DE69425411T2

DE69425411T2 - Biologisch abbaubarer sklerastopfen

Info

Publication number: DE69425411T2
Application number: DE69425411T
Authority: DE
Inventors: Yoshito Ikada; Yuichiro Ogura
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-02-26
Filing date: 1994-02-23
Publication date: 2001-02-08
Anticipated expiration: 2014-02-24
Also published as: NO303665B1; EP0654256A1; NO944060L; GR3034526T3; WO1994018921A1; DK0654256T3; KR100313268B1; PT654256E; DE69425411D1; KR950701209A; FI945014A0; ES2150487T3; ATE195065T1; NO944060D0; CA2118515A1; FI945014A; EP0654256B1; EP0654256A4

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung zur Verabreichung eines Medikamentes an einer spezifischen inneren Stelle, wobei die Vorrichtung aus einem Milchsäure-Polymer besteht und ein Arzneimittel enthält. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf eine medizinische Vorrichtung, die verwendet werden kann, um Krankheiten der Netzhaut zu behandeln oder zu verhindern, oder um die Genesung nach einem Schaden infolge einer chirurgischen Glaskörperbehandlung zu fördern, wobei sich Vorteile aus einer fortgesetzten Freisetzung eines Arzneimittels ergeben.
Der Glaskörper ist eines der intraokularen Gewebe und ist viskos, transparent und gelähnlich. Der Glaskörper besteht hauptsächlich aus Wasser und umfasst Verbindungen, wie Collagenfasern und Hyaluronsäure. Die Netzhaut ist die innerste Gewebeschicht des Auges. Sie bedeckt den Glaskörper und steht damit in direktem Kontakt. Krankheiten der Netzhaut sind im allgemeinen hartnäckig und einige dieser Krankheiten sind begleitet mit einer Trübung des Glaskörpers. Beispiele für solche Krankheiten sind Netzhautblutung, die durch verschiedene Einwirkungen hervorgerufen wird, proliferative Vitreoretinopathie, einhergehend mit einer Vaskularisation und Proliferation der Netzhautzellen, Netzhautabhebung und Retinoblastom.
Augenkrankheiten werden im allgemeinen durch Einträufeln von Arzneimitteln behandelt. Die Arzneimittel erreichen jedoch kaum die Netzhaut oder den Glaskörper bei diesem Einträufeln. Ferner reduziert die Blut-Kammerwasser- Schranke die Verabreichung einer effektiven Konzentration eines Arzneimittels an die Netzhaut oder den Glaskörper, wobei dies selbst bei einer systemischen Administration, z. B. einer intravenösen Administration, gilt. Eine direkte Injektion eines Arzneimittels in den Glaskörper ist nicht praktikabel, da die Injektion einer hohen Konzentration eines Arzneimittels Erkrankungen der intraokularen Gewebe hervorrufen kann, und da das Verfahren einer wiederholten Injektion arbeitsam ist und Infektionen verursachen kann.
Einige Krankheiten werden durch die intraokulare Chirurgie behandelt. Im Falle der Netzhautblutung wird beispielsweise der trübe Glaskörper ausgeschnitten und im Falle der proliferativen Vitreoretinopathie werden die proliferativen Gewebe und der Glaskörper entfernt. Im Falle einer Netzhautabhebung wird der Glaskörper ausgeschnitten und ein künstlicher Glaskörper, wie Silikon, wird verwendet, um die Netzhaut festzuhalten. Bei der chirurgischen Glaskörperbehandlung wird die Sklera, dies ist die Augenkammerwand, an drei Stellen eingeschnitten und zwar an einer Stelle, um eine physiologische Spüllösung in das Auge zu spülen, einer zweiten Stelle, um eine Führung einzusetzen, die zur Erhellung des intraokularen Abschnittes benutzt wird, und an einer weiteren Stelle, um Werkzeuge für das Ausschneiden des Glaskörpers einzu führen, wie ein Schneidewerkzeug. Ein aus Metall bestehender Sklerastopfen kann für einen bestimmten Zeitraum verwendet werden, um werkzeuge in das Auge einzuführen oder zu entfernen (Am. J. Ophtalmol. 91, 797 (1981)), wobei diese Einschnitte zuletzt vernäht werden, um den chirurgischen Eingriff zu beenden.
Eine direkte Injektion von Arzneimittel in den Glaskörper wird verwendet für die medizinische Behandlung von Krankheiten der Netzhaut oder von Erkrankungen des Glaskörpers. Verfahren für die Behandlung von Krankheiten wurden entwickelt, bei denen Zentrosomen oder Liposomen verwendet werden, um die Arzneimittel langsam freizusetzen (Invt. Ophthalmol. Vis. Sci. 32, 1785 (1991)).
Vor kurzem wurden Polymere aus Milchsäure als biologisch abbaubare Polymere untersucht. Es wurden Anwendungsstudien für solche Polymere veröffentlicht, z. B. als Substanzen zur Fixierung von Knochenbrüchen (nicht-geprüfte, japanische Patentveröffentlichung 29663/91), als Nahtmaterial für die Chirurgie (nicht-geprüfte, japanische Patentveröffentlichung 501109/92) oder als Mittel für eine intraokulare Implantation (nicht-geprüfte, japanische Patentveröffentlichung 22516/88). Eine anhaltende Freisetzung von Arzneimitteln unter Verwendung von Poly- (Milchsäure) wurde auch berichtet (J. Med. Chem. 16, 897 (1973). Ferner wurden anhaltende Freisetzungszubereitungen für die intraokulare Implantation unter Verwendung von niedrigmolekularer Poly-(Milchsäure) berichtet (nicht-geprüfte, japanische Patentveröffentlichung 17370/93).
Das US-Patent 4 863 457 offenbart ein Implantat für die Verabreichung einer kontinuierlichen, gesteuerten Zuführung eines Medikamentes an eine spezifische interne Stelle des Auges. Diese medizinische Vorrichtung besteht aus einem biologisch abbaubaren Material, das mit therapeutischen Mitteln imprägniert ist, die freigesetzt werden und die in die zu behandelnden Stellen diffundieren, wenn das Implantat erodiert.
