DE69427827T2

DE69427827T2 - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffderivaten und Zwischenprodukte für dieses Verfahren

Info

Publication number: DE69427827T2
Application number: DE69427827T
Authority: DE
Inventors: Jong Kwon Choi; In Bae Chung; Tae Ho Heo; Jae Chol Lee; Jong Sin Sa; Byoung Woo Suh
Original assignee: Lucky Ltd
Current assignee: LG Corp
Priority date: 1993-03-05
Filing date: 1994-03-04
Publication date: 2002-04-11
Anticipated expiration: 2014-03-05
Also published as: EP0727423A2; EP0727423A3; EP0727424B1; ES2159659T3; DK0727423T3; JPH10218879A; DE69411783T2; PT727423E; JP3004957B2; DE69427827D1; JPH10212277A; EP0613896B1; JP2965539B2; DE69427541D1; ES2118993T3; ATE202350T1; JP2851524B2; DE69427541T2; DK0613896T3; US5525730A

Description

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von auf Sulfonylharnstoff basierenden Derivaten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffderivaten mit der folgenden allgemeinen Formel (I),
worin
R¹ für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Phenyl steht;
R² für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Allyl oder Propargyl steht; und
R³ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl steht,
sowie eine für dieses Verfahren nützliche Zwischenverbindung und ein Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenverbindung.

