DE69414554T2

DE69414554T2 - Heterocyclische verbindungen und ihre herstellung und verwendung

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Publication number: DE69414554T2
Application number: DE69414554T
Authority: DE
Inventors: Preben H. Dk-2400 Kobenhavn Nv Olesen; Per Dk-3520 Farum Sauerberg
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1993-03-05
Filing date: 1994-03-04
Publication date: 1999-06-17
Anticipated expiration: 2014-03-05
Also published as: EP0687266B1; US5418240A; NO953491D0; FI954130A; ATE173257T1; KR100344329B1; EP0687266A1; TW350846B; SK110195A3; IL108865A; WO1994020496A1; HUT72443A; DK0687266T3; CZ225195A3; HU9502588D0; CZ290639B6; KR960701049A; DE69414554D1; NO312676B1; NZ262372A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch wirksame Azabicycloverbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die neuartigen Verbindungen sind wertvolle Stimulantien der kognitiven Funktion des Vorderhirns und des Hippocampus von Säugetieren und insbesondere bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
Aufgrund der allgemein verbesserten Gesundheitssituation in der westlichen Welt treten heutzutage altersbedingte Krankheiten häufiger als in der Vergangenheit auf, wobei die Wahrscheinlichkeit besteht, daß ihre Häufigkeit in der Zukunft noch zunimmt.
Eines der altersbedingten Symptome ist eine Verringerung der kognitiven Funktionen. Dieses Symptom ist bei der als Alzheimer-Krankheit bekannten pathophysiologischen Erkrankung besonders ausgeprägt. Diese Krankheit geht mit einer bis zu 90%igen Degeneration der Muscarin-cholinergen Neuronen im Nucleus basalis, der ein Teil der Substantia innominata ist, einher. Diese Neuronen ragen in den präfrontalen Cortex hinein und weisen einen allgemeinen stimulierenden Einfluß auf die kognitiven Funktionen des Vorderhirns sowie des Hippocampus, nämlich Lernen, Assoziieren, Konsolidieren und Wiedererkennen, auf.
Ein charakteristisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit ist, daß trotz der Tatsache, daß die cholinergen Neuronen degenerieren, die postsynaptischen Muscarin-Rezeptoren im Vorderhirn und Hippocampus immer noch vorhanden sind. Daher eignen sich Muscarin-cholinerge Agonisten zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit und zur Verbesserung der kognitiven Funktionen von älteren Personen.
Es ist bekannt, daß Arecolin (Methyl-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxylat) einen derartigen cholinergen Agonisten darstellt.
Arecolin weist jedoch eine sehr kurze biologische Halbwertszeit auf und zeigt eine geringe Trennung zwischen zentralen und peripheren Muscarin-Effekten. Ferner stellt Arecolin eine ziemlich toxische Verbindung dar.
EP-A-0307142 beschreibt eine Klasse von Thiadiazolen, die an einem der Ringkohlenstoffatome mit einem nicht-aromatischen azacyclischen oder azabicyclischen Ringsystem substituiert sind und am anderen Ringatom mit einem Substituenten von geringer Lipophilizität oder einem Kohlenwasserstoffsubstituenten substituiert sind. Diese Verbindungen stellen Muscarin-Agonisten dar und eignen sich daher bei der Behandlung von neurologischen und mentalen Krankheiten und schweren Schmerzzuständen.
Eine Aufgabe der Erfindung ist es, neue Muscarin-cholinerge Verbindungen bereitzustellen.
Bei den neuartigen Verbindungen der Erfindung handelt es sich um heterocyclische Verbindungen der Formel I
in der
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet;
R die Bedeutung -OR&sup4;, -SR&sup4;, -SOR&sup4; oder -SO&sub2;R&sup4; hat, worin R&sup4; ein geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;- Alkenyl oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkinyl, die jeweils ein- oder mehrfach durch -CF&sub3; substituiert sind, Phenyl oder Phenoxy bedeutet, wobei Phenyl oder Phenoxy durch -CF&sub3; oder -OCF&sub3; substituiert sind, oder R die Bedeutung -OR&sup5;Y oder -SR&sup5;Y hat, worin R&sup5; geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkinyl bedeutet und Y eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 N-, O- oder S-Atomen oder einer Kombination davon bedeutet, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an Kohlenstoff- oder Stickstoffatomen durch geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist oder wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe kondensiert ist; und
G unter einem der nachstehenden azabicyclischen Ringe ausgewählt ist
worin der Thiadiazol- oder Oxadiazolring an einem beliebigen Kohlenstoffatom des azabicyclischen Rings gebunden sein kann; R¹ und R² an einer beliebigen Position, einschließlich des Verknüpfungspunktes des Thiadiazol- oder Oxadiazolrings vorliegen können und unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, oder durch -OH, -OH, Halogen, -NH&sub2; oder Carboxy substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl bedeutet; R³ H, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkinyl bedeutet; n den Wert 0, 1 oder 2 hat; m den Wert 0, 1 oder 2 hat; p den Wert 0, 1 oder 2 hat; q den Wert 1 oder 2 hat und eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Zu Beispielen für derartige Salze gehören anorganische und organische Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Phosphat-, Acetat-, Fumarat-, Maleat-, Citrat-, Lactat-, Tartrat-, Oxalatsalze oder ähnliche pharmazeutisch verträgliche anorganische oder organische Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen auch wertvolle Analgetika dar und eignen sich daher zur Behandlung von schweren Schmerzzuständen.
Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Glaukom.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der vorerwähnten Verbindungen, die folgendes umfassen:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II
worin G die vorstehend definierte Bedeutung hat, N die Bedeutung > -NH oder > = N hat und R&sup6; die Bedeutung H, OH oder O-Alkyl hat, mit S&sub2;Cl&sub2; unter Bildung einer Verbindung der Formel III
worin G die vorstehend definierte Bedeutung hat; wobei man durch anschließendes Ersetzen von Cl durch einen geeigneten nucleophilen Rest eine Verbindung der Formel I erhält, worin X die Bedeutung S hat, oder
b) Dehydratisieren einer Verbindung der Formel IV
in der G die vorstehend definierte Bedeutung hat und R&sup7; Alkyl, Amino, Halogen, Alkoxy oder Alkylthio bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel V
in der G und R&sup7; die vorstehend definierten Bedeutungen haben, oder
c) wenn R&sup7; in der Formel V Amino bedeutet, kann die Aminogruppe nach bekannten Verfahren durch Chlor ersetzt werden, wobei man durch anschließendes Ersetzen des Cl durch einen geeigneten nucleophilen Rest eine Verbindung der Formel I erhält, in der X die Bedeutung O hat, oder
d) Oxidieren einer Verbindung der Formel VI
in der G, R4 und X die vorstehend definierten Bedeutungen haben, nach standardmäßigen Verfahren unter Bildung einer Verbindung der Formel VII
und anschließendes Ersetzen von -SO&sub2;-R&sup4; durch einen geeigneten nucleophilen Rest unter Bildung einer Verbindung der Formel I.
Es ist darauf hinzuweisen, daß sich die Erfindung auf die einzelnen stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I sowie auf die Razemate erstreckt.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Ermittlung ihrer Fähigkeit zur Hemmung der spezifischen Bindung von ³H-Oxotremorin-M (³H-Oxo) erläutern; vergl. N. J. M. Birdsdall, E. C. Hulme und A. S. V. Burgen, "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain", Proc. Roy. Soc. London (Series B) (1980), 207, 1.
³H-Oxo markiert den Muscarin-Rezeptor im ZNS (mit einer Präferenz für Agonistendomänen der Rezeptoren). Drei unterschiedliche Stellen werden durch ³H-Oxo markiert. Diese Stellen weisen eine Affinität von 1,8, 20 bzw. 3000 nM auf. Unter Anwendung der vorliegenden experimentellen Bedingungen werden nur die Stellen hoher und mittlerer Affinität bestimmt.
Die Hemmwirkung der Verbindungen auf die ³H-Oxo-Bindung spiegelt die Affinität für Muscarin-Acetylcholsn-Rezeptoren wieder.
Sämtliche Präparationen wurden, sofern nichts anderes angegeben ist, bei 0-4ºC vorgenommen. Frischer Cortex (0,1-1 g) von männlichen Wistar- Ratten (150-250 g) wird 5-10 sec in 10 ml 20 mM Hepes vom pH-Wert 7,4 mit einem Ultra-Turrax-Homogenisator homogenisiert. Der Homogenisator wird mit 10 ml Puffer gespült. Die vereinigte Suspension wird 15 Minuten bei 40 000 · g zentrifugiert. Das Pellet wird 3 mal mit Puffer gewaschen. Bei jeder Stufe wird das Pellet auf die vorstehend angegebene Weise in 2 · 10 ml Puffer homogenisiert und 10 min bei 40 000 · g zentrifugiert.
Das letzte Pellet wird in 20 mM Hepes vom pH-Wert 7,4 (100 ml pro 1 g des ursprünglichen Gewebes) homogenisiert und für den Bindungstest herangezogen. Aliquotanteile von 0,5 ml werden mit 25 ul Testlösung und 25 ul ³H-Oxotremorin (1,0 nM Endkonzentration) versetzt, vermischt und 30 min bei 25ºC inkubiert. Die nicht-spezifische Bindung wird in Dreifachversuchen unter Verwendung von Arecolin (1 ug/ml Endkonzentration) als Testsubstanz bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben mit 5 ml eiskaltem Puffer versetzt und direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter gegossen und abgesaugt. Sodann wird sofort 2 mal mit 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivitätsmenge auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ergibt sich aus der gesamten Bindung minus der nicht-spezifischen Bindung.
Testsubstanzen werden in 10 ml Wasser (gegebenenfalls weniger als 5 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt) in einer Konzentration von 2,2 mg/ml gelöst. Eine 25-75%ige Hemmung der spezifischen Bindung muß vor der Berechnung des IC&sub5;&sub0;-Wertes erhalten werden.
Der Testwert wird als IC&sub5;&sub0;-Wert angegeben (die Konzentration ng/ml der Testsubstanz, die die spezifische Bindung von ³H-Oxo um 50% hemmt).
worin Co die spezifische Bindung bei Kontrolltests bedeutet und Cx die spezifische Bindung im Testansatz bedeutet (die Berechnungen beruhen auf der Annahme einer normalen Massenwirkungskinetik).
Die beim Testen einiger erfindungsgemäßer Verbindungen erzielten Ergebnisse ergeben sich aus der nachstehenden Tabelle 1.

