DE69503213T2 - Baccatin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Baccatin-Derivate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
- Publication number
- DE69503213T2 DE69503213T2 DE69503213T DE69503213T DE69503213T2 DE 69503213 T2 DE69503213 T2 DE 69503213T2 DE 69503213 T DE69503213 T DE 69503213T DE 69503213 T DE69503213 T DE 69503213T DE 69503213 T2 DE69503213 T2 DE 69503213T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- substituted
- ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 204
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 26
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 41
- -1 aspartyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 6
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims description 6
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 claims description 6
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 6
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 claims description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001942 asparaginyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 16
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 24
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical group C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- CDQUARRGFAKMKC-MYFVLZFPSA-N 3-o-tert-butyl 5-o-ethyl (4s,5r)-4-cyclopropyl-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C(O[C@H]2C(=O)OCC)C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)CC1 CDQUARRGFAKMKC-MYFVLZFPSA-N 0.000 description 5
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 5
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PVPZYVAQDODYPU-QMRHZFGWSA-N (4s,5r)-4-cyclopropyl-2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C2CC2)[C@H](C(O)=O)O1 PVPZYVAQDODYPU-QMRHZFGWSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XAMCFJOKZQJALU-VHSXEESVSA-N (4s,5r)-4-cyclopropyl-2,2-dimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1C1CC1 XAMCFJOKZQJALU-VHSXEESVSA-N 0.000 description 3
- DVAZKUDTZUIOQK-UHFFFAOYSA-M 2-bromo-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Br DVAZKUDTZUIOQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- CWFCJIHVOHAVMF-RFZPGFLSSA-N (2r,3r)-3-cyclopropyloxirane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1O[C@@H]1C1CC1 CWFCJIHVOHAVMF-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIRGKCMHBAVIFH-JTQLQIEISA-N 2-[(3s)-4-amino-4-oxo-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoyl]oxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC(=O)C[C@@H](C(=O)N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NIRGKCMHBAVIFH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIGYBIYSJRFUQZ-WDEREUQCSA-N 3-o-tert-butyl 5-o-methyl (4s,5r)-4-cyclopropyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1C1CC1 WIGYBIYSJRFUQZ-WDEREUQCSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQXVQEVEMAULAM-SWZUWFNISA-N CN(C)C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]C(=O)[C@@H]1O[C@@H]1C1CC1 Chemical compound CN(C)C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]C(=O)[C@@H]1O[C@@H]1C1CC1 HQXVQEVEMAULAM-SWZUWFNISA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEAHAYMURWQZKG-PHDIDXHHSA-N methyl (2r,3r)-3-cyclopropyloxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1O[C@@H]1C1CC1 YEAHAYMURWQZKG-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 2
- GVLWYXIGMKVIBZ-DTWKUNHWSA-N methyl (2r,3s)-3-cyclopropyl-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(=O)OC)C1CC1 GVLWYXIGMKVIBZ-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- IPOOZKZLEDMDSB-SNAWJCMRSA-N methyl (e)-3-cyclopropylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1CC1 IPOOZKZLEDMDSB-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AXOUDXRCOBYEFV-VIFPVBQESA-N (3s)-4-amino-4-oxo-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(=O)N)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 AXOUDXRCOBYEFV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- GRZHHTYDZVRPIC-UHFFFAOYSA-N (benzyloxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCC1=CC=CC=C1 GRZHHTYDZVRPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNHYAHOTXLASEA-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(OC)C=C1 NNHYAHOTXLASEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDVQOXHVRVPIX-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCO1 IEDVQOXHVRVPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)(C)O ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMWUUALQWGFAG-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trichloropropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)(Cl)Cl QFMWUUALQWGFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVDPQPMAYLQOR-VXGBXAGGSA-N benzyl (2r,3r)-3-cyclopropyloxirane-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1[C@H](O1)C1CC1)OCC1=CC=CC=C1 WYVDPQPMAYLQOR-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- INKMLGJBBDRIQR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 INKMLGJBBDRIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCCNALLZHBUGIU-RNFRBKRXSA-N ethyl (2r,3r)-3-cyclopropyloxirane-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1O[C@@H]1C1CC1 SCCNALLZHBUGIU-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- JPTAJNYEBQHEEG-VHSXEESVSA-N ethyl (2r,3s)-3-cyclopropyl-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1CC1 JPTAJNYEBQHEEG-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HALGNLFPOSIJSV-RITPCOANSA-N methyl (2s,3r)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C1CC1 HALGNLFPOSIJSV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- NNRDTRXBVBOCAG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=CC=NC=C1 NNRDTRXBVBOCAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035339 tri-chlor Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Baccatinderivat mit Antitumoraktivität und Verfahren zu dessen Herstellung.
- Es ist bekannt, daß Taxol [4α,10β-Diacetoxy-13α-[(2R,3S)-3-benzoylamino- 2-hydroxy-3-phenylpropionyloxy]-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,7β- dihydroxytax-11-en-9-on] ein Diterpenoid ist, das aus Taxus brevifolia erhalten wird, und eine hervorragende Antitumorwirksamkeit auf verschiedene Arten von Krebsgeschwüren aufweist, daß aber seine Wasserlöslichkeit äußerst gering ist, d.h. 0,004 mg/ml oder weniger [Nature, Vol. 346, Seite 464 (1993)], was ein klinisches Problem darstellt.
- Um die Antitumorwirksamkeit von Taxol zu verbessern, wurde die Modifikation der Hydroxylgruppe an der Position 10 und/oder der Aminogruppe in der Seitenkette an der Position 13 berichtet (z.B. vorläufige japanische Patentveröffentlichungen Nr. 30478/1988 und 30479/1988, Tetrahedron Letters, Vol. 33, Seite 5185 (1992) und Tetrahedron, Vol. 45, Seite 4177 (1989) usw.]. Beispiele, die die Wasserlöslichkeit von Taxol durch Modifikation der Hydroxylgruppe in der Seitenkette an der Position 13 und/oder der Hydroxylgruppe an der Position 7 mit einer hydrophilen Gruppe verbessern, sind in den US-Patenten Nr. 4,960,790, 5,059,699 und 5,283,253 und in der vorläufigen japanischen Patentveröffentlichung Nr. 1782/1994 offenbart. US-Patent Nr. 4,960,790 offenbart Taxolderivate, die durch Modifikation der Hydroxylgruppe in der Seiten kette an der Position 13 und/oder der Hydroxylgruppe an der Position 7 direkt mit den von Aminosäuren, wie etwa Alanin, Leucin und Isoleucin erhaltenen Resten erhalten werden. Es wurden Taxolderivate beschrieben, die durch Modifikation der Hydroxylgruppe in der Seitenkette an der Position 13 mit einer Gruppe wie etwa -CO-(CHy)m-CO-NH-(CH&sub2;)&sub2;-SO-M (worin y 1 oder 2 ist, m 1 bis 3 ist, M ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom u.dgl. ist, z.B. die Natrium-4-(2-sulfonatethyl)amino-1,4-dioxobutyl-Gruppe) im US- Patent Nr. 5,059,699 erhalten wurden. In der vorläufigen japanischen Patentveröffentlichung Nr. 1782/1994 wurden Taxolderivate beschrieben, die durch Veresterung der Hydroxylgruppe in der Seitenkette an der Position 13, der Hydroxylgruppe an der Position 7 und/oder der Hydroxylgruppe an der Position 10 mit Phosphorsäure oder Kohlensäure erhalten wurden. Weiterhin werden im US-Patent Nr. 5,283,253 Taxolderivate beschrieben, die durch Modifikation der Aminogruppe in der Seitenkette an der Position 13 mit einer Furancarbonylgruppe oder einer Thiophencarbonylgruppe und der Hydroxylgruppe in der Seiten kette an der Position 13 und/oder der Hydroxylgruppe an der Position 7 mit einer Carboxylgruppen-substituierten oder Carbamoylgruppen-substituierten niedrigen Alkanoylgruppe u dgl. erhalten werden. Mittlerweile beschreibt WO94-10997 ein Taxolderivat, welches durch Ersetzen der Phenylgruppe in der Seitenkette an der Position 13 durch eine Cyclopropylgruppe erhalten wird und welches eine Acetoxygruppe an der Position 10 aufweist. WO-A-94/21250 beschreibt Taxolderivate mit Antitumor- und Antileukämiewirksamkeit worin zusätzlich zu einer Acylaminogruppe an der 3¹-Position des Taxolgerüstes auch ein Substituent, ausgewählt aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl vorliegt. US-A-5,284,865 beschreibt Taxolderivate, in denen der zuvor genannte Substituent Cyclohexyl ist.
- Es wurde jedoch bisher nicht berichtet, daß ein Taxolderivat mit hoher Wasserlöslich keit, Stabilität und hervorragender Antitumorwirksamkeit klinisch verwendet worden ist.
- Ein Gegenstand der Erfindung ist es, neue Baccatinderivate mit hervorragender Antitumorwirksamkeit und neue Baccatinderivate mit hervorragender Antitumorwirksamkeit und verbesserter Wasserlöslichkeit bereitzustellen. Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung solch neuer Baccatinderivate bereitzustellen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung, dargestellt durch die Formel [I]:
- worin R³ eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe darstellt; R&sup4; eine Benzoylgruppe darstellt, die mit einer Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe und einem Halogenatom; Ring A ein Cyclopropanring ist, der mit ein oder zwei Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe; X eine Einfachbindung oder eine Gruppe darstellt, dargestellt durch -O-, -S- oder -NH-; R eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus einem Halogenatom und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, worin die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe mit einer 3- bis 5- gliedrigen Cycloalkyleinheit verknüpft sein kann, eine Phenylgruppe, die mit ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen substituiert sein kann, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe ist; E ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe dargestellt durch -CO(CH&sub2;)nZY darstellt; Y einen Rest darstellt, erhalten von Asparagin, Asparginsäure, Glutamin, Glutaminsäure, Prolin, Glycin, Alanin, β-Alanin oder einem aus diesen Aminosäuren bestehenden Dipeptid durch Entfernen der Hydroxylgruppe von einer Carboxylgruppe, worin die in dem Rest vorliegende Aminogruppe mit einer Benzyloxycarbonylgruppe geschützt sein kann und die in dem Rest vorliegende Carboxylgruppe mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert sein kann, verestert oder amidiert sein kann; Z eine Gruppe darstellt, dargestellt durch die Formel -O- oder -NH-; und n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der obigen Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Mischung mit einem herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Träger- oder Verdünnungsstoff.
- Als die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer 3- bis 5-gliedrigen Cycloalkyleinheit verknüpft ist, können z.B. eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Cyclobutylmethylgruppe oder eine (2,2-Dimethyl-cyclopropyl)methylgruppe genannt werden. Weiterhin kann als Beispiel der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die einen Substituenten aufweist und auch mit einer Cycloalkyleinheit verknüpft ist, eine (2,2-Difluor-3,3-dimethylcyclopropyl)-methylgruppe genannt werden.
- Als bevorzugtes Beispiel der erwünschten Verbindung [I] in der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung genannt werden, in der E eine Gruppe ist, dargestellt durch -CO(CH&sub2;)nZY.
- Als die am meisten erwünschte Verbindung (I) kann erwähnt werden, daß eine Verbindung, in der Ring A ein Cyclopropanring ist, der mit einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe substituiert sein kann und R eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, Furylgruppe oder Thienylgruppe ist, besonders bevorzugt ist.
- Als Verbindung, die eine hervorragende pharmazeutische Wirkung zeigt, kann eine Verbindung erwähnt werden, dargestellt durch die Formel [I], worin R³ eine Acetylgruppe ist, R&sup4; eine Benzoylgruppe ist, X eine Gruppe ist, dargestellt durch -O-; R eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist; und Y eine Asparaginylgruppe, eine Aspartylgruppe, eine β-Alanylgruppe oder eine Prolylgruppe ist, worin die in dem Rest vorliegende Carboxylgruppe mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe verestert oder amidiert sein kann.
- Als spezifische Verbindungen können z.B. die in den Tabellen 1 bis 7 gezeigten Verbindungen erwähnt werden.
- Als bevorzugtes Beispiel der gewünschten Verbindung [I] in der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung erwähnt werden, in der E eine Gruppe ist, dargestellt durch -CO(CH&sub2;)nZY.
- Als mehr bevorzugtes Beispiel der gewünschten Verbindung [1] kann eine Verbindung erwähnt werden, in der Y ein Rest ist, erhalten von einer α- oder β-Aminosäure oder einem Dipeptid, bestehend aus diesen Aminosäuren, durch Entfernen einer Hydroxylgruppe von einer Carboxylgruppe, worin die in dem Rest vorliegende Aminogruppe geschützt sein kann und die in dem Rest vorliegende Carboxylgruppe verestert oder amidiert sein kann.
- Als eine weitere bevorzugte Verbindung der gewünschten Verbindung [I] in der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung erwähnt werden, in der Ring A ein Cyclopropanring ist, der mit 1 oder 2 Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer niederen Alkylgruppe und einer niederen Alkoxygruppe; R eine niedere Alkylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einem Halogenatom und einer niederen Alkoxygruppe substituiert sein kann, worin die niedere Alkoxygruppe mit einer 3- bis 5-gliedrigen Cycloalkyleinheit verknüpft sein kann; eine Phenylgruppe, die mit 1 oder 2 niederen Alkoxygruppen substituiert sein kann, eine Furylgruppe oder eine Thienylgruppe; und Y ist ein Rest, erhalten von einer natürlichen Aminosäure oder einem Anitpoden davon oder einem Dipeptid bestehend aus einer natürlichen Aminosäure oder einem Antipoden davon durch Entfernen einer Hydroxylgruppe von einer Carboxylgruppe, worin die in dem Rest vorliegende Aminogruppe mit einer Benzyloxycarbonylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe geschützt sein kann und die in dem Rest vorliegende Carboxylgruppe mit einer niederen Alkylgruppe, die mit einer niederen Alkoxygruppe substituiert sein kann, verestert oder amidiert sein kann.
- Als die am meisten erwünschte Verbindung [I] kann eine Verbindung erwähnt werden, in der Y ein Rest ist, erhalten von Asparagin, Asparaginsäure, Glutamin, Glutaminsäure, Prolin, Glycin, Alanin, β-Alanin oder einem Dipeptid, bestehend aus diesen Aminosäuren durch Entfernen einer Hydroxylgruppe von einer Carbonylgruppe, worin die in dem Rest vorliegende Aminogruppe mit einer Benzyloxycarbonylgruppe oder einer niederen Alkylgruppe geschützt sein kann und die in dem Rest vorliegende Carboxylgruppe mit einer niederen Alkylgruppe, die mit einer niederen Alkoxygruppe substituiert sein kann, verestert oder amidiert sein kann; und eine Verbindung in der Ring A ein Cyclopropanring ist, der mit einer niederen Alkylgruppe substituiert sein kann; R eine niedere Alkylgruppe, Furylgruppe oder Thienylgruppe ist; Y ein Rest ist, erhalten von Asparagin, Asparaginsäure, Glutamin, Glutaminsäure, Prolin, Glycin oder β-Alanin durch Entfernen der Hydroxylgruppe von einer Carboxylgruppe, worin die in dem Rest vorliegende Carboxylgruppe mit einer niederen Alkylgruppe verestert sein kann oder amidiert, ist besonders bevorzugt.
- Als Verbindung, die eine hervorragende pharmazeutische Wirkung zeigt, kann eine Verbindung erwähnt werden, dargestellt durch die Formel [I], in der R³ eine Acetylgruppe ist, R&sup4; eine Benzoylgruppe ist, X eine Gruppe ist, dargestellt durch -O-; R eine niedere Alkylgruppe ist; und Y eine Asparaginylgruppe, eine Aspartylgruppe, eine β-Alanylgruppe oder eine Prolylgruppe ist, worin die in dem Rest vorliegende Carboxylgruppe mit einer niederen Alkylgruppe verestert oder amidiert sein kann.
- Als spezifische Beispiele können z.B. die in den Tabellen 1 bis 7 gezeigten Verbindungen erwähnt werden. Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4 Tabelle 5
- *: die Aminogruppe und/oder die Carboxylgruppe in Y kann geschützt sein Tabelle 6
- *: die Aminogruppe und/oder die Carboxylgruppe in Y kann geschützt sein Tabelle 7
- *: die Aminogruppe und/oder die Carboxylgruppe in Y kann geschützt sein.
- In der gewünschten Verbindung [I] in der vorliegenden Erfindung können verschiedene Stereoisomere und optische Isomere, basierend auf den zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen einer substituierten 3- Cyclopropylpropionyloxygruppe gebunden an das Kohenstoffatom an der Position 13 des Taxangrundgerüsts und einem in einem Substituenten davon vorliegenden asymmetrischen Kohenstoffatom vorliegen. Alle diese Stereoisomere, optischen Isomere und Gemische davon sind in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
- Die gewünschte Verbindung [I] der vorliegenden Erfindung kann für medizinische Zwecke entweder in freier Form oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon verwendet werden. Als pharmazeutisch annnehmbare Salze können Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren oder organischen Säuren erwähnt werden, wie etwa das Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Hydrobromid, Methansulfonat, Toluolsulfonat oder Acetat.
- Die gewünschte Verbindung [I] der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon können entweder oral oder parenteral verabreicht werden und sie kann als geeignete pharmazeutische Präparation, z.B. als Tablette, Granulat, Kapsel, Pulver, als Injektion oder Inhalation durch ein herkömmliches Verfahren verwendet werden.
- Die Dosis der gewünschten Verbindung [I] der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon variiert abhängig von der Verabreichungsmethode, dem Alter, dem Körpergewicht und dem Zustand des Patienten, aber im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis bevorzugt etwa 5 bis 200 mg/m², insbesondere bevorzugt 20 bis 150 mg/m².
- Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die gewünschte Verbindung [I] hergestellt werden durch:
- (1) Umsetzen einer Verbindung, dargestellt durch die Formel [II]:
- worin R¹ eine Hydroxylschutzgruppe darstellt; R² eine Hydroxylschutzgruppe darstellt; R³, R&sup4; und Ring A die gleichen wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon,
- mit einer durch die Formel [III] dargestellten Verbindung:
- RX-COOH [III]
- worin R und X die gleichen wie oben definiert sind, einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat davon, um die durch eine Formel [V] dargestellte Verbindung zu erhalten:
- worin R¹, R², R³, R&sup4;, Ring A, X und R die gleichen wie oben definiert sind, und Entfernen der Schutzgruppen von den Hydroxylgruppen an der Position 7 und der Position 10 in der Verbindung;
- (2) Umsetzen der Verbindung [II] oder eines Salzes davon mit der Verbindung [III], einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat davon, um die Verbindung [V] zu erhalten, Umsetzen der Verbindung [V] mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel [IV]:
- E'OH [IV]
- worin E' eine Gruppe ist, dargestellt durch -CO(CH&sub2;)nZY; Y, Z und n die gleichen wie oben definiert sind, einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat davon und Entfernen der Schutzgruppen von den Hydroxylgruppen an der Position 7 und der Position 10 in der erhaltenen Verbindung oder
- (3) Umsetzen der Verbindung [II] oder eines Salzes davon mit der Verbindung [III], einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat davon, um die Verbindung [V] zu erhalten, Entfernen der Schutzgruppen von den Hydroxylgruppen an der Position 7 und der Position 10 in der Verbindung [V] und dann Umsetzen der resultierenden Verbindung mit der Verbindung der Formel [IV], einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat davon.
- In dem oben beschriebenen Verfahren kann die Verbindung [V] durch Umsetzen der Verbindung [II] oder eines Salzes davon mit der Verbindung [III], einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat hergestellt werden. Durch Umsetzen der Verbindung [V] mit der Verbindung [IV], einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat davon, Entfernen der Schutzgruppe von der Hydroxygruppe in der resultierenden Verbindung und gegebenenfalls Entfernen der Aminoschutzgruppe und dem Carboxylgruppenesterrest, kann eine Verbindung, dargestellt durch die Formel [I-a]:
- hergestellt werden, worin R¹, R², R³, R&sup4;, Ring A, X, R und E' die gleichen wie oben definiert sind.
- Ebenfalls gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung [I-a] hergestellt werden durch:
- (a) Umsetzen der Verbindung [II] oder eines Salzes davon mit der Verbindung [III], einem Salz davon oder einer reaktiven Verbindung, um die Verbindung [V] zu erhalten;
- (b) Umsetzen der Verbindung [V] mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel [VI]:
- R&sup5;Z(CH&sub2;)nCOOH [VI]
- worin R&sup5; eine Hydroxyl- oder Aminoschutzgruppe darstellt, Z und n die gleichen wie oben definiert sind, einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat davon;
- (c) Entfernen der Schutzgruppe R&sup5; von der erhaltenen Verbindung, um eine Verbindung zu erhalten, dargestellt durch die Formel [VII]:
- worin R¹, R², R³, R&sup4;, Ring A, X, R, Z und n die gleichen wie oben definiert sind;
- (d) Umsetzen der Verbindung [VII] mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel [VIII]:
- YOH [VIII]
- worin Y das gleiche wie oben definiert ist; und
- (e) Entfernen der Hydroxygruppe, gegebenenfalls Entfernen der Aminoschutzgruppe und des Carboxylgruppenesterrestes.
- Ebenfalls gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch Umsetzen einer Verbindung, dargestellt durch die Formel [IX]:
- worin R&sup6; eine substituierte Phenygruppe darstellt, Ring A, X und R die gleichen wie oben definiert sind, oder eines reaktiven Derivats davon mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel [X]:
- worin R¹, R², R³ und R&sup4; die gleichen wie oben definiert sind und dann unterziehen des resultierenden Kondensats einer Spaltungsreaktion des Oxazolidinrings, um die Verbindung [V] zu erhalten, und Entfernen der Schutzgruppen von den Hydroxygruppen an der Position 7 und der Position 10 in der Verbindung [V], die Verbindung, dargestellt durch die Formel [I-b]:
- worin R³, R&sup4;, Ring A, X und R die gleichen wie oben definiert sind, hergestellt werden.
- In der Verbindung [IX] können als Substituent der Phenylgruppe von R&sup6; Elektronen abgebende Gruppen erwähnt werden, z.B. eine Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe.
- Als Salz der Verbindung [II] können z.B. organische Säuresalze, wie etwa Formiat, Acetat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat und anorganische Säuresalze, wie etwa Hydrochlorid und Hydrobromid, erwähnt werden.
- Als die Schutzgruppen R¹ und R² der Hydroxylgruppen an der Position 7 und der Position 10 im Taxangrundgerüst können eine niedere Alkanoylgruppe, eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe oder eine Triethylsilylgruppe erwähnt werden und diese Schutzgruppen R¹ und R² können verschiedene Schutzgruppen sein. Als Beispiele von verschiedenen Schutzgruppen kann erwähnt werden, daß R¹ eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe sein kann, wenn R² eine Triethylsilylgruppe ist. Wenn die Schutzgruppen in der Verbindung [VI] Hydroxylschutzgruppen sind, können herkömmliche Schutzgruppen, wie etwa die Benzygruppe erwähnt werden. Auf der anderen Seite, wenn die Schutzgruppen in der Verbindung [VI] Aminoschutzgruppen sind, können herkömmliche Schutzgruppen, wie etwa die Benzyloxycarbonylgruppe erwähnt werden.
- Als reaktive Derivate der Verbindung [III], der Verbindung [IV] und der Verbindung [VI] können ein Säurehalogenid, ein Aktivester und ein gemischtes Säureanhydrid erwähnt werden. Als reaktives Derivat der Verbindung [III] kann auch Isocyanat erwähnt werden.
- Wenn die Verbindung [III], die Verbindung [IV], oder die Verbindung [VI] in der Kondensation verwendet wird, kann die Kondensationsreaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines Dehydratisierungsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Als Dehydratisierungsmittel können geeigneterweise Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, 1-Methyl-2-brompyridiniumjodid oder Benzotriazol-1- yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat verwendet werden. Als Lösungsmittel können geeigneterweise Dichlormetan, Dimethylether, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Toluol verwendet werden. Die vorliegende Reaktion läuft geeigneterweise bei -20 bis 100ºC, insbesondere 0 bis 30ºC ab.
- Auf der anderen Seite, wenn das reaktive Derivat der Verbindung [III], der Verbindung [IV] oder der Verbindung [VI] in der Kondensation verwendet wird, kann die Kondensationsreaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt werden. Als Säureakzeptor kann geeigneterweise ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallhydrogencarbonat oder eine organische Base (z. B. Triethylamin, Diisopropylethyla min, Pyridin, 4-(N,N- Dimethylamino)pyridin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) verwendet werden. Als Lösungsmittel kann geeigneterweise Dich lormethan, Dimethylether, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Toluol verwendet werden. Die vorliegende Reaktion läuft geeigneterweise bei -20 bis 80ºC, insbesondere 0 bis 30ºC ab.
- Die Kondensationsreaktion der Verbindung [VIII] mit der Verbindung [VII] kann in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und eines Säureakzeptors in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Dehydratisierungsmittel können geeigneterweise Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, 1-Methyl-2-brompyridiniumjodid oder Benzotriazol-1- yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat verwendet werden. Als Säureakzeptor kann geeigneterweise ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallhydrogencarbonat oder eine organische Base (z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-(N,N- Dimethylamino)pyridin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) verwendet werden. Als Lösungsmittel können geeigneterweise Dichlormethan, Dimethylether, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Toluol verwendet werden. Die vorliegende Reaktion läuft geeigneterweise bei -20 bis 80ºC, insbesondere 0 bis 30ºC ab.
- Die Kondensationsreaktion der Verbindung [IX] oder eines reaktiven Derivats davon mit der Verbindung [X] kann in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt werden. Als Lösungsmittel können geeigneterweise Dichlormethan, Dimethylether, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Toluoi verwendet werden. Als reaktives Derivat können ein Säurehalogenid (z.B. Säurechlorid, Säurebromid oder Säurejodid) ein Aktivester (z.B. p-Nitrophenylester) oder ein gemischtes Säureanhydrid [z.B. ein gemischtes Säureanhydrid mit Benzoesäure, die mit 1 bis 5 Gruppe(n), ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Nitrogruppe einer niederen Alkygruppe und einer niederen Alkoxygruppe substituiert ist] erwähnt werden.
- Die Kondensationsreaktion der Verbindung [IX] mit der Verbindung [X] kann in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und eines Säureakzeptors ausgeführt werden. Als Dehydratisierungsmittel können geeigneterweise Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, 1-Methyl-2- brompyridiniumjodid oder Benzotriazol-1-xyloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat verwendet werden. Als Säureakzeptor kann geeigneterweise eine organische Base (z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin oder 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) verwendet werden. Die vorliegende Reaktion läuft geeigneterweise bei 0 bis 120ºC, insbesondere 10 bis 80 ºC ab.
- Auf der anderen Seite kann die Kondensationsreaktion des reaktiven Derivats der Verbindung [IX] mit der Verbindung [X] in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors ausgeführt werden. Als Säureakzeptor kann eine organische Base (z.B. Pyridin, Triethylamin, N-Methylpiperidin, N- Methylmorpholin, N,N-Diisopropyl-N-ethylamin, 4-(N,N- Dimethylamino)pyridin oder 4-Pyrrolinopyridin) verwendet werden. Die Reaktion läuft geeigneterweise bei 0 bis 120ºC, insbesondere bei 10 bis 80ºC ab.
- Die Spaltungsreaktion des Oxazolidinrings kann in Gegenwart einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt werden. Als Säure können Säuren verwendet werden, wie etwa p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Methansulfonsäure und Salzsäure. Als Lösungsmittel kann geeigneterweise ein Alkohol, insbesondere Methanol verwendet werden. Die vorliegende Reaktion läuft geeigneterweise bei -20 bis 80ºC, insbesondere 0 bis 30ºC ab.
- Das Entfernen der Schutzgruppen von den Hydroxylgruppen an der Position 7 und der Position 10 im Taxangrundgerüst kann durch ein herkömmliches Verfahren abhängig von der Art der Schutzgruppe ausgeführt werden. Wenn z.B. die Schutzgruppen 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppen sind, kann Zink-Essigsäure verwendet werden, um sie zu entfernen, und wenn die Schutzgruppen Triethylsilylgruppen sind, kann p-Toluolsulfonsäure verwendet werden, um sie zu entfernen. Das Entfernen der Schutzgruppe R&sup5; von der Verbindung erhalten durch die Reaktion der Verbindung [V] und der Verbindung [VI], einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat davon, kann durch ein herkömmliches Verfahren abhängig von der Art der Schutzgruppe ausgeführt werden. Wenn z.B. die Schutzgruppe eine Benzylgruppe ist, kann Palladium-Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, verwendet werden, um sie zu entfernen. Die Entfernung der Schutzgruppe von der Aminogruppe an der β- Position in einer Seitenkette an der Position 13 in der Verbindung [II] kann durch ein herkömmliches Verfahren abhängig von der Art der Schutzgruppe ausgeführt werden. Wenn die Schutzgruppe z.B. eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, kann Palladium-Kohlenstoff ohne ein Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, verwendet werden, um sie zu entfernen.
- Die durch die Formel [II] in der vorliegenden Erfindung dargestellte Verbindung kann durch Kondensation einer Verbindung, dargestellt durch die Formel [XI]:
- hergestellt werden,
- worin R&sup7; und R&sup8; niedere Alkygruppen darstellen, R&sup9; eine Schutzgruppe darstellt, Ring A der gleiche wie oben definiert ist, oder eines reaktiven Derivats davon mit der Verbindung [X] in der gleichen Weise, wie die Reaktion der Verbindung [IX] oder eines reaktiven Derivats davon mit der Verbindung [X], dann Unterziehen des resultierenden Kondensats den Schritten Spalten des Oxazolidinrings und Entfernen der Schutzgruppe R&sup9;.
- In der Verbindung [XI] können als Schutzgruppe R&sup9; herkömmliche Schutzgruppen, wie etwa die tert-Butoxycarbonylgruppe erwähnt werden.
- Als das reaktive Derivat der Verbindung [XI] kann das gleiche reaktive Derivat der Verbindung [IX], wie etwa ein Säurehalogenid, ein Aktivester und gemischtes Säureanhydrid erwähnt werden.
- Die Spaltungsreaktion des Oxazolidinrings kann in Gegenwart einer Säure ausgeführt werden. Als Säure kann geeigneterweise Ameisensäure verwendet werden. Die vorliegende Reaktion läuft geeigneterweise bei 0 bis 50ºC, insbesondere 15 bis 30ºC ab.
- Die Verbindung [II] kann auch durch Unterziehen einer Verbindung, dargestellt durch die Formel [XII]:
- worin R¹, R², R³, R&sup4; und Ring A die gleichen wie oben definiert sind, einer Azideinführungsreaktion unter Verwendung eines Metallazids, um eine Verbindung zu erhalten, dargestellt durch die Formel [XIII]:
- worin R¹, R², R³, R&sup4; und Ring A die gleichen wie oben definiert sind und Reduzieren der Azidgruppe der Verbindung [XIII] hergestellt werden.
- Die Verbindung [XI] und die Verbindung [IX] können z.B. wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt, hergestellt werden.
- worin R¹&sup0; einen Esterrest darstellt; Ts eine p-Toluolsulfonsäuregruppe darstellt; Ring A der gleiche wie oben definiert ist.
- Die Verbindung [XI], in der Ring A eine Cyclopropylgruppe ist, kann hergestellt werden durch Dihydroxylierung eines 3- Cyclopropylacrylsäureesters [XXI], um die Verbindung [XX] zu erhalten, Entfernen der Hydroxylgruppe an der Position 2, um einen 3-Cyclopropyl-2- oxirancarbonsäureester [XVIII] herzustellen, Unterziehen der Verbindung der Azid-Einführungsreaktion unter Verwendung eines Metallazids, um die Verbindung [XVII] zu erhalten, Unterziehen der resultierenden Verbindung einer Reduktionsreaktion zu der Verbindung [XVI], Schützen der Aminogruppe mit R&sup9;, einer tert-Butoxycarbonylgruppe, um 3-tert- Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-cyclopropylpropionsäureester [XV] zu erhalten, Unterziehen der Verbindung einer Oxazolidinringbildung, um die Verbindung [XIV] zu erhalten und Hydrolyse der Verbindung [XIV].
- Die Verbindung [XII] kann durch Hydrolyse der Verbindung [XVIII], um die durch die Formel [XXV] dargestellte Verbindung zu erhalten:
- worin Ring A der gleiche wie oben definiert ist, Umsetzen der Verbindung [XXV] oder eines reaktiven Derivats davon mit der Verbindung [X] in der gleichen Weise wie die Reaktion der Verbindung [IX] oder eines reaktiven Derivats davon mit der Verbindung [X] hergestellt werden.
- Als reaktives Derivat der Verbindung [XXV] kann das gleiche reaktive Derivat der Verbindung [IX] erwähnt werden, wie etwa ein Säurehalogenid ein Aktivester oder gemischtes Säureanhydrid
- Die Verbindung [X] kann hergestellt werden durch Schützen der Hydroxylgruppen an der Position 7 und der Position 10 in 10- Deacetylbaccatin-III durch das in den vorläufigen japanischen Patentveröffentlichungen Nr. 305077/1988, 30479/1987 und im Journal of American Chemical Society, Vol. 110, S. 5917 (1988) beschriebene Verfahren.
- Die Verbindung [IV] kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung, dargestellt durch die Formel [VIII]:
- YOH [VIII]
- worin Y das gleiche wie oben definiert ist, oder eines reaktiven Derivats davon mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel [XXVI]:
- HZ(CH&sub2;)nCOOR¹¹ [XXVI]
- worin R¹¹ ein Wasserstoffatom oder einen Esterrest darstellt; und Z und n die gleichen wie oben definiert sind und gegebenenfalls Entfernen des Esterrestes.
- Die Verbindung [XXII] kann auch hergestellt werden durch Hydrolyse des substituierten oder nicht substituierten Cyclopropancarbaldehydacetals, wie in Tetrahedron, Vol. 42, S. 6447-6458 (1986) berichtet.
- In der vorliegenden Erfindung können als die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe z.B. die erwähnt werden, die insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie etwa eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butygruppe, Isobutylgruppe, sekundäre Butylgruppe, tertiäre Butylgruppe, Pentylgruppe, Isopentylgruppe, Neopentylgruppe, tertiäre Pentylgruppe und Hexylgruppe. Als die C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe, können z.B. die erwähnt werden, die insbesondere 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen, wie etwa die Acetylgruppe, Propionygruppe, Butyrygruppe, Valerylgruppe und Pivaloylgruppe. Als das Halogenatom können Chlor, Brom, Fluor und Jod erwähnt werden.
- in der vorliegenden Erfindung bedeutet Taxan oder Taxangrundgerüst ein Diterpengrundgerüst, dargestellt durch die folgende Formel.