2. Technischer Hintergrund

Das oben genannte Sulfonylharnstoffderivat der Formel (I) ist eine bekannte herbizide Verbindung, und Verfahren zu seiner Herstellung sind in zahlreichen Veröffentlichungen offenbart. So offenbart zum Beispiel das vorveröffentlichte Europäische Patent Nr. 87,780 drei Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I), wobei das erste Verfahren eine Umsetzung eines Isocyanats der Formel (IT) mit einer Aminverbindung der Formel (VII) umfaßt; das zweite Verfahren umfaßt eine Umsetzung eines Amins der Formel (III) mit einem Isocyanat der Formel (VI); und das dritte Verfahren umfaßt eine Umsetzung eines Carbamats der Formel (IV) mit einer Aminverbindung der Formel (VII):
worin R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Sowohl das erste als auch das zweite oben beschriebene Verfahren sind allgemeine Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffderivaten mittels Synthese und Isolierung von Isocyanaten, welche anschließend mit Aminen umgesetzt werden. Das als Ausgangsmaterial in diesen Verfahren verwendete Isocyanat wird indessen mittels Umsetzung des Aminderivats der Formel (III) oder (VII) mit der giftigen Verbindung Phosgen synthetisiert. Dementsprechend weisen derartige Verfahren, welche das Isocyanat verwenden, einige Nachteile auf, und zwar, daß die Verwendung großer Mengen an Phosgen im industriellen Maßstab besondere Sicherheitsvorrichtungen erfordert, daß die als Nebenprodukt erzeugte Chlorwasserstoffsäure einer Behandlung unterzogen werden sollte und daß das unverbrauchte Phosgen wiedergewonnen werden sollte. Darüber hinaus ist die Ausbeute des gewünschten Produktes (I), falls die Verbindung der Formel (I) mittels Umsetzung dieser Isocyanatverbindung mit dem Aminderivat hergestellt wird, niedrig, und beträgt 70 bis 80%.
Weiterhin ergibt, wie im nachfolgenden Reaktionsschema gezeigt wird, das erste Verfahren ausgehend vom Sulfonylchlorid der Formel (V) über das Isocyanat der Formel (II) das Sulfonylharnstoffderivat der Formel (I) nur nach einem komplizierten Mehrstufenverfahren. Dementsprechend ist dieses erste Verfahren für eine Massenproduktion im industriellen Maßstab ungeeignet.
Darüber hinaus ist das oben beschriebene dritte Verfahren mit einem Verfahren identisch, welches in der offengelegten Japanischen Patentveröffentlichung Nr. (Hei) 03-200742 beschrieben wird, welches stringente Reaktionsbedingungen einschließend einer hohen Reaktionstemperatur erfordert und das gewünschte Produkt (I) in niedrigen Ausbeuten liefert. Daher ist auch dieses Verfahren für eine Herstellung im industriellen Maßstab ungeeignet.
Daher haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung umfangreiche Studien durchgeführt, um ein Verfahren zu finden, mit welchem das gewünschte Produkt der Formel (I) bequem und einfach hergestellt werden kann. Als Ergebnis haben wir ein neues einstufiges Verfahren gefunden, welches zur Herstellung der gewünschten Verbindung (I) in hoher Reinheit und Ausbeute in der Lage ist.
Daher ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung des Sulfonylharnstoffderivates mit der allgemeinen Formel (I) gemäß obiger Definition bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine neue Zwischenverbindung mit der allgemeinen Formel (VIII) gemäß nachstehender Definition bereitzustellen, welche im Verfahren zur Herstellung der gewünschten erfindungsgemäßen Verbindung (I) verwendet werden kann.
Darüber hinaus besteht eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein Verfahren zur Herstellung der neuen Zwischenverbindung mit der Formel (VIII) bereitzustellen.
Die einschlägigen und wichtigen Merkmale der vorliegenden Erfindung wurden oben vorgestellt, damit die nachfolgende detaillierte Beschreibung der Erfindung besser verstanden und der vorliegende Beitrag zum Stand der Technik vollständig gewürdigt werden kann. Die im Stand der Technik bewanderten Fachleute können feststellen, daß die Konzeption und die hier offenbarten spezifischen Ausführungsformen leicht als eine Grundlage zur Modifikation und zur Gestaltung anderer Strukturelemente zur Realisierung der Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Darüber hinaus können die im Stand der Technik bewanderten Fachleute erkennen, daß solche äquivalenten Konstruktionen nicht vom in den Ansprüchen festgelegten Charakter und Umfang der Erfindung abweichen.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung der gewünschten Verbindung der Formel (I) zur Verfügung, welches umfaßt, daß eine Verbindung der Formel (VIII) mit 2-Amino-4,6-dimethoxypyrimidin der Formel (VII) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema (B) umgesetzt wird. Reaktionsschema (B)
Im obigen Reaktionsschema weisen R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen auf.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren (B) wird ein Sulfonylharnstoffderivat mit der Formel (I) mittels Umsetzung des inneren 1-[[(Pyrazolsulfonyl)amino]-carbonyl]pyridinium-Salzes gemäß der Formel (VIII) mit 2-Amino-4,6-dimethoxypyrimidin der Formel (VII) hergestellt.
Da die Umsetzung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren (B) auf stöchiometrische Weise durchgeführt wird, können das Ausgangsmaterial der Formel (VIII) und das Aminderivat der Formel (VII) miteinander in annähernd äquivalenten Mengen umgesetzt werden. Das Aminderivat der Formel (VII) kann indessen in einem geringen Überschuß verwendet werden.
Das Lösungsmittel, welches in der Reaktion (B) verwendet werden kann, kann ein einzelnes Lösungsmittel sein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus halogenierten Kohlenwasserstoffen und aromatischen Kohlenwasserstoffen wie z. B. Dichlormethan, Trichlormethan, 1,2-Dichlorethan, etc., aprotischen polaren Lösungsmitteln wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, etc., Ethern wie z. B. Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, etc., Nitrilen wie z. B. Acetonitril, Propionitril, etc., Ketonen wie z. B. Aceton, Methylethylketon, Diisopropylketon, etc., und dergleichen, oder eine Mischung aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel sein. In diesem Falle wird das Lösungsmittel vorzugsweise möglichst unter wasserfreien Bedingungen verwendet.
