. Man rührt das Reaktionsmedium während 10 Minuten bei 0ºC und gibt dann im Verlaufe von 5 Minuten eine Lösung von 2,24 g (9 mMol) 2-Amino-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonsäure und 2,14 ml (9 mMol) Tributylamin in 9 ml Dichlormethan zu. Man erhitzt die Mischung auf Raumtemperatur und rührt sie bei dieser Temperatur während 3 Stunden, wonach man säulenchromatographisch über Kieselgel reinigt unter Elution mit einer Pentan/Dichlormethan-Mischung (8/2).
  • Man erhält 1,9 g des Produkts.
  • Ausbeute = 80%
  • IR-Spektrum (Öl) cm&supmin;¹ : 3495; 3394; 3079; 3028; 1614; 1564; 1467; 1436; 1360; 1231; 1170; 1152; 1073; 1015; 839; 786; 760; 739; 704; 662.
  • ¹H-NMR-Spektrum, CDCl&sub3;, ppm, 200 MHz: 7,8 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 1,5 Hz); 7,55 - 7,3 (6H, m); 6,8 (1H, t, J = 8 Hz); 5,35 (2H, s).
    • Beispiel 4 (Verbindung Nr. 4) 2-(Propylamino)-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonsäure Weg D
  • Man gibt zu einer Lösung von 5 g (0,02 Mol) 2-Amino-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonsäure, 3,6 ml (0,05 Mol) Propanaldehyd und 3,28 g (0,02 Mol) Natriumacetat in 60 ml Wasser und 15 ml Essigsäure tropfenweise eine Lösung von 1,9 g (0,03 Mol) Natriumcyanborhydrid in 15 ml Wasser. Man rührt das Reaktionsmedium während 3 Stunden bei Raumtemperatur, engt ein und säuert mit 80 ml einer 1 N Chlorwasser stoffsäurelösung und 2 ml einer 95%-igen Schwefelsäurelösung an. Man kühlt die Mischung auf 0ºC und filtriert.
  • Nach der Umkristallisation aus einer Ethanol/Ether-Mischung erhält man 5 g des Produkts.
  • Ausbeute = 85%
  • Schmelzpunkt = 213,5ºC
    • Beispiel 5 (Verbindung Nr. 5) 2-(Propylamino)-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonylchlorid Weg D
  • Man gibt zu einer Lösung von 8,2 g (28 mMol) 2-(Propylamino)-[1,1'-biphenyl]- 3-sulfonsäure und 6,7 ml (28 mMol) Tributylamin in 14 ml Dichlormethan tropfenweise bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 16,95 g (42 mMol) Dichlortriphenylphosphoran in 75 ml Dichlormethan. Man erhitzt das Reaktionsmedium auf Raumtemperatur und rührt bei dieser Temperatur während 6 Stunden. Man reinigt durch Säulenchromatographie über Florisil® unter Elution mit Ether. Man erhält 4,35 des Produkts in Form eines gelben Öls.
  • Ausbeute = 50%
  • IR-Spektrum (Öl) cm&supmin;¹: 3411; 3027; 2963; 2933; 2875; 1586; 1514; 1466; 1416; 1363; 1281; 1264; 1246; 1163; 1106; 1018; 798; 783; 760; 739; 702.
  • ¹H-NMR-Spektrum, CDCl&sub3;, ppm, 200 MHz: 7,9 (1 H, dd, J = 8 Hz, J = 1,7 Hz); 7,6-7,2 (6H, m); 6,9 (1H, t, J = 7,6 Hz); 5,6 (1H, s); 2,6 - 2,5 (2H, m); 1,5 - 1,35 (2H, m); 0,7 (3H, t, J = 7,2 Hz).
    • Beispiel 6 (Verbindung Nr. 14) 2-Amino-5-brom-3'-formyl-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonsäure-Natriumsalz
  • Man erhitzt eine Mischung aus 11,34 g (30 mMol) 2-Amino-5-brom-3-iodbenzolsulfonsäure, 4,5 g (30 mMol) 3-Formylbenzolboronsäure, 10,5 g (99 mMol) Natriumcarbonat und 1,73 g (1,5 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium-(0) in 40 ml Dimethylformamid und 20 ml Wasser während 5 Stunden unter Argon auf 70ºC. Man engt das Reaktionsmedium anschließend unter vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand über eine Säule RP 18 unter Elution mit einer Wasser /Acetonitril-Mischung (8/2).
