DE69417290T2

DE69417290T2 - Verwendung von L-Carnitin-O-Estern zur Behandlung der Dermatosen

Info

Publication number: DE69417290T2
Application number: DE69417290T
Authority: DE
Inventors: Claudio Cavazza; Paolo Cavazza
Original assignee: Avantgarde SpA
Current assignee: Avantgarde SpA
Priority date: 1993-05-28
Filing date: 1994-05-25
Publication date: 1999-08-19
Anticipated expiration: 2014-05-26
Also published as: EP0628309A1; ATE177947T1; ITRM930356A1; CA2124402A1; ES2130304T3; DK0628309T3; JPH0748328A; TW288976B; IT1261688B; DE69417290D1; US5494924A; EP0628309B1; ZA943727B; ITRM930356A0

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von O-Estern von L-Carnitin zur Erzeugung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die solche Ester als aktive Bestandteile enthalten, die für die topische Auftragung für die Behandlung von Dermatosen geeignet sind. Diese Ester haben die Formel (I)
worin R die Acylgruppe einer
(a) gesättigten Dicarbonsäure oder
(b) einer ungesättigten Monocarbonsäure ist und
X&supmin; das Anion einer pharmakologisch akzeptablen Säure ist.
Spezifisch sind die Ester, die insbesondere bevorzugt sind, solche, worin die Säure (a) ausgewählt ist aus Azelainsäure, Sebazinsäure, Suberinsäure und Pimelinsäure, und worin die Säure (b) ausgewählt ist aus Arachidonsäure.
Von den Estern, die erfindungsgemäß verwendet werden, sind ebenfalls die inneren Salze der Verbindungen der Formel (I) enthalten. In den inneren Salzen wird das quarternäre Stickstoffatom durch die Carnitin- Carboxylgruppe, oder wenn R die Acylgruppe einer Dicarbonsäure (a) ist, möglicherweise durch die freie Carboxylgruppe der Säure verseift.
Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindung der Formel (I) umfassen zusätzlich zu den inneren Salze alle pharmazeutisch akzeptablen Salze, die durch Zugabe von Säure zu L-Carnitin hergestellt sind und keine unerwünschten toxischen oder sonstigen Nebenwirkungen ergeben. Die Bildung von pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen ist in der pharmazeutischen Technologie gut bekannt.
Nicht beschränkende Beispiele von geeigneten Salze umfassen die Chlorid-, Bromid-, Orotat-, sauren Aspartat-, sauren Zitrat-, sauren Phosphat-, Fumarat-, sauren Fumarat-, Lactat-, Maleat-, sauren Maleat-, sauren Oxalat-, sauren Sulfat-, Glucosephosphat-, Tartrat- und sauren Tartratsalze.
Die Ester der Formel (I), worin die Acylgruppe von den zuvor angegebenen Säuren (a) und (b) abgeleitet ist, sind bekannte Verbindungen. Insbesondere sind die Ester, worin die Acylgruppe von Säuren (a) abgeleitet ist, zum Beispiel in dem US-Patent 4 401 827 offenbart, worin deren therapeutische Nützlichkeit für die Behandlung von Herzstörungen, Lipoidspiegelerhöhungen und Hyperlipoproteinämie ebenfalls offenbart ist;
die Ester, worin die Acylgruppe von Säuren (b) abgeleitet ist, sind zum Beispiel in Biochim. Biophys. Acta 260, 515-526, 1972 offenbart. In "Drugs under experimental and clinical research, Bd. 17,5, 1991, 277-282, Pola et al. " wird offenbart, daß gute Ergebnisse bei den Behandlungen von arteriellen/venösen, kutanen Geschwüren mit Propionyl-L-carnitin erhalten wurden, das intravenös oder oral verabreicht wird. Dieser Erfolg wurde den rheologischen, vasoaktiven und metabolischen Aktivitäten dieser Verbindung zugeschrieben. Jedoch wurde nicht nahegelegt, daß diese Verbindung insbesondere für die Behandlung von mangelhafter Keratinisierung aktiv ist und daß sie für die Behandlung von Dermatosen wie Ichthyose oder Psoriasis verwendet werden kann. Darüberhinaus ist Propionyl-Lcarnitin strukturell vollkommen von den L-Carnitin-O-estern dieser Erfindung entfernt.
Die Dermatosen, die mit den Zusammensetzungen dieser Erfindung geeignet behandelt werden, sind insbesondere Ichthyose, Psoriasis und solche Dermatosen, die durch eine mangelhafte Keratinisierung induziert werden, wie Schuppen, Akne und palmare und plantare Hyperkeratose.
Ichthyose ist eine Dermatose, die durch allgemeine Trockenheit, Rauheit und Abschälen der Haut gekennzeichnet ist. Sie kann als erbliche Erkrankung, die bei der Geburt vorhanden ist, oder als metabolische Störung, die mit Hypothyroidismus oder mit der Aufnahme von Arzneimitteln (wie Butyrophenolen), die die Lipidsynthese inhibieren, oder als paraneoplastisches Syndrom, die Manifestation eines Tumorfortschrittes, der bei inneren Organen auftritt, erscheinen.
Xeroderma, die mildeste Form der Ichthyose ist weder congenital noch mit systemischen Abnormalitäten verbunden.
Sie tritt üblicherweise an den Unterbeinen von Patienten mittleren Alters oder älteren Patienten, sehr häufig bei kaltem Wetter und bei Patienten, die häufig baden, auf. Es kann aufgrund von Detergenzien oder anderen störenden Mitteln ein sanftes bis moderates Jucken und eine damit verbundene Dermatitis auftreten.
Die ererbten Ichthyosen, die alle durch übermäßige Akkumulation von Schuppen an der Hautoberfläche gekennzeichnet sind, sind gemäß den klinischen, genetischen und histologischen Kriterien klassifiziert.
Bekannte Behandlungen irgendeiner Form der Ichthyose umfassen das topische Auftragen von wasserhaltigen Emollienzien. Weiterhin werden Salicylsäure oder Vitamin A-haltige Salben in großem Umfang verwendet.
Ein keratolytisches Mittel, das für die Entfernung der Schuppen bei einer Ichthyosis vulgaris, lammelarer Ichthyosis und geschlechtsverbundener Ichthyosis wirksam ist, umfaßt 6% Salicylsäure in einem Gel, das sich aus Propylenglycol, Ethylalkohol, Hydroxypropylencellulose und Wasser zusammensetzt.
Weitere bekannte Arzneimittel für die Behandlung dieser Erkrankung umfassen: 50% Propylenglycol in Wasser, hydrophiles Petrolatum und Wasser (zu gleichen Teilen) und kalte Creme und eine α-Hydroxysäure (zum Beispiel Milchsäure und Pyruvinsäure) in verschiedenen Basen. Bei der lamellaren Ichthyose wird eine 0,1%ige Tretinoin (Vitamin A-Säure, Retinoinsäure)-Creme verwendet. Keine dieser Behandlungen war zufriedenstellend wirksam.
Die Hyperkeratose ist eine Verdickung der Stratum corneum der Haut. Die Behandlung der Wahl ist die topische Auftragung von Arzneimitteln, die Harnstoff, Propylenglycol oder Salicylsäure enthalten. Ebenfalls in diesem Fall erwies sich keine der bekannten Behandlung als zufriedenstellend wirksam.
Es wurde nun festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn sie als Lösungen, Lotionen, Cremes oder Salben aufgetragen werden, die von 0,01 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 15 Gew.-% und am meisten bevorzugt 2 bis 10 Gew.-% von zumindest einer der vorgenannten Verbindungen enthalten, für das Erzielen der vollständigen Remission von ichthyotischen Bedingungen beim Menschen und bei der Heilung von Psoriasis und solchen Erkrankungen, die durch eine geänderte Keratinisierung, wie Schuppen, Akne und palmare und plantare Hyperkeratose verursacht werden, deutlich wirksam sind.
Es wurde ebenfalls gefunden, daß dann, wenn die Lösungen, Cremes oder Salben dieser Erfindung regulär auf täglicher Basis aufgetragen werden, innerhalb von etwa zwei bis drei Wochen die beeinträchtigten Hautflächen den normalen Zustand wieder einnehmen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird zumindest eine der Verbindungen der Formel (I) bevorzugt zunächst in Wasser oder Ethanol aufgelöst. Die hergestellte Lösung kann auf konventionelle Weise mittels allgemein erhältlichen Salbengrundlagen, wie hydrophiler Salbe (USP) oder Petrolatum (USP) vermischt werden.
Das Wasser oder der Ethanol, die zum Auflösen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, können in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 30 Vol% der Gesamtzusammensetzung vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in einer Lösungs- oder Lotionform formuliert werden. Zum Beispiel wird eine Verbindung der Formel (I) direkt in einer Mischung aus Wasser, Ethanol und Propylenglycol (40 : 40 : 20, bezogen auf das Gewicht) aufgelöst.
Einige Beispiele der Formulierung werden nachfolgend beschrieben:

Formulierung 1: 5%ige Lösung

5 g einer Verbindung der Formel (I) wurden in 5 ml Wasser aufgelöst und die resultierende Lösung mit 40 ml Ethanol und 20 ml Propylenglycol vermischt. Ausreichend Wasser wurde zum Auffüllen der Formulierung auf 100 ml zugegeben.

Formulierung 2: 5%ige Salbe

5 g einer Verbindung der Formel (I) wurden mit 95 g einer hydrophilen Salbe vom USP-Grad vermischt, bis eine gleichmäßige Konsistenz resultierte.

Claims

1. Verwendung von Estern von L-Carnitin mit der Formel (I):

worin R die Acylgruppe einer

(a) gesättigten Dicarbonsäure oder

(b) einer ungesättigten Monocarbonsäure ist und

X&supmin; das Anion einer pharmakologisch akzeptablen Säure ist, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur topischen Auftragung zur Behandlung von Dermatosen geeignet sind.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Ester von L-Carnitin der Formel (I) in der Form von inneren Salzen vorliegen.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die gesättigte Dicarbonsäure (a) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Azelainsäure, Sebazinsäure, Suberinsäure und Pimelinsäure, und worin die ungesättigte Monocarbonsäure (b) Arachidonsäure ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, worin X&supmin; in den Estern von L- Carnitin der Formel (I) ausgewählt ist aus Chlorid, Bromid, Orotat, saurem Aspartat, saurem Zitrat, saurem Phosphat, Fumarat, saurem Fumarat, Lactat, Maleat, saurem Maleat, saurem Oxalat, saurem Sulfat, Glucosephosphat, Tartrat und saurem Tartrat.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur topischen Auftragung zur Behandlung von Dermatosen geeignet ist, umfassend einen Ester der Formel (I) als aktiven Bestandteil und einen pharmakologisch akzeptablen Exzipienten.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 5 zur Behandlung von Dermatosen, die durch mangelhafte Keratinisierung verursacht sind.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7 zur Behandlung von Schuppen, Akne und palmarer und plantarer Hyperkeratose.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 8 in der Form einer Lösung, Lotion, Salbe oder Creme.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, umfassend von 0,01 bis 20, bevorzugt 1 bis 15, am meisten bevorzugt 2 bis 10 Gew% von zumindest einer der Verbindung der Formel (I).