Obwohl die Reaktionstemperatur innerhalb eines breiten Bereichs variiert werden kann, kann die Reaktion vorzugsweise bei 0ºC bis Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Unter Berücksichtigung der Umsetzungsgeschwindigkeit, der Bildung von Nebenprodukten und dergleichen wird es besonders bevorzugt, die Reaktion bei 25ºC bis 45ºC durchzuführen. In diesem Falle dauert die Reaktion allgemein 0,5 bis 4,0 Stunden.
Wenn das innere 1-[[(Pyrazolsulfonyl)amino]carbonyl]-pyridinium-Salz der Formel (VIII) mit dem Aminderivat der Formel (VII) gemäß dem Verfahren (B) und unter diesen besonderen Reaktionsbedingungen umgesetzt wird, kann das gewünschte Sulfonylharnstoffderivat der Formel (I) in hohen Ausbeuten von 95% oder mehr sowie mit hoher Reinheit und ohne die Bildung von Nebenprodukten erhalten werden.
Das innere 1-[[(Pyrazolsulfonyl)amino]carbonyl]-pyridinium-Salz der Formel (VIII), welches im erfindungsgemäßen Verfahren (B) als Ausgangsverbindung verwendet wird, ist eine neue Verbindung, welche vor der vorliegenden Erfindung noch nie in irgendwelchen Veröffentlichungen beschrieben wurde. Dementsprechend stellt die Verbindung der Formel (VIII) einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung das neue 1-[[(Pyrazolsulfonyl)-amino]carbonyl]pyridinium, ein inneres Salz der Formel (VIII):
worin R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Bei der Verbindung der obigen Formel (VIII) können R¹ und R² geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub4; Alkyl und vorzugsweise ein geradkettiges Alkyl wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, etc. sein. Insbesondere stehen R¹ und R² für Methyl oder Ethyl. Die bevorzugteste Verbindung der Formel (VIII) ist eine Verbindung, bei der R¹ für Methyl, R² für Ethyl und R³ für Wasserstoff steht.
Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung der obigen Formel (VIII) zur Verfügung. Nach diesem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Verbindung der Formel (VIII) hergestellt werden, indem eine Sulfonylchloridverbindung der Formel (V):
worin R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Alkalimetallcyanat und Pyridin in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt wird.
Da die oben genannte erfindungsgemäße Umsetzung auf stöchiometrische Weise durchgeführt wird, können das Ausgangsmaterial und der Reaktant in äguimolaren Mengen miteinander umgesetzt werden. Dennoch wird es im Hinblick auf die Effektivität der Reaktion bevorzugt, daß sowohl das Sulfonylchlorid der Formel (V) als auch das Alkalimetallcyanat in einem Verhältnis von 1,0 bis 2,0 Gewichtsäquivalenten in Bezug auf die Aminverbindung der Formel (VII) verwendet werden. Darüber hinaus wird es im Hinblick auf die Tatsache, daß Pyridin relativ teuer ist, bevorzugt, Pyridin in einem Verhältnis von 1,0 bis 1,2 Gewichtsäquivalenten zu verwenden.
Obwohl in dieser Reaktion sowohl Natriumcyanat als auch Kaliumcyanat vorzugsweise als Alkalimetallcyanat verwendet werden können, wird die Verwendung von Natriumcyanat besonders bevorzugt.
Das Lösungsmittel, welches bei dieser Umsetzung verwendet werden kann, kann ein einzelnes Lösungsmittel sein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus halogenierten Kohlenwasserstoffen wie z. B. Dichlormethan, Trichlormethan, 1,2- Dichlorethan, etc., Ethern wie z. B. Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, etc., Nitrilen wie z. B. Acetonitril, Propionitril, etc., Ketonen wie z. B. Aceton, Methylethylketon, Diisopropylketon, etc., und dergleichen, oder eine Mischung aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel sein. Unter diesen Lösungsmitteln werden Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril und dergleichen, insbesondere Acetonitril, bevorzugt verwendet. In diesem Falle wird das Lösungsmittel vorzugsweise möglichst unter wasserfreien Bedingungen verwendet.
Obwohl die Reaktionstemperatur innerhalb eines relativ breiten Bereichs variiert werden kann, kann die Umsetzung vorzugsweise bei 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Unter Berücksichtigung der Reaktionsgeschwindigkeit, der Bildung von Nebenprodukten und dergleichen wird es besonders bevorzugt, die Reaktion bei 35ºC bis 45ºC durchzuführen. In diesem Falle dauert die Reaktion allgemein 0,5 bis 4,0 Stunden.
Da die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindung der Formel (VIII) eine sehr hohe Reaktivität aufweist und instabil ist und daher bei Reaktion mit atmosphärischer Feuchtigkeit leicht in eine Amidverbindung umgewandelt werden kann, falls die Verbindung (VIII) der Luft ausgesetzt wird, wird eine Lagerung der Verbindung der Formel (VIII) unter einer Stickstoffatmosphäre bevorzugt. Wenn jedoch die Verbindung der Formel (VIII) zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) verwendet wird, kann sie in situ mit dem Aminderivat der Formel (VII) ohne Isolation aus der Reaktionsmischung verwendet werden.
Die Sulfonylchloridverbindung der Formel (V), welche als Ausgangsmaterial zur Herstellung der obengenannten erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (VIII) verwendet wird, kann gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden, wie beim Verfahren zur Herstellung der Sulfonylchloridverbindung der Formel (V) erklärt wird:
worin R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der nachfolgenden Beispiele eingehender erläutert. Es sollte jedoch klar sein, daß die vorliegende Erfindung durch diese Beispiele in keiner Weise beschränkt wird.