  • Man erhält 7,4 g des Produkts in Form eines weißen Pulvers.
  • Ausbeute = 65%
  • Schmelzpunkt = 164-168ºC
    • Beispiel 7 (Verbindung Nr. 15) N,N-Diethylethanaminsalz der 2-Amino-3'-formyl-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 3,5 g (9,3 mMol) 2-Amino-5-brom-3'-formyl- [1,1'-biphenyl]-3-sulfonsäure-Natriumsalz, 4,7 g (74,4 mMol) Ammoniumformiat, 1,1 g (11,2 mMol) Kaliumacetat und 0,75 g (0,65 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium-(0) in 20 ml Dimethylformamid während 7 Stunden auf 75ºC. Anschließend engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand über eine Säule RP 18 unter Elution mit einer Wasser /Acetonitril-Mischung (8/2). Man kristallisiert das Produkt aus einer Ethanol/Ether-Mischung um.
  • Man erhält 1,2 g des Produkts in Form des Natriumsalzes als weißes Pulver.
  • Ausbeute = 43%
  • Man bereitet das N,N-Diethylethanaminsalz mit Hilfe von an sich bekannten Methoden.
  • Schmelzpunkt = 70-76ºC
    • Beispiel 8 (Verbindung Nr. 16) 2-Amino-5-brom-3'-nitro-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonsäure
  • Man gibt zu einer Lösung von 1,9 g (5 mMol) 2-Amino-5-brom-3-iodbenzolsulfonsäure und 1,6 g (15 mMol) Natriumcarbonat in 25 ml Dimethylformamid und 12,5 ml Wasser nach und nach unter einer Stickstoffatmosphäre 0,231 g (0,2 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium-(0) und 1,42 g (8,5 mMol) 3-Nitrobenzolboronsäure. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 2 Stunden auf 70ºC und engt unter vermindertem Druck ein. Man reinigt den in dieser Weise erhaltenen Rückstand durch Chromatographie über eine Säule mit inerter Phase RP 18 unter Elution mit einer Acetonitril/Wasser-Mischung (1/9). Man erhält 1,5 g der Verbindung in Form des Natriumsulfonats.
  • Man setzt die Säure durch Kristallisation von 1,5 g des Natriumsulfonats in 80 ml Methanol, zu dem man 5 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und 0,267 ul Schwefelsäure zusetzt, frei. Man engt ein, kühlt auf 0ºC ab, filtriert, wäscht und engt unter vermindertem Druck ein. Man kristallisiert das Produkt aus einer Ethanol/Ether-Mischung um.
  • Man erhält 1,3 g des Produkts in Form eines gelben Pulvers.
  • Ausbeute = 70%
  • Schmelzpunkt = 205ºC
    • Beispiel 9 (Verbindung Nr. 17) 2-Amino-3'-nitro-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 8 g (20 mMol) 2-Amino-5-brom-3'-nitro-[1,1'- biphenyl]3-sulfonsäure-Natriumsalz, 7,6 g (120 mMol) Ammoniumformiat, 2,35 g (24 mMol) Kaliumacetat und 1, 38 g (1,2 mMol) Tetrakis (triphenylphosphin)-palladium-(0) in Dimethylformamid während 8 Stunden auf 75ºC. Man engt das Reaktionsmedium anschließend unter vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über eine Säule RP 18 unter Elution mit einer Wasser/Acetonitril-Mischung (8/2). Man kristallisiert das Produkt aus einer Ethanol/Ether- Mischung um.
  • Man erhält 2,2 g des Produkts in Form des Natriumsalzes als weißes Pulver. Man bereitet die Säure nach der in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrensweise.