Tabelle 1

Verbindung Nr. in vitro-Hemmung der Oxo-Bindung (ng/ml)

40 0,85
53 1,1
97 0,60
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Trägerstoff oder Verdünnungsmittel und gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und deren Einheitsdosierungen gebracht werden. In einer derartigen Form können sie als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, als Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Elixiere oder als damit gefüllte Kapseln für die orale Anwendung in Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen für die parenterale (einschließlich subkutane) Anwendung verwendet werden. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Einheitsdosierungsformen können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Mengenverhältnissen mit oder ohne Zugabe von weiteren Wirkstoffen oder Wirkprinzipien umfassen. Derartige Einheitsdosierungsformen können eine beliebige geeignete, wirksame, Muscarin-cholinergisch-agonistische Menge des Wirkstoffes, der für den vorgesehenen, zu verwendenden Tagesdosierungsbereich angemessen ist, enthalten. Tabletten mit einem Gehalt an 10 mg Wirkstoff oder, breiter ausgedrückt, mit einem Gehalt an 1 bis 100 mg Wirkstoff pro Tablette stellen demgemäß geeignete repräsentative Einheitsdosierungsformen dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit zur Formulierung von pharmazeutischen Präparaten, z. B. für die orale und parenterale Verabreichung an Säugetiere, einschließlich des Menschen, gemäß herkömmlichen Verfahren der galenischen Pharmazie eingesetzt werden.
Bei herkömmlichen Exzipientien handelt es sich um pharmazeutisch verträgliche, organische oder anorganische Trägersubstanzen, die sich für die parenterale oder enterale Verabreichung eignen und die nicht in nachteiliger Weise mit den Wirkstoffen reagieren.
Beispiele für derartige Trägerstoffe sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talcum, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaerythritfettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert und gegebenenfalls mit Hilfsstoffen, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern und/oder farbgebenden Substanzen und dergl., die nicht in nachteiliger Weise mit den Wirkstoffen reagieren, vermischt werden.
Für die parenterale Anwendung eignen sich insbesondere injizierbare Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise wäßrige Lösungen, wobei der Wirkstoff in polyhydroxyliertem Rizinusöl gelöst ist. Ampullen stellen zweckmäßige Einheitsdosierungsformen dar. Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talcum und/oder einem Kohlenhydrat-Trägerstoff oder -Bindemittel oder dergl., wobei es sich beim Träger vorzugsweise um Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke handelt, eignen sich besonders für die orale Anwendung. Ein Sirup, Elixier oder dergl. kann in Fällen, bei denen ein gesüßter Träger verwendet werden kann, eingesetzt werden.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Einheiten abgegeben, die 1-100 mg in einem pharmazeutisch verträglichen Träger pro Einheitsdosierung enthalten.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt 1- 100 mg/Tag und vorzugsweise 10-70 mg/Tag bei Verabreichung an Patienten, z. B. Menschen, als Arzneistoff.
Eine typische Tablette, die nach herkömmlichen Tablettierungstechniken hergestellt werden kann, enthält folgende Bestandteile:
Wirkstoff 5,0 mg
Lactose 67,8 mg Ph. Eur.
AvicelR 31,4 mg
AmberliteR 1,0 mg
Magnesiumstearat 0,25 mg Ph. Eur.
Aufgrund der hohen Muscarin-cholinergen Rezeptor-agonistischen Aktivität sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders wertvoll bei der Behandlung von Symptomen, die mit einer Verringerung der kognitiven Funktionen des Gehirns von Säugetieren im Zusammenhang stehen, wobei die Verabreichung in einer wirksamen Menge vorgenommen wird, um die kognitiven Funktionen des Vorderhirns und des Hippocampus zu stimulieren. Die bedeutende stimulierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt sowohl die Aktivität gegen die pathophysiologische Alzheimer-Krankheit sowie gegen die normale Degeneration der Hirnfunktion. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können demzufolge einem Subjekt, z. B. einem lebenden tierischen Körper, einschließlich des Menschen, das einer Stimulation der kognitiven Funktionen des Vorderhirns und des Hippocampus bedarf, und gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon (z. B. als Hydrobromid, Hydrochlorid oder Sulfat, die auf jeden Fall in üblicher oder herkömmlicher Weise, z. B. durch Eindampfen der freien Base in Lösung zusammen mit der Säure bis zur Trockne, hergestellt worden sind) üblicherweise gemeinsam, gleichzeitig oder zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel und insbesondere und vorzugsweise in Form einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung davon verabreicht werden, und zwar auf oralem, rektalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem) Wege, in einer zur Stimulierung des Vorderhirns oder Hippocampus ausreichenden Menge und jedenfalls in einer Menge, die eine Verbesserung der kognitiven Funktion von Säugetieren aufgrund ihrer Muscarin-cholinergen Rezeptor-agonistischen Aktivität bewirkt. Geeignete Dosierungsbereiche betragen 1-100 mg täglich, vorzugsweise 10-100 mg täglich und insbesondere 30-70 mg täglich, je nach der genauen Verabreichungsform, der Indikation, unter der die Verabreichung erfolgt, dem beteiligten Subjekt und dem Körpergewicht des beteiligten Subjekts und je nach Vorliebe und Erfahrungswerten des damit befaßten Arztes oder Tierarztes.
Nachstehend wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher beschrieben.