Das von dem US-Patent bekannte Implantat umfasst insbesondere einen mehr oder weniger flachen, kreisförmigen Grundabschnitt, der in die Sklera unterhalb der Bindehautmembran, die unterhalb der Augenlider angeordnet ist, angeordnet wird sowie einen sich verjüngenden Stammabschnitt, der als Haken oder Anker ausgebildet ist, um das Implantat an Ort und Stelle zu halten.
Trotz der Gegenwart eines Hakens oder eines Ankers kann sich das Polymermaterial des Implantats in das intraokulare Gewebe bewegen, was einen nachteiligen Einfluss auf das Umgebungsgewebe hervorrufen kann, und was auch das Gesichtsfeld und die Kontaktgewebe der Linse beeinflussen kann, wodurch in Abhängigkeit von der Stelle, wo das Polymer implantiert wurde, ein Katarakt hervorgerufen wird. Zusätzlich zu der Bereitstellung des Hakens oder des Ankers benötigt somit das bekannte Implantat eine Fixierung an der Sklera mittels eines Nahtmateriales oder ähnli chem. Solche Nahtmaterialien sind jedoch nachteilig für den Patienten und sollten somit vermieden werden.
Es besteht somit eine Aufgabe der Erfindung darin, eine medizinische Vorrichtung der oben beschriebenen Art bereitzustellen, bei der Arzneimittel allmählich über einen längeren Zeitraum an die intraokularen Gewebe freigesetzt werden, ohne dass eine zusätzliche Fixierung mittels eines Nahtmateriales oder ähnlichem notwendig ist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass die Vorrichtung ein nagelähnlicher Sklerastopfen ist und einen Kopfabschnitt und einen Schaftabschnitt aufweist, wobei nur der Schaftabschnitt des Sklerastopfens in den Glaskörper durch die Sklera einführbar ist, so dass der Kopfabschnitt außerhalb des Glaskörpers verbleibt, wodurch der Schaftabschnitt in dem Glaskörper absorbierbar ist, so dass das Arzneimittel allmählich aus dem Sklerastopfen in den Glaskörper freigesetzt wird.
Die vorliegende Erfindung macht von der Tatsache Gebrauch, dass Krankheiten der Netzhaut oftmals durch intraokulare Chirurgie behandelt werden, bei der die Sklera Einschnittstellen hat. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird der. Sklerastopfen fixiert, so dass er sich nicht mehr bewegen kann, ohne dass spezifische Mittel dafür notwendig sind, da er in die Einschnittstelle der Sklera inseriert und dort unter Ausnutzung der Schrumpfkraft der Sklera dort festgehalten wird.
Als Ergebnis der Forschung mit Materialien für einen Sklerastopfen, der nach dem chirurgischen Eingriff nicht entfernt werden muss, wurde gefunden, dass unter Verwendung eines Milchsäure-Copolymers als Stopfenmaterial ein Sklerastopfen hergestellt werden kann, der in den Augengeweben allmählich abgebaut und absorbiert wird, und der bezüglich den hochempfindlichen Augengeweben sicher ist. Verschiedene Eigenschaften sind in der Zwischenzeit ferner bei der Bereitstellung eines Sklerastopfens erwünscht. Die gewünschten Eigenschaften umfassen die Aufrecherhaltung der Funktion, Netzhauteinschnitte über einen erforderlichen Zeitraum zu verstopfen, den Abbau und die Absorption über den erforderlichen Zeitraum sowie eine einfache Handhabung während dem chirurgischen Eingriff usw. Zunächst wurde der Bereich der Molekülmasse für den Milchsäure-Copolymer sowie das molare Verhältnis der Milchsäure-Einheiten in dem Milchsäure-Copolymer, das die gewünschten Bedingungen erfüllen soll, untersucht. Es wurde herausgefunden, dass in bevorzugter Weise die massegemittelte Molekülmasse des Milchsäure-Copolymers in dem Bereich von 10.000 bis 1.000.000 und das molare Verhältnis der Milchsäure-Einheiten in dem Milchsäure- Copolymer in dem Bereich von 50-100 Mol % liegt. Als weiteres Ergebnis bezüglich der Untersuchung der Form des Sklerastopfens wurde gefunden, dass ein Sklerastopfen bevorzugt ist, der eine nagelähnliche Form mit einem Kopfabschnitt aufweist, der den Stopfen daran hindert, in das Innere des Auges zu fallen, wobei der Stopfen ferner einen Schaftabschnitt aufweist, der durch einen Netzhaut einschnitt in den Glaskörper eingeführt wird. Insbesondere ist bevorzugt, dass das Ende des Schaftabschnittes spitz zuläuft, d. h. er hat eine spitzwinklige Form, die pyramidenförmig oder konisch ist, um Komplikationen zu verhindern, die bei einer Einführung des Stopfens entstehen könnten.
Es wurde ferner ein Verfahren zur allmählichen Freisetzung eines Arzneimittels in den Glaskörper untersucht und es wurde gefunden, dass die Aufgabe der allmählichen Freisetzung eines Arzneimittels gelöst werden kann, wenn das Arzneimittel in dem aus einem Milchsäure-Copolymer hergestellten Sklerastopfen ist, der Stopfen durch einen Netzhauteinschnitt in den Glaskörper eingeführt wird und der Endabschnitt des Stopfens in den Glaskörper eingebracht wird. Die Installation des Stopfens wird normalerweise an einer Stelle der Pars plana durchgeführt. Es ist möglich, den Sklerastopfen nach der vorliegenden Erfindung so herzustellen, dass ein Arzneimittel über einen unterschiedlich langen Freisetzungsraumzeit freigesetzt werden kann, wenn in entsprechender Weise die Molekülmasse und/oder das molare Verhältnis der Milchsäure- Einheiten des Milchsäure-Copolymers verändert wird. Da der Stopfen aus einem biologisch abbaubaren Polymer hergestellt ist, muß nach vollständiger Freisetzung des Arzneimittels der Sklerastopfen nach der Erfindung nicht entfernt werden, wodurch es möglich wurde, die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wirksam