  • Ausbeute = 35%
  • Schmelzpunkt = 228-234ºC
    • Beispiel 10 (Verbindung Nr. 19) 2-Amino-5-brom-3-(thien-2-yl)-benzolsulfonsäure-Natriumsalz
  • Man erhitzt eine Mischung aus 36 g (95,3 mMol) 2-Amino-5-brom-3-iodbenzolsulfonsäure und 12,2 g (95,3 mMol) Thien-2-yl-boronsäure in 140 ml 1,2-Dimethoxyethan in Gegenwart von 5,5 g Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium-(0) und 30,3 g Natriumcarbonat während 8,5 Stunden auf 70-75ºC. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, kühlt auf 0ºC ab, wäscht mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7, nimmt dann den Rückstand in einer Ether/Ethanol-Mischung (95/5) auf.
  • Man erhält 21 g des Produkts.
  • Ausbeute = 72%
  • Schmelzpunkt = 208-214ºC
    • Beispiel 11 (Verbindung Nr. 20) 2-Amino-3-(thien-2-yl)-benzolsulfonsäure-Natriumsalz
  • Man erhitzt 21 g (59 mMol) 2-Amino-5-brom-3-(thien-2-yl)-benzolsulfonsäure-Natriumsalz in Gegenwart von 350 ml einer 10%-igen Natriumhydroxidlösung, 15 ml Ethanol und 7,4 g Zink während 1 Stunde auf 100ºC. Man läßt die Temperatur des Reaktionsmediums auf Raumtemperatur absinken und gibt 300 ml Methanol zu. Man filtriert die Mischung über Celite, engt das Filtrat ein, nimmt den Rückstand bei 0ºC mit einer 1 N Natriumhydroxidlösung auf und dann mit Wasser mit einer Temperatur von 0ºC und trocknet im Vakuum.
  • Man erhält 13 g des Produkts.
  • Ausbeute = 75%
  • Schmelzpunkt = 224ºC
    • Beispiel 12 (Verbindung Nr. 22) N,N-Diethylethanaminsalz der 2-Amino-3-(5-chlor-thien-2-yl)-benzolsulfonsäure
  • Man gibt zu einer Lösung von 2,57 g (9,4 mMol) 2-Amino-3-(thien-2-yl)-benzolsulfonylchlorid in 10 ml Dichlormethan tropfenweise 0,824 ml (10,3 mMol) Sulfurylchlorid und rührt die Mischung während 5 Stunden bei 0ºC. Anschließend engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit 40 ml Dioxan auf, gibt bei 0ºC 20 ml einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung zu und rührt die Mischung während 4 Stunden bei 0ºC. Dann engt man das Reaktionsmedium ein, filtriert, wäscht den Niederschlag und trocknet ihn unter vermindertem Druck.
  • Man erhält 2,5 g des Produkts in Form des Natriumsalzes.
  • Ausbeute = 86%
  • Man gibt zu einer Lösung von 2,1 g (6,7 mMol) der obigen Verbindung in 50 ml Methanol bei 0ºC 7 ml Chlorwasserstoffsäure und 0,36 ml konzentrierte Schwefelsäure. Man engt die Mischung unter vermindertem Druck ein und kühlt auf 0ºC ab. Man filtriert den Rückstand, wäscht ihn und trocknet ihn unter vermindertem Druck. Man wandelt die Säure anschließend mit Hilfe an sich bekannter Verfahrensweisen in das N,N-Diethylethanaminsalz um.
  • Man erhält nach der Umkristallisation aus einer Ethylacetat/Ether-Mischung 1,99 g des Produkts.
  • Schmelzpunkt = 139,4ºC
    • Beispiel 13 (Verbindung Nr. 27) N,N-Diethylethanaminsalz der 2-Amino-5-brom-3-(furan-2-yl)-benzolsulfonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 14,4 g (30 mMol) des N,N-Diethylethanaminsalzes der 2-Amino-5-brom-3-iodbenzolsulfonsäure, 9,92 ml (31,5 mMol) 2-(Tributylstannyl)-furan, 0,29 g (1,5 mMol) Kupferiodid und 1,73 g (1,5 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium-(0) in 30 ml Dimethylformamid während 7 Stunden auf 95ºC. Man engt das Reaktionsmedium anschließend unter vermindertem Druck ein, reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Methanol/Dichlormethan/Triethylamin-Mischung (2/98/0,005) und kristallisiert das Produkt aus Ethylacetat um.
  • Man erhält 6,8 g des Produkts als Triethylaminsalz in Form von orangefarbenen Kristallen.