Beispiel 1: Herstellung von Bis(4-ethoxycarbonyl-1-methylpyrazol)-5-disulfid

2,12 g (10,0 mmol) Benzyl-2-methyldithiocarbazat und 2,25 g (10,2 mmol) Diethylethoxymethylenmalonat wurden mit 2,40 g wasserfreiem Ethanol gemischt, und die Mischung wurde erhitzt, um alle Substanzen zu lösen. Zu dieser erhitzten Mischung wurden 3,89 g 21%iges Natriumethylat zugegeben, und die Mischung wurde 8 Stunden lang am Rückfluß gekocht und anschließend unter Vakuum abdestilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in 2,50 g Dichlormethan und 3,00 g Wasser gelöst. Die wäßrige Phase wurde mit 20%iger Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt, und 0,48 g einer 35%-igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung wurden bei Raumtemperatur innerhalb einer Stunde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur kontinuierlich gerührt und eine Trennung der Phasen ermöglicht. Die abgetrennte organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen; man erhielt 1,70 g der Titelverbindung (Ausbeute 92%, Reinheit 98%).

Beispiel 2: Herstellung von 4-Ethoxycarbonyl-1-methylpyrazol-5-sulfonylchlorid

1,67 g (4,5 mmol) des in Beispiel 1 hergestellten Disulfids wurden zu 3,75 g (36,0 mmol) einer 35%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung und 2,00 g Dichlormethan bei Raumtemperatur zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf 40ºC erwärmt und anschließend 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Zu dieser Mischung wurden 2,62 g (27,0 mmol) einer 35%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung bei 40º bis 45ºC innerhalb einer Stunde zugegeben, die gesamte Mischung wurde eine weitere Stunde lang kontinuierlich gerührt und eine Trennung der Phasen wurde ermöglicht. Die abgetrennte organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt; man erhielt 2,16 g der Titelverbindung (Ausbeute 95%, Reinheit 95%).

Beispiel 3: Herstellung von 4-Ethoxycarbonyl-1-methyl-5- pyrazoldisulfid

30,6 g Methyl-3-[2',2'-diethoxycarbonyl)ethyliden]-2-methyldithiocarbazat und 8 g Natriumethylat wurden zu 250 ml absolutem Ethanol zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluß 10 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Als die Umsetzung vollständig war, wurde Ethanol abdestilliert und 200 ml Wasser sowie 500 ml Methylendichlorid wurden zum Rückstand zugegeben. Die pH-Wert der Mischung wurde mit 98%iger Schwefelsäure auf etwa 8 eingestellt, um die Phasen zu trennen. Die wäßrige Phase wurde gesammelt und auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Das resultierende Produkt wurde mit 500 ml Methylendichlorid extrahiert. 5,0 g 38%iges Wasserstoffperoxid wurde zur Methylendichloridphase zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, um die Umsetzung zu vervollständigen. Nachdem sich die Reaktionsmischung in zwei Phasen trennen gelassen wurde, wurde die organische Phase gesammelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter Vakuum abdestilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen; man erhielt 16,8 g der Titelverbindung als braunen Feststoff (Ausbeute 91%, Reinheit 98%).

Beispiel 4: Herstellung von 4-Ethoxycarbonyl-1-methylpyrazol-5-sulfonylchlorid

370 g 4-Ethoxycarbonyl-1-methyl-5-pyrazoldisulfid, 390 g Dichlormethan und 834 g einer 35%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung wurden in einem Reaktionskolben vorgelegt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, um das Ausgangsmaterial aufzulösen, und 560 g einer 36%igen Wasserstoffperoxidlösung wurden langsam innerhalb von 2 Stunden zugetropft, während die Innentemperatur des Kolbens bei etwa 40ºC gehalten werden sollte. Nach der Vervollständigung der Zugabe des Wasserstoffperoxids wurde die Reaktionsmischung weitere 30 Minuten lang gerührt, während dieselbe Temperatur aufrechterhalten wurde, um die Umsetzung zu vervollständigen; anschließend wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eine Trennung der Phasen ermöglicht. Die abgetrennte organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde anschließend abgetrennt; man erhielt 476 g (Ausbeute 94%) der Titelverbindung als gelbe flüssige Substanz (Reinheit 94%, gemessen mittels Gaschromatographie).

Beispiel 5: Herstellung des inneren 1-[[(4-Ethoxycarbonyl- 1-methylpyrazol-5-sulfonyl)amino]-carbonyl]pyridinium-Salzes

1,08 g (16,6 mmol) wasserfreies Natriumcyanat, 1,25 g (15,8 mmol) trocknes Pyridin und 20,0 g trockenes Acetonitril wurden zusammengemischt, und die resultierende Mischung wurde anschließend unter Stickstoffatmosphäre gerührt, während die Temperatur bei 40ºC konstant gehalten wurde. Zu dieser Mischung wurden 3,80 g (15,0 mmol) 4- Ethoxycarbonyl-1-methylpyrazol-5-sulfonylchlorid innerhalb einer Stunde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde anschließend weitere 2 Stunden lang gerührt, während die Temperatur bei 40º bis 45ºC konstant gehalten wurde, um die Umsetzung zu vervollständigen. Nach Vervollständigung der Umsetzung wurde die Reaktionslösung unter Stickstoffatmosphäre abfiltriert. Das Lösungsmittel und das verbleibende Pyridin wurden aus dem Filtrat bei Raumtemperatur mittels einer Vakuumpumpe entfernt; man erhielt ein Rohprodukt, welches anschließend mit 10,00 g trockenem Ethylether gewaschen wurde; man erhielt 4,68 g (Ausbeute 92%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 9,38 (2H), 8,30 (1H), 7,85 (1H), 7,82 (2H), 4,34 (3H,
4,25 (2H, OCH&sub2;-), 1,30 (3H, C-CH&sub3;)
IR (cm&supmin;¹): 3120, 3075, 2986, 1717

Beispiel 6: Herstellung des inneren 1-[[(4-Ethoxy-carbonyl-1-methylpyrazol-5-sulfonyl)amino]-carbonyl]pyridinium-Salzes

2,53 g (10 mmol) 4-Ethoxycarbonyl-1-methylpyrazol-5-sulfonylchlorid wurden in 10,00 g wasserfreiem Acetonitril gelöst. Zur resultierenden Lösung wurden 0,83 g (10,5 mmol) trockenes Pyridin innerhalb von 5 Minuten unter Stickstoffatmosphäre mittels einer Spritze zugetropft, und die Mischung wurde bei 40ºC gehalten. Zur dieser Mischung wurden 0,72 g (11,0 mmol) wasserfreies Natriumcyanat zugegeben, und die Mischung wurde gerührt, während die Temperatur bei 40º bis 45ºC gehalten wurde, um die Umsetzung zu vervollständigen. Anschließend wurde die Reaktionsmischung derselben Behandlung unterzogen wie in Beispiel 5; man erhielt 3,50 g (Ausbeute 90%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 9,39 (2H), 8,30 (1H), 7,85 (1H), 7,83 (2H), 4,34 (3H,
4,25 (2H, OCH&sub2;-), 1,30 (3H, C- CH&sub3;)
IR (cm&supmin;¹): 3120, 3075, 2986, 1717

Beispiel 7: Herstellung von N-[(4,6-Dimethoxypyrimidin-2- yl)aminocarbonyl]-4-ethoxycarbonyl-1-methyl-pyrazol-5-sulfonamid

7,27 g wasserfreies Natriumcyanat, 15,78 g 2-Amino-4,6-dimethoxypyrimidin, 8,04 g Pyridin und 40 g wasserfreies Acetonitril wurden gemischt, und die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 45ºC erwärmt. Zu dieser Mischung wurden 28,46 g 1-Methyl-4-ethoxycarbonylpyrazol-5- sulfonylchlorid innerhalb von 2 Stunden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden lang gerührt, während die Temperatur bei 45ºC gehalten wurde. Nachdem die Vervollständigung der Umsetzung mittels Flüssigkeitschromatographie festgestellt wurde, wurde das Reaktionsprodukt mit 200 g Dichlormethan und 40 g 5%iger wäßriger Schwefelsäurelösung extrahiert. Die extrahierte organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Das organische Lösungsmittel wurde vom Produkt entfernt; man erhielt 41,30 g (Ausbeute 98%) der Titelverbindung als Feststoff.

Beispiel 8: Herstellung von N-[(4,6-Dimethoxypyrimidin-2- yl)aminocarbonyl]-4-ethoxycarbonyl-1-methyl-pyrazol-5-sulfonamid

2,603 g 4-Ethoxycarbonyl-1-methylpyrazol-5-sulfonylchlorid wurden in 20,0 ml Acetonitril gelöst. Zur resultierenden Lösung wurden 0,715 g Natriumcyanat und 1,552 g (10,0 mmol) 4,6-Dimethoxy-2-aminopyrimidin unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde ungefähr 10 Minuten lang bei 40ºC gehalten; anschließend wurden 0,396 g Pyridin innerhalb von 5 Minuten mittels einer Spritze zugetropft. Während die Temperatur bei 40º bis 45ºC gehalten wurde, wurde die Reaktionsmischung kontinuierlich 3 Stunden lang heftig gerührt, um die Umsetzung zu vervollständigen. Nachdem die Umsetzung vollständig war, wurde die Reaktionsmischung auf einen pH-Wert von 4 mittels Zugabe einer 5%igen wäßrigen Schwefelsäurelösung und Dichlormethan eingestellt, um das Reaktionsprodukt zu extrahieren. Die extrahierte organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend abfiltriert. Das organische Lösungsmittel wurde vom Filtrat entfernt; man erhielt 4,103 g der Titelverbindung als Feststoff (Ausbeute 99%).

Beispiele 9 bis 15

Gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 7 wurden 2,603 g 4-Ethoxycarbonyl-1-methylpyrazol-5-sulfonylchlorid mit 1,552 g (10,0 mmol) 2-Amino-4,6-dimethoxypyrimidin unter den in der nachfolgenden Tabelle wiedergegebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt, um dasselbe gewünschte Produkt wie in Beispiel 7 zu erhalten. Die in diesen Beispielen erzielten Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

Anmerkungen:

*1 Das Gewichtsäquivalent (Äquiv.) ist auf 4,6-Dimethoxy- 2-aminopyridin (10,0 mmol) bezogen.
*2 Die Ausbeute wird durch Abtrennung des gewünschten Produktes mittels Säulenchromatographie bestimmt.
*3 Die Beispiele 14 und 15 sind Vergleichsbeispiele, in welchen kein Katalysator oder der herkömmliche Katalysator TBAB verwendet wird.
*4 TBAT = Tetra-n-butylammoniumbromid

Beispiel 16: Herstellung von N-[(4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl)aminocarbonyl]-1-methyl-pyrazol-5-sulfonamid

23,8 g 4-Methoxycarbonyl-1-methylpyrazol-5-sulfonamid wurden in 100 g Acetonitril gelöst, und 8,0 g Natriumcyanat sowie 13,9 g 2-Amino-4-methoxy-6-methylpyrimidin wurden unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde etwa 10 Minuten lang bei 40ºC gehalten. Zu dieser Mischung wurden innerhalb von 5 Minuten 0,3 g Pyridin zugetropft. Die gesamte Mischung wurde heftig und kontinuierlich 2 Stunden lang gerührt, während die Temperatur bei 40 bis 45ºC gehalten wurde, um die Reaktion zu vervollständigen. Die Mischung wurde anschließend gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 7 behandelt; man erhielt 35,3 g der Titelverbindung (Ausbeute 92%).