- Die vorliegende Erfindung wird genauer durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
- Methoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran in 550 ml Benzol wird tropfenweise eine Lösung von 15,0 g Cyclopropancarbaldehyd in 50 ml Benzol bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wird bei 55ºC über Nacht gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird das Reaktionsgemisch in 800 ml Eiswasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird zweimal mit 600 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und unter verringertem Druck evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 12:1), um 17,4 g Methyl-trans-3- cyclopropylacrylat zu ergeben.
- Ausbeute: 65 %
- MS(m/z):126(M&spplus;)
- IR(pur, cm&supmin;¹):1720,1660
- NMR(CDCl&sub3;,δ):0,60-0,68(2H,m),0,91-0,99(2H,m), 1,51-1,64(1H,m), 3,71 (3H,s),5,90(1H,d,J=15 Hz); 6,43(1H,dd,J=10,15 Hz).
- (2) Zu einer Lösung von 68,2 g Kaliumferricyanid und 28,6 g Kaliumcarbonat in 640 ml tert-Butanol-Wasser (1:1) werden 0,537 g 1,4- Bis(9-O-dihydrochinidyl)phthalazin zugegeben. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird auf pH 10,9 mit einer wäßrigen Lösung von Phosphorsäure eingestellt. Nachdem eine Lösung von Osmiumtetroxid in 0,35 ml Toluol (0,393M) dem Gemisch zugegeben wurde, wird das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Dann wird Methyl-trans-3-cyclopropylacrylat dem Gemisch zugegeben und das Gemisch wird für 24 Stunden gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt wurde, werden 106 g Natriumsulfit dem Gemisch zugegeben. Dann wird das Gemisch für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Silikagel- Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um 4,22 g Methyl-(2S,3R)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropionat zu ergeben.
- Ausbeute: 38 %
- Schmelzpunkt: 54 bis 57ºC
- [α]D²&sup0; +42,7º (c = 1, Chloroform)
- FAB-MS(m/z):183(M&spplus;+ Na)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3440, 1730
- NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,25-0,34 (1H,m), 0,38-0,47 (1H,m), 0,52-0,69 (2H,m), 1,15-1,28 (1H,m), 2,24 (1H,d,J=7Hz), 3,12 (1H,ddd,J=2,7,9Hz), 3,18 (1H,d,J=6Hz), 3,82 (3H,s), 4,25 (1H,dd,J=2,6Hz).
- (3) Unter Argonatmosphäre wird eine Lösung von 4,22 g Methyl- (S2,3R)-3-cyclopropyl-2,3-dihydroxypropionat in 140 ml Methylenchiond auf -3ºC gekühlt. Dann werden 4,00 g Triethylamin und 5,17 g p- Toluolsulfonylchlorid nacheinander dem Gemisch zugegeben. Das Gemisch wird für 3 Tage gertihrt. Dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in ein Gemisch von Ethylacetat und Wasser gegossen. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel;
- Hexan:Ethylacetat = 1:3) gereinigt, um 6,54 g Methyl-(S2,3R)-3- cyclopropyl-3-hydroxy-2-(p-toluolsulfonyloxy)propionat zu ergeben.
- Ausbeute: 79 %
- Schmelzpunkt: 75 - 78ºC
- MS(m/z):312(M&spplus;-2)
- IR(pur, cm&supmin;¹):3520, 1760
- NMR(CDCl&sub3;, δ):0,16-0,26 (1H,m), 0,36-0,46 (2H,m), 0,53-0,65 (1H,m), 0,90-1,05 (1H,m), 2,11 (1H,d,J=7Hz), 2,45 (3H,s), 3,26 (1H,ddd,J=4,7,10Hz), 3,69 (3H,s), 4,93 (1H,d,J=4Hz), 7,32-7,38 (2H,m), 7,82-7,88 (2H,m).
- (4) Zu einer Lösung von 2,97 g Methyl-(S2,3R)-3-cyclopropyl-3- hydroxy-2-(p-toluolsulfonyloxy)propionat in 50 ml Acetonitril werden 10,86 ml Wasser und 3,96 g Kaliumcarbonat nacheinander bei Raumtemperatur zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch bei 50ºC für 2 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und unlösliche Materialien werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silikagel- Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Diethylether) gereinigt, um quantitativ Methyl-(2R,3R)-3-cyclopropyl-2,3-epoxypropionat zu ergeben.
- MS(m/z):142(M&spplus;)
- IR(pur, cm&supmin;¹):1750
- NMR(CDCl&sub3;, δ):0,36-0,44 (1H,m), 0,52-0,76 (3H,m), 0,86-0,98 (1H,m), 2,58 (1H,dd,J=4,8Hz), 3,56 (1H,d,J=4Hz), 3,83 (3H,s).
- (5) Zu einer Lösung von 2,89 g Methyl-(2R,3R)-3-cyclopropyl-2,3- epoxypropionat in 112,5 ml Methanol-Wasser (8:1) werden 14 ml Methyformiat und 16,60 g Natriumazid zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch bei 50ºC über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und evaporiert, um Methanol zu entfernen. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird mit einer Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Silikagel- Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 4:1) gereinigt, um 2,61 g Methyl-(2R,3S)-3-cyclopropyl-3-azido-2-hydroxypropionat zu ergeben.
- Ausbeute: 70 %
- [α]D²³ -67,190 (c=1, Chloroform)
- FAB-MS(m/z):186(MH&spplus;)
- IR(pur,cm&supmin;¹):3480,2100,1740
- NMR(CDCl&sub3;,δ):0,29-0,39 (1H,m), 0,50-0,59 (1H,m), 0,63-0,73 (1H,m), 0,80-0,90 (1H,m), 1,37-1,51 (1H,m), 2,83 (1H,dd,J=2,10 Hz), 3,06(1H,d,J=7Hz), 3,82 (3H,s), 4,29 (1H,dd,J=2,7Hz).
- (6) Zu einer Lösung von 1,82 g Methyl-(2R,3S)-3-cyclopropyl-3- azido-2-hydroxypropionat in 60 ml Ethylacetat werden 600 mg 10 % Palladium-Kohlenstoff und 2,57 g t-Butoxycarbonsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird unter Wasserstoff-Atmosphärendruck bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die anorganischen Materialien werden durch Futration entfernt und das Filtrat wird kondensiert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um 2,78 g Methyl-(2R,3S)-3- cyclopropyl-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxypropionat zu ergeben.
- Ausbeute: 100 %
- Schmelzpunkt: 93ºC
- [α]D²³ -59,79º (c = 1, Chloroform)
- FAB-MS(m/z):260(MH&spplus;)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3520,3440,3320,1740,1720,1710,1690
- NMR(CDCl&sub3;, δ):0,32-0,39 (1H,m), 0,41-0,51 (1H,m), 0,51-0,62 (2H,m), 1,07-1,21 (1H,m), 1,41 (9H,s), 3,19 (1H,d,J=5Hz), 3,29 (1H,dt,J=2,10Hz), 3,78 (3H,s), 4,31 (1H,dd,J=2,5Hz), 4,90 (1H,d-artig).
- (7) Zu einer Lösung von 2,63 g Methyl-(2R,3S)-3-cyclopropyl-3-tert- butoxycarbonylamino-2-hydroxypropionat in 60 ml Benzol werden 1,94 ml Isopropenymethylether und 0,25 g p-Toluolsulfonsäurepyridiniumsalz zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt und dann für 40 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nachdem das Gemisch abgekühlt ist, werden 1,94 ml Isopropenylmethylether dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt, für 40 Minuten unter Rückfluß gekocht und evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Silikagel- Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Hexan: Ethylacetat = 8:1) gereinigt, um 2,69 g Methyl-(4S,5R)-3-tert-butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4- cyclopropyl-5-oxazolidincarboxylat zu ergeben.
- Ausbeute: 89 %
- MS(m/z):299(M&spplus;)
- IR(pur, cm&supmin;¹):1760,1720,1700
- NMR(CDCl&sub3;, δ):0,23-0,33 (1H,m), 0,43-0,54 (1H,m), 0,61-0,76 (2H,m), 1,10-1,22 (1H,m), 1,49 (9H,s), 1,62 (3H,s), 1,64 (3H,s), 3,73- 3,88 (1H,m), 3,77 (3H,s), 4,42 (1H,d,J=2,0Hz).
- (8) Zu einer Lösung von 2,66 g Methyl-(4S,5R)-3-tert- butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-cyclopropyl-5-oxazolidincarboxylat in 60 ml Methanol wird tropfenweise eine Lösung von 225 mg Lithiumhydroxid in 30 ml Wasser unter Eiskühung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, für eine Stunde gerührt und unter verringertem Druck evaporiert, um Methanol zu entfernen. Dem Rückstand wird Chloroform zugegeben. Der pH-Wert des Gemisches wird auf etwa pH 2 mit 10 %-iger Salzsäure unter Eis kühlung eingestellt. Die Chloroformschicht wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen, um 2,65 g (4S,5R)-3-tert- Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-cyclopropyl-5-oxazolidincarbonsäure zu ergeben.
- Ausbeute: 100 %
- Schmelzpunkt: 104-108ºC
- FAB-MS(m/z): 286(MH&spplus;)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹): 3080,1720,1690
- NMR(CDCl&sub3;,δ): 0,27-0,38 (1H,m), 0,45-0,56 (1H,m), 0,62-0,76 (2H,m), 1,11-1,24 (1H,m), 1,49 (9H,s), 1,65 (H,s), 1,66 (3H,s), 3,75-3,88 (1H,m), 4,45 (1H,d,J=2Hz), 6,60 (1H,brs).
- (9-1) Zu einer Lösung von 1,20 g (4S,5R)-3-tert-Butoxycarbonyl-2,2- dimethyl-4-cyclopropyl-5-oxazolidincarbonsäure und 2,5 g 4 a-Acetoxy-2α- benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,13α-dihydroxy-7β,10β-bis(2,2,2- trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on in 60 ml Toluol werden 922 mg 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid und 171 mg 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Das Gemisch wird bei 80ºC für 90 Minuten gerührt. Unlösliche Materialien werden vom Reaktionsgemisch durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter Vakuum evaporiert. Der Rückstand wird durch Silikalgel- Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um 3,1 g 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(4S,5R)-3-tert-butoxycarbonyl- 2,2-dimethyl-4-cyclopropyloxazolidin-5-ylcarbonyloxy]-5β-20-epoxy-1β- hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on zu ergeben.
- Ausbeute: 96 %
- FAB-MS(m/z): 1162(MH&spplus;)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3500, 1760,1740,1700
- NMR(CDCl&sub3;,δ):0,23-0,33 (1H,m), 0,45-0,57 (1H,m), 0,64-0,80 (2H,m), 1,08-1,18 (1H,m), 1,20 (3H,s), 1,27 (3H,s), 1,50 (9H,s), 1,58(3H,s), 1,66 (6H,s), 1,71 (1H,s), 1,85 (3H,s), 2,00-2,14 (1H,m), 2,08 (3H,d,J=1Hz), 2,24-2,33 (2H,m), 2,42 (3H,s), 2,64 (1H,ddd,J=7,10,14Hz), 3,90-3,95 (1H,m), 3,97 (1H,d,J=7Hz), 4,17 (1H,d,J=8Hz), 4,35(1H,d,J=8Hz), 4,45 (1H,d,J=2Hz), 4,60 (1H,d,J=12Hz), 4,75 (1H,d,J=12Hz), 4,80 (1H,d,J=12Hz), 4,92 (1H,d,J=12Hz), 4,95-5,01 (1H,m), 5,61 (1H,dd,J=7,11Hz), 5,70 (1H,d,J=7Hz), 6,18-6,26 (1H,m), 6,27 (1H,s), 7,46-7,54 (2H,m), 7,60- 7,67 (1H,m), 8,06-8,12 (2H,m).
- (9-2) Zu einer Lösung von 85,5 mg (4S,5R)-3-tert-Butoxycarbonyl- 2,2-dimethyl-4-cyclopropyl-5-oxazolidincarbonsäure in 1 ml Toluol werden unter Argonatmosphäre 44 u1 Triethylamin und 38,4 mg 4-(N,N- Dimethylamino)pyridin bei 0ºC zugegeben. Eine Lösung von 76,7 mg 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid in 1 ml Toluol wird dem Gemisch zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Dann werden dem Gemisch 171,2 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β-20-epoxy-1β,13α- dihydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on zugegeben und das Gemisch wird bei derselben Temperatur für 2 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 %-iger Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Silikalgel-Säulenchromatograpie (Lösungsmittel;n- Hexan: Ethylacetat =3:2) gereinigt, um 183 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy- 13α-[(4S,5R)-3-tert-butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-cyclopropyloxazolidin-5- ylcarbonyloxy]-5β-20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2- trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on zu ergeben. Die physikalischen Eigenschaften des Produktes sind die gleichen wie die der Verbindung von Beispiel 1 (9-1).
- (10) Eine Lösung von 3,04 g 4α-Acetoxy-2-α-benzoyloxy-13α- [(4S,5R)-3-tert-butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-cyclopropyloxazolidin-5- ylcarbonyloxy]-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2- trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on in 50 ml Ameisensäure wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nachdem die Ameisensäure unter Vakuum entfernt wurde, wird das Reaktionsgemisch aus Ethanol- Dusopropylether kristallisiert. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Dusopropylether gewaschen und dann getrocknet, um 2,54 g 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(2R,3S)-3-amino-3-cyclopropyl-2- hydroxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2- trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on-formiat zu ergeben.
- Ausbeute: 91 %
- Schmelzpunkt: 154-172ºC (zersetzt)
- FAB-MS(m/z):1022(MH&spplus;)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3440,1760,1720
- NMR(CDCl&sub3;,δ):0,28-0,40 (1H,m), 0,43-0,57 (1H,m), 0,57-0,78 (2H,m), 1,10-1,15 (1H,m), 1,18 (3H,s), 1,23 (3H,s), 1,84 (3H,s), 2,00- 2,12 (1H,m), 2,04 (3H,s), 2,24-2,32 (2H,m), 2,39 (3H,s), 2,55-2,69 (1H,m), 2,69-2,78 (1H,m), 3,90 (1H,d,J=7Hz), 4,16 (1H,d,J=8Hz), 4,20- 4,62 (5H,m), 4,33 (1H,d,J=8Hz), 4,48 (1H,d,J=6Hz), 4,59 (1H,d,J=12Hz), 4,77 (2H,s-artig), 4,87 (1H,d,J=12Hz), 4,94-5,00 (1H,m), 5,53 (1H,dd,J=7,11Hz), 5,69 (1H,d,J=7Hz), 6,20-6,29 (1H,m), 6,23 (1H,s), 7,45-7,53 (2H,m), 7,57-7,66 (1H,m), 8,03-8,10 (2H,m), 8,32 (1H,brs).
- (11) Zu einer Lösung von 600 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α- [(2R,3S)-3-amino-3-cyclopropyl-2-hydroxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β- hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on-formiat in 15 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Lösung von 169 mg Kaliumbicarbonat und 245 mg tert-Butoxycarbonsäureanhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird für 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anorganische Materialien werden durch Filtration entfernt. Dem Filtrat wird Ethylacetat zugegeben. Das Gemisch wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Der R"ckstand wird durch Silikagel- Säulenchromatographie (Lösungsmittel;Hexan:Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um 471 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(2R,3S)-3-tert- butoxycarbonylamino-3-cyclopropyl-2-hydroxypropionyloxy]-5ß-20-epoxy- 1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on zu ergeben.
- Ausbeute: 75 %
- FAB-MS(m/z):1122(MH&spplus;)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3440,1760,1720
- NMR(CDCl&sub3;,δ):0,24-0,32 (1H,m), 0,43-0,52 (1H,m), 0,61-0,70 (2H,m), 1,18-1,32(1H,m), 1,20 (3H,s), 1,27 (3H,s), 1,34 (9H,s), 1,71 (3H,s), 1,86 (3H,s), 2,02 (3H,d,J=1Hz), 2,05-2,13 (1H,m), 2,30-2,38 (2H,m), 2,39 (3H,s), 2,64 (1H,ddd,J=7,10,14Hz), 3,31 (1H,dt,J=2,9Hz), 3,34 (1H,d,J=6Hz), 3,91 (1H,d,J=7Hz), 4,18 (1H,d,J=8Hz), 4,34 (1H,d,J=8Hz), 4,40 (1H,dd,J=2,6 Hz), 4,60 (1H,d,J=12Hz), 4,75 (1H,d,J=12Hz), 4,80 (1H,d,J=12Hz), 4,88-4,93 (1H,m), 4,91 (1H,d,J=12Hz), 4,98 (1H,d,J=8Hz), 5,56 (1H,dd,J=7,11Hz), 5,71 (1H,d,J=7Hz), 6,11-6,20 (1H,m), 6,26 (1H,s), 7,47-7,54 (2H,m), 7,59- 7,66 (1H,m), 8,08-8,13 (2H,m).
- (12) Einer Lösung von 181 mg ((3S)-3-Benzyloxycarbonylamino-3- ethoxycarbonylpropionyloxy)essigsäure und 479 mg 4α-Acetoxy-2α- benzoyloxy-13α-[(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-3-cyclopropyl-2- hydroxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2- trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on in 20 ml Tetrahydrofuran werden 106 mg 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid und 5,2 mg 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Das Gemisch wird bei 60ºC für 2 Stunden gerührt. Unlösliche Materialien werden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter verringertem Druck evaporiert. Der Rückstand wird durch Silikalgel- Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Chloroform:Methanol = 60:1) und dann durch Silikagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um 496 mg 4α-Acetoxy-2α- benzoyloxy-13α-{(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-[(3S)-3- benzyloxycarbonylamino-3-ethoxycarbonylpropionyloxyacetoxy]-3- cyclopropylpropionyloxy}-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2- trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on zu ergeben.