  • Ausbeute = 54%
  • Schmelzpunkt = 93-98ºC
    • Beispiel 14 (Verbindung Nr. 28) 2-Amino-5-brom-3-(furan-2-yl)-benzolsulfonsäure
  • Man gibt zu einer Lösung von 10 g (23,8 mMol) des N,N-Diethylethanaminsalzes der 2-Amino-5-brom-3-(furan-2-yl)-benzolsulfonsäure in 100 ml Methanol bei 0ºC 24 ml einer wäßrigen 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung und 1,3 ml konzentrierte Schwefelsäure. Man engt die Mischung unter vermindertem Druck auf etwa 20 ml ei und kühlt auf 0ºC ab. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn unter vermindertem Druck. Man kristallisiert das Produkt aus einer Ethanol/Ether-Mischung um.
  • Man erhält 6,3 g des Produkts in Form der Säure als weißes Pulver.
  • Ausbeute = 83%
  • Schmelzpunkt = 252ºC (Schmelzen unter Zersetzung)
    • Beispiel 15 (Verbindung Nr. 29) N,N-Diethylethanaminsalz der 2-Amino-3-(furan-2-yl)-benzolsulfonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 5,6 g (18 mMol) 2-Amino-5-brom-3-(furan-2- yl)-benzolsulfonsäure, 5,6 g (90 mMol) Ammoniumformiat, 3,5 g (36 mMol) Kaliumacetat und 1,04 g (0,9 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium-(0) in 20 ml Dimethylformamid auf 85ºC. Man rührt die Mischung während 1 Stunde bei dieser Temperatur und engt dann das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie über einer Säule RP 18 unter Elution mit einer Wasser/Acetonitril-Mischung (8/2).
  • Man erhält 3 g des Produkts in Form des Kaliumsalzes als orangefarbenes Pulver.
  • Ausbeute = 62%
  • Man gibt zu einer Lösung von 4,4 g (16 mMol) des Kaliumsalzes in 100 ml Methanol nach und nach bei 0ºC 20 ml einer 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung und 0,85 ml einer konzentrierten Schwefelsäurelösung und engt die Mischung unter vermindertem Druck ein. Man kühlt die Mischung auf 0ºC ab, filtriert, wäscht und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält 3,4 g des Produkts.
  • Ausbeute = 90%
  • Man bereitet das N,N-Diethylethanaminsalz mit Hilfe an sich bekannter Verfahrensweisen.
  • ¹H-NMR-Spektrum, CDCl&sub3;, ppm, 200 MHz: 7,8 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, J = 1,8 Hz); 7,55 - 7,45 (m, 2H); 6,75 (t, 1H, J = 7 Hz); 6,62 (dd, 1H, J = 3,6 Hz, J = 0,8 Hz); 6,55 (dd, 1H, J = 5,5 Hz, J = 2 Hz); 5,75 (s, 2H); 3,15 (q, 6H, J = 6,0 Hz); 1,35 (t, 9H, J = 6,0 Hz).
    • Beispiel 16 (Verbindung Nr. 32) 2-Amino-3-cyclopentylbenzolsulfonsäure 7.1. 2-Amino-5-brom-3-cyclopent-2-en-1-yl-benzolsulfonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 30 g (79,4 mMol) 2-Amino-5-brom-3-iodbenzolsulfonsäure, 35 ml (397 mMol) Cyclopenten, 19,5 g (199 mMol) Kaliumacetat, 6,24 g (23,8 mMol) Triphenylphosphin und 2,67 g (11,9 mMol) Palladiumacetat-(II) in 160 ml N,N-Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre während 48 Stunden auf 80ºC. Anschließend engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein und nimmt den Rückstand mit einer Mischung aus 200 ml Methanol, 200 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und 10 ml einer 95%-igen Schwefelsäurelösung auf. Man dampft erneut unter vermindertem Druck ein, filtriert und reinigt den in dieser Weise erhaltenen Niederschlag durch Chromatographie über einer Säule mit inerter Phase RP 18 unter Elution mit einer Acetonitril/Wasser-Mischung (3/7).
  • Man kristallisiert den Rückstand aus einer Methanol/Pentan-Mischung um.
  • Man erhält 14,9 g des Produkts, welches man so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.
  • Ausbeute = 60%
    • 7.2. 2-Amino-3-cyclopentylbenzolsulfonsäure
  • Man beschickt eine Parr-Vorrichtung mit 9,6 g (30,3 mMol) 2-Amino-5-brom- 3-cyclopent-2-en-1-yl-benzolsulfonsäure und gibt 1 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff, 80 ml Methanol, 10 ml Essigsäure und 50 ml Wasser zu. Man erhitzt das Reaktionsmedium unter einem Druck von 0,35 MPa (50 psi) während 7 Stunden auf 50ºC. Man filtriert über Celite, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den in dieser Weise erhaltenen Rückstand aus einer Methanol/Pentan-Mischung um.
  • Man erhält 4,9 g des Produkts.
  • Ausbeute = 67%
  • Schmelzpunkt = > 250ºC
    • Beispiel 17 (Verbindung Nr. 33) 2-Amino-3-cyclopentylbenzolsulfonylchlorid
  • Man gibt zu einer Lösung von 2,42 g (9,2 mMol) Triphenylphosphin in 5 ml Dichlormethan tropfenweise bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre 0,70 ml (8,8 mMol) Sulfurylchlorid. Man rührt das Reaktionsmedium während 10 Minuten bei 0ºC und gibt dann im Verlaufe von 5 Minuten eine Lösung von 1,06 g (4,4 mMol) 2- Amino-3-cyclopentylbenzolsulfonsäure und 1,04 ml (4,4 mMol) Tributylamin in 3 ml Dichlormethan zu. Man erhitzt die Mischung auf Raumtemperatur, hält sie während 2 Stunden bei dieser Temperatur und reinigt dann säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Pentan-Mischung (1/1). Man erhält 0,8 g des Produkts in Form eines gelben viskosen Öls.
  • Ausbeute = 80%
  • IR-Spektrum (Öl), cm&supmin;¹: 3507; 3408; 2954; 2869; 1628; 1565; 1470; 1357; 1158; 836; 739.
  • ¹H-NMR-Spektrum, CDCl&sub3;, ppm, 200 MHz: 7,7 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,4 (1H, d, J = 8,3 Hz); 6,8 (1H, t, J = 7,8 Hz); 5,4 (2H, s); 3,1 - 2,9 (1H, m); 2,3 - 1,5 (8H, m).
    • Beispiel 18 (Verbindung Nr. 34) 2-Amino-5-brom-3-iodbenzolsulfonylchlorid
  • Man gibt zu einer Lösung von 7,6 g (20 mMol) 2-Amino-5-brom-3-iodbenzolsulfonsäure und 4,8 ml (20 mMol) Tributylamin in 20 ml Dichlormethan tropfenweise bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von Dichlortriphenylphosphoran (9,7 g, 37,5 mMol) in 45 ml Dichlormethan. Man erhitzt die Mischung auf Raumtemperatur, setzt das Rühren während 18 Stunden fort und reinigt säulen chromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Dichlormethan/Pentan- Mischung (2/8).
  • Man erhält 6 g des Produkts in Form von gelben Kristallen.
  • Ausbeute = 75%
  • Schmelzpunkt = 78ºC
  • ¹H-NMR-Spektrum, CDCl&sub3;, ppm, 200 MHz: 8,05 (1H, d, J = 2,65 Hz); 7,95 (1H, d, J = 2,65 Hz); 5,8 (2H, s).
    • Legende der Tabelle
  • In der Spalte "Salz" steht 'N(C&sub2;H&sub5;)&sub3;' für ein N,N-Diethylethanaminsalz, 'Na' für ein Natriumsalz und die Abwesenheit einer Angabe, daß die Verbindung in freier Form vorliegt.
  • In der Spalte "Schmelzpunkt oder NMR" bedeutet 'a' NMR-Spektrum in Methyl-d&sub6;-sulfoxid (DMSO-d&sub6;) und '(d)' einem Schmelzen unter Zersetzung. TABELLE
  • Die Verbindungen der Formel (1) sind unter anderem als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen mit antithrombotischer Wirkung der Formel (I) nützlich:
  • in der
  • R&sub1; entweder ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppe,
  • R&sub2; entweder ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppe,
  • R&sub3; entweder ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe,
  • R&sub4; entweder ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe,
  • R&sub5; entweder ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppe und
  • A entweder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluoratom oder eine Gruppe ausgewählt aus geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppen, Aminogruppen und Trifluormethylgruppen substituiert ist, oder eine Cyclo-(C&sub5;- C&sub8;)-alkylgruppe oder einen Heterocyclus bedeuten.
  • Das folgende Beispiel A verdeutlicht ohne Einschränkung die Synthese der Verbindungen der Formel (I) ausgehend von den erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • Beispiel A [2R-[1(S),2α,4β]]-1-[2-[[(2-Amino-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-sulfonyl]-amino]-5- (1H-imidazol-4(5)-yl)-1-oxopentyl]-4-methylpiperidin-2-carbonsäureethylester, Hydrochlorid A.1. [2R-[1(S),2α,4β]]-1-[2-[[(2-Amino-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-sulfonyl]-amino]- 1-oxo-5-[1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]-pentyl]-4-methylpiperidin- 2-carbonsäureethylester
  • Man gibt zu einer Suspension von 1,8 g (3 mMol) [2R-[1(S),2α,4β]]-1-[2-Amino-1-oxo-5-[1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]-pentyl]-4-methylpiperidin-2- carbonsäureethylester, Hydrochlorid und 9,2 ml (6,6 mMol) Triethylamin in 12 ml Dichlormethan tropfenweise bei 0ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre 0,88 g (3,3 mMol) 2-Amino-[1,1'-biphenyl]-3-sulfonylchlorid in Lösung in 3 ml Dichlormethan. Man rührt das Reaktionsmedium bei dieser Temperatur während 6 Stunden und engt dann unter vermindertem Druck ein. Man reinigt den in dieser Weise erhaltenen Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Elution mit einer Methanol/Dichlormethan-Mischung (1/99).
  • Man erhält 2 g des Produkts.
  • Ausbeute = 83%
  • Schmelzpunkt = 66ºC
    • A.2. [2R-[1(S),2α,4β]]-1-[2-[[(2-Amino-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-sulfonyl]-amino]-5- (1H-imidazol-4(5)-yl)-1-oxopentyl]-4-methylpiperidin-2'-carbonsäureethylester, Hydrochlorid
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,398 g (0,5 mMol) [2R-(1(S),2α,4β]]-1-[2-[[(2- Amino-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-sulfonyl]-amino]-1-oxo-5-[1-(triphenylmethyl)-1H- imidazol-4-yl]-pentyl]-4-methylpiperidin-2-carbonsäureethylester und 0,16 g (1,5 mMol) Anisol in 15,5 ml Dichlormethan tropfenweise bei 0ºC 1,5 ml Trifluoressigsäure. Anschließend läßt man die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur ansteigen, rührt während 7 Stunden bei dieser Temperatur und engt unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand in 50 ml Ethylacetat auf, behandelt mit 50 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Elution mit einer Methanol/Dichlormethan-Mischung (5/95).
  • Man erhält 0,24 g des Produkts in Form der Base.
  • Ausbeute = 80%
  • Man bereitet das Hydrochlorid durch Lösen von 0,24 g (0,3 mMol) der Base in 5 ml einer Lösung von Isopropanol in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 0,24 g des Produkts in Form des Hydrochlorids.
  • Schmelzpunkt = 108ºC
  • [α]D²&sup0; = 97,5º (c = 0,2; Methanol)
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen eine antithrombotische Wirkung und sind in der französischen Patentanmeldung Nr. 94 14130 beschrieben.

Claims (6)

1. Verbindungen der Formel (1)
in der
R&sub4; entweder ein Wasserstoffatom, oder ein Halogenatom, oder eine Nitrogruppe,
R&sub6; entweder ein Wasserstoffatom, oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppe,
R&sub7; entweder ein Chloratom, oder eine Hydroxygruppe und
Z entweder ein Iodatom, wenn R&sub7; ein Chloratom darstellt, oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen und geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Formylgruppen, Gruppen der Formeln -CH&sub2;OR, -CH&sub2;OCOR, -CH&sub2;CONRR', -CH&sub2;ONCOR, -COOR, Nitrogruppen, -NHR, -NRR', -NHCOR (worin R und R' jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub7;)-Alkylgruppe darstellen) substituiert ist, oder einen Heterocyclus, wie Pyridinyl-, Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl- und Pyrimidylgruppen, die gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert sind, oder eine Cyclo-(C&sub5;-C&sub8;)-alkylgruppe, wenn R&sub7; ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe darstellt, bedeuten, in freier Form oder in Form der Salze mit Alkalimetallen oder tertiären Aminen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, worin Z ein Iodatom und R&sub7; ein Chloratom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Sulfonsäure mit einem Chlorierungsmittel in Gegenwart einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Ia)
(in der A entweder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen und geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppen, geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Formylgruppen, Nitrogruppen oder Gruppen der Formeln -CH&sub2;OR, -CH&sub2;OCOR, -CH&sub2;CONRR', -CH&sub2;ONCOR, -COOR, -NHR, -NRR', -NHCOR (worin R und R' jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;- C&sub7;)-Alkylgruppe darstellen) substituiert ist, oder einen Heterocyclus ausgewählt aus Pyridinyl-, Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl- und Pyrimidylgruppen, die gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert sind, bedeutet und R&sub4; und R&sub6; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen), dadurch gekennzeichnet, daß man ein Borderivat der Formel (II)
A-B(OH)&sub2; (II)
mit einem Derivat der Formel (III)
(in der R&sub4; ein Halogenatom darstellt)
oder einem Derivat der Formel
A-Sn(R&sub3;) (II')
(in der R eine (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppe darstellt) mit dem Triethylaminsalz einer Verbindung der Formel (III) umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (1b)
und dann
- entweder die Verbindung der Formel (1b) mit einem Chlorierungsmittel umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (1a) (in der R&sub6; ein Wasserstoffatom und R&sub4; ein Halogenatom bedeuten),
- oder die Verbindung der Formel (1b) einer Hydrogenolyse unterwirft zur Bildung einer Verbindung der Formel (1c)
welche man mit einem Chlorierungsmittel umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (1a) (in der R&sub4; und R&sub6; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten), welche man mit einem Aldehyd R&sub6;CHO (worin R&sub6; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt) umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel
welche man mit einem Chlorierungsmittel umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (1a) (in der R&sub4; ein Wasserstoffatom und R&sub6; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeuten),
- oder die Verbindung der Formel (1b) mit einem Aldehyd R&sub6;CHO (worin R&sub6; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt) umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (1e)
welche man mit einem Chlorierungsmittel umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (1a) (in der R&sub4; ein Halogenatom und R&sub6; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe bedeuten).
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1f)
(in der R&sub6; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe und n 1, 2, 3 oder 4 bedeuten), dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclo-(C&sub5;-C&sub8;)-alkenyl der Formel (X)
mit einer Verbindung der Formel (III)
(in der R&sub4; ein Halogenatom darstellt) umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (XI)
welche man einer katalytischen Hydrierung unterwirft zur Bildung einer Verbindung der Formel (1g)
welche man mit einem Chlorierungsmittel umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (1f) (in der R&sub6; ein Wasserstoffatom und n 1, 2, 3 oder 4 bedeuten) oder welche man mit einem Aldehyd R&sub6;CHO (worin R&sub6; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt) umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (1h)
welche man mit einem Chlorierungsmittel umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (1f) (in der R&sub6; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe und n 1, 2, 3 oder 4 bedeuten).
5. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Chlorierungsmittel Dichlortriphenylphosphoran verwendet.
6. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formel (I)
in der
R&sub1; entweder ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppe,
R&sub2; entweder ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppe,
R&sub3; entweder ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe,
R&sub4; entweder ein Wasserstoffatom, oder ein Halogenatom, oder eine Nitrogruppe,
R&sub5; entweder ein Wasserstoffatom, oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub4;)- Alkylgruppe und
A entweder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluoratom oder eine Gruppe ausgewählt aus geradkettigen oder verzweigten (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppen, Aminogruppen und Trifluormethylgruppen substituiert ist, oder eine Cyclo-(C&sub5;- C&sub8;)-alkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten.
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