Beispiel 17: Herstellung von N-(4-Methoxy-6-methyl-1,3,5- triazin-2-yl)aminocarbonyl]-1-3-dimethyl-5-methoxycarbonylpyrazol-4-sulfonamid

25,2 g 1,3-Dimethyl-5-methoxycarbonylpyrazol-4-sulfonylchlorid, 13,9 g 2-Amino-4-methoxy-6-methyl-1,3,5-triazin, 9,7 g Kaliumcyanat und 0,3 g wurden in 100 ml Acetonitril gelöst, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 50ºC reagieren lassen. Die Reaktionsmischung wurde anschließend gemäß demselben Verfahren wie in Beispiel 7 behandelt; man erhielt 35,5 g der Titelverbindung (Ausbeute 89%).

Beispiel 18: Herstellung von N-[(4,6-Dimethoxypyrimidin-2- yl)aminocarbonyl]-4-ethoxycarbonyl-1-methylpyrazol-5-sulfonamid

3,42 g (10,1 mmol) 1-[[(4-Ethoxycarbonyl-1-methylpyrazol- 5-sulfonyl)amino]carbonyl]pyridiniumhydroxid wurden in 10,00 g trockenem Acetonitril gelöst. Zur resultierenden Lösung wurden 1,55 g (10,0 mmol) 2-Amino-4,6-dimethoxy-pyrimidin unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang gerührt, während die Temperatur bei 40 bis 45ºC gehalten wurde, um die Reaktion zu vervollständigen.
Nachdem die Reaktion vervollständigt war, wurden 25,00 g Wasser zur Reaktionslösung zugegeben. Die Mischung wurde anschließend auf einen pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt, auf 25ºC abgekühlt und abfiltriert. Das resultierende Produkt wurde mit Wasser und Acetonitril gewaschen und anschließend getrocknet, man erhielt 4,10 g der Titelverbindung als weißes Pulver (Ausbeute 99%).
Die einschlägigen und wichtigen Merkmale der vorliegenden Erfindung wurden oben vorgestellt, damit die Beschreibung der Erfindung besser verstanden und der vorliegende Beitrag zum Stand der Technik vollständig gewürdigt werden kann. Die im Stand der Technik bewanderten Fachleute können feststellen, daß die Konzeption und die hier offenbarten spezifischen Ausführungsformen leicht als eine Grundlage zur Modifikation und zur Gestaltung anderer Strukturelemente zur Realisierung der Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Darüber hinaus können die im Stand der Technik bewanderten Fachleute erkennen, daß solche äquivalenten Konstruktionen nicht vom in den Ansprüchen festgelegten Charakter und Umfang der Erfindung abweichen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffderivaten mit der folgenden allgemeinen Formel (I),

worin

R¹ für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Phenyl steht;

R² für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Allyl oder Propargyl steht; und

R³ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (VIII),

worin R¹ und R² die obigen Bedeutungen haben, mit 2-Amino-4,6-dimethoxypyrimidin der Formel (VII) umgesetzt wird

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein einzelnes Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dichlormethan, Trichlorethan, 1,2-Dichlorethan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Aceton und Diisopropylketon, ist oder eine Mischung von zwei oder mehreren daraus ausgewählten Lösungsmitteln darstellt.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Acetonitril oder Dichlormethan ist.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur 25 bis 45ºC beträgt.

6. Die Verbindung 1-[[(Pyrazolsulfonyl)amino]carbonyl]- pyridinium, ein inneres Salz mit der folgenden allgemeinen Formel (VIII),

worin

R¹ für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Phenyl steht;

R² für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Allyl oder Propargyl steht; und

R³ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl steht.

7. Verbindung der Formel (VIII) gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Methyl, R² für Ethyl und R³ für Wasserstoff steht.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VIII),

worin R¹ für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Phenyl steht;

R² für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Allyl oder Propargyl steht; und

R³ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß ein Sulfonylchloridderivat der Formel (V),

worin R¹, R² und R³ die obigen Bedeutungen haben, mit einem Alkalimetallcyanat und Pyridin in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt wird.

9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß dieses Alkalimetallcyanat Natriumcyanat ist.

10. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß dieses Lösungsmittel Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril ist.

11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Acetonitril ist.