- Ausbeute: 80 %
- Schmelzpunkt: 107-121ºC (zersetzt)
- FAB-MS(m/z):1479(MH&spplus;+Na)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3380,1760,1720
- NMR(CDCl&sub3;, δ):0,20-0,26 (1H,m), 0,46-0,51 (1H,m), 0,61-0,67 (2H,m), 1,06-1,08 (1H,m), 1,19 (3H,s), 1,24 (3H,s), 1,25-1,30 (3H,m), 1,32 (9H,s), 1,69 (1H,s), 1,85 (3H,s), 2,04 (3H,s), 2,05-2,10 (1H,m), 2,23-2,35 (2H,m), 2,37 (3H,s), 2,58-2,67 (1H,m), 2,96-3,04 (1H,m), 3,13- 3,21 (1H,m), 3,55-3,62 (1H,m), 3,91 (1H,d,J=7Hz), 4,17 (1H,d,J=8Hz), 4,19-4,28 (2H,m), 4,34 (1H,d,J=8Hz), 4,58 (1H,d,J=12Hz), 4,64-4,70 (1H,m), 4,73 (1H,d,J=16Hz), 4,74 (1H,d,J=16Hz), 4,74 (1H,d,J=12Hz), 4,78 (1H,d,J=12Hz), 4,85 (1H,d,J=16Hz), 4,89 (1H,d,J=12Hz), 4,98 (1H,d-artig,J=9Hz), 5,09-5,21 (5H,m), 5,56 (1H,dd,J=7,11Hz), 5,70(1H,d,J=7Hz), 5,81 (1H,d-artig,J=8Hz), 6,12-6,19 (1H,m), 6,25 (1H,s), 7,29-7,38 (5H,m), 7,50 (2H,t-artig), 7,62 (1H,t,J=7Hz), 8,10 (2H,d,J=7Hz).
- (13) Einer Lösung von 262 mg 4α-Acetoxy-13α-{(2R,3S)-3-tert- butoxycarbonylamino-2-[(3S)-3-benzyloxycarbonylamino-3- ethoxycarbonylpropionyloxyacetoxy]-3-cyclopropylpropionyloxy}-2α- benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2- trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on in einem Gemisch von 20 ml Methanol und 4 ml Essigsäure werden 352 mg Zinkpulver zugegeben. Das Gemisch wird bei 60ºC für 30 Minuten gerührt. Anorganische Materialien werden durch Futration entfernt und das Filtrat wird unter verringertem Druck evaporiert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat durch Zugabe von Ethylacetat und Wasser extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 1 %- iger Salzsäure, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natrium gewaschen und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel;
- Chloroform:Methanol=50:1) gereinigt, um 155 mg 4α-Acetoxy-13α- {(2R,3S)-3-tert-butoxycarabonylamino-2-[(3S)-3-benzyloxycarbonylamino-3- ethoxycarbonylpropionyloxyacetoxy]-3-cyclopropylpropionyloxy}-2α- benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,7β,10β-trihydroxytax-11-en-9-on zu ergeben.
- Ausbeute: 78 %
- FAB-MS(m/z):1107 (MH&spplus;)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹): 3400,1750,1700
- NMR(CDCl&sub3;,δ): 0,20-0,28 (1H,m), 0,43-0,52 (1H,m), 0,58-0,66 (2H,m), 0,97-1,07 (1H,m), 1,12 (3H,s), 1,20 (3H,s), 1,27 (3H,t,J=7Hz), 1,32 (9H,s), 1,60-1,73 (1H,m), 1,68 (1H,s), 1,75 (3H,s), 1,79-1,90 (1H,m), 1,92 (3H,brs), 2,15-2,28 (2H,m), 2,31 (3H,s), 2,52-2,66 (1H,m), 2,99 (1H,dd,J=4,17Hz), 3,19 (1H,dd,J=4,17Hz), 3,55-3,66 (1H,m), 3,90 (1H,d,J=7Hz), 4,17-4,28 (5H,m), 4,31 (1H,d,J=8Hz), 4,64-4,83 (3H,m), 4,78 (2H,d,J=8Hz), 4,93-4,99 (1H,m), 5,08-5,17 (1H,m), 5,14 (2H,s- artig), 5,18-5,27 (2H,m), 5,68 (1H,d,J=7Hz), 5,88-5,97 (1H,m), 6,11- 6,21 (1H,m), 7,30-7,38 (5H,m), 7,46-7,53 (2H,m), 7,57-7,65 (1H,m), 8,07-8,14 (2H,m).
- (14) Einer Lösung von 243 mg 4α-Acetoxy-13α-{(2R,3S)-3-tert- butoxycarbonylamino-2-[(3S)-3-benzyloxycarbonylamino-3- ethoxycarbonylpropionyloxyacetoxy]-3-cyclopropylpropionyloxy}-2α- benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,7β,10β-trihydroxytax-11-en-9-on in 35 ml Tetrahydrofuran werden 150 mg 10 % Palladium-Kohlenstoff und 0,032 mg Methansulfonsäure zugegeben. Das Gemisch wird unter Wasserstoff- Atmosphärendruck bei Raumtemperatur für 45 Minuten gerührt. Anorganische Materialien werden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter Vakuum entfernt. Diethylether wird dem Rest zugegeben, um Kristalle zu präzipitieren. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um 174 mg 4α-Acetoxy-2α- benzoyloxy-13α-{(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-((3S)-3-amino-3- ethoxycarbonylpropionyloxyacetoxy]-3-cyclopropylpropionyloxy}-5β,20- epoxy-1β,7β,10β-trihydroxytax-11-en-9-on-methansulfonat zu ergeben.
- Ausbeute: 74 %
- Schmelzpunkt: 151ºC (zersetzt)
- FAB-MS(m/z): 973(MH&spplus;)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3400,1740,1700
- NMR(DMSO-d&sub6;,δ): 0,20-0,30 (1H,m), 0,32-0,42 (1H,m), 0,48-0,57 (2H,m), 1,00-1,06 (1H,m), 1,02 (3H,s), 1,04 (3H,s), 1,24 (3H,t,J=7Hz), 1,35 (9H,s), 1,55 (3H,s), 1,60-1,75 (1H,m), 1,79 (3H,s), 2,18-2,29 (3H,m), 2,31 (6H,s), 3,04 (1H,dd,J=6,18Hz), 3,11 (1H,dd,J=6,18Hz), 3,37-3,48 (1H,m), 3,75 (1H,d,J=7Hz), 4,02-4,13 (3H,m), 4,16-4,28 (2H,m), 4,40 (1H,t,J=6Hz), 4,65 (1H,s), 4,90 (2H,s), 4,92-4,98 (2H,m), 5,03 (1H,d,J=7Hz), 5,07 (1H,d,J=4Hz), 5,14 (1H,s), 5,47 (1H,d,J=7Hz), 5,90-6,00 (1H,m), 7,18 (1H,d,J=9Hz), 7,52-7,60 (2H,m), 7,63-7,71 (1H,m), 7,98-8,05 (2H,m), 8,38 (3H,brs).
- Einer Lösung von 818 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(2R,3S)-3-tert- butoxycarbonylamino-3-cyclopropyl-2-hydroxypropionloxy]-5β,-20-epoxy- 1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on, erhalten in Beispiel 1 (11) in einem Gemisch von 75 ml Methanol und 15 ml Essigsäure wird 1,43 g Zinkpulver zugegeben. Das Gemisch wird bei 60ºC für 30 Minuten gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt ist, werden unlösliche Materialien durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter Vakuum evaporiert. Dem Rest wird ein Gemisch von Ethylacetat und Wasser zugegeben. Die organische Schicht wird mit kalter 1 %-iger Salzsäure, Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und einer Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Silikagel- Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Chloroform:Methanol = 30:1) gereinigt, um 512 mg ungereinigte Kristalle zu ergeben. Die ungereinigten Kristalle werden mit einem Gemisch von Dusopropylether-Hexan gewaschen und getrocknet, um 476 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(2R,3S)-3-tert- butoxycarbonylamino-3-cyclopropyl-2-hydroxypropionyloxy]-5β-20-epoxy- 1β,7β,10β-trihydroxytax-11-en-9-on zu ergeben.
- Ausbeute: 85 %
- Schmelzpunkt: 173-179ºC
- [α]D²² -55,59º (c = 1, Chloroform)
- FAB-MS(m/z):772 (MH&spplus;)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3400, 1700
- NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,23-0,32 (1H,m), 0,42-0,52 (1H,m), 0,59-0,68 (2H,m), 1,13 (3H,s), 1,19-1,29 (1H,m), 1,23 (3H,s), 1,33 (9H,s), 1,58- 1,67 (1H,m), 1,69 (1H,s), 1,75 (3H,s), 1,79-1,91 (1H,m), 1,93 (3H,d,J=1Hz), 2,29 (2H,d,J=9Hz), 2,37 (3H,s), 2,59 (1H,ddd,J=7,10,14Hz), 3,32 (1H,dt,J=2,9Hz), 3,46 (1H,d,J=6Hz), 3,92 (1H,d,J=7Hz), 4,19 (1H,d,J=8Hz), 4,2-4,3 (1H,m), 4,21 (1H,d,J=2Hz), 4,34 (1H,d,J=8Hz), 4,39 (1H,dd,J=2,6Hz), 4,90-5,00 (2H,m), 5,22 (1H,d,J=2Hz), 5,69 (1H,d,J=7Hz), 6,12-6,22 (1H,m), 7,46-7,54 (2H,m), 7,57-7,65 (1H,m), 8,07-8,13 (2H,m).
- (1) Eine Lösung von 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(2R,3S)-3- amino-3-cyclopropyl-2-hydroxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β-hydroxy- 7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on-formiat, erhalten in Beispiel 1 (10), in Ethylacetat, wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt, um 4α-Acetoxy-2-benzoyloxy-13α- [(2R,3S)-3-amino-3-cyclopropyl-2-hydroxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β- hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxy-carbonyloxy)tax-11-en-9-on zu ergeben. Einer Lösung von 504 mg der resultierenden freien Base in Methylenchlorid werden 73 mg t-Butylisocyanat bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre zugegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Dem Reaktionsgemisch wird Wasser zugegeben und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Hexan:Ethylacetat=3:1) gereinigt, um 376 mg 4α-Acetoxy- 2a-benzoyloxy-13α-[(2R,3S)-3-tert-butylaminocarbonylamino-3-cyclopropyl- 2-hydroxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2- trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on zu ergeben.
- Ausbeute: 68 %
- Schmelzpunkt: 167-174ºC
- FAB-MS(m/z):1143(M&spplus;+Na)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3400,1760,1720,1660
- NMR(CDCl&sub3;,δ): 0,24-0,31 (1H,m), 0,41-0,50 (1H,m), 0,54-0,70 (2H,m), 1,19-1,28 (7H,m), 1,24 (9H,s), 1,76 (1H,s), 1,86 (3H,s), 2,00- 2,12 (1H,m), 2,03 (3H,d,J=1Hz), 2,25-2,49 (2H,m), 2,41 (3H,s), 2,63 (1H,ddd,J=7,10,14Hz), 3,35-3,45 (1H,dd-artig,J=2,9Hz), 3,75 (1H,d,J=7Hz), 3,91 (1H,d,J=7Hz), 4,18 (1H,d,J=8Hz), 4,26 (1H,brs), 4,37 (1H,d,J=8Hz), 4,39 (1H,dd,J=2,7Hz), 4,53 (1H,d,J=9Hz), 4,60 (1H,d,J=12Hz), 4,75 (1H,d,J=12 Hz), 4,80 (1H,d,J=12Hz), 4,91 (1H,d,J=12Hz), 4,95-5,01 (1H,d-artig), 5,56 (1H,dd,J=7,11Hz), 5,72 (1H,d,J=7Hz), 6,10-6,19 (1H,m), 6,26 (1H,s), 7,47-7,55 (2H,m), 7,59- 7,67 (1H,m), 8,07-8,13 (2H,m).
- (2) 355 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(2R,3S)-3-tert- butylaminocarbonylamino-3-cyclopropyl-2-hydroxypropionyloxy]-5β,20- epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9- on wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (12) bis (14) behandelt, um 158 mg 4α-Acetoxy-13α-{(2R,3S)-3-tert-butyiaminocarbonylamino-2-[(3S)- 3-amino-3-ethoxycarbonylpropionyloxy)acetoxy]-3- cyclopropylpropionyloxy}-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β-7β,10β- trihydroxytax-11-en-9-on-methansulfonat zu ergeben.
- Ausbeute: 80 %
- Schmelzpunkt: 165-169ºC
- FAB-MS(m/z):972 (MH&spplus;)
- IR(Nujol,cm&supmin;¹) :3400,1750,1660
- NMR(DMSO-d&sub6;, δ): 0,08-0,17 (1H,m), 0,28-0,37 (1H,m), 0,46-0,53 (2H,m), 0,97-1,08 (1H,m), 1,03 (6H,brs), 1,15 (9H,brs), 1,23 (3H,t,J=7Hz), 1,54 (3H,s), 1,61-1,72 (1H,m), 1,78 (3H,s), 2,21-2,36 (3H,m), 2,32 (3H,s), 2,33 (3H,s), 3,04 (1H,dd,J=6,18Hz), 3,12 (1H,dd,J=6,18Hz), 3,74 (1H,d,J=7Hz), 3,75-3,81 (1H,m), 4,01-4,13 (3H,m), 4,15-4,28 (2H,m), 4,40 (1H,t,J=6Hz), 4,62 (1H,s), 4,90-5,00 (2H,m), 4,90 (1H,d,J=16Hz), 4,96 (1H,d,J=16Hz), 5,05 (1H,d,J=7Hz), 5,10 (1H,d,J=3Hz), 5,14 (1H,brs), 5,47 (1H,d,J=7Hz), 5,75 (1H,brs), 5,88-5,98 (2H,m), 7,53-7,61 (2H,m), 7,63-7,71 (1H,m), 8,01-8,07 (2H,m), 8,35 (3H,brs).
- (1-1) Einer Lösung von 500 mg Ethyl-(2R,3R)-3-cyclopropyl-2,3- epoxypropionat in 20 ml Tetrahydrofuran werden tropfenweise 3,52 ml N Natriumhydroxid unter Eiskühlung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert wurde, wird der Rückstand mit 20 ml Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wird in einem Eisbad gekühlt. Dann werden 508 mg 4-Dimethylaminopyridinhydrochlorid dem Gemisch zugegeben. Nachdem das resultierende Gemisch für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wird das Reaktionsgemisch durch ein nicht ionisches absorbierendes Harz HP-20 (Mitsubishi Kasei Kogyo Ltd.) gereinigt und das wäßrige Eluat wird lyophilisiert, um 503 mg 4- Dimethylaminopyridinium-(2R,3R)-3-cyclopropyl-2,3-epoxypropionat zu ergeben. Eine Suspension von 38 mg 4-Dimethylaminopyridinium-(2R,3R)-3- cyclopropyl-2,3-epoxypropionat, 45 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β-20- epoxy-1β,13α-dihydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax- 11-en-9-on und 31 mg 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid in 1 ml Toluol werden bei 50ºC für eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit Diethylether verdünnt und unlösliche Materialien werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel; Hexan:Ethylacetat =3:2) gereinigt, um 45 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy- 13α-[(2R,3R)-3-cyclopropyl-2,3-epoxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β- hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on zu ergeben.
- Ausbeute: 90 %
- FAB-MS(m/z):1025(M&spplus;+ Na), 1027([M&spplus;+ Na] + 2), 1029([M&spplus;+Na]+4)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹) :3480,1760,1720
- NMR(300MHz, CDCl&sub3;, δ): 0,42 (1H,m), 0,66 (2H,m), 0,81 (1H,m), 0,95 (1H,m), 1,20 (3H,s), 1,26 (3H,s), 1,70 (1H,s,D&sub2;O-Austausch), 1,86 (3H,s), 2,05-2,1 (1H,m), 2,09 (3H,d,J=1Hz), 2,25-2,35 (2H,m), 2,39 (3H,s,), 2,63 (1H,dd,J=4,9Hz), 2,64 (1H,m), 3,69 (1H,d,J=4Hz), 3,96 (1H,d,J=7Hz), 4,17 (1H,d,J=9Hz), 4,35 (1H,d,J=9Hz), 4,61 (1H,d,J=12Hz), 4,78 (1H,d,J=12Hz), 4,91 (1H,d,J=12Hz), 4,98 (1H,m), 5,59 (1H,dd,J=7,11Hz), 5,69 (1H,d,J=7Hz), 6,27 (1H,s), 6,31 (1H,m), 7,49 (2H,m), 7,63 (1H,m), 8,08 (2H,m).
- (1-2) 2,04 g Benzyl-(2R,3R)-3-cyclopropyl-2,3-epoxypropionat wird in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck unter Verwendung von 1 g 10 % Palladium-Kohlenstoff einer katalytischen Hydrierung unterzogen. Nach 2 Stunden wird der Katalysator durch Filtration entfernt. Nachdem 40 ml Toluol dem Filtrat zugegeben wurden, wird das resultierende Gemisch unter verringertem Druck konzentriert, um Tetrahydrofuran zu entfernen, um eine Lösung von (2R,3R)-3-Cyclopropyl-2,3-epoxypropionsäure in Toluol zu ergeben. Dann werden 2,74 g 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,13α-dihydroxy- 7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on, 1,89 g 1,3- Dicyclohexylcarbodiimid und 187 mg 4-Dimethylaminopyridin der resultierenden Lösung von (2R,3R)-3-Cyclopropyl-2,3-epoxypropionsäure in Toluol zugegeben. Das Gemisch wird bei 80ºC für eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 (1-1) beschrieben behandelt. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie (silica gel frash column chromatography, SGFCC) (Lösungsmittel; Ethylacetat: Hexan = 1:2) gereinigt, um 3,02 g 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(2R,3R)-3- cyclopropyl-2,3-epoxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β- bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on zu ergeben. Die physikalischen Eigenschaften des Produktes sind die gleichen wie die der Verbindung von Beispiel 4 (1-1).