zu lösen. Es wurde ferner gefunden, dass der Sklerastopfen nach der Erfindung nicht nur durch einen Einschnitt bei einer chirurgi schen Glaskörperbehandlung eingeführt werden kann, sondern auch eine kleine Öffnung, die direkt durch die Sklera in den Glaskörper hergestellt wurde, da der Sklerastopfen durch die Sklera in den Glaskörper einfach eingeführt werden kann. Der Sklerastopfen nach der Erfindung kann somit verwendet werden, um Krankheiten der Netzhaut zu behandeln oder zu verhindern, selbst wenn keine chirurgische Glaskörperbehandlung durchgeführt wird. Falls ein sehr langer Zeitraum für die Arzneimittelfreisetzung benötigt wird, können zusätzliche Sklerastopfen nach der Erfindung eingeführt werden. Falls eine hohe Konzentration eines Arzneimittels benötigt wird, können mehrere Stopfen nach der Erfindung gleichzeitig eingeführt werden.
Die Erfindung bezieht sich auf einen Sklerastopfen, der aus einem Milchsäure-Copolymer hergestellt ist, wobei der Sklerastopfen ein Arzneimittel enthält und dafür bestimmt ist, das Arzneimittel in den Glaskörper allmählich freizusetzen. Der Sklerastopfen wird verwendet, um Krankheiten der Netzhaut zu behandeln oder zu verhindern, oder um die Genesung von einem Schaden nach einer chirurgischen Glaskörperbehandlung zu fördern, wobei in vorteilhafter Weise von einem andauernden Freisetzungseffekt für die Arzneimittelverabreichung Gebrauch gemacht wird. "Ein Milchsäure-Copolymer", so wie der Ausdruck hier verwendet wird, bedeutet allgemein ein Co-Polymer, das Milchsäure- Einheiten und Glykolsäure-Einheiten umfasst. Anstelle der Glykolsäure können jedoch auch Apfelsäure, Glycerinsäure oder Weinsäure, etc. verwendet werden. "Ein Milchsäure- Copolymer" umfasst auch ein Copolymer, das aus Milchsäure-Einheiten in einem molaren Verhältnis von 100% besteht, d. h. Poly-(Milchsäure). Eine Milchsäure-Einheit kann in der L-, D- oder DL-Form vorliegen.
Der Sklerastopfen muss stark genug ausgebildet sein, damit er bei der Manipulation mit einer Pinzette während des chirurgischen Eingriffs nicht bricht oder beschädigt wird. Ferner muss der Sklerastopfen Eigenschaften aufweisen, die eine langsame Freisetzung eines Arzneimittels über den gewünschten Zeitraum für die Behandlung erlauben und die einen Abbau in den Augengeweben und eine anschließende Absorption in diese Gewebe gewährleisten.
Die Eigenschaften des Sklerastopfens kann durch die massegemittelte Molekülmasse des Copolymers, des Verhältnisses von Milchsäure-Einheiten und Glykolsäure-Einheiten (sofern nichts anderes angegeben ist, ist das Verhältnis auf molarer Basis angegeben) und ähnliches bestimmt werden. Um die folgende Erläuterung zu vereinfachen, wird ein Copolymer, das aus Milchsäure-Einheiten und Glykolsäure-Einheiten besteht, als ein Beispiel für diese Copolymere genommen. Der Grad des Abbaus des Copolymers hängt im wesentlichen von dem Grad der Kristallinität und des Wasserabsorptionsvermögens des Copolymers ab. Falls der Anteil der Milchsäure-Einheiten oder der Anteil der Glykolsäure-Einheiten größer wird, wird auch der Grad der Kristallinität größer und die Abbaurate wird kleiner. Wenn der Anteil der Milchsäure-Einheiten und der Glykolsäure-Einheiten 50/50 beträgt, ist die Abbaurate am größ ten. Wenn der Anteil der Glykolsäure-Einheiten in dem Copolymer größer wird, erscheinen die Eigenschaften der Polyglykolsäure und führen zu einem Anstieg der Hydrophilie, da die Polyglykolsäure etwas hydrophiler ist als die Poly-(Milchsäure). Deshalb wird das Wasserabsorptionsvermögen größer und die Abbaurate wird ebenfalls größer. Wenn der Anteil der Glykolsäure-Einheiten über 50% liegt, ist die Herstellung des Stopfens schwierig, da das Copolymer nicht einfach in den üblichen, organischen Lösungsmitteln gelöst werden kann, die für die Herstellung des Stopfens verwendet werden. Unter Berücksichtigung der oben erwähnten Eigenschaften der Glykolsäure-Einheiten beträgt somit der Anteil der Glykolsäure-Einheiten vorzugsweise 50% oder weniger.
Die Abbaurate des Stopfens hängt allgemein mit der massegemittelten Molekülmasse des Copolymers zusammen. Wenn die Molekülmasse größer wird, wird somit die Abbaurate kleiner werden.
Bei der Herstellung des Stopfens kann das Verhältnis von Milchsäure-Einheiten und Glykolsäure-Einheiten sowie die Molekülmasse des Copolymers ausgewählt werden, wobei die oben erwähnten Eigenschaften der Zusammensetzung und der Funktionen, die für den Stopfen erforderlich sind, zu berücksichtigen sind. Der molare Gehalt der Milchsäure- Einheiten in dem Copolymer für den Sklerastopfen nach der Erfindung beträgt vorzugsweise 50 bis 100%. Der molare Gehalt der Glykolsäure-Einheiten beträgt vorzugsweise 0 bis 50%. Die Molekülmasse des Copolymers beeinflusst die Stärke des Stopfens. Wenn die Molekülmasse größer wird, nimmt die Festigkeit des Stopfens zu. Unter Berücksichtigung der erforderlichen Stopfenfestigkeit beträgt die Molekülmasse des Copolymers vorzugsweise 10.000 oder mehr. Wenn die Molekülmasse zu hoch ist, wird die Abbaurate des Stopfens niedrig sein und die Formung des Stopfens wird schwierig werden. Demgemäss beträgt die Molekülmasse des Copolymers vorzugsweise 1.000.000 oder weniger. Die massegemittelte Molekülmasse des Copolymers liegt vorzugsweise in dem Bereich von 10.000 bis 1.000.000 und kann in Abhängigkeit von den Anwendungszwecken aus diesem Bereich ausgewählt werden.
Die massegemittelte Molekülmasse des Copolymers und das Verhältnis der Milchsäure-Einheiten und der Glykolsäure- Einheiten werden in Abhängigkeit von dem Zeitraum für die Aufrechterhaltung einer wirksamen Konzentration des Arzneimittels bestimmt. Der Zeitraum für die Aufrechterhaltung einer wirksamen Konzentration des Arzneimittels, d. h. des erforderlichen Freisetzungszeitraums, hängt hauptsächlich von der zu behandelnden Krankheit, den Symptomen und den Wirkungen des Arzneimittels ab. Der Sklerastopfen nach der Erfindung kann in bevorzugter Weise dazu verwendet werden, verschiedene Arten von Netzhauterkrankungen zu behandeln oder die Genesung von Schäden nach einer chirurgischen Glaskörper-Behandlung zu fördern. Beispielsweise können die proliferative Vitreoretinopathie, virale Infektionen, Entzündungen nach Operationen, Infektionen nach Operationen behandelt oder verhindert werden. Der Freisetzungszeitraum des Arznei mittels kann innerhalb des Bereiches von einer Woche bis sechs Monaten kontrolliert werden, indem die Molekülmasse des Copolymers oder das Verhältnis der Milchsäure-Einheiten und der Glykolsäure-Einheiten in entsprechender Weise ausgewählt werden.
Wenn die gewünschte Freisetzungsperiode relativ kurz ist, wie beispielsweise ein bis zwei Wochen, kann die Molekülmasse des Copolymers etwa 10.000 bis 100.000 und vorzugsweise etwa 10.000 bis 50.000 und insbesondere 20.000 bis 40.000 betragen. Wenn die gewünschte Freisetzungsperiode etwa zwei Wochen bis einen Monat beträgt, kann die Molekülmasse des Copolymers etwa 10.000 bis 200.000 und vorzugsweise etwa 20.000 bis 100.000 und insbesondere 20.000 bis 50.000 betragen. Sofern der gewünschte Freisetzungszeitraum lang ist, d. h. mehr als einen Monat, beispielsweise einen bis sechs Monate, kann die Molekülmasse des Copolymers etwa 10.000 bis 1.000.000 und vorzugsweise etwa 20.000 bis 400.000 und insbesondere 40.000 bis 200.000 betragen. Wie oben beschrieben, kann der Freisetzungszeitraum des Arzneimittels auch durch Veränderung des molaren Verhältnisses der Milchsäure-Einheiten und der Glykolsäure-Einheiten gesteuert werden. Unter Berücksichtigung des Freisetzungszeitraums des Arzneimittels und des Grades des Abbaues des Stopfens werden die geeigneten Molekülmassen und die Verhältnisse der Milchsäure- Einheiten und der Glykolsäure-Einheiten in dem Copolymer ausgewählt. Das Verhältnis der Milchsäure-Einheiten und der Glykolsäure-Einheiten liegt in dem Bereich von 100/0 bis 50/50.
Wenn das Arzneimittel Doxorubicin-hydrochlorid ist, das bei der proliferativen Vitreoretinopathie verwendet wird, beträgt die Freisetzungsperiode für das Arzneimittel vorzugsweise zwei Wochen bis einen Monat. Die Molekularmasse des Copolymers des Sklerastopfens beträgt dann etwa 10.000 bis 200.000, vorzugsweise etwa 20.000 bis 100.000 und insbesondere etwa 20.000 bis 50.000, wobei das Verhältnis der Milchsäure-Einheiten und der Glykolsäure- Einheiten 100/0 bis 50/50 beträgt, vorzugsweise 80/20 bis 50/50 und insbesondere etwa 80/20 bis 70/30. Wenn das Arzneimittel Ganciclovir ist, welches bei viralen Infektionen Anwendung findet, beträgt die Freisetzungsperiode des Arzneimittels mehr als einen Monat, beispielsweise einen bis 6 Monate, vorzugsweise etwa 4 bis 6 Monate. Die Molekülmasse des Copolymers des Sklerastopfens beträgt etwa 10.000 bis 1.000.000, vorzugsweise etwa 20.000 bis 400.000 und insbesondere etwa 40.000 bis 200.000, wobei das molare Verhältnis der Milchsäure-Einheiten und der Glykolsäure-Einheiten 100/0 bis 50/50, vorzugsweise 80/20 bis 50/50 und insbesondere etwa 80/20 bis 70/30 beträgt.
Mehrere Sklerastopfen nach der vorliegenden Erfindung können gleichzeitig und nacheinander oder zusätzlich verwendet werden. Wenn eine hohe Konzentration des Arzneimittels für die klinische Behandlung notwendig ist, können somit mehrere Stopfen gleichzeitig verwendet werden. Wenn der Freisetzungszeitraum des Arzneimittels verlängert werden soll, können die Stopfen nacheinander oder zusätzlich verwendet werden. Selbst wenn eine gewünschte Menge des Arzneimittels kaum in einem Stück des Stopfens enthalten sein kann, kann die gewünschte Menge des Arzneimittels durch die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verwendung von Stopfen freigesetzt werden.
Die nicht-geprüfte, japanische Patentveröffentlichung 17370/93 offenbart die Verwendung von Poly(Milchsäure) in einer fortdauernden Freisetzungszusammensetzung, die in das Auge implantiert werden kann, wobei die Poly(Milchsäure) eine geringe durchschnittliche Molekülmasse (bis zu etwa 7.000) aufweist. Solch eine niedrigmolekulare Poly(Milchsäure) kann als Material für den Sklerastopfen nicht verwendet werden, da die oben diskutierten, erwünschten Eigenschaften nicht erzielt werden können.