Beispiel 1

Exo-3-(3-methylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-oxalat

Eine Lösung von Exo-3-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan (215 mg, 1,0 mMol) in DMF (20 ml) wurde mit Natriumhydrogensulfid-monohydrat (230 mg, 3,0 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Kaliumcarbonat (1,38 g, 10 mMol) und Methyliodid (0,42 g, 3 mMol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. 1 N Salzsäurelösung (100 ml) wurde zugegeben. Anschließend wurde mit Ether (2 · 50 ml) extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit einer 28% NH&sub3;-Lösung basisch gemacht und mit Ether (3 · 75 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde als Oxalatsalz aus Aceton kristallisiert. Die Ausbeute betrug 180 mg (Verbindung 1). F. 133-139ºC.
Die nachstehend aufgeführte Verbindung wurde auf die vorstehend beschriebene Weise unter Verwendung von Endo-3-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4- yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan und des entsprechenden Alkylhalogenids hergestellt:
Endo-3-(3-(2-thienyl)-propylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-oxalat aus 1-Chlor-3-(2-thienyl)-propan und Endo-3-(3- chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan. (Verbindung 5). F. 123-126ºC.

Beispiel 2

3-(3-Isopentylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octanfumarat

Eine Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan (PCT/DK91/00236) (420 mg, 1,83 mMol), Natriumhydrogensulfid-monohydrat (245 mg, 3,70 mMol) und Kaliumcarbonat (780 mg, 5,64 mMol) in DMF (20 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 1- Brom-3-methylbutan (420 mg, 2,75 mMol) in DMF (5 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde Wasser (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (3 · 100 ml) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH : NH&sub4;OH (8 : 2 : 0,5%)) gereinigt. Man erhielt die freie Base des gewünschten Produkts in einer Ausbeute von 400 mg. Durch Kristallisation des Rückstands mit Fumarsäure aus Isopropanol/Ether erhielt man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 370 mg. (Verbindung 35). F. 130-132ºC.
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden auf die vorstehend beschriebene Weise unter Verwendung des angegebenen Alkylhalogenids anstelle von 1-Brom-3-methylbutan hergestellt:
3-(3-(3-(2-Thienyl)-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-fumarat (Verbindung 40), unter Verwendung von 1-Chlor-3- (2-thienyl)-propan. F. 134-136ºC.
3-(3-(N-(2-Ethylthio)-phthalimid)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-oxalat (Verbindung 43), unter Verwendung von N-(2-Bromethyl)-phthalamid. F.

Beispiel 3

3-(3-(4-Ethylbenzyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-oxalat

Eine Lösung von 4-Ethylbenzylalkohol (1,63 g, 12 mMol) in trockenem THF (20 ml) wurde bei 0ºC mit Natriumhydrid (50% Dispersion in Mineralöl) (50 mg, 12 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt. Sodann wurde eine Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan (920 mg, 4 mMol) in THF zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure versetzt und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde verworfen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4 N Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Ether (3 · 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH : NH&sub4;OH (8 : 2 : 0,5%)) gereinigt. Durch Kristallisation mit Oxalsäure aus Aceton erhielt man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 180 mg. (Verbindung 52). F. 100-102ºC.
Die folgende Verbindung wurde auf die vorstehend beschriebene Weise unter Verwendung von 3-(2-Thienyl)-1-propanol anstelle von 4-Ethylbenzylalkohol hergestellt:
3-(3-(3-(2-Thienyl)-propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-fumarat (Verbindung 53). F. 117-121ºC.

Beispiel 4

Exo-6-(3-(3-(2-thienyl)-1-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-oxalat

Eine Lösung von 6-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan (Gemisch aus exo- und endo-Isomeren (200 mg, 0,9 mMol)) in DMF (10 ml) wurde auf 5ºC gekühlt, wonach das Reaktionsgemisch mit Ka liumcarbonat (180 mg, 1,3 mMol) und Natriumhydrogensulfid-monohydrat (71 mg, 1,0 mMol) versetzt wurde. Nach 1-stündigem Rühren wurde Kaliumcarbonat (120 mg, 0,9 mMol) und eine Lösung von 3-(2-Thienyl)-1-chlorpropan (154 mg, 1,0 mMol) in DMF (5 ml) zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach 1- stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung mit Wasser gestoppt. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester (3 · 75 ml) wurde die organische Phase über NaCl/Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und sodann eingedampft. Der Rückstand wurde durch radiale Chromatographie unter Verwendung von 1% NH&sub4;OH/10% EtOH in CHCl&sub3; als Elutionsmittel gereinigt. Das exo-Isomere wurde isoliert und in das Oxalatsalz übergeführt. Man erhielt 29 mg der Titelverbindung. (Verbindung 68). F. 157-160ºC.
Die nachstehenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials hergestellt:
Exo-6-(3-(4-trifluormethoxybenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-oxalat (Verbindung 72) unter Verwendung von 4- Trifluormethoxybenzylbromid. F. 175-176,6ºC.
Exo-6-(3-(5,5,5-trifluorpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-oxalat (Verbindung 75) unter Verwendung von 5,5,5- Trifluorpentylbromid. F. 125-127ºC.
Exo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-oxalat (Verbindung 76) unter Verwendung von 3,3,3- Trifluorpropylbromid. F. 93-96ºC.
Endo-6-(3-(3-(2-thienyl)-1-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-oxalat
Das endo-Isomere wurde aus dem vorstehenden Rückstand auf die gleiche Weise wie das exo-Isomere isoliert. (Verbindung 77). F. 125-128ºC.
Endo-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-oxalat (Verbindung 78) wurde auf die vorstehend beschriebene Weise unter Verwendung von 4,4,4-Trifluor-1-brombutan anstelle von 3-(2-Thienyl)-1-chlorpropan hergestellt. F. 75-78ºC.
Endo-6-(3-(6,6,6-trifluor-1-hexylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-oxalat (Verbindung 79) wurde auf die vorstehend beschriebene Weise unter Verwendung von 6,6,6-Trifluor-1-bromhexan anstelle von 3-(2-Thienyl)-1-chlorpropan hergestellt. F. 130-133ºC.
Endo-6-(3-(4-trifluormethoxybenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- azabicyclo[3.2.1]octan-oxalat (Verbindung 80) unter Verwendung von 4- Trifluormethoxybenzylbromid. F. 150-152,5ºC.
Exo-6-(3-(2-(1,3-dioxalan-2-yl)-ethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- azabicyclo[3.2.1]octan-oxalat aus 1-Brom-2-(dioxalanyl)-ethan. (Verbindung 84). 147-149ºC.
Exo-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-oxalat aus 4,4,4-Trifluor-1-brombutan (Verbindung 88). F. 132-134ºC.
Endo-6-(3-(4-trifluormethylbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-oxalat aus 4-Trifluormethylbenzylchlorid. (Verbindung 92). F. 154-156ºC.

Beispiel 5

(+)-Exo-6-(3-(4,4,4-trifluor-1-butylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- azabicyclo[3.2.1]octan-oxalat

Eine Lösung von (+)-Exo-6-(3-butylsulfonyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- azabicyclo[3.2.1]octan (Verbindung 93) (1,3 g, 4,1 mMol) in DMF (20 ml) wurde auf 40ºC erwärmt, wonach das Reaktionsgemisch mit Na&sub2;S · 9H&sub2;O (1,2 g, 5,0 mMol) versetzt wurde. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 3 h auf 100ºC erwärmt, wonach 1-Brom-4,4,4-trifluorbutan in DMF (5 ml) zugegeben wurde. Nach 1-stündigem Rühren bei 100ºC und sodann über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und anschließend mit Essigsäureethylester (3 · 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über NaCl/Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und sodann eingedampft. Der Rückstand wurde durch radiale Chromatographie unter Elution mit 2% NH&sub4;OH/20% EtOH in CHCl&sub3; gereinigt. Das Oxalatsalz wurde hergestellt. Man erhielt 545 mg der Titelverbindung (Verbindung 97). F. 147-151ºC.

Beispiel 6

(-)-1-Azabicyclo[3.2.1]octan-6-on-(+)-camphersulfonat

Eine Lösung von (±)-1-Azabicyclo[3.2.1]octan-6-on (124 g, 1 Mol) in Ethanol (100 ml) wurde mit einer Lösung von (+)-Camphersulfonsäure (232 g, 1,0 Mol) in 200 ml Ethanol versetzt. Das Gemisch wurde auf 70ºC erwärmt und sodann langsam innerhalb von 2 Stunden auf 5ºC abgekühlt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und mit kaltem Ethanol (3 · 40 ml) gewaschen. Die rohe Verbindung wurde aus Ethanol (150 ml) kristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung in einer Ausbeute von 57,3 g. F. 267-268ºC (Zers.). [α]D = +48º (Wasser).

Beispiel 7

(+)-1-Azabicyclo[3.2.1]octan-6-on-(-)-camphersulfonat

Diese Verbindung wurde unter Verwendung von (±)-1-Azabicyclo[3.2.1]octan-6-on und (-)-Camphersulfonsäure hergestellt. F. 267-268ºC (Zers.). [α]D = -48º (Wasser).

Beispiel 8

A. (-)-Ethyl-(1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yliden)-cyanoacetat-hydrochlorid

(+)-1-Azabicyclo[3.2.1]octan-6-on-(-)-camphersulfonat (61,8 g, 135,0 mMol), Triethylamin (20,4 g, 202 mMol) und Ethylcyanoacetat (61,8 g, 547 mMol) wurden vermischt und 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Toluol (120 ml) und Wasser (120 ml) versetzt. Der pH-Wert wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 2 eingestellt. Sodann wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Toluol (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit NH&sub3; (25% in Wasser) auf den pH-Wert 9,4 eingestellt und mit Toluol (1 · 120 ml, 1 · 60 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte wurden eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (120 ml) gelöst und mit konzentrierter Salzsäure (16 ml) versetzt. Die Titelverbindung fiel in einer Ausbeute von 22 g aus. Nach Eindampfen der Mutterlauge und Kristallisieren aus Ethanol (40 ml) wurden weitere 14,6 g der Titelverbindung isoliert.

B. Exo- und Endo-6-chlor-6-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-(+)-L-tartrat

(-)-Ethyl-(1-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yliden)-cyanoacetat (220 g, 1 Mol) wurden in absolutem Ethanol (500 ml) gelöst. Palladium-auf-Aktivkohle (10 g, 5%) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasserstoff in einem Parr-Schüttler 10 Stunden bei 20 psi behandelt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde die Lösung auf ein Endvolumen von 400 ml eingedampft. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von Natrium (25,3 g, 1,1 Mol) in Ethanol (200 ml) gegeben. Isoamylnitrit (183,3 g, 1,56 Mol) wurde bei 0-5ºC zugegeben. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 6 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 4ºC gekühlt und über Nacht bei 4ºC stehengelassen. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Toluol (300 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde erneut eingedampft. Der Rückstand wurde in DMF (300 ml) gelöst und langsam zu einem Gemisch aus Schwefelmonochlorid (466 g, 3,5 Mol) in DMF (140 ml) bei 0-5ºC gege ben. Die Temperatur wurde innerhalb von 3 Stunden langsam auf 20ºC erhöht. Sodann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (750 ml) wurde vorsichtig zugegeben. Der pH-Wert wurde durch Zugabe einer Natriumhydroxidlösung (36% NaOH) auf 4 eingestellt. Sodann wurde das Gemisch bei 70ºC filtriert, abgekühlt und mit Natriumhydroxid basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Toluol (900 ml + 400 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (670 ml) gelöst. (+)-L-Weinsäure (117 g, 0,8 Mol) wurde zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Man erhielt die Titelverbindung in einer Ausbeute von 270 g.

C. Exo-6-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan und Endo-6-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-hydrochlorid

6-Chlor-6-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan (121 g, 0,6 Mol) in Lösung in Ethanol (1,5 Liter) wurde mit Raney-Nickel (20 ml, 50%) und Wasserstoff bei atmosphärischem Druck behandelt. Sodann wurde der Katalysator abfiltriert. Das Ethanol wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol (400 ml) umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung in einer Ausbeute von 115,8 g.

D. (+ )-Exo-6-(3-butylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-(+)-L-tartrat

Ausgehend von einem Gemisch aus Exo- und Endo-6-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan, das in Beispiel 8C beschrieben worden ist, wurde das Chlor durch die Butylthiogruppe ersetzt. Ein 1 : 9- Gemisch von Exo- und Endo-6-(3-butylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan (10 g, 35 mMol) wurde in Toluol (40 ml) gelöst und 1 Stunde unter Rückfluß mit Kalium-tert.-butoxid (0,5 g) behandelt. Die Toluollösung wurde mit Wasser (15 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit (+)-L-Weinsäure kristallisiert. Man erhielt die optisch reine Titelverbindung in einer Ausbeute von 12,5 g. (Verbindung 54). F. 128-129ºC.

Beispiel 9

Unter Verwendung von aufgetrenntem Exo- und Endo-6-(3-chlor-1,2,5- thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan (Beispiel 8), die aus aufgetrenntem (-)-1-Azabicyclo[3.2.1]octan-6-on (Beispiel 6) oder (+ )-1-Azabicyclo[3.2.1] octan-6-on erhalten worden waren, wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung des entsprechenden Alkylhalogenids und durch Trennung der Exo- und Endoverbindungen durch Säulenchromatographie hergestellt.
(-)-Endo-(5S,6R)-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-(-)-D-tartrat (Verbindung 109) unter Verwendung von 4,4,4-Trifluorbutylbromid. F. 94-96ºC.
(+)-Endo-(5R,6S)-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-(+)-L-tartrat (Verbindung 110) unter Verwendung von 4,4,4-Trifluorbutylbromid. F. 94-96ºC.
(+)-Exo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- azabicyclo[3.2.1]octan-hydrochlorid (Verbindung 114) unter Verwendung von 3,3,3-Trifluorpropylbromid. F. 199-202ºC.
(+)-Exo-6-(3-(3-(2-thienyl)-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- azabicyclo[3.2.1]octan-oxalat (Verbindung 115) unter Verwendung von 3-(2- Thienyl)-propylchlorid. F. 135-139ºC.
(-)-Exo-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan-oxalat (Verbindung 116) unter Verwendung von 4,4,4- Trifluorbutylbromid. F. 153-154ºC.
(+)-Endo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- azabicyclo[3.2.1]octan-hydrochlorid (Verbindung 117) unter Verwendung von 3,3,3-Trifluorpropylbromid. F. 170-174ºC.
(+)-Exo-6-(3-(4-trifluormethylbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- azabicyclo[3.2.1]octan-oxalat. (Verbindung 134) aus 4-Trifluormethylbenzylchlorid. F. 172-174ºC.

Claims

1. Verbindung der Formel I

in der

X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet;

R die Bedeutung -OR&sup4;, -SR&sup4;, -SOR&sup4; oder -SO&sub2;R&sup4; hat, worin R&sup4; ein geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;- Alkenyl oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkinyl, die jeweils ein- oder mehrfach durch -CF&sub3; substituiert sind, Phenyl oder Phenoxy bedeutet, wobei Phenyl oder Phenoxy durch -CF&sub3; oder -OCF&sub3; substituiert sind, oder R die Bedeutung -OR&sup5;Y oder -SR&sup5;Y hat, worin R&sup5; geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub1;&sub5;-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkenyl oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;-Alkinyl bedeutet und Y eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 N-, O- oder S-Atomen oder einer Kombination davon bedeutet, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an Kohlenstoff- oder Stickstoffatomen durch geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist oder wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe kondensiert ist; und

G unter einem der nachstehenden azabicyclischen Ringe ausgewählt ist

worin der Thiadiazol- oder Oxadiazolring an einem beliebigen Kohlenstoffatom des azabicyclischen Rings gebunden sein kann; R¹ und R² an einer beliebigen Position, einschließlich des Verknüpfungspunktes des Thiadiazol- oder Oxadiazolrings vorliegen können und unabhängig voneinan der Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;-Al- kinyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, oder durch -OH, -OH Halogen, -NH&sub2; oder Carboxy substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl bedeuten; R³ H, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl oder geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub5;-Alkinyl bedeutet; n den Wert 0, 1 oder 2 hat; m den Wert 0, 1 oder 2 hat; p den Wert 0, 1 oder 2 hat; q den Wert 1 oder 2 hat und eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter:

Exo-6-(3-(3-(2-thienyl)-1-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan;

Endo-6-(3-(3-(2-thienyl)-1-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan;

Endo-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan;

Endo-6-(3-(6,6,6-trifluor-1-hexylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan;

(+)-Exo-6-(3-(4,4,4-trifluor-1-butylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- azabicyclo[3.2.1]octan;

Endo-3-(3-(2-thienyl)-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[2.2.1]heptan;

3-(3-(3-(2-Thienyl)-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan;

3-(3-(3-(2-Thienyl)-propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan;

3-(3-(N-(2-Ethylthio)-phthalimid)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan;

3-(3-(2-(1,3-Dioxalan-2-yl)-ethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan;

3-(3-(4-Pyridylmethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan;

Exo-6-(3-(4-trifluormethoxybenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan;

Exo-6-(3-(5,5,5-trifluorpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan;

Exo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan;

Endo-6-(3-(4-trifluormethoxybenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- azabicyclo[3.2.1]octan;

(-)-Endo-(5S,6R)-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan;

(+)-Endo-(5R,65)-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4- yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan;

(+)-Exo-6-(3-(3.3,3-trifluorpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- azabicyclo[3.2.1]octan;

(+)-Exo-6-(3-(3-(2-thienyl)-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- azabicyclo[3.2.1]octan;

(-)-Exo-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan;

(+)-Endo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- azabicyclo[3.2.1]octan;

Exo-6-(3-(2-(1,3-dioxalan-2-yl)-ethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- azabicyclo[3.2.1]octan;

Exo-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan;

Endo-6-(3-(4-trifluormethylbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octan;

(+)-Exo-6-(3-(4-trifluormethylbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1- azabicyclo[3.2.1]octan;

oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend folgende Stufen:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II

worin G die vorstehend definierte Bedeutung hat, N die Bedeutung > -NH oder > =N hat und R&sup6; die Bedeutung H, OH oder O-Alkyl hat, mit S&sub2;Cl&sub2; unter Bildung einer Verbindung der Formel III

worin G die vorstehend definierte Bedeutung hat; wobei man durch anschließendes Ersetzen von Cl durch einen geeigneten nucleophilen Rest eine Verbindung der Formel I erhält, worin X die Bedeutung S hat, oder

b) Dehydratisieren einer Verbindung der Formel IV

in der G die vorstehend definierte Bedeutung hat und R&sup7; Alkyl, Amino, Halogen, Alkoxy oder Alkylthio bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel V

in der G und R&sup7; die vorstehend definierten Bedeutungen haben, oder

c) wenn R&sup7; in der Formel V Amino bedeutet, kann die Aminogruppe nach bekannten Verfahren durch Chlor ersetzt werden, wobei man durch anschließendes Ersetzen des Cl durch einen geeigneten nucleophilen Rest eine Verbindung der Formel I erhält, in der X die Bedeutung O hat, oder

d) Oxidieren einer Verbindung der Formel VI

in der G, R4 und X die vorstehend definierten Bedeutungen haben, nach standardmäßigen Verfahren unter Bildung einer Verbindung der Formel VII

und anschließendes Ersetzen von -SO&sub2;-R&sup4; durch einen geeigneten nucleophilen Rest unter Bildung einer Verbindung der Formel I.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 in Form einer oralen Dosierungseinheit oder einer parenteralen Dosierungseinheit.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Dosierungseinheit etwa 1 bis etwa 100 mg einer Verbindung nach Anspruch 1 umfaßt.

7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulierung der kognitiven Funktionen des Vorderhirns und des Hippocampus.

8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit.

9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.

10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bereitstellung einer analgetischen Wirkung.