- (2-1) Einer Lösung von 108 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α- [(2R,3R)-3-cyclopropyl-2,3-epoxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β-hydroxy- 7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on in 3 ml Methanol-Wasser (8:1) und 0,3 ml Methylformiat werden 211 mg Natriumazid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 50ºC für 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel; Chloroform:Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-((2R,3S)-3-azid-3- cyclopropyl-2-hydroxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β- bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on zu ergeben.
- Ausbeute: 80 %
- FAB-MS(m/z):1068(M&spplus;+ Na), 1070([M&spplus;+ Na] + 2), 1072 ([M&spplus;+Na]+4)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3500,2110,1760,1720
- NMR(300MHz, CDCl&sub3;, δ):0,35 (1H,m), 0,62 (1H,m), 0,71 (1H,m), 0,91 (1H,m), 1,21 (3H,s), 1,28 (3H,s), 1,47 (1H,m), 1,74 (1H,s,D&sub2;O- Austausch), 1,87 (3H,s), 2,08 (1H,m), 2,12 (3H,d,J=1Hz), 2,2-2,3 (2H,m), 2,36 (3H,s), 2,65 (1H,m), 3,05 (1H,dd,J=2,10Hz), 3,11 (1H,d,J=8Hz,D&sub2;O-Austausch), 3,93 (1H,d,J=7Hz), 4,18 (1H,d,J=8Hz), 4,34 (1H,d,J=8Hz), 4,39 (1H,dd,J=2,8Hz), 4,61 (1H,d,J=12Hz), 4,76 (1H,d,J=12Hz), 4,81 (1H,d,J=12Hz), 4,92 (1H,d,J=12Hz), 4,98 (1H,m), 5,57 (1H,dd,J=7,11Hz), 5,70 (1H,d,J=7Hz), 6,22 (1H,m), 6,28 (1H,s), 7,49 (2H,m), 7,63 (1H,m), 8,07 (2H,m).
- (2-2) Einer Lösung von 55 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α- [(2R,3R)-3-cyclopropyl-2,3-epoxypropionyloxyj-5β,20-epoxy-1β-hydroxy- 7β,10β-bis(2, 2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on in 0,5 ml Tetra(n-butyl)Zinnazid wird eine katalytische Menge von Zinkjodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 50ºC gerührt. Nach 19 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und durch Silikagel-Säulenchromatographie (SGFCC) (Lösungsmittel; Chloroform:Ethylacetat = 20:1) und Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel; Chloroform:Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um 51 mg 4α- Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(2R,3S)-3-azid-3-cyclopropyl-2- hydroxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2- trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on zu ergeben. Die physikalischen Eigenschaften des Produktes sind die gleichen wie die der Verbindung von Beispiel 4(2-1).
- (3-1) Einer Lösung von 69 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α- [(2R,3S)-3-azid-3-cyclopropyl-2-hydroxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β- hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on in 3 ml Tetrahydrofuran werden 13 mg Platinoxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck für 3 Stunden einer katalytischen Hydrierung unterzogen. Danach wird der Katalysator durch Futration entfernt. Dann werden 0,1 ml Ameisensäure dem Filtrat zugegeben und das Gemisch wird evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dem Rückstand wird Methanol zugegeben und unlösliche Materialien werden durch Filtration entfernt. Dann wird das Filtrat evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird gewaschen, um 46 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(2R,3S)-3-amino-3- cyclopropyl-2-hydroxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β- bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on-formiat zu ergeben. Die physikalischen Eigenschaften des Produktes sind die gleichen wie die der Verbindung von Beispiel 1 (10).
- (3-2) Einer Lösung von 314 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α- [(2R,3S)-3-azid-3-cyclopropyl-2-hydroxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β- hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on in 12 ml Methanol werden 157 mg 10 % Palladium-Kohlenstoff und 305 ml 1N Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck einer katalytischen Hydrierung unterzogen. Nach 1,5 Stunden wird der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dusopropylether wird dem Rückstand zugegeben und die resultierenden festen Materialien werden durch Filtration gesammelt, um 289 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α- [(2R,3S)-3-amino-3-cyclopropyl-2-hydroxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β- hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on- hydrochlorid zu ergeben.
- Ausbeute: 91 %
- FAB-MS(m/z):1022(MH&spplus;+2)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3410,3140,1760,1740,1730,1710
- NMR(DMSO-d&sub6;,δ): 0,20-0,27 (1H,m), 0,56-0,59 (2H,m), 0,64-0,68 (1H,m), 1,03 (3H,s), 1,07-1,10 (1H,m), 1,13 (3H,s), 1,72 (3H,s), 1,84- 1,92 (1H,m), 1,99 (3H,s), 2,21 (1H,dd,J=9,15Hz), 2,32-2,37 (1H,m), 2,37 (3H,s), 2,56-2,62 (1H,m), 3,81 (1H,d,J=7Hz), 4,08-4,15 (3H,m), 4,44 (1H,brdd,J=6,7Hz), 4,79 (1H,d,J=12Hz), 4,95 (1H,d,J=12Hz), 4,97 (1H,d,J=12Hz), 5,03 (1H,d,J=12Hz), 5,05 (1H,d,J=10Hz), 5,11 (1H,s), 5,48 (1H,dd,J=7,11Hz), 5,52 (1H,d,J=7Hz), 6,10 (1H,brt,J=9Hz), 6,16 (1H,s), 6,94 (1H,d,J=5Hz), 7,57 (2H,brt,J=8Hz), 7,69 (1H,brt,J=7Hz), 7,99 (2H,brd,J=7Hz), 8,28 (3H,brs).
- (4) 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(2R,3S)-3-amino-3-cyclopropyl-2- hydroxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2- trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on-formiat wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (11) behandelt, um 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α- [(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-3-cyclopropyl-2-hydroxypropionloxy]- 5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax- 11-en-9-on zu ergeben. Die physikalischen Eigenschaften des Produktes sind die gleichen wie die der Verbindung von Beispiel 1 (11).
- (5) Einer Lösung von 861 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α- [(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-3-cyclopropyl-2-hydroxypropionloxy]- 5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax- 11-en-9-on in 40 ml Tetrahydrofuran werden 321 mg Benzyloxyessigsäure, eine Lösung von 404 mg 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Tetrahydrofuran und 9 mg 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt und kondensiert. Der Rest wird in Diethylether gelöst und unlösliche Materialien werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird gewaschen, getrocknet und evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie (SGFCC) (Lösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um 650 mg 4α-Acetoxy-2α- benzoyloxy-13α-[(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-3-cyclopropyl-2- benzyloxyacetoxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2- trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on zu ergeben.
- Ausbeute: 67 %
- ESI-MS(m/z):1292(M+Na++2), 1290(M+Na&spplus;)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3444,1760,1725
- NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,22-0,26 (1H,m), 0,45-0,51 (1H,m), 0,60-0,67 (2H,m), ,103-1,11 (1H,m), 1,19 (3H,s), 1,26 (3H,s), 1,33 (9H,s), 1,70 (1H,s), 1,85 (3H,s), 2,02-2,11 (1H,m), 2,07 (3H,J=1Hz), 2,29-2,34 (2H,m), 2,39 (3H,s), 2,65 (1H,ddd,J=14,9,7Hz), 3,59 (1H,dt,J=10,2Hz), 3,93 (1H,d,J=7Hz), 4,17 (1H,d,J=9Hz), 4,25 (1H,d,J=17Hz), 4,31 (1H,d,J=17Hz), 4,35 (1H,d,J=1Hz), 4,60 (1H,d,J=12Hz), 4,69 (2H,s), 4,75 (1H,d,J=12Hz), 4,79 (1H,d,J=12Hz), 4,86-4,89 (1H,m), 4,92 (1H,d,J=12 Hz), 4,99 (1H,d,J=8Hz), 5,20 (1H,d,J=2,0Hz), 5,58 (1H,dd,J=7,11Hz), 5,71 (1H,d,J=7Hz), 6,15-6,21 (1H,m), 6,26 (1H,s), 7,32-7,40 (5H,m), 7,51 (2H,t,J=8Hz), 7,63 (1H,tt,J=1,7Hz), 8,11 (2H,brdd,J=2,9Hz).
- (6) Einer Lösung von 129 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α- [(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-3-cyclopropyl-2- benzyloxyacetoxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2- trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on in 9 ml Tetrahydrofuran- Essigsäure (1:2) werden 271 mg 10 % Palladium-Kohlenstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck für 2,5 Stunden einer katalytischen Hydrierung unterzogen. Nachdem der Katalysator durch Flitration entfernt wurde, wird das Filtrat evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Silikagel- Sulenchromatographie (SGFCC) (Lösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um 75 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(2R,3S)-3-tert- butoxycarbonylamino-3-cyclopropyl-2-hydroxyacetoxypropionyloxy]-5β,20- epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9- on zu ergeben.
- Ausbeute: 63 %
- ESI-MS(m/z):1202(M + NA&spplus;+ 2), 1200(M + Na&spplus;)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3445,1756,1725
- NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,22-0,29 (1H,m), 0,47-0,53 (1H,m), 0,63-0,67 (2H,m), 1,02-1,12 (1H,m), 1,23 (3H,s), 1,25 (3H,s), 1,34 (9H,s), 1,72 (1H,s), 1,85 (3H,s), 2,02-2,11 (1H,m), 2,06 (3H,d,J=1Hz), 2,27-2,36 (2H,m), 2,39 (3H,s), 2,45 (1H,brt,J=6Hz), 2,64 (1H,ddd,J=7,10,14Hz), 3,59 (1H,dt,J=3,10Hz), 3,92 (1H,d,J=7Hz), 4,17 (1H,d,J=9Hz), 4,32 (1H,dd,J=3,18 Hz), 4,35 (1H,d,J=9Hz), 4,41 (1H,dd,J=5,18Hz), 4,60 (1H,d,J=12Hz), 4,75 (1H,d,J=12Hz), 4,79 (1H,d,J=12), 4,91 (1H,d,J=10Hz), 4,92 (1H,d,J=12Hz), 4,99 (1H,brd,J=10Hz), 5,22 (1H,d,J=2Hz), 5,58 (1H,dd,J=7,11Hz), 5,71 (1H,d,J=7Hz), 6,13-6,20 (1H,m), 6,26 (1H,s,), 7,51 (2H,t,J=8Hz), 7,63 (1H,tt,J=2,8Hz), 8,10 (2H,brdd,J=1,9Hz).
- (7) Einer Lösung von 56 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(2R,3S)- 3-tert-butoxycarbonylamino-3-cyclopropyl-2-hydroxyacetoxypropionyloxy]- 5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax- 11-en-9-on in 3 ml Tetrahydrofuran werden 31 mg (3S)-3- Benzyloxycarbonylamino-3-carbamoylpropionsäure, 25 mg 1,3- Dicyclohexylcarbodiimid und eta 1 mg 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt und kondensiert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und unlösliche Materialien werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird gewaschen, getrocknet und evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, um 51 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-{(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2- [(3S)-3-benzyloxycarbonylamino-3-carbamoylpropionyloxyacetoxy]-3- cyclopropylpropionyloxy}-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2- trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on zu ergeben.
- Ausbeute: 76 %
- ESI-MS(m/z, Ammoniumacetat):1445(M + NH&sub4;&spplus;+ 2)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3363,1757,1723
- NMR(CDCl&sub3;,δ): 0,17-0,23 (1H,m), 0,49-0,53 (1H,m), 0,62-0,69 (2H,m), 1,10-1,18 (1H,m), 1,18 (3H,s), 1,23 (3H,s), 1,33 (9H,s), 1,72 (1H,s), 1,84 (3H,s), 2,03 (3H,s), 2,03-2,06 (1H,m), 2,29-2,32 (2H,m), 2,37 (3H,s), 2,62 (1H,ddd,J=7,10,14Hz), 2,72 (1H,dd,J=5,17Hz), 3,31 (1H,dd,J=4,17Hz), 3,53 (1H,dt,J=3,9 Hz), 3,90 (1H,d,J=7Hz), 4,16 (1H,d,J=8Hz), 4,34 (1H,d,J=7Hz), 4,59 (1H,d,J=12Hz), 4,68 (1H,d,j=16Hz), 4,69-4,73 (1H,m), 4,75 (1H,d,J=12Hz), 4,78 (1H,d,J=12Hz), 4,90 (1H,d,J=12Hz), 4,92 (1H,d,J=16Hz), 4,97 (1H,brd,J=9Hz), 5,13 (1H,br), 5,14 (1H,d,J=12Hz), 5,16 (1H,d,J=12Hz), 5,55 (1H,dd,J=10,7Hz), 5,70 (1H,d,J=10Hz), 6,02 (1H,brs), 6,11-6,21 (2H,m), 6,24 (1H,s), 6,54 (1H,brs), 6,60-6,63 (1H,m), 7,35-7,38 (5H,m), 7,50 (2H,t,J=8Hz), 7,63 (1H,tt,J=7,2Hz), 8,10 (2H,brd,J=7Hz).
- (8) 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-{(2R,3S)-3-tert- butoxycarbonylamino-2-[(3S)-3-benzyloxycarbonylamino-3- carbomylpropionyloxyacetoxy]-3-cyclopropylpropionyloxy}-5β,20-epoxy- 1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (13) oder Beispiel 2 beschrieben behandelt, um 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-{(2R,3S)-3-tert- butoxycarbonylamino-2-((3S)-3-benzyloxycarbonyiamino-3- carbamoyipropionyloxyacetoxy]-3-cyclopropylpropionyloxy}-5β,20-epoxy- 1β,7β,10β-trihydroxytax-11-en-9-on zu ergeben.
- FAB-MS(m/z):1078(M + H&spplus;)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3400,1700
- NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,12-0,24 (1H,m), 0,45-0,57 (1H,m), 0,59-0,72 (2H,m), 1,05-1,21 (1H,m), 1,13 (3H,s), 1,16 (3H,s), 1,33 (9H,s), 1,62- 1,98 (1H,m), 1,67 (1H,s), 1,71 (3H,s), 1,89 (3H,s), 2,14-2,38 (2H,m), 2,37 (3H,s), 2,47-2,62 (1H,m), 2,66-2,76 (1H,m), 3,28-3,40 (1H,m), 3,45- 3,59 (1H,m), 3,89 (1H,d,J=7Hz), 4,10-4,28 (3H,m), 4,32 (1H,d,J=9Hz), 4,66-4,69 (2H,m), 4,86-4,98 (1H,m), 4,95 (1H,d,J=9Hz), 5,10 (1H,brs), 5,15 (2H,brs), 5,24 (1H,brs), 5,68 (1H,d,J=7Hz), 6,03-6,28 (3H,m), 6,72- 6,86 (1H,m), 7,31-7,41 (5H,m), 7,47-7,55 (2H,m), 7,57-7,66 (1H,m), 8,11 (2H,d,J=8Hz).
- (9) 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-{(2R,3S)-3-tert- butoxycarbonylamino-2-[(3S)-3-benzyloxycarbonylamino-3- carbamoylpropionyloxyacetoxy]-3-cyclopropylpropionyloxy}-5β,20-epoxy- 1β,7β,10β-trihydroxytax-11-en-9-on wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (14) beschrieben behandelt, um 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α- {(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-[(3S)-3-amino-3- carbamoylpropionyloxyacetoxy]-3-cyclopropylpropionyloxy}-5β,20-epoxy- 1β,7β,10β-trihydroxytax-11-en-9-on-methansulfonat zu ergeben.
- FAB-MS(m/z):944(M + H&spplus;)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3400,1740,1700
- NMR(DMSO-d&sub6;, δ):0,09-0,19 (1H,m), 0,31-0,41 (1H,m), 0,47-0,59 (2H,m), 0,95-1,10 (1H,m), 1,02 (3H,s), 1,03 (3H,s), 1,35 (9H,s), 1,54 (3H,s), 1,62-1,72 (1H,m), 1,79 (3H,s), 2,17-2,34 (3H,m), 2,30 (3H,s), 2,32 (3H,s), 2,95 (1H,dd,J=8,17Hz), 3,08 (1H,dd-artig), 3,34-3,47 (1H,m), 3,74 (1H,d,J=7Hz), 4,02,4,14 (4H,m), 4,67 (1H,s), 4,89 (2H,s), 4,95 (1H,d,J=11Hz), 4,98 (1H,d,J=2Hz), 5,05 (1H,d,J=7Hz), 5,07 (1H,d,J=4Hz), 5,14 (1H,d,J=2Hz), 5,47 (1H,d,J=7Hz), 5,95 (1H,t,J=9Hz), 7,21 (1H,d,J=9Hz), 7,56 (2H,t,J=8Hz), 7,62-7,72 (2H,m), 7,87 (1H,brs), 8,02 (2H,d,J=7Hz), 8,09 (3H,brs).