Eine bevorzugte Form des Sklerastopfens ist eine nagelähnliche Form, die einen Kopfabschnitt, der ein Hineinfallen des Stopfens in den Augapfel verhindert, und einen Schaftabschnitt umfasst, der in einen Skleraeinschnitt eingesetzt wird. Insbesondere ist bevorzugt, dass das Ende des Schaftabschnittes spitz zuläuft, d. h. er hat eine spitzwinklige Form, wie eine pyramidenförmige oder eine konische Form, um Krankheitskomplikationen zu verhindern, die auftreten können, wenn der Stopfen eingeführt wird. Vorzugsweise ist der Kopfabschnitt halbkugelförmig, scheibenähnlich oder polygonal (z. B. hexagonal) ausgebildet, während der Schaftabschnitt eine prismatische, säulenförmige oder ähnliche Form aufweist. Die folgende Information bezüglich der Größe des Stopfens wird zur Er läuterung gegeben, um das Verständnis der Form des Stopfens nach der Erfindung einfacher zu gestalten. Die Länge des Stopfens beträgt etwa 6 mm, der Durchmesser des Kopfabschnittes etwa 2 mm, der Durchmesser oder die Breite des Schaftabschnittes etwa 1 mm und das Gewicht des Stopfens beträgt etwa 9 mg. In Abhängigkeit von der Menge des in dem Stopfen vorliegenden Arzneimittels können selbstverständlich diese Größen verändert werden. Eine Freisetzung des Arzneimittels in den Glaskörper kann durch Diffusion des Arzneimittels, die einhergeht mit der Hydrolyse des Copolymers des Stopfens, erzielt werden. Der Stopfen braucht nicht entfernt zu werden, da er in den Augengeweben abgebaut und von diesen Geweben absorbiert wird. Die Menge des freigesetzten Arzneimittels kann auf ein Maß eingestellt werden, welches eine effektive Konzentration in dem Glaskörper aufrechterhält und welches keinen Netzhautschaden hervorruft, da die Netzhaut durch einen Kontakt mit einer hohen Konzentration an Arzneimitteln schnell beschädigt werden kann. Die Menge des freigesetzten Arzneimittels kann durch Auswahl der Menge des Arzneimittels in dem Stopfen, der Molekülmasse des Copolymers sowie des Verhältnisses von Milchsäure- Einheiten und Glykolsäure-Einheiten kontrolliert werden. Die Menge des in dem Stopfen vorhandenen Arzneimittels kann in Abhängigkeit von dem Zeitraum, an dem eine wirksame Konzentration des Arzneimittels aufrechterhalten werden soll, ausgewählt werden. Der Zeitraum kann in Abhängigkeit von der zu behandelnden oder zu verhindernden Krankheit, den Symptomen, den Eigenschaften oder den Wirkungen des Arzneimittels, etc. ausgewählt werden. Der Zeitraum zur Aufrechterhaltung der wirksamen Konzentration eines Arzneimittels liegt normalerweise in dem Bereich von einer Woche bis sechs Monaten. Wenn beispielsweise Antitumormittel, wie Doxorobicin-hydrochlorid, welches zur Behandlung der proliferativen Vitreoretinopathie verwendet werden kann, benutzt wird, liegt der Standard- Freisetzungszeitraum des Arzneimittels in dem Bereich von etwa zwei Wochen bis einen Monat. Wenn antivirale Mittel, wie Ganciclovir, welches zur Behandlung von viralen Infektionen verwendet werden kann, benutzt werden, kann der Standard-Freisetzungszeitraum des Arzneimittels mehr als einen Monat, z. B. einen Monat bis sechs Monate, betragen. Wenn entzündungshemmende Mittel, wie Steroide, welche zur Behandlung von post-operativen Entzündungen verwendet werden können, angewandt werden, liegt der Standard- Freisetzungszeitraum des Arzneimittels in dem Bereich von etwa zwei Wochen bis einen Monat. Wenn Antibiotika, die zur Behandlung von post-operativen Infektionen verwendet werden können, benutzt werden, liegt der Standard- Freisetzungszeitraum des Arzneimittels in dem Bereich von etwa einer Woche bis zwei Wochen. Wenn antifungale Mittel, die zur Behandlung von Pilzinfektionen verwendet werden können, benutzt werden, beträgt der Standard-Freisetzungszeitraum des Arzneimittels mehr als einen Monat, z. B. liegt der Zeitraum in dem Bereich von etwa einem Monat bis zwei Monaten. Eine Vielzahl von Arzneimitteln, die für die Behandlung oder die Verhinderung von verschiedenen Krankheiten der Netzhaut oder zur Förderung der Genesung nach einem Schaden infolge einer chirurgischen Glaskörperbehandlung nützlich sind, können verwen det werden. Das Charakteristikum der vorliegenden Erfindung ist eine Technologie zur Anwendung von biologisch abbaubaren Milchsäure-Copolymeren, wobei das Arzneimittel selbst die Anwendungen der Erfindung nicht beschränkt. Verschiedene Arten von Arzneimitteln, wie Antitumormittel, Antibiotika, entzündungshemmende Mittel, antivirale Mittel oder antifungale Mittel können verwendet werden.
Die allgemeinen Verfahren für die Herstellung des Stopfens nach der Erfindung umfassen die Schritte der Synthese eines Milchsäure-Copolymers gemäß einem bekannten Verfahren, des Lösens des Copolymers in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril, Essigsäure oder ähnlichem, Zugabe eines Arzneimittels zu der Mischung, Entfernung des Lösungsmittels und Formen eines Stopfens aus dem erzielten Pulver. Das Milchsäure- Copolymer kann beispielsweise hergestellt werden durch Polymerisieren von Milchsäure oder des zyklischen Dimers davon und eines Co-Monomers, wie Glykolsäure oder des zyklischen Dimers davon, in Gegenwart eines Katalysators, wie Zinnoctylat und Laurylalkohol. Eine Massenpolymerisation ist bevorzugt, wobei aber generell die Polymerisationsverfahren nicht beschränkt sind.
Fig. 1 zeigt eine perspektivische Darstellung des Sklerastopfens, der gemäß dem folgenden Produktionsbeispiel 1 hergestellt wurde.
Fig. 2 zeigt eine perspektivische Darstellung des Sklerastopfens, der gemäß dem folgenden Produktionsbeispiel 2 hergestellt wurde.
Verfahren für die Herstellung von Sklerastopfen für die andauernde Freisetzung von Arzneimitteln, z. B. Doxorubicin-hydrochlorid, das für die Behandlung oder die Verhinderung der proliferativen Vitreoretinopathie benutzt werden kann, und Ganciclovir, das für die Behandlung oder die Verhinderung von viralen Infektionen benutzt werden kann, werden im folgenden dargestellt. Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung verdeutlichen und den Umfang der Erfindung nicht beschränken.

Produktionsbeispiel 1

Zunächst wurde ein L-Milchsäure/Glykolsäure (in einem molaren Verhältnis von 75/25) -Copolymer in Gegenwart eines Katalysators, der aus Zinnoctylat und Laurylalkohol bestand, durch eine Block-Ringöffnungspolymerisation synthetisiert. Die massegemittelte Molekülmasse des so erzielten Copolymers betrug 38.000. Nachdem das Copolymer (198 mg) in 2 ml Methylenchlorid gelöst war, wurde Doxorubicin-hydrochlorid (2 mg) in die Lösung unter Rühren dispergiert. Die erzielte Dispersion wurde auf eine Teflonfolie gegossen, um eine L-Milchsäure/Glykolsäure-Copolymer-Form, die Doxorubicin-hydrochlorid enthielt, zu erhalten. Dann wurde der in der Fig. 1 dargestellte Sklerastopfen aus der Form durch ein Schneide- und Spaltverfahren geformt.
Der Sklerastopfen 4 weist eine nagelähnliche Form auf und besteht aus einem scheibenähnlich geformten Kopfabschnitt 1 und einem Schaftabschnitt 3 mit einem quadratischen Träger. Das Ende 2 des Schaftabschnittes 3 ist pyramidenförmig.

Produktionsbeispiel 2

1.000 mg eines Copolymers (molares Verhältnis der L- Milchsäure-Einheit/Glycolsäure-Einheit: 75125; massegemittelte Molekülmasse war 40.000), das gemäß der Beschreibung nach dem Produktionsbeispiel 1 hergestellt wurde, und Doxorubicin-hydrochlorid (5 mg) wurden in 5 ml Acetonitril/Wasser (9/1) gelöst. Das Lösungsmittel wurde dann durch Gefriertrocknung aus der Lösung entfernt. Das erzielte Pulver wurde unter Erhitzen zu einem Sklerastopfen geformt, wodurch der Sklerastopfen gemäß Fig. 2 erzielt wurde.
Der Sklerastopfen 14 weist eine nagelförmige Form auf und besteht aus einem halbkugelförmigen Kopfabschnitt 11 und einem säulenförmigen Schaftabschnitt 13. Das Ende 12 des Schaftabschnittes 13 ist konisch.
Durch ähnliche Verfahren, wie oben beschrieben, können Sklerastopfen erzielt werden, die aus L-Milchsäure/Glykolsäure in einem molaren Verhältnis von 50/50, 70/30 oder 80/20 bestehen und die eine massegemittelte Molekülmasse von 10.000, 20.000, 50.000, 70.000, 100.000 oder 200.000 aufweisen und die Doxorubicin-hydrochlorid zu 0,1%, 0,3%, 0,5%, 1% oder 2% enthalten. Ähnliche Sklerastopfen können durch Verwendung von D-Milchsäure oder DL-Milchsäure anstelle der L-Milchsäure erzielt werden.

Produktionsbeispiel 3

900 mg eines Copolymers (DL-Milchsäure/Glykolsäure: 75/25; massegemittelte Molekülmasse betrug 122.000), das gemäß dem Produktionsbeispiel 1 hergestellt wurde, und Ganciclovir (100 mg) wurden in 50 ml Essigsäure gelöst und die Mischung wurde gefriergetrocknet. Das erzielte Pulver wurde unter Erhitzen zu einem Sklerastopfen geformt.
Durch ähnliche Verfahren, wie oben beschrieben, können Sklerastopfen erzielt werden, die aus DL- Milchsäure/Glykolsäure in einem molaren Verhältnis von 50/50, 70/30 oder 80/20 bestehen und die eine massegemittelte Molekülmasse von 10.000, 20.000, 40.000, 200.000, 400.000 oder 1.000.000 aufweisen und die ferner Ganciclovir zu 1%, 2%, 5%, 10%, 15% oder 20% enthalten. Ähnliche Sklerastopfen können durch Verwendung von L- Milchsäure oder D-Milchsäure anstelle der DL-Milchsäure erzielt werden.

Produktionsbeispiel 4

900 mg von Poly(L-Milchsäure) (massegemittelte Molekülmasse betrug 95.000) und Ganciclovir (100 mg) wurden in 15 ml Essigsäure gelöst und anschließend wurde die Mischung gefriergetrocknet. Das erzielte Pulver wurde unter Erhitzung in einen Sklarastopfen geformt.
Durch ähnliche Verfahren, wie oben beschrieben, können Sklerastopfen erzielt werden, die eine massegemittelte Molekülmasse von 10.000, 20.000, 40.000 oder 200.000 aufweisen und die Ganciclovir zu 1%, 2%, 5%, 10%, 15% oder 20% erhalten. Ähnliche Sklerastopfen können durch Verwendung von Poly(DL-Milchsäure) oder Poly(D-Milchsäure) anstelle der Poly(L-Milchsäure) erzielt werden.
Der andauernde Freisetzungseffekt des Arzneimittels, die Sicherheit und die Abbaurate des Sklerastopfens, der Doxorubicin-Hydrochlorid als Beispiel für ein Arzneimittel enthielt, wurden getestet. Der Sklerastofen mit Doxorubicin-Hydrochlorid, der in dem Produktionsbeispiel 1 hergestellt wurde, wurde verwendet.

(1) In vitro Tests

Der Sklerastopfen wurde in einem isotonischen Phosphatpuffer (pH 7,4) bei 37ºC inkubiert. 1, 3, 7, 14, 21 und 28 Tage nach dem Beginn der Inkubation wurde die Menge des eluierten Doxorubicin-hydrochlorids mit einem Fluoreszenz-Spektrophotometer gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 gezeigt, wo die eluierten Mengen als Gewichtsprozent-Angaben bezüglich der Menge des Doxorubi cin-hydrochlorids, das ursprünglich in den Sklerastopfen (100%) vorhanden war, dargestellt sind. Die Ergebnisse zeigen den Durchschnittswert von drei Testproben.

Tabelle 1

Tag Menge des eluierten Arzneimittels

1 6,2
3 9,5
7 13,4
14 17,2
21 22,2
28 2b,0
Wie in der Tabelle 1 dargestellt, eluierte das Doxorubicin-hydrochlorid langsam über einen Zeitraum von vier Wochen. Die Ergebnisse belegen den fortdauernden Freisetzungseffekt des Arzneimittels, was Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist. Während des Testzeitraumes wurde ein Verfall des Stopfens nicht beobachtet.

(2) In vivo Tests

Eine chirurgische Glaskörper-Behandlung wurde jeweils an einem Auge von zehn pigmentierten Kaninchen durchgeführt. Nach zwei Wochen wurde ein Sklerastopfen durch den Skleraeinschnitt eingeführt und mit Bindehaut abgedeckt. 1, 3, 5, 14 und 28 Tage nach der Insertion wurden 0,2 ml wässrige Flüssigkeit aus der Glaskörperhöhle entnommen und bei -80ºC aufbewahrt. Die Konzentration an Doxorubicin-hydrochlorid in der wässrigen Flüssigkeit wurde mit dem Verfahren der Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2

Tag Konzentration des Arzneimittels (ng/ml); Durchschnittswert von 10 Augen

1 12,4
3 12,8
5 9,4
14 2,8
28 7,5
Wie in der Tabelle 2 dargestellt, wurde das Doxorubicinhydrochlorid allmählich in den Glaskörper über einen Zeitraum von vier Wochen freigesetzt und die wirksame Konzentration (2 bis 10 ng/ml) wurde an jedem Messtag erzielt. Ferner stieg die Konzentration des Arzneimittels zu einem gegebenen Zeitpunkt nicht stark an und eine Akkumulation des Arzneimittels in dem Glaskörper wurde nicht beobachtet. Der fortdauernde Freisetzungseffekt und die Sicherheit des Stopfens nach der Erfindung wurden durch diesen Test nachgewiesen.

(3) Toxizitätstests

(Histopathologische Veränderung in den Geweben)

Der Sklerastopfen wurde durch einen Skleraeinschnitt in den Glaskörper eines pigmentierten Kaninchens eingeführt und mit Bindegewebe abgedeckt. Nach einem oder drei Monaten wurde der Augapfel herausgeschnitten, um die histopathologische Veränderung in den Augengeweben mit einem Lichtmikroskop zu beobachten. Es wurden keine histopathologischen Veränderungen entdeckt, wodurch die Sicherheit des Stopfens gezeigt wurde. Nach der Entfernung des Augapfels wurde auch der Zustand des Stopfens geprüft, um den Abbau des Sklerastopfens zu bestimmen. Das Ergebnis zeigt, dass der Sklerastopfen nach der Erfindung in einem lebenden Körper langsam abgebaut wird.

(Veränderung in der Netzhautfunktion)

Es wurde eine chirurgische Glaskörper-Behandlung an jeweils einem Auge von zwei pigmentierten Kaninchen durchgeführt. Der Sklerastopfen wurde durch den Skleraeinschnitt eingeführt und mit Bindehaut abgedeckt. Einen Monat nach Insertion wurde ein Elektroretinogramm aufgezeichnet und mit dem aufgezeichneten Elektroretinogramm vor der chirurgischen Glaskörper-Behandlung verglichen sowie ferner mit dem Elektroretinogramm des anderen Auges, welches nicht chirurgisch behandelt wurde. Es wurde jeweils keine Veränderung in der b-Welle festge stellt. Das Ergebnis zeigt, dass der Sklerastopfen nach der Erfindung die Funktion der Netzhaut nicht beeinträchtigt.

Industrielle Anwendbarkeit

Die Erfindung stellt einen Sklerastopfen bereit, der nach einer chirurgischen Glaskörper-Behandlung einen Einschnitt wirksam verstopft und der nicht entfernt werden muß. Der Sklerastopfen bewirkt eine sichere und effektive Verabreichung eines Arzneimittels in intraokulare Gewebe, wo Arzneimittel sich kaum verteilen, indem das Arzneimittel allmählich über einen längeren Zeitraum freigesetzt wird. Ferner dürfte es möglich sein, andere konventionelle Verfahren für die Verabreichung eines Arzneimittels zu finden, z. B. ein Verfahren unter Verwendung eines Skleraeinschnittes, der während einer chirurgischen Glaskörper-Behandlung gebildet wurde.

Claims

1. Biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung zur Verabreichung eines Medikamentes in einen Glaskörper, die aus einem Milchsäure-Polymer besteht und ein Arzneimittel enthält, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung ein nagelähnlicher Sklerastopfen ist und einen Kopfabschnitt (1, 11) und einen Schaftabschnitt (3, 13) aufweist, wobei nur der Schaftabschnitt (3, 13) des Sklerastopfens in den Glaskörper durch die Sklera einführbar ist, so dass der Kopfabschnitt (1, 11) außerhalb des Glaskörpers verbleibt, wodurch der Schaftabschnitt (3, 13) in dem Glaskörper absorbierbar ist, so dass das Arzneimittel allmählich aus dem Sklerastopfen in den Glaskörper freigesetzt wird.

2. Biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Milchsäure-Polymer des Stopfens Milchsäure-Einheiten und Glycolsäure-Einheiten umfasst.

3. Biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die massegemittelte Molekülmasse des Milchsäure-Copolymers in dem Bereich von 10.000 bis 1.000.000 liegt.

4. Biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, die ein Arzneimittel zur Verwen dung bei der Förderung der Genesung von einem Schaden nach einer chirurgischen Glaskörperbehandlung enthält, wobei dieses Arzneimittel langsam in den Glaskörper freigesetzt wird.

5. Biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die massegemittelte Molekülmasse des Copolymers in dem Bereich von 10.000 bis 100.000 liegt, und der Stopfen dafür bestimmt ist, eine effektive Konzentration eines Arzneimittels für etwa ein bis zwei Wochen freizusetzen.

6. Biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei die massegemittelte Molekülmasse des Copolymers in dem Bereich von 20.000 bis 40.000 liegt.

7. Biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die massegemittelte Molekülmasse des Copolymers in dem Bereich von 10.000 bis 200.000 liegt, und der Stopfen dafür bestimmt ist, eine effektive Konzentration eines Arzneimittels für etwa zwei Wochen bis einen Monat freizusetzen.

8. Biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei die massegemittelte Molekülmasse des Copolymers in dem Bereich von 20.000 bis 50.000 liegt.

9. Biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die massegemittelte Molekülmasse des Copolymers in dem Bereich von 10.000 bis 1.000.000 liegt, und der Stopfen dafür bestimmt ist, eine effektive Konzentration eines Arzneimittels für einen Monat oder mehr freizusetzen.

10. Biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei die massegemittelte Molekülmasse des Copolymers in dem Bereich von 40.000 bis 200.000 liegt.

11. Biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 10, wobei das molare Verhältnis der Milchsäure-Einheiten und der Glycolsäure-Einheiten in dem Bereich von 50/50 bis 80/20 liegt.

12. Biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei das molare Verhältnis der Milchsäure-Einheiten und der Glycolsäure-Einheiten in dem Bereich von 70/30 bis 80/20 liegt.

13. Biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die ein Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung oder der Verhinderung von Krankheiten der Netzhaut enthält, wobei das Arzneimittel allmählich in den Glaskörper freigesetzt wird.

14. Biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Milchsäure in der L-, D- oder DL-Form vorliegt.

15. Biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung nach Anspruch 7 oder 8, wobei das Arzneimittel ein Antitumormittel ist.

16. Biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung nach Anspruch 9 oder 10, wobei das Arzneimittel ein antivirales Mittel ist.

17. Biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung nach Anspruch 7 oder 8, wobei das Arzneimittel ein entzündungshemmendes Mittel ist.

18. Biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung nach Anspruch 3 oder 6, wobei das Arzneimittel ein Antibiotikum ist.

19. Biologisch abbaubare, medizinische Vorrichtung nach Anspruch 9 oder 10, wobei das Arzneimittel ein antifungales Mittel ist.