- (1) Einer Lösung von 202 mg [(3S)-3-Benzyloxycarbonylamino-3- carbamoylpropionyloxy]essigsäure in 4 ml Tetrahydrofuran werden nacheinander 90 ml Triethylamin und 75 ml lsopropyloxycarbonylchlorid unter Argonatmosphäre bei -10ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 15 Minuten gerührt. Dem Gemisch wird langsam eine Lösung von 4α- Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-3- cyclopropyl-2-hydroxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β,7β,10β-trihydroxytax- 11-en-9-on, erhalten in Beispiel 2, in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -10 bis 0ºC für 7 Stunden gerührt. Dem Gemisch wird eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Silikagel- Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Hexan:Ethylacetat:Ethanol = 15:15:1) gereinigt, um 73 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-{(2R,3S)-3- tert-butoxycarbonylamino-2-[(3S)-3-benzyloxycarbonylamino-3- carbamoylpropionyloxyacetoxy]-3-cyclopropylpropionyloxy}-5β,20-epoxy- 1β,7β,10β-trihydroxytax-11-en-9-on zu ergeben. Die physikalischen Eigenschaften des Produktes sind die gleichen wie die der Verbindung von Beispiel 4 (8).
- (2) 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-{(2R,3S)-3-tert- butoxycarbonylamino-3-[(3S)-3-benzyloxycarbonylamino-3- carbamoylpropionyloxyacetoxy]-3-cyclopropylpropionyloxy}-5β,20-epoxy- 1β,7β,10β-trihydroxytax-11-en-9-on wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (14) beschrieben, behandelt, um 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α- {(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-[(3S)-3-amino-3- carbamoylpropionyloxyacetoxy]-3-cyclopropylpropionyloxy}-5β,20-epoxy- 1β,7β,10β-trihydroxytax-11-en-9-on-methansulfonat zu ergeben. Die physikalischen Eigenschaften des Produkts sind die gleichen wie die der Verbindung von Beispiel 4 (9).
- (1) Eine Lösung von 2,07 g Ethyl-(2R,3S)-3-cyclopropyl-3-tert- butoxycarbonylamino-2-hydroxypropionat und 213 mg Pyridinium-p- toluolsulfont in 125 ml Toluol wird unter Erwärmen unter Rückfluß gekocht. Dem Gemisch wird tropfenweise eine Lösung von 2,76 g p- Anisaldehyddimethylacetal in 25 ml Toluol für 20 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird evaporiert, um das gebildete Methanol zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird unter Erwärmen für 1,5 Stunden gerührt und gekühlt. Nachdem das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck kondensiert wurde, werden Ethylacetat und Wasser dem Rückstand zugegeben. Die Ethylacetatschicht wird durch Abtrennung erhalten. Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck kondensiert. Der Rückstand wird durch Silikagel- Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Toiuoi:Ethylacetat = 40:1) gereinigt, um 1,572 g Ethyl-(4S,5R)-3-tert-butoxycarbonyl-2-(4- methoxyphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxazolidincarboxylat zu ergeben (diastereomeres Gemisch).
- Ausbeute: 53 %
- Es werden nur die physikalischen Eigenschaften des Hauptisomers gezeigt.
- ESI-MS(m/z) :392(M&spplus;H)
- IR(pur, cm&supmin;¹):1750,1703
- NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,34-0,42 (1H,m), 0,51-0,73 (3H,m), 1,10-1,22 (1H,m), 1,30 (3H,t,J=7Hz), 1,58 (9H,s), 3,63 (1H,dd,J=2,9Hz), 3,82 (3H,s), 4,24 (1H,q,J=7Hz), 4,25 (1H,q,J=7Hz), 4,60 (1H,d,J=2Hz), 6,32 (1H,s), 6,90 (2H,dt,J=2,9Hz), 7,45 (2H,dt,J=2,9Hz).
- (2) Zu einer Lösung von 881 mg Ethyl-(4S,5R)-3-tert-butoxycarbonyl- 2-(4-methoxyphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxazolidincarboxylat (diasteromeres Gemisch) in 16 ml Methanol wird tropfenweise eine Lösung von 64,7 mg Lithiumhydroxid in 8 ml Wasser unter Kühlung zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck evaporiert wurde, um Methanol zu entfernen, wird der Rückstand in Chloroform gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 10 %-iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Nachdem er mit Chloroform extrahiert wurde, wird der Extrakt zweimal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen, um 792 mg (4S,5R)-3-tert-Butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4- cyclopropyl-5-oxazolidincarbonsäure zu ergeben.
- Ausbeute: 97 %
- Es werden nur die physikalischen Eigenschaften des Hauptisomers gezeigt.
- ESI-MS(m/z):386(M + Na)
- IR(pur, cm&supmin;¹):3200,1754,1702,1669
- NMR(CDCl&sub3;, δ):0,37-0,46 (1H,m), 0,51-0,76 (3H,m), 1,09-1,21 (1H,m), 1,38 (9H,s), 3,71 (1H,dd,J=2,9Hz), 3,82 (3H,s), 4,40 (1H,breites s), 4,64 (1H,d,J=2Hz), 6,34 (1H,s), 6,90 (2H,dt,J=2,9Hz), 7,44 (2H,dt,J=2,9 Hz).
- (3) Einer Lösung von 722 mg (4S,5R)-3-tert-Butoxycarbonyl-2-(4- methoxyphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxazolidincarbonsäure in 23 ml Toluol werden 495 mg Dicyclohexylcarbodiimid, 93 mg 4-(N,N,- Dimethylamino)pyridin und 1,345 g 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20- epoxy-1β,13α-dihydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax- 11-en-9-on bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird bei 80ºC für 2 Stunden gerührt. Unlösliche Materialien werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter verringertem Druck kondensiert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um 1,713 g (92 % Ausbeute) 4α- Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(4S,5R)-3-tert-butoxycarbonyl-(2S)-(4- methoxyphenyl)-4-cyclopropyloxazolidin-5-ylcarbonyloxy]-5β,20-epoxy, 1β- hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on und 4α- Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(4S,5R)-3-tert-butoxycarbonyl-(2R)-(4- methoxyphenyl)-4-cyclopropyloxazolidin-5-ylcarbonyloxy]-5β,20-epoxy-1β- hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on zu ergeben.
- Schmelzpunkt: 158,8-165,1ºC
- ESI-MS(m/z):1258(M + NH&sub4;)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3488,1761,1729,1704
- NMR(CDCl&sub3;, δ):0,38-0,46 (1H,m), 0,54-0,90 (4H,m), 1,21 (3H,s), 1,29 (3H,s), 1,37 (9H,s), 1,72 (1H,s), 1,87 (3H,s), 2,03-2,13 (1H,m), 2,09 (3H,d,J=1Hz), 2,24-2,38 (2H,m), 2,33 (3H,s), 2,63-2,72 (1H,m), 3,78 (1H,dd,J=2,9Hz), 3,85 (3H,s), 3,96 (1H,d,J=7Hz), 4,18 (1H,d,J=9Hz), 4,34 (1H,d,J=9Hz), 4,61 (1H,d,J=12Hz), 4,73 (1H,d,J=2Hz), 4,78 (2H,s), 4,91 (1H,d,J=12Hz), 4,97-5,02 (1H,m), 5,61 (1H,dd,J=7,11Hz), 5,71 (1H,d,J=7Hz), 6,25-6,32 (1H,m), 6,28 (1H,s), 6,37 (1H,s), 6,95 (2H,dt,J=2,9Hz), 7,48 (2H,m), 7,53 (2H,dt,J=2,9Hz), 7,62 (1H,tt,J=1,7Hz), 8,07 (2H,dd,J=1,7Hz).
- Schmelzpunkt: 176,1-184,3ºC
- ESI-MS(m/z): 1258(M + NH&sub4;)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3325,1761,1728,1708
- NMR(CDCl&sub3;, δ):0,28-0,37 (1H,m), 0,51-0,60 (1H,m), 0,76-0,92 (3H,m), 1,16 (3H,s), 1,23 (3H,s), 1,24 (9H,s), 1,52 (3H,s), 1,67 (1H,s), 1,82 (3H,s), 2,11-2,23 (1H,m), 2,27-2,36 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,55-2,64 (1H,m), 3,79 (3H,s), 3,84 (1H,dd,J=3,11Hz), 4,11 (1H,d,J=8Hz), 4,13 (1H,d,J=7Hz), 4,32 (1H,d,J=8Hz), 4,50 (1H,d,J=3Hz), 4,59 (1H,d,J=12Hz), 4,75 (1H,d,J=12Hz), 4,80 (1H,d,J=12Hz), 4,89 (1H,d,J=12Hz), 4,91-4,96 (1H,m), 5,10 (1H,dd,J=7,11Hz), 5,66 (1H,d,J=7Hz), 5,97 (1H,m), 6,10 (1H,s), 6,12 (1H,s), 6,87 (2H,dt,J=2,9Hz), 7,26 (2H,dt,J=2,9Hz), 7,49 (2H,m), 7,63 (1H,tt,J=1,7Hz), 806 (2H,dt,J=1,7Hz).
- (4) Einer Lösung von 52,9 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α- [(4S,5R)-3-tert-butoxycarbonyl-2-(methoxyphenyl)-4- cyclopropyloxazolidin-5-ylcarbonyloxy]-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β- bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on in 2,1 ml Methanol werden 8,6 mg P-Toluolsulfonsäuremonohydrat bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 23 Stunden gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck evaporiert wurde, um Methanol zu entfernen, werden Ethylacetat und eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat dem Rückstand zugegeben. Das Gemisch wird gerührt. Die resultierende Ethylacetatschicht wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet, unter verringertem Druck kondensiert und durch präparative Dünnschichtchromatograpie (Lösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um 30,7 mg 4α- Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-3- cyclopropyl-2-hydroxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β- bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on zu ergeben. Die physikalischen Eigenschaften des Produkts sind die gleichen wie die der Verbindung von Beispiel 1 (11).
- Ausbeute: 64 %
- (5) 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(2R,3S)-3-tert- butoxycarbonylamino-3-cyclopropyl-2-hydroxypropionyloxy]-5β,20-epoxy- 1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on und [(3S)-3-Benzoyloxycarbonylamino-3-ethoxycarbonyloxypropionyloxy]essigsäure werden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 (12) bis (14) beschrieben, behandelt, um 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-{(2R,3S)-3-tert- butoxycarbonylamino-2-[(3S)-3-amino-3- ethoxycarbonylpropionyloxyacetoxy]-3-cyclopropylpropionyloxy}-5β,20- epoxy-1β,7β,10β-trihydroxytax-11-en-9-on-methansulfonat zu ergeben. Die physikalischen Eigenschaften des Produktes sind die gleichen wie die der Verbindung von Beispiel 1 (14).
- (1) Ethyl-(4S,5R)-3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4- cyclopropyl-5-oxazolidincarboxylat (diastereomeres Gemisch), erhalten in Beispiel 6 (1), wird durch Säulenchromatographie gereinigt, um Ethyl(4S,5R)-3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-cyclopropyl-5- oxazolidincarboxylat zu ergeben. 87 mg Lithiumhydroxid wird unter Eiskühlung einer Lösung von 1,03 g Ethyl-(4S,5R)-3-tert-butoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxazolidincarboxylat in einem Gemisch von 20 ml Methanol und 10 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck evaporiert, um Methanol zu entfernen. Der pH-Wert der Lösung des Rückstands in Ethylacetat wird auf pH 2 mit 1 N Salzsäure unter Eiskühlung eingestellt. Nachdem das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert wurde, wird der Extrakt mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen, um 1,20 g (4S,5R)-3-tert- Butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxazolidincarbonsäure quantitativ zu ergeben.
- ESI-MS(m/z):386(M&spplus;+Na)
- IR(pur, cm&supmin;¹): 3080,1755,1702
- NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,37-0,46 (1H,m), 0,52-0,77 (3H,m), 1,11-1,23 (1H,m), 1,38 (9H,s), 3,71 (1H,brd), 3,82 (3H,s), 4,65 (1H,d,J=2Hz), 6,34 (1H,s), 6,88-6,93 (2H,m), 7,42-7,47 (2H,m).
- (2) Einer Lösung von 980 mg (4S,5R)-3-tert-Butoxycarbonyl-2-(4- methoxyphenyl)-4-cyclopropyl-5-oxazolidincarbonsäure und 1,15 g 4α- Acetoxy-2α-benzoyloxy, 5β,20-epoxy-1β,13α-dihydroxy-7β-triethylsilyloxy- 10β-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on in 60 ml Toluol werden 594 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 110 mg Dimethylaminopyridin zugegeben. Das Gemisch wird bei 60ºC für 1 Stunde gerührt. Unlösliche Materialien werden durch Futration entfernt. Das Filtrat wird unter verringertem Druck evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dem Rückstand werden Ethylacetat und 1 %-ige Salzsäure zugegeben und das Gemisch wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wird mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um 1,68 g 4α-Acetoxy- 2α-benzoyloxy-13α-[(4S,5R)-3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4- cyclopropyloxazolidin-5-ylcarbonyloxy]-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β- triethylsilyloxy-10β-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on quantitativ zu ergeben.
- Schmelzpunkt: > 130ºC (langsam zersetzt)
- ESI-MS(m/z):1196(M&spplus;+NH&sub4;)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):1730,1460,1380,1245
- NMR(CDCl&sub3;), δ): 0,36-0,46 (1H,m), 0,53,-0,86 (3H,m), 0,60 (6H,brq), 0,94 (9H,t,J=7Hz), 1,20-1,30 (1H,m), 1,24 (3H,s,), 1,26 (3H,s), 1,36 (9H,s), 1,72 (4H,s), 1,86-1,97 (1H,m), 2,11 (3H,d,J=1Hz), 2,23- 2,36 (2H,m), 2,31 (3H,s), 2,51-2,64 (1H,m), 3,76 (1H,dd,J=2,9Hz), 3,82 (1H,d,J=7Hz), 3,84 (3H,s), 4,17 (1H,d,J=8Hz), 4,31 (1H,d,J=8Hz); 4,50 (1H,dd,J=7,10Hz), 4,73 (1H,d,J=2Hz), 4,80 (2H,s), 4,96 (1H,d,J=8Hz), 5,70 (1H,d,J=7Hz), 6,26 (1H,brt), 6,30 (1H,s), 6,38 (1H,s), 6,92-6,98 (2H,m), 7,44-7,56 (4H,m), 7,57-7,64 (1H,m), 8,03-8,10 (2H,m).
- (3) Einer Lösung von 40 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(4S,5R)- 3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-cyclopropyloxazolidin-5- ylcarbonyloxy]-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β-triethylsilyloxy-10β-(2,2,2- trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on in 1 ml Methanol werden 14 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Dann werden 14 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat dazu zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch kondensiert wurde, wird der Rückstand mit Ethylacetat durch Zugabe von Ethylacetat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat dazu extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 3:2) gereinigt, um 22 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy- 13α-[(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-3-cyclopropyl-2- hydroxypropionyloxy]-5β,20-epoxy-1β,7β-dihydroxy-10β-(2,2,2- trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on zu ergeben.
- Ausbeute: 69 %
- Schmelzpunkt: > 155ºC (langsam zersetzt)
- ESI-MS(m/z):965(M&spplus;+ NH&sub4;),963,948(M&spplus;+H)
- IR(pur, cm&supmin;¹):3520,1720,1250
- NMR(CDCl&sub3;, δ):0,22-0,31 (1H,m), 0,44-0,53 (1H,m), 0,60-0,69 (2H,m), 1,20-1,28 (1H,m), 1,18 (3H,s), 1,28 (3H,s), 1,32 (9H,s), 1,70 (4H,s), 1,83-1,95 (1H,m), 1,95 (3H,d,J=1Hz), 2,23 (1H,d,J=5Hz), 2,30- 2,35 (2H,m), 2,37 (3H,s), 2,50-2,64 (1H,m), 3,25-3,33 (1H,m), 3,33 (1H,d,J=6Hz), 3,77 (1H,d,J=7Hz), 4,18 (1H,d,J=8Hz), 4,33 (1H,d,J=9Hz), 4,35-4,41 (2H,m), 4,77 (1H,d,J= 12Hz), 4,88 (1H,brd), 4,89 (1H,d,J=12Hz), 4,97 (1H,brd), 5,70 (1H,d,J=7Hz), 6,17 (1H,s), 6,18 (1H,brt), 7,47-7,54 (2H,m), 7,59-7,65 (1H,m), 8,08-8,13 (2H,m).
- (4) Einer Lösung von 20 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-[(2R,3S)- 3-tert-butoxycarbonylamino-3-cyclopropyl-2-hydroxypropionyloxy]-5β,20- epoxy-1β,7β-dihydroxy- 10β-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9- on und 7,5 mg [(3S)-3-Benzyloxycarbonylamino-3- carbamoylpropionyloxy]essigsäure in 1,5 ml Dichlormethan werden 5,0 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 1,3 mg Dimethylaminopyridin unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wird unter Eiskühlung für 20 Minuten und bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Unlösliche Materialien werden durch Filtration entfernt. Nachdem das Filtrat unter verringertem Druck kondensiert wurde, wird der Rückstand mit Ethylacetat durch Zugabe von Ethylacetat und einer 1 %-igen wäßrigen Salzsäure dazu extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel; Hexan-Ethylacetat = 1:4) gereinigt, um 13 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-{(2R,3S)-3-tert- butoxycarbonylamino-2-[(3S)-3-benzyloxycarbonylamino-3- carbamoylpropionyloxyacetoxy]-3-cyclopropylpropionyloxy}-5β,20-epoxy- 1β,7β-dihydroxy-10β-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on zu ergeben.
- Ausbeute: 49 %
- Schmelzpunkt: > 140ºC (langsam zersetzt)
- ESI-MS(m/z):1269(M&spplus;+NH&sub4;)
- IR(pur, cm&supmin;¹):3360,1700-1750,1505
- NMR(CDCl&sub3;, δ): 0,15-0,23 (1H,m), 0,47-0,56 (1H,m), 0,60-0,70 (2H,m), 1,15-1,20 (1H,m), 1,16 (3H,s), 1,24 (3H,s), 1,30 (9H,s), 1,69 (4H,s), 1,83-1,99 (1H,m), 1,96 (3H,brs), 2,25-2,35 (3H,m), 2,37 (3H,s), 2,51-2,63 (1H,m), 2,70 (1H,dd,J=4,17Hz), 3,31 (1H,dd,J=4,17Hz), 3,55 (1H,brt), 3,77 (1H,d,J=7Hz), 4,17 (1H,d,J=8Hz), 4,32 (1H,d,J=9Hz), 4,33-4,43 (1H,m), 4,66-4,74 (1H,m), 4,67 (1H,d,J=16Hz), 4,76 (1H,d,J=12Hz), 4,89 (1H,d,J=12Hz), 4,93 (1H,d,J=16Hz), 4,98 (1H,brd), 5,10 (1H,d,J=3Hz), 5,15(2H,s), 5,69(1H,d,J=7Hz), 6,00 (1H,br), 6,13-6,21 (2H,m), 6,17(1H,s), 6,50(1H,br), 6,74 (1H,brd), 7,33-7,39 (5H,m), 7,47-7,53 (2H,m), 7,58-7,65 (1H,m), 8,09-8,14 (2H,m).
- (5) Einer Lösung von 35 mg 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α- {(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-[(3S)-3-benzyloxycarbonylamino-3- carbamoylpropionyloxyacetoxy]-3-cyclopropylpropionyloxy}-5β,20-epoxy- 1β,7β-dihydroxy-10β-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on in 2,0 ml Methanol werden 55 mg Zink und 0,4 ml Essigsäure bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird bei 40ºC für 2 Stunden gerührt. Die festen Materialien werden durch Futration entfernt. Nachdem das Filtrat unter verringertem Druck kondensiert wurde, wird der Rückstand mit Ethylacetat durch Zugabe von Ethylacetat und 1 %-iger Salzsäure zum Rückstand unter Eiskühlung extrahiert. Der Extrakt wird mit der gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel, Chloroform:Methanol = 10:1) gereinigt, um 24 mg 4α-Acetoxy-2α- benzoyloxy-13α-{(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-[(3S)-3- benzyloxycarbonylamino-3-carbamoylpropionyloxyacetoxyl-3- cyclopropylpropionyloxy}-5β,20-epoxy-1β,7β,10β-trihydroxytax-11-en-9-on zu ergeben. Die physikalischen Eigenschaften des Produktes sind die gleichen wie die der Verbindung von Beispiel 4 (8).
- Ausbeute: 80 %
- (6) 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-{(2R,3S)-3-tert- butoxycarbonylamino-2-[(3S)-3-benzyloxycarbonylamino-3- carbamoylpropionyloxyacetoxy]-3-cyclopropylpropionyloxy}-5β,20-epoxy- 1β,7β,10β-trihydroxytax-11-en-9-on wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (14) beschrieben behandelt, um 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α- {(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-((3S)-3-amino-3- carbamoylpropionyloxyacetoxy]-3-cyclopropylpropionyloxy}-5β,20-epoxy- 1β,7β,10β-trihydroxytax-11-en-9-on-methansulfonat zu ergeben. Die physikalischen Eigenschaften des Produktes sind die gleichen wie die der Verbindung von Beispiel 4 (9).
- Die entsprechenden Ausgangsmaterialien werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 oder 4-7 beschrieben behandelt, um die in den Tabellen 8-11 gezeigten Verbindungen zu ergeben. Tabelle 8 Tabelle 9 Tabelle 10 Tabelle 11
- Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (1) bis (11) und 2 behandelt, um die in Tabelle 12 gezeigten Verbindungen zu ergeben. Tabelle 12
- Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 oder 4 bis 7 beschrieben behandelt, um die in den Tabellen 13 bis 18 gezeigten Verbindungen zu ergeben. Tabelle 13 Tabelle 14 Tabelle 15 Tabelle 16 Tabelle 17 Tabelle 18
- Die entsprechenden Ausgangsverbindungen werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 oder 4 bis 7 behandelt, um die in Tabelle 19 gezeigten Verbindungen zu ergeben. Tabelle 19
- (1) Zu 13,13 g (1R,2R)-2-Methylcyclopropyl-1,2- bis(isopropyloxycarbonyl)methylenacetal in einem Gemisch von 40 ml Tetra hyd rofu ran und 80 ml Wasser werden 9,15 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Erwärmen für 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt ist, werden eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat und 400 ml Toluol dem Gemisch zugegeben. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit Toluol extrahiert. Nachdem die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet wurde, werden anorganische Materialien durch Flitration entfernt. 27,09 g Benzyloxycarbonylmethylentriphenylphosphoran werden der Lösung zugegeben. Das Gemisch wird bei 80ºC für 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Hexan:Ethylacetat = 15:1) gereinigt, um 6,67 g Benzyl-trans-3-(2- methyl)cyclopropylacrylat zu ergeben. Benzyl-trans-3-(2- methyl)cyclopropylacrylat wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (2) bis (8) behandelt, um (4S,5R)-3-tert-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4- [(1R,2R)-2-methyl]cyclopropyl-5-oxazolidincarbonsäure zu ergeben.
- Schmelzpunkt: 86 bis 91ºC
- FAB-MS(m/z):300(MH&spplus;)
- (2) (4S,5R)-3-tert-Butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-[(1R,2R)-2- methyl]cyclopropyl-5-oxazolidincarbonsäure und 4α-Acetoxy-2α- benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,13α-dihydroxy-7β,10β-bis(2,2,2- trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (9) beschrieben behandelt, um 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α- {(4S,5R)-3-tert-butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-[(1R,2R)-2- methyl]cyclohexyloxazolidin-5-ylcarbonyloxy}-5β,20-epoxy-1β-hydroxy- 7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on zu ergeben.
- FAB-MS(m/z):1198(M&spplus;+Na)
- (3) 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-{(4S,5R)-3-tert-butoxycarbonyl- 2,2-dimethyl-4-[(1R,2R)-2-methyl]cyclohexyloxazolidin-5-ylcarbonyloxy}- 5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax- 11-en-9-on wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt, um 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-{(2R,3S)-3-tert- butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-[(1R,2R)-2- methyl]cyclopropylpropionyloxy}-5β,20-epoxy-1β,7β,10β-trihydroxytax-11- en-9-on zu ergeben.
- Schmelzpunkt: 167 bis 174ºC
- FAB-MS(m/z):808(M&spplus;+Na)
- (4) 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-{(2R,3S)-3-tert- butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-[(1R,2R)-2- methyl]cyclopropylpropionyloxy}-5β,20-epoxy-1β,7β,10β-trihydroxytax-11- en-9-on wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 beschrieben behandelt, um 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-{(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2- [(3S)-3-amino-3-ethoxycarbonylpropionyloxyacetoxy]-3-[(1R,2R)-2- methyl]cyclopropylpropionyloxy}-5β,20-epoxy-1β,7β,10β-trihydroxytax-11- en-9-on-methansulfonat zu ergeben.
- Schmelzpunkt: > 152ºC (zersetzt)
- FAB-MS(m/z):1009(M&spplus;+Na)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3400,1750,1720
- NMR(300MHz, DMSO-d&sub6;, δ):0,24-0,33 (1H,m), 0,50-0,65 (2H,m), 0,70-0,81 (1H,m), 0,99 (3H,d,J=6Hz), 1,03 (6H,s), 1,24 (3H,t,J=7Hz), 1,33 (9H,s), 1,54(3H,s), 1,59-1,74 (1H,m), 1,78 (3H,s), 2,19-2,27 (3H,m), 2,31 (6H,s), 3,08 (1H,dd,J=6,18Hz), 3,25-3,40 (1H,m), 3,43-3,54 (1H,m), 3,74 (1H,d,J=7Hz), 4,01-4,13 (3H,m), 4,16-4,28 (2H,m), 4,40 (1H,t,J=6Hz), 4,64 (1H,s), 4,90 (2H,s), 4,92-4,99 (2H,m), 5,05 (1H,d,J=8Hz), 5,11 (1H,d,J=4Hz), 5,14 (1H,s), 5,47 (1H,d,J=7Hz), 5,89-6,00 (1H,m), 7,15 (1H,d,J=9Hz), 7,51-7,59 (2H,m), 7,64-7,72 (1H,m), 8,02 (2H,d-artig,J=7Hz), 8,37 (3H,brs).
- 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α-{(4S,5R)-3-tert-butoxycarbonyl-2,2- dimethyl-4-[(1R,2R)-2-methyl]cyclohexyloxazolidin-5-ylcarbonyloxy}-5β,20- epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-bis(2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9- on, erhalten in Beispiel 25 (2), wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (10) bis (14) beschrieben behandelt, um 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-13α- {(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-[(3S)-3-amino-3- ethoxycarbonylpropionyloxyacetoxy]-3-[(1R,2R)-2- methyl]cyclopropylpropionyloxy}-5β,20-epoxy-1β,7β,10β-trihydroxytax-11- en-9-on-methansulfonat zu ergeben. Die physikalischen Eigenschaften des Produkts sind die gleichen, wie die der Verbindung von Beispiel 25 (4).
- Eine Lösung von 3,29 g 4α-Acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy- 1β,10β,13α-trihydroxy-7β-triethylsilyloxytax-11-en-9-on in 10 ml Pyridin wird in einem Eisbad gekühlt und 1,38 ml Trichlorethylameisensäurechlorid werden tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 7 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Gießen in ein Gemisch von Ethylacetat und Eiswasser mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel; Toluol:Ethylacetat = 4:1) gereinigt, um 4α-Acetoxy-2α- benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β-triethylsilyloxy-10β-(2,2,2- trichlorethoxycarbonyloxy)tax-11-en-9-on zu ergeben.
- Ausbeute: 74 %
- FAB-MS(m/z):835(MH&spplus;)
- IR(Nujol, cm&supmin;¹):3470,1770,1725,1710
- NMR(CDCl&sub3;, δ: 0,58 (6H,q,J=7Hz), 0,93 (9H,t,J=7Hz), 1,64 (3H,s), 1,85-1,92 (1H,m), 2,08 (1H,d,J=5Hz), 2,20 (3H,s), 2,29 (3H,s), 2,20-2,30 (2H,m), 2,50-2,58 (1H,m), 3,84 (1H,d,J=7Hz), 4,15 (1H,d,J=8Hz), 4,31 (1H,d,J=8Hz), 4,47-4,51 (1H,m), 4,79 (1H,d,J=12Hz), 4,83 (1H,d,J=12Hz), 4,83-4,88 (1H,m), 4,96 (1H,d,J=8Hz), 5,64 (1H,d,J=7Hz), 6,30 (1H,s), 7,26-7,63 (3H,m), 8,10 2H,d,J=7Hz).
- Die Verbindung [I] oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon der vorliegenden Erfindung hat eine hohe Wasserlöslichkeit, eine hohe Stabilität und auch eine hervorragende Antitumorwirksamkeit. Zum Beispiel zeigt das Taxolderivat der vorliegenden Erfindung hervorragende Antitumorwirksamkeiten und lebensverlängernde Wirkungen bei Mäusen, denen intraperitoneal P-388-Zellen transplantiert wurden, nackten Mäusen, denen subkutan humane Brustkarzinom-MX-1-Zellen transplantiert wurden und Mäusen, denen intraperitoneal oder subkutan B16-Melanomzellen transplantiert wurden.
- Weiterhin hat das Taxolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon der vorliegenden Erfindung eine geringe Toxizität. Wenn z.B. 4α- Acetoxy-13α-{(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-[((3S)-3-amino-3- ethoxycarbonyl-propionyloxy)acetoxy]-3-cyclopropylpropionyloxy}-2α- benzoyloxy-5β-20-epoxy-1β,7β,10β-trihydroxytax-11-en-9-on- methansulfonat intravenös für 5 Tage einmal am Tag an BDF&sub1;-Mäuse verabreicht wird (25 mg/kg), denen subkutan B16-Melanomzellen transplantiert wurden, wurden in mehr als 30 Tagen keine Mäusetodesfälle beobachtet.
- Folglich kann die Verbindung [I] der vorliegenden Erfindung geeigneterweise für die medizinische Behandlung eines großen Bereichs von Tumoren, wie etwa Brustkrebs, Eierstockkrebs, Lungenkrebs und bösartigen Melanomen verwendet werden.
Claims (18)
1. Verbindung, dargestellt durch die Formel [I]:
worin R³ eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe darstellt; R&sup4; eine Benzoylgruppe
darstellt, die mit einer Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt hit aus
einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe und einem
Halogenatom; Ring A ein Cyclopropanring ist, der mit ein oder zwei
Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus einem Halogenatom,
einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe; X eine
Einfachbindung oder eine Gruppe darstellt, dargestellt durch -O-,
-S- oder -NH-; R eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Gruppen
substituiert sein kann, ausgewählt aus einem Halogenatom und einer
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, worin die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe mit einer 3- bis 5-
gliedrigen Cycloalkyleinheit verknüpft sein kann, eine Phenylgruppe,
die mit ein oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen substituiert sein kann, eine
Furylgruppe oder eine Thienylgruppe ist; E ein Wasserstoffatom oder
eine Gruppe dargestellt durch -CO(CH&sub2;)nZY darstellt; Y einen Rest
darstellt, erhalten von Asparagin, Asparginsäure, Glutamin,
Glutaminsäure, Prolin, Glycin, Alanin, β-Alanin oder einem aus diesen
Aminosäuren bestehenden Dipeptid durch Entfernen der
Hydroxylgruppe von einer Carboxylgruppe, worin die in dem Rest
vorliegende Aminogruppe mit einer Benzyloxycarbonylgruppe
geschützt sein kann und die in dem Rest vorliegende Carboxylgruppe
mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert
sein kann, verestert oder amidiert sein kann; Z eine Gruppe darstellt,
dargestellt durch die Formel -O- oder -NH-; und n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6
darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin E eine Gruppe ist, dargestellt
durch -CO(CH&sub2;)nZY.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin der Ring A ein
Cyclopropanring ist, der mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe substituiert sein
kann; R eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, Furylgruppe oder Thienylgruppe ist;
und Y ein Rest ist, erhalten von Asparagin, Asparaginsäure,
Glutamin, Glutaminsäure, Prolin, Glycin oder β-Alanin durch Entfernen
der Hydroxylgruppe von einer Carboxylgruppe, worin die in dem Rest
vorliegende Carboxylgruppe mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe verestert oder
amidiert sein kann.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R³ eine Acetylgruppe ist; R&sup4; eine
Benzoylgruppe ist; X eine Gruppe ist, dargestellt durch -O-; R eine
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist und Y eine Asparaginylgruppe, Aspartylgruppe, β-
Alanylgruppe oder Prolylgruppe ist, worin die Carboxylgruppe mit
einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe verestert oder amidiert sein kann.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1,
welches umfaßt:
(1) Umsetzen einer Verbindung, dargestellt durch die Formel [II]:
worin R¹ eine Hydroxylschutzgruppe darstellt; R² eine
Hydroxylschutzgruppe darstellt; R³, R&sup4; und Ring A die gleichen wie
oben definiert sind, oder eines Salzes davon,
mit einer durch die Formel [III] dargestellten Verbindung:
RX-COOH [III]
worin R und X die gleichen wie oben definiert sind, einem Salz davon
oder einem reaktiven Derivat davon, um die durch eine Formel [V]
dargestellte Verbindung zu erhalten:
worin R¹, R², R³, R&sup4;, Ring A, X und R die gleichen wie oben definiert
sind, und Entfernen der Schutzgruppen von den Hydroxylgruppen an
der Position 7 und der Position 10 in dieser Verbindung;
(2) Umsetzen der Verbindung [II] oder eines Salzes davon mit der
Verbindung [III], einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat
davon, um die Verbindung [V] zu erhalten, Umsetzen der Verbindung
[V] mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel [IV]:
E'OH [IV]
worin E' eine Gruppe ist, dargestellt durch -CO(CH&sub2;)nZY; Y, Z und n
die gleichen wie oben definiert sind, einem Salz davon oder einem
reaktiven Derivat davon und Entfernen der Schutzgruppen von den
Hydroxylgruppen an der Position 7 und der Position 10 in der
erhaltenen Verbindung oder
(3) Umsetzen der Verbindung [II] oder eines Salzes davon mit der
Verbindung [III], einem Salz davon oder einem reaktiven Derivat
davon, um die Verbindung [V] zu erhalten, Entfernen der
Schutzgruppen von den Hydroxylgruppen an der Position 7 und der
Position 10 in der Verbindung [V] und dann Umsetzen der
resultierenden Verbindung mit der Verbindung der Formel [IV], einem
Salz davon oder einem reaktiven Derivat davon und dann
gegebenenfalls Überführen der resultierenden Verbindung in ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1,
dargestellt durch die Formel [I-a]:
worin E' eine Gruppe darstellt, dargestellt durch -CO(CH&sub2;)nZY; Y
einen Rest darstellt, erhalten von Asparagin, Asparaginsäure,
Glutamin, Glutaminsäure, Prolin, Glycin, Alanin, β-Alanin oder einem
aus diesen Aminosäuren bestehenden Dipeptid durch Entfernen der
Hydroxylgruppe von einer Carboxylgruppe, worin die in dem Rest
vorliegende Aminogruppe mit einer Benzyloxycarbonylgruppe
geschützt sein kann und die in dem Rest vorliegende Carboxylgruppe
mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert
sein kann, verestert oder amidiert sein kann; Z eine Gruppe darstellt,
dargestellt durch die Formel -O- oder -NH-; und n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6
darstellt oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon,
welches umfaßt Umsetzen einer Verbindung, dargestellt durch die
Formel [V]:
worin R¹, R², R³, R&sup4;, Ring A, X und R die gleichen wie oben definiert
sind, mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel [IV]:
E'OH [IV]
worin E' eine Gruppe darstellt, dargestellt durch -CO(CH&sub2;)nZY; Y, Z
und n die gleichen wie oben definiert sind, Entfernen der
Hydroxylschutzgruppen, gegebenenfalls Entfernen der
Aminoschutzgruppen und Carboxylgruppenesterreste und dann
gegebenenfalls Überführen der resultierenden Verbindung in ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1,
dargestellt durch die Formel [I-a]:
wie in Anspruch 6 definiert, welches umfaßt Umsetzen einer
Verbindung, dargestellt durch die Formel [VII]:
worin R¹, R², R³, R&sup4;, Ring A, X, R, Z und n die gleichen wie oben
definiert sind, mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel
[VIII]
YOH [VIII]
worin Y das gleiche wie oben definiert ist, Entfernen der
Hydroxylschutzgruppen, gegebenfalls Entfernen der
Aminoschutzgruppen und Carboxylgruppenesterreste und dann
gegebenfalls Überführen der resultierenden Verbindung in ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1,
dargestellt durch die Formel [I-b]:
worin R³ eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe darstellt; R&sup4; eine Benzoylgruppe
darstellt, welche substituiert sein kann mit einer Gruppe, ausgewählt
aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe und einem
Halogenatom; Ring A ein Cyclopropanring ist, welcher mit 1 oder 2
Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus einem Halogenatom,
einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, X eine
Einfachbindung oder eine Gruppe darstellt, dargestellt durch
-O-,-S- oder -NH-; R eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die mit 1 bis 3 Gruppen
substituiert sein kann, ausgewählt aus einem Halogenatom und einer
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, worin die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe mit einer 3- bis 5-
gliedrigen Cycloalkyleinheit verknüpft sein kann, eine Phenylgruppe,
die mit 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen substituiert sein kann, eine
Furylgruppe oder eine Thienylgruppe ist; oder eines pharmazeutisch
verträglichen Salzes davon, welches umfaßt Umsetzen einer
Verbindung, dargestellt durch die Formel [IX]:
worin R&sup6; eine substituierte Phenylgruppe darstellt, Ring A, X und R
die gleichen wie oben definiert sind oder eines reaktiven Derivats
davon mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel [X]:
worin R¹, R², R³ und R&sup4; die gleichen wie oben definiert sind und dann
Unterziehen des resultierenden Kondensats einer Spatreaktion des
Oxazolidinrings, um eine durch die Formel [V] dargestellte
Verbindung zu erhalten:
worin R¹, R², R³, R&sup4;, Ring A, X und R die gleichen wie oben definiert
sind, Entfernen der Schutzgruppen von den Hydroxylgruppen an der
Position 7 und der Position 10 in der Verbindung [V] und
gegebenenfalls Überführen der resultierenden Verbindung in ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, dargestellt durch die
Formel [II]:
worin R¹ eine Hydroxylschutzgruppe darstellt; R² eine
Hydroxylschutzgruppe darstellt; R³ eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe darstellt;
R&sup4; eine Benzoylgruppe darstellt, die substituiert sein kann mit einer
Gruppe, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxygruppe und einem Halogenatom; Ring A ein Cyclopropanring
ist, der mit 1 oder 2 Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus
einem Halogenatom, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxygruppe; welches umfaßt Kondensieren einer Verbindung,
dargestellt durch die Formel [XI]:
worin R&sup7; und R&sup8; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen darstellen, R&sup9; eine Schutzgruppe
darstellt, Ring A der gleiche wie oben definiert ist, oder eines
reaktiven Derivats davon, mit einer Verbindung dargestellt durch die
Formel [X]:
worin R¹, R², R³ und R&sup4; die gleichen wie oben definiert sind, dann
Unterziehen des resultierenden Kondensats Schritte zur Spaltung des
Oxazolidinrings und Entfernung der Schutzgruppe R&sup9; und
gegebenenfalls Überführen der resultierenden Verbindung in ein Salz
davon.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, dargestellt durch die
Formel [II]:
wie in Anspruch 9 definiert, welches umfaßt Reduzieren einer
Verbindung, dargestellt durch die Formel [XIII]:
worin R¹, R², R³ und R&sup4; die gleichen wie oben definiert sind und
gegebenenfalls Überführen der resultierenden Verbindung in ein Salz
davon.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, dargestellt durch die
Formel [II]:
wie in Anspruch 9 definiert, welches umfaßt Unterziehen einer
Verbindung, dargestellt durch die Formel [XII]:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und Ring A die gleichen wie oben definiert sind,
einer Azidgruppen-Einführungsreaktion unter Verwendung von
Metallazid, um eine durch die Formel [XIII] dargestellte Verbindung zu
erhalten:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und Ring A die gleichen wie oben definiert sind,
Reduzieren der Azidgruppe der Verbindung [XIII] und gegebenenfalls
Überführen der resultierenden Verbindung in ein Salz davon.
12. Verbindung, dargestellt durch die Formel [XIII]:
worin R¹ eine Hydroxylschutzgruppe darstellt; R² eine
Hydroxylschutzgruppe darstellt; R³ eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe darstellt;
R&sup4; eine Benzoylgruppe darstellt, die substituiert sein kann mit einer
Gruppe, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyigruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxygruppe und einem Halogenatom; und Ring A ein
Cyclopropanring ist, welcher mit 1 oder 2 Gruppen substituiert sein
kann, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und
einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe.
13. Verbindung, dargestellt durch die Formel [XII]:
worin R¹ eine Hydroxylschutzgruppe darstellt; R² eine
Hydroxylschutzgruppe darstellt; R³ eine C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylgruppe darstellt;
R&sup4; eine Benzoylgruppe darstellt, die mit einer Gruppe substituiert sein
kann, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe
und einem Halogenatom und Ring A ein Cyclopropanring ist, der mit
1 oder 2 Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt hit aus einem
Halogenatom, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe.
14. Verbindung, dargestellt durch die Formel [IX]:
worin Ring A ein Cyclopropanring ist, der mit 1 oder 2 Gruppen
substituicrt sein kann, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe; R&sup6; eine substituierte
Phenylgruppe darstellt; X eine Einfachbindung oder eine Gruppe
darstellt, dargestellt durch -O-, -S- oder -NH-; und R eine C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylgruppe, die mit 1 bis 3 Gruppen substituiert sein kann,
ausgewählt aus einem Halogenatom und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, wo
die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe mit einer 3- bis 5-gliedrigen Cycloalkyleinheit
verknüpft sein kann, eine Phenylgruppe, die mit 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxygruppen substituiert sein kann, eine Furylgruppe oder eine
Thienylgruppe ist.
15. Verbindung, dargestellt durch die Formel [XI]:
worin Ring A ein Cyclopropanring ist, der mit 1 oder 2 Gruppen
substituiert sein kann, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, R&sup7; und R&sup8; C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylgruppen darstellen; und R&sup9; eine Schutzgruppe darstellt oder ein
reaktives Derivat davon.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine therapeutisch
wirksame Menge einer Verbindung der Formel [I] nach einem der
Ansprüche 1 bis 3 in Mischung mit einem herkömmlichen,
pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsstoff umfaßt.
17. Verwendung einer Verbindung der Formel [I] nach einem der
Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels für die
Prophylaxe oder Behandlung eines Tumors.
18. Verbindung nach Anspruch 1, welche 4α-Acetoxy-2α-benzoyl-oxy-
13α-{(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-[(3S)-3-amino-3-
carbamoylpropionyloxy-acetoxy]-3-cyclopropylpropionyloxy}-5β,20-
epoxy-1β,7β,10β-trihydroxytax-11-en-9-on oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon ist.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28378094 | 1994-11-17 | ||
| JP25118595 | 1995-09-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69503213D1 DE69503213D1 (de) | 1998-08-06 |
| DE69503213T2 true DE69503213T2 (de) | 1998-10-22 |
Family
ID=26540092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69503213T Expired - Fee Related DE69503213T2 (de) | 1994-11-17 | 1995-11-16 | Baccatin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5589502A (de) |
| EP (1) | EP0712854B1 (de) |
| KR (1) | KR960017653A (de) |
| CN (1) | CN1129217A (de) |
| AT (1) | ATE167860T1 (de) |
| CA (1) | CA2162759A1 (de) |
| DE (1) | DE69503213T2 (de) |
| DK (1) | DK0712854T3 (de) |
| ES (1) | ES2120686T3 (de) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6335362B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6521660B2 (en) | 1991-09-23 | 2003-02-18 | Florida State University | 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| US6111144A (en) | 1997-08-21 | 2000-08-29 | Florida State University | Method for the synthesis of a taxane intermediate |
| IL145636A0 (en) | 2000-02-02 | 2002-06-30 | Univ Florida State Res Found | C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents |
| CZ2003837A3 (cs) * | 2000-09-22 | 2004-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Způsob pro snížení toxicity při kombinovaných chemoterapiích |
| CA2354478A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 carbonate substituted taxanes |
Family Cites Families (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6013775A (ja) * | 1983-07-05 | 1985-01-24 | Sawai Seiyaku Kk | 光学活性３−（ｐ−アルコキシフエニル）グリシツド酸アルカリ金属塩の製造法 |
| JPS6013776A (ja) * | 1983-07-05 | 1985-01-24 | Sawai Seiyaku Kk | 光学活性３−（ｐ−アルコキシフエニル）グリシツド酸誘導体の製造法 |
| US4825688A (en) * | 1987-07-02 | 1989-05-02 | Kraus Jr Robert P | Apparatus for sensing of mass in baths |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| JPH0678B2 (ja) * | 1988-09-02 | 1994-01-05 | 田辺製薬株式会社 | 光学活性３―フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5059699A (en) * | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| WO1994015929A1 (en) * | 1993-01-15 | 1994-07-21 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin iii |
| US5283253A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2418125C (en) * | 1991-09-23 | 2007-12-04 | Florida State University | Beta-lactams useful in the preparation of substituted isoserine esters |
| US5430160A (en) * | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US5284864A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Florida State University | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1993010076A1 (en) * | 1991-11-22 | 1993-05-27 | The University Of Mississippi | Synthesis and optical resolution of the taxol side chain and related compounds |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| IT1254517B (it) * | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
| WO1993021173A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-28 | Abbott Laboratories | Taxol derivatives |
| JPH069600A (ja) * | 1992-05-06 | 1994-01-18 | Bristol Myers Squibb Co | タクソールのベンゾエート誘導体 |
| JPH064607A (ja) * | 1992-06-18 | 1994-01-14 | Ricoh Co Ltd | データ表示装置 |
| GB9213077D0 (en) * | 1992-06-19 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Polymerbound taxol derivatives |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| JPH0651689A (ja) * | 1992-07-27 | 1994-02-25 | Meiji Toshiyo Shuppan Kk | 学習テキスト対応コンピュータ・ソフト |
| CA2100808A1 (en) * | 1992-10-01 | 1994-04-02 | Vittorio Farina | Deoxy paclitaxels |
| JP3933196B2 (ja) * | 1992-11-13 | 2007-06-20 | フロリダ・ステート・ユニバーシティー | アルキル置換側鎖を有するタキサンおよびそれを含有する薬剤組成物 |
| EP0626953A4 (de) * | 1992-12-23 | 1995-05-03 | Bristol Myers Squibb Co | Neue seitenketten tragende taxane und ihre zwischenprodukte. |
| CA2111527C (en) * | 1992-12-24 | 2000-07-18 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| IL108316A (en) * | 1993-01-15 | 2006-10-31 | Univ Florida State | History of C-10 Texan and pharmaceuticals containing them |
| IL108444A0 (en) * | 1993-01-29 | 1994-04-12 | Univ Florida State | C2 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| IL108443A0 (en) * | 1993-01-29 | 1994-04-12 | Univ Florida State | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA94128B (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-19 | Univ New York State Res Found | Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor |
| EP0682660B1 (de) * | 1993-02-05 | 2003-11-05 | Bryn Mawr College | Synthese von taxol, seinen analogen und intermediaten mit variablen a-ring seitenketten |
| JP3892481B2 (ja) * | 1993-03-05 | 2007-03-14 | フロリダ・ステート・ユニバーシティー | ９−デスオキソタキサンの製法 |
| DK0688212T3 (da) * | 1993-03-05 | 2002-10-07 | Univ Florida State | C9-taxanderivater og farmaceutiske præparater indeholdende disse |
| EP0690867B1 (de) * | 1993-03-22 | 2003-02-19 | Florida State University | Taxane mit furyl-oder thienyl substituierten seitenketten |
| PT690711E (pt) * | 1993-03-22 | 2000-11-30 | Univ Florida State | Taxanos possuindo uma cadeia lateral substituida com amino |
| US6214345B1 (en) * | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
| IL109926A (en) * | 1993-06-15 | 2000-02-29 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of taxanes and microorganisms and enzymes utilized therein |
| US5405972A (en) * | 1993-07-20 | 1995-04-11 | Florida State University | Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes |
| WO1995004154A1 (en) * | 1993-07-27 | 1995-02-09 | Nippon Steel Corporation | Process for producing taxol and its analogues using microorganisms |
| CA2129288C (en) * | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
| FR2711370B1 (fr) * | 1993-10-18 | 1996-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2712288B1 (fr) * | 1993-11-08 | 1996-01-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IL127597A (en) * | 1994-01-28 | 2003-07-31 | Upjohn Co | Iso-taxol analogs |
| US5395850A (en) * | 1994-03-10 | 1995-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-epoxy paclitaxels |
| GB9405400D0 (en) * | 1994-03-18 | 1994-05-04 | Erba Carlo Spa | Taxane derivatives |
| JP3015398U (ja) | 1995-03-04 | 1995-08-29 | 西岡 璋 | 内燃機関等の排ガス浄化燃料節減装置 |
-
1995
- 1995-11-14 CA CA002162759A patent/CA2162759A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-15 US US08/558,772 patent/US5589502A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-16 AT AT95308220T patent/ATE167860T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 DK DK95308220T patent/DK0712854T3/da active
- 1995-11-16 DE DE69503213T patent/DE69503213T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-16 EP EP95308220A patent/EP0712854B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-16 ES ES95308220T patent/ES2120686T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-17 KR KR1019950041962A patent/KR960017653A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-11-17 CN CN95117503A patent/CN1129217A/zh active Pending
-
1996
- 1996-07-01 US US08/673,580 patent/US5608073A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5589502A (en) | 1996-12-31 |
| US5608073A (en) | 1997-03-04 |
| KR960017653A (ko) | 1996-06-17 |
| DK0712854T3 (da) | 1998-11-16 |
| ES2120686T3 (es) | 1998-11-01 |
| EP0712854A1 (de) | 1996-05-22 |
| DE69503213D1 (de) | 1998-08-06 |
| ATE167860T1 (de) | 1998-07-15 |
| CN1129217A (zh) | 1996-08-21 |
| CA2162759A1 (en) | 1996-05-18 |
| EP0712854B1 (de) | 1998-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69332438T2 (de) | 7-halo-und 7(beta), 8(beta)-methano-taxolen, antineoplastische verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen | |
| DE69433715T2 (de) | Delta 6,7-Taxol Derivate antineoplastische Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen | |
| HU215839B (hu) | Új, furil- és tienil-csoporttal szubsztituált taxánszármazékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra | |
| DE69128971T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Taxanderivaten und deren Zwischenprodukte | |
| DE69216028T2 (de) | Alkoxy-substituierte Taxane als Antitumormittel | |
| FI110941B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-metyleenitaksoidien valmistamiseksi ja välituotteita | |
| DE69512811T2 (de) | 6,7-Epoxy Paclitaxele | |
| US8357811B2 (en) | Crystalline forms of docetaxel and process for preparation thereof | |
| ES2394480T3 (es) | Derivado de isoxazolina y nuevo procedimiento para su preparación | |
| DE69615016T2 (de) | Pentacyclische verbindungen | |
| JPS6330479A (ja) | タキソ−ル誘導体類、それらの製造およびそれらを含有する製薬学的組成物 | |
| WO2005042533A2 (en) | 2-cyanopyrrolidinecarboxamides as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors | |
| CA3113463A1 (en) | Nitroxoline prodrug and use thereof | |
| DE69325031T2 (de) | Verfahren zur herstellung von taxanderivaten | |
| JP2012136544A (ja) | ドセタキセルの製造方法及び医薬 | |
| DE69333339T2 (de) | 7,8-Zyclopropataxane mit Antitumorwirkung | |
| DE69307730T2 (de) | Verfahren zur herstellung von taxanderivaten, die so erlangten neuen derivate und diese enthaltende zusammensetzungen | |
| JP2024516633A (ja) | オレキシン－２受容体アゴニスト活性を有する置換されるアミド大環状化合物 | |
| SK285909B6 (sk) | Deriváty a analógy galantamínu, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu liečiva, spôsob výroby tohto liečiva a spôsob separácie (+) a (-) izomérov racemických derivátov a analógov galantamínu | |
| DE69503213T2 (de) | Baccatin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE60001265T2 (de) | Verfahren zu herstellung von taxanen aus 10-desacetylbaccatin iii | |
| DE69411000T2 (de) | Verfahren zur herstellung von beta-phenylisoserin-derivaten | |
| DE60032827T2 (de) | Verfahren und Oxazolidin Zwischenprodukt zur Herstellung von Taxanen | |
| KR20210040034A (ko) | 이사부코나조늄 설페이트의 정제 방법 | |
| DE60010476T2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines C-4-Methylcarbonat-Analogons von Paclitaxel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |