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DE69409483T2 - Biaromatische Propinylverbindungen, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Kosmetika sowie deren Verwendungen - Google Patents

Biaromatische Propinylverbindungen, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Kosmetika sowie deren Verwendungen

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DE69409483T2
DE69409483T2 DE69409483T DE69409483T DE69409483T2 DE 69409483 T2 DE69409483 T2 DE 69409483T2 DE 69409483 T DE69409483 T DE 69409483T DE 69409483 T DE69409483 T DE 69409483T DE 69409483 T2 DE69409483 T2 DE 69409483T2
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Germany
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propynyl
tetrahydro
naphthyl
tetramethyl
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Jean-Michel Bernardon
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Original Assignee
Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
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Description

  • Die Erfindung betrifft biaromatische Verbindungen, die eine Propinylgruppe aufweisen, als neue und zweckdienliche technische Produkte. Sie betrifft ferner die Verwendung dieser neuen Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Verwendung in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin bestimmt sind, oder auch in kosmetischen Zusammensetzungen.
  • Diese Verbindungen wurden in den Patentanmeldungen EP-A- 401 517, EP-A-0 476 645 und EP-A-0 476 658 beschrieben. Diese Verbindungen wirken als Inhibitoren des Calciumeintritts in Leukozyten und/oder Thrombozyten oder als Inhibitoren der Cyclooxygenase und/oder 5-Lipooxygenase.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine ausgeprägte Wirksamkeit auf den Gebieten der Differenzierung und Proliferation der Zellen auf und sie werden insbesondere bei der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, dermatologischen (oder anderen) Erkrankungen mit entzündlicher und/oder immunoallergischer Komponente und gutartigen oder bösartigen Proliferationen der Dermis oder Epidermis angewandt. Die Verbindungen können ferner bei der Behandlung von Degenerationserkrankungen des Bindegewebes, zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, und zur Behandlung von Störungen der Wundheilung verwendet werden. Sie können im übrigen auf dem Gebiet der ophthalmologie und insbesondere zur Behandlung von krankhaften Zuständen der Cornea angewandt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner in kosmetischen Zusammensetzungen zur Körper- und Haarhygiene verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
  • worin bedeuten:
  • - Ar eine Gruppe, die unter den Gruppen der folgenden Formeln (a) bis (e) ausgewählt ist:
  • wobei RE und HG die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweisen,
  • - R&sub1;
  • (i) Wasserstoff,
  • (ii) die Gruppe -CH&sub3;,
  • (iii) eine Gruppe -CH&sub2;-O-RG,
  • (iv) eine Gruppe -O-R&sub6;,
  • (v) eine Gruppe -CO-R&sub7;,
  • (vi) eine Gruppe -S(O)t-R&sub9;,
  • wobei R&sub6; R&sub7;, R&sub9; und t die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
  • - X eine Gruppe der Formel
  • wobei R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
  • - R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -OR&sub6; oder eine Gruppe -SR&sub6;, wobei R&sub6; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist, mit der Maßgabe, daß R&sub2; und R&sub3; gemeinsam mit dem angrenzenden aromatischen Ring einen 5- oder 6- Ring bilden können, der gegebenenfalls mit Methylgruppen substituiert und/oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann.
  • - R&sub4; ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe -OR&sub6;, wobei R&sub6; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist,
  • mit der Maßgabe, daß im folgenden bedeuten:
  • - R&sub5; die Bedeutungen von R&sub4;,
  • - R&sub6; Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe -CO-R&sub9;, wobei R&sub9; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist,
  • - R&sub7;
  • (a) ein Wasserstoffatom,
  • (b) eine niedere Alkylgruppe
  • (c) oder eine Gruppe der Formel:
  • (d) eine Gruppe -OR&sub8;, wobei R&sub8; die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweist,
  • worin R' und R" die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
  • - R&sub8; Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine Aryl- oder Aralkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sind, oder einen Zucker-, Aminosäure- oder Peptidrest,
  • - R&sub9; eine niedere Alkylgruppe,
  • - R&sub1;&sub0; Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe -OR&sub6;,
  • - R&sub1;&sub1; eine Gruppe -OR&sub6;,
  • - R' und R" Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder einen Aminosäure-, Petid- oder Zuckerrest oder sie bilden gemeinsam einen Heterocyclus,
  • - t Null, 1 oder 2, und
  • - die oben genannten Gruppen R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; können gemeinsam eine einzige axogruppe der Formel =O bilden, mit den folgenden Maßgaben, daß:
  • - wenn R&sub1;&sub0; Wasserstoff und R&sub1;&sub1; Hydroxy bedeutet und R&sub2; und R&sub3; mit dem angrenzenden aromatischen Ring keinen 5- oder 6-Ring bilden, R&sub4; nicht Hydroxy bedeuten kann, wenn sich R&sub4; in o-Stellung zur α-Stellung des Rings befindet;
  • - wenn R&sub1;&sub0; Wasserstoff und R&sub1;&sub1; Hydroxy bedeutet oder R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; gemeinsam eine einzige Oxogruppe der Formel =O bilden und R&sub2; und R&sub3; mit dem angrenzenden aromatischen Ring keinen 5- oder 6-Ring bilden, R&sub5; keine Hydroxygruppe bedeuten kann, wenn sich R&sub5; in o- Stellung zur α-Stellung des Rings Ar der Formel (a) befindet;
  • - wenn R&sub1;&sub0; Wasserstoff und R&sub1;&sub1; Hydroxy bedeutet oder R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; gemeinsam eine einzige Oxygruppe der Formel =O bilden und R&sub2; und R&sub3; mit dem angrenzenden aromatischen Ring keinen 5- oder 6-Ring bilden und Ar eine Gruppe (a), (b), (c) oder (e) bedeutet, R&sub1; nicht (i), (ii) oder (iv) bedeuten kann, wenn R&sub6; eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe bedeutet.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Salze der Verbindungen der oben genannten Formel (I), falls R&sub1; eine Carbonsäuregruppe bedeutet, sowie die optischen und geometrischen Isomere dieser Verbindungen. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Salze vorliegen, handelt es sich vorzugsweise um Alkali- oder Erdalkalimetallsalze oder auch Zinksalze oder Salze eines organischen Amins.
  • Nach der vorliegenden Erfindung wird unter niedere Alkylgruppe eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert.- Butyl und Hexyl.
  • Unter geradkettiger oder verzweigter Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen werden insbesondere die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Ethylhexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl und Octadecyl verstanden.
  • Unter einer Monohydroxyalkylgruppe wird eine Gruppe mit vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen verstanden, insbesondere die Gruppen 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxypropyl.
  • Unter Polyhydroxyalkylgruppen werden Gruppen mit vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Hydroxygruppen verstanden, wie beispielsweise die Gruppen 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder die Pentaerythritgruppe.
  • Unter Arylgruppe wird vorzugsweise eine Phenylgruppe verstanden, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert ist.
  • Unter Aralkylgruppe wird vorzugsweise die Gruppe Benzyl oder Phenetyl verstanden, die gegebenebfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert sind.
  • Unter Alkenylgruppe wird eine Gruppe mit vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden, die eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Bindungen aufweist, wie insbesondere die Allylgruppe.
  • Unter Zuckerrest wird ein Rest verstanden, der insbesondere von Glucose, Galactose oder Mannose oder auch von Glucuronsäure abgeleitet ist.
  • Unter Aminosäurerest wird insbesondere ein Rest verstanden, der von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleitet ist, und unter Peptidrest wird insbesondere ein Dipeptid- oder Tripeptidrest verstanden, die aus der Kombination von Aminosäuren stammen.
  • Unter Heterocyclus wird schließlich vorzugsweise eine Gruppe Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperazino verstanden, die gegebenenfalls in 4-Stellung mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder einer Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, wie den oben definierten, substituiert ist.
  • Wenn die Gruppen R&sub4; und R&sub5; Halogen bedeuten, so ist das Halogen vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
  • Von den Verbindungen der oben genannten Formel (I), die von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden, können insbesondere die folgenden Verbindungen genannt werden:
  • 4-[3-Oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- 1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • 4-[3-Oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- 1-propinyl]-benzoesäure
  • 2-Hydroxy-4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesaure
  • 2-Hydroxy-4-[3-oxo-3-(3-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • 4-[1-Oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naphthyl)- 2-propinyl]-benzoesäure
  • 4-[1-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2- naphthyl)-2-propinyl]-benzoesäure
  • 2-Hydroxy-4-[3-Hydroxy-3-(4,4-ditnethyltliiochroman-6-yl)-1- propinyl]-benzoesäuremethylester
  • 2-Hydroxy-4-[3-oxo-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1-propinyl]- benzoesäure
  • 4-[3-Hydroxy-3-(3-tert.-butyl-4-methoxypllenyl)-1-propinyl]- benzoesäure
  • N-Methyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-1-propinyl]-2-pyrrolmethylcarboxylat
  • N-Methyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-1-propinyl]-2-pyrrolcarbonsäure
  • 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-2-pyrrolmethylcarboxylat
  • 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-7-yl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • 4-[1-Hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-2-propinyl]-benzoesäure
  • 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1-propinyl]-benzoesäure
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  • (+) Isomer von 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
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  • (-) Isomer von 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • (-) Isomer von 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • (+) Isomer von 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-Letrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • (+) Isomer von 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetratnethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • 2-Methoxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesaure
  • 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzaldehyd
  • 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-Letrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzylacetat
  • 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzolmethanol
  • 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-toluol
  • 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8,-pentamethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-phenylacetat
  • 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8,-pentamethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-phenol
  • 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-phenylsulfinylmethan
  • 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-phenylsulfonylmethan
  • N-Ethyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl- 2-naphthyl)-1-propinyl]-benzamid
  • N,N'-Diethyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzamid
  • 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-telramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremorpholid
  • 5-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-2-thiophenmethylcarboxylat
  • 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8,-pentamethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8,-pentamethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8, 8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8, 8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • 4-[3-Hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • 4-[3-Hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-7-yl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • 3-Methyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • 3-Methyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • 2-chlor-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl- 2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • 2-Acetoxy-4-[3-acetoxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • 4-[3-Hydroxy-3-(3-tert.-butyl-4-propyloxyphenyl)-1-propinyl]- benzoesäuremethylester
  • 4-[3-Hydroxy-3-(3-tert.-butyl-4-hexyloxyphenyl)-1-propinyl]- benzoesäuremethylester
  • Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, worin RE -OH, R&sub7; eine Gruppe OR&sub8; und R&sub1;&sub1; eine Gruppe -OR&sub6; bedeutet, wobei R&sub6; die oben angegebenen Bedeutungen aufweist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), insbesondere nach den in den Fig. 1, 2 und 3 angegebenen Reaktionsschemata.
  • Die Derivate der Formel (Ia) können nach einer Reaktionsfolge hergestellt werden, die die Umsetzung eines Benzoylchlorids der Formel (I) mit einem Acetylenderivat der Formel (2) in Gegenwart einer Lewis-Säure (beispielsweise AlCl&sub3;) in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, umfaßt. Das so hergestellte Keton (3) wird durch Einwirkung eines Alkalihydrids, wie Natriumborhydrid, in einem alkoholischen Lösungsmittel (beispielsweise Methanol) zu einem Alkohol (4) reduziert. Danach folgt die Verseifung der Estergruppe in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid in einem alkoholischen Lösungsmittel oder THF.
  • Die Derivate der Formel (Ib) werden durch Oxidation des Derivats (Ia) in Gegenwart von Pyridiniumdichromat oder Magnesiumoxid in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, erhalten.
  • Die Derivate der Formel (Ic) können durch Kupplung eines Halogenderivats (4), vorzugsweise eines Iod- oder Bromdenvats, mit einem α-Hydroxyacetylenderivat (3) in Gegenwart eines Palladiumkatalysators [beispielsweise Palladium(II)- bis-(triphenylphosphin)chlorid] in einem Lösungsmittel, wie Triethylamin, hergestellt werden. Das α-Hydroxyacetylenderivat (3) wird durch Umsetzung eines Benzoylchlorids der Formel (I) mit Trimethylsilylacetylen in Gegenwart einer Lewis-Säure (beispielsweise AlCl&sub3;) in einem chlorierten Lösungsmittel und anschließender Reduktion des erhaltenen Ketons mit einem Alkalihydrid (beispielsweise Natriumborhydrid) in einem alkoholischen Lösungsmittel hergestellt.
  • Die Derivate der Formel (Ic) können ferner durch Umsetzung eines Lithiumphenylacetylenids der Formel (6) mit einem Benzaldehydderivat der Formel (5) in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylether oder THF, hergestellt werden, wenn R&sub1; von -COOR&sub8; verschieden ist.
  • Die Derivate der Formel (Id) können durch Umsetzung eines Boracetylenids (3) (das aus Lithiumphenylacetylenid und Bortrifluorid bei - 78 ºC in THF in situ hergestellt wird) mit einem tertiären Benzamid der Formel (4) in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, hergestellt werden. Durch Reduktion der vorhergehenden Verbindung mit einem Alkalihydrid erhält man die Verbindungen der Formel (Ie).
  • Wenn R&sub1; eine Gruppe -COOH und R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten, werden die Verbindungen vorzugsweise hergestellt, indem R&sub1; in Form eines Methyl-, Ethyl- oder Allylesters geschützt wird, wobei die Überführung in die freie Form in Gegenwart von Lithiumhydroxid in THF durchgeführt wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die oben definierten Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel.
  • Die Verbindungen weisen eine Wirksamkeit in dem Test der Differenzierung von embryonalen Teratokarzinomzellen (F9) der Maus (Cancer Research 43 (1983) 5268) und/oder im Test der Inhibierung der Ornithindecarboxylase nach Induktion mit TPA an der Maus (Cancer Research 38 (1978) 793-801) auf. Diese Test zeigen die Wiksamkeit der Verbindungen auf den Gebieten der Differenzierung und Proliferation der Zellen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders gut für die folgenden Behandlungsgebiete geeignet:
  • 1) Zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, welche auf der Differenzierung und Proliferation beruht, insbesondere zur Behandlung von Akne vulgaris, Akne comedonica, polymorpher Akne, Akne rosaceae, nodulocystischer Akne, Akne conglobata, Akne senilis, sowie sekundären Akneformen, wie Akne solaris, medikamentöse Akne oder Akne professionalis;
  • 2) zur Behandlung weiterer Störungen der Keratinisierung, insbesondere zur Behandlung von Ichthyosis, ichthyosiformen Zuständen, der Darier Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakie und leukoplakiformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (buccales);
  • 3) zur Behandlung weiterer dermatologischer Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung mit einer entzündlichen und/oder immunoallergischen Komponente verbunden sind, und insbesondere beliebiger Formen der Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, und auch zur Behandlung von Psoriasis-Rheuma oder auch der Atopie der Haut wie Ekzemen oder Atopie der Atemwege oder auch Hypertrophie des Zahnfleisches; die Verbindungen können ferner bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen verwendet werden, die keine Störungen der Keratinisierung darstellen;
  • 4) zur Behandlung aller Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und die gegebenenfalls viralen Ursprungs sein könnten, wie Verrucae vulgares, Verrucae planes und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder florida, und Proliferationen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere im Falle von Epithelioma basocellulare und spinocellulare;
  • 5) zur Behandlung weiterer dermatologischer Störungen, wie Dermatitis bullosa und Erkrankungen des Kollagens;
  • 6) zur Behandlung verschiedener ophthalgischer Störungen, insbesondere von krankhaften Zuständen der Cornea;
  • 7) zur Behebung oder zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder zeitlich bedingt sein kann, oder zur Verminderung der Pigmentierung und der Keratosis actinica oder beliebiger pathologischer Keratosen, die mit der zeitlichen oder aktinischen Hautalterung verbunden sind;
  • 8) zur Vorbeugung oder Bekämpfung von Narben der Atrophie der Dermis und/oder Epidermis, die durch lokale oder systemische Corticosteroide hervorgerufen wird, oder beliebiger weiterer Formen der Atrophie der Haut;
  • 9) zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen der Wundheilung oder zur Vorbeugung oder Heilung von Streifen;
  • 10) zur Bekämpfung von seborrhoischen Funktionsstörungen, wie Hyperseborrhoe der Akne oder der einfachen Seborrhoe;
  • 11) zur Behandlung oder zur Vorbeugung von krebsartigen Zuständen oder Zuständen der Präcancerose;
  • 12) zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis;
  • 13) zur Behandlung beliebiger Hautkrankheiten viralen Ursprungs oder allgemeinen Erkrankungen viralen Ursprungs;
  • 14) zur Vorbeugung oder zur Behandlung der Alopezie;
  • 15) zur Behandlung von dermatologischen oder allgemeinen Erkrankungen mit immunologischer Komponente;
  • 16) zur Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, wie Arteriosklerose.
  • Auf den oben genannten therapeutischen Gebieten können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit weiteren Verbindungen mit einer Wirksamkeit vom Retinoidtyp, mit den D-Vitaminen oder deren Derivaten, mit Corticosteroiden, Mitteln gegen freie Radikale, α-Hydroxyoder α-Ketosäuren oder deren Derivaten, oder auch mit Blokkern der Ionenkanäle verwendet werden. Unter D-Vitaminen oder deren Derivate werden beispielsweise die Derivate der Vitame D&sub2; oder D&sub3; und insbesondere das 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; verstanden. Unter Mitteln gegen freie Radikale werden beispielsweise α-Tocopherol, die Superoxid-Dismutase, Ubichinol oder verschiedene Metallchelatbildner verstanden. Unter α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten werden beispielsweise Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Glykolsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Glycerinsäure, Ascorbinsäure oder deren Salze, Amide oder Ester verstanden. Schließlich wird unter Blockern der Ionenkanäle beispielsweise das Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate verstanden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher ferner Arzneimittelzusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der oben definierten Formel (I), eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner neue Arzneimittelzusammensetzungen, die insbesondere zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen bestimmt sind, und die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen und mit der beabsichtigten Verabreichungsart kompatiblen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I), eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze enthält.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auf enteralem, parenteralem, topischem oder okularem Wege erfolgen.
  • Für die enterale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirup, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulat, Emulsionen, Mikrokugeln, Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Für die parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder zur Injektion vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen mit einer täglichen Dosis von etwa 0,01 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht ein- bis dreimal täglich verabreicht.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die topische Verabreichung insbesondere zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute bestimmt, und sie können daher in Form von Salben, Cremes, Milchen, Pomaden, Pulvern, getränkten Tampons, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vorliegen. Sie können ferner in Form von Mikrokugeln oder Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, oder Polymerpatches oder Hydrogelen vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Die Zusammensetzungen zur topischen Anwendung können im übrigen je nach Art der klinischen Indikation entweder in wasserfreier Form oder in wässeriger Form vorliegen.
  • Für die okulare Anwendung liegen sie hauptsächlich als Augentropfen vor.
  • Die Zusammensetzungen zur topischen oder okularen Verwendung enthalten mindestens eine der oben genannten Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer optischen oder geometrischen Isomeren oder auch eines ihrer Salze in einer Konzentration vorzugsweise im Bereich von 0,001 bis 5 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können ferner in der Kosmetik angewandt werden, insbesondere zur Körperpflege und Haarpflege und insbesondere zur Behandlung von Haut mit Aknetendenz, für den Haarwuchs, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder des Haares, zum Schutz gegen schädliche Wirkungen der Sonne oder zur Behandlung von physiologisch trockener Haut und zur Vorbeugung und/oder zur Bekämpfung von lichtinduzierter oder altersbedingter Hautalterung.
  • In der Kosmetik können die erfindungsgemäßen Verbindungen im übrigen vorteilhaft in Kombination mit weiteren Verbindungen einer Wirksamkeit vom Retinoidtyp, mit den D-Vitaminen oder deren Derivaten, mit Corticosteroiden, mit Mitteln gegen freie Radikale, mit α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten oder auch mit Blockern der Ionenkanäle kombiniert werden, wobei die verschiedenen Produkte so wie oben definiert vorliegen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine kosmetische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen und für eine topische Anwendung geeigneten Träger mindestens eine oben definierte Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer chiralen Analoga oder eines ihrer Salze enthält, wobei die kosmetische Zusammensetzung insbesondere als Creme, Milch, Lotion, Gel, in Form von Mikrokugeln oder Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, als Seife oder Haarwaschmittel vorliegen kann.
  • Die Konzentration der Verbindungen der Formel (I) in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzungen liegt vorteilhaft im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel und kosmetischen Zusammensetzungen können ferner inerte oder auch pharmakodynamisch oder kosmetisch wirksame Zusatzstoffe oder Kombinationen dieser Zusatzstoffe enthalten, und insbesondere: Netzmittel; depigmentierende Mittel, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure; Emollentien; Hydratisierungsmittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon und seine Derivate oder auch Harnstoff; Mittel gegen Seborrhoe oder gegen Akne, wie S-Carboxymethylcystein, 5-Benzylcysteamin, deren Salze oder deren Derivate oder Benzoylperoxid; Antibiotika, wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Clindamycin und seine Ester und die Tetracycline; Antimykotica, wie Ketokonazol oder 4,5-Polymethylen-isothiazolid-3-on; Mittel, die den Haarwuchs begünstigen, wie Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate, Diazoxid (7-Chloro-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) und Phenytom (5,4-Diphenyl-imidazolidin-2,4-dion); nichtsteroide entzündungshemmende Mittel; Carotinoide und insbesondere β-Carotin; Mittel gegen Psoriasis, wie Anthralin und seine Derivate; und schließlich 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure und 5,8,11-Eicosatriinsäure und deren Ester und Amide.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner Mittel zur Verbesserung des Geschmackes, Konservierungsmittel, wie die p-Hydroxybenzoesäureester, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregulatoren, Mittel zur Regulierung des pH Wertes, Mittel, die den osmotischen Druck modifizieren, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter und Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
  • Im folgenden werden zur Erläuterung mehrere Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel (I) sowie verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis dieser Verbindungen angegeben, die in keiner Weise einschränkend sind.
    • BEISPIEL 1 4-[3-Oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester (a) 4-Trimethylsilylethinyl-benzoesäuremethylester
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 21,5 g (0,1 mol) 4-Brombenzoesäuremethylester, 300 ml Triethylamin und ein Gemisch von 200 mg Palladiumacetat und 400 mg Triphenylphosphin gegeben. Man gibt dann 20 g (0,204 mol) Trimethylsilylacetylen zu, erwärmt allmählich während einer Zeitspanne von 1 h auf 90 ºC und beläßt 5 h bei dieser Temperatur. Das Reaktionsmedium wird abgekühlt, das Salz wird futriert und es wird eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Salzsäure (5 %) und 400 ml Ethylether aufgenommen. Die Etherphase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit Dichlormethan eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 23 g (100 %) des erwarteten Derivats in Form eines farblosen Öls.
    • (b) 4-[3-Oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • In einen Kolben werden 8,4 g (36 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoylchlorid, 6,9 g (29,7 mmol) des zuvor hergestellten Derivats und 100 ml Dichlormethan gegeben. Man gibt bei 0 ºC in kleinen Mengen 16,8 g (125 mmol) AlCl&sub3; zu und rührt bei Raumtemperatur 8 h. Das Reaktionsmedium wird auf Eis gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, und die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan (50-50) eluiert wird. Man erhält 6,8 g (61 %) des erwarteten Produkts, Schmelzpunkt 113-114 ºC.
    • BEISPIEL 2 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • In einen Kolben werden 4,7 g (125 mmol) des in Beispiel 1(b) hergestellten Produkts und 100 ml Methanol gegeben. Es werden nacheinander 5,7 g (150 mmol) CeCl&sub3; 7H&sub2;O und 530 mg (125 mmol) Natriumborhydrid gegeben, wobei auf 0 ºC abgekühlt wird, worauf 4 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in ein Wasser-Ethylether-Gemisch gegossen, und die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 ml Hexan aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet. Man erhält 4 g (85 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 142-143 ºC.
    • BEISPIEL 3 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • In einen Kolben werden 3,5 g (93 mmol) 4-[3-Hydroxy-3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]benzoesäuremethylester, 200 ml Methanol und 20 ml einer methanolischennatriumhydroxidlösung (2N) gegeben. Es wird bei Raumtemperatur 8 h gerührt, das Reaktionsmedium wird eingedampft, und der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Salzsäure angesäuert. Man extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch von Cyclohexan-Isopropylether umkristallisiert, wodurch 1,7 g (50 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 134-135 ºC erhalten werden.
    • BEISPIEL 4 4-[3-Oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • 500 mg (1,38 mmol) 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure, 50 ml Dichlormethan und 2,4 g (27,6 mmol) Manganoxid werden in einen Kolben gegeben, der 4 h in einem Ultraschallbad angebracht wird. Das Reaktionsmedium wird filtriert, das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird durch einfache Filtration an Kieselsäure mit Ethylether gereinigt. Man erhält 90 mg (18 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 208-209 ºC.
    • BEISPIEL 5 2-Hydroxy-4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure (a) 2-Hydroxy-4-trimethylsilylethinyl-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 1(a) erhält man durch Umsetzung von 34 g (122 mmol) 2-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester mit 34 ml (244 mmol) Trimethylsilylacetylen 25,9 g (85 %) des erwarteten Produkts in Form eines braunen Öls.
    • (b) 2-Hydroxy-4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 1(b) erhält man durch Umsetzung von 2,4 g (0,01 mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthoylchlorid mit 2,5 g (0,01 mol) 2-Hydroxy-4-trimethylsilylethinyl-benzoesäuremethylester 2,9 g (74 %) des erwarteten Esters mit einem Schmelzpunkt von 189-190 ºC.
    • (c) 2-Hydroxy-4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • In einen Kolben werden 1,5 g (3,8 mmol) des zuvor hergestellten Esters, 100 ml THF und 485 mg (11,4 mmol) Lithiumhydrid-Monohydrat gegeben. Man erwärmt 8 h auf Rückflußtemperatur, dampft zur Trockene auf, nimmt mit Wasser auf und säuert mit Salzsäure an. Man extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch von Cyclohexan und Isopropylether umkristallisiert, filtriert und getrocknet. Man erhält 700 mg (48 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 183-184 ºC.
    • BEISPIEL 6 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • In einen Kolben werden 2,9 g (7,4 mmol) 2-Hydroxy-4-[3-oxo- 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzoesäuremethylester und 100 ml eines Gemisches von Methanol und THF (50-50) gegeben, worauf in kleinen Mengen 140 mg (3,7 mmol) Natriumborhydrid zugegeben werden. Man rührt 2 h bei Raumtemperatur, gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylester, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan (50-50) eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 1,6 g (55 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 92-93 ºC.
    • BEISPIEL 7 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 6 werden aus 1 g (2,7 mmol) 2-Hydroxy-4- [3-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure 915 mg (91 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 203-204 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 8 2-Hydroxy-4-[3-oxo-3-(3-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäure (a) 2-Hydroxy-4-[3-oxo-3-(3-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)- 1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 1(b) werden durch Umsetzung von 4,2 g (0,02 mol) 3-tert.-Butyl-4-methoxybenzoylchlorid mit 5 g (0,02 mol) 2-Hydroxy-4-trimethylsilylethinyl-benzoesäuremethylester nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit Dichlormethan eluiert wird, 6 g (81 %) des erwarteten Produkts in Form eines braunen Öls erhalten.
    • (b) 2-Hydroxy-4-[3-oxo-3-(3-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)- 1-propinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 5(c) werden aus 6 g (16,4 mmol) des zuvor hergestellten Produkts 4,2 g (73 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 204-205 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 9 4-[1-Oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-propinyl]-benzoesäure (a) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-trimethylsilylethinylnaphthalin
  • Analog zu Beispiel 1(a) werden durch Umsetzung von 26,7 g (0,1 mol) 2-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin mit 20 g (0,204 mol) Trimethylsilylacetylen 18,8 g (66 %) des erwarteten Produkts in Form eines farblosen Öls erhalten.
    • (b) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-6-ethinylnaphthalin
  • In einen Kolben werden 5,7 g (0,02 mol) des zuvor hergestellten Produkts und 75 ml Methanol gegeben, worauf 100 mg Kaliumcarbonat zugegeben werden. Man rührt bei Raumtemperatur 3 h, dampft zur Trockene ein, nimmt den Rückstand mit Wasser und Ethylether auf, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man erhält 4,1 g (100 %) der erwarteten Verbindung in Form eines gelben Öls.
    • (c) 4-N,N'-Dimethylcarbamoyl-benzoesäureallylester
  • In einen Kolben werden 20 ml Dimethylamin (40%ig in Wasser) gegeben, worauf eine Lösung von 2,5 g (11,6 mmol) 4-(Allyloxycarbonyl)-benzoylchlorid in 50 ml THF tropfenweise zugegeben wird; es wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man erhält 2,7 g (100 %) des erwarteten Amids in Form eines leichtgelben Öls.
    • (d) 4-[1-Oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-2-propinyl]-benzoesäureallylester
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 4,3 g (20 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-6-ethinylnaphthalin und 20 ml THF gegeben. Bei - 78 ºC werden tropfenweise 12,5 ml (20 mmol) einer Lösung von n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) gegeben, worauf 10 min gerührt wird. Bei dieser Temperatur werden dann 2,7 ml BF&sub3;-Et&sub2;O zugegeben, und man rührt 30 min. Zu dieser Lösung wird, weiterhin bei - 78 ºC, eine Lösung von 2,5 g (10 mmol) 4-N,N'-Dimethylcarbamoyl-benzoesäureallylester in 10 ml THF gegeben, worauf 1 h gerührt wird. Man gießt das Reaktionsmedium in eine wässerige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan (10-90) eluiert wird. Nach Eindampfen der Lösungsmittel erhält man 4,2 g (52 %) des erwarteten Esters in Form eines Öls.
    • (e) 4-[1-Oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-2-propinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 5(c) werden aus 1,4 g (3,5 mmol) des zuvor hergestellten Esters 940 mg (75 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 191-192 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 10 4-[1-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl-2-propinyl]-benzoesäure (a) 4-[1-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-propinyl]-benzoesäure-allylester
  • Analog zu Beispiel 6 wurden aus 1,7 g (4,2 mmol) 4-[1-Oxo- 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2- propinyl]-benzoesäure-allylester 1,6 g (94 %) des erwarteten Esters in Form eines farblosen Öls erhalten.
    • (b) 4-[1-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-propinyl]-benzoesäure
  • In einen Kolben werden unter Stickstoffstrom 950 mg (2,4 mmol) des zuvor hergestellten Esters, 50 ml THF und 75 mg Palladium(0)tetrakis (triphenylphosphin) gegeben. Bei 0 ºC werden tropfenweise 2,1 ml (24 mmol) Morpholin zugegeben, worauf bei Raumtemperatur 1 h gerührt wird. Man dampft das Reaktionsmedium ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, säuert mit Salzsäure auf pH 1 an, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch von Hexan und Ethylether (80-20) aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet. Man erhält 530 mg (62 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 161-162 ºC.
    • BEISPIEL 11 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1- propinyl]-benzoesäuremethylester (a) 4,4-Dimethyl-6-thiochroman-carboxaldehyd
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 9,4 g (36,6 mmol) 4,4-Dimethyl-6-bromthiochroman und 100 ml THF gegeben. Bei - 78 ºC werden tropfenweise 16,1 ml einer Lösung von n-Butyllithium (2,5 N in Hexan) zugegeben, worauf 30 min gerührt wird. Man gibt dann tropfenweise 2,7 ml (38,4 mmol) DMF zu und läßt auf Raumtemperatur zurückkommen. Man gießt das Reaktionsmedium in eine wässerige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan (50-50) eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 6,1 g (81 %) des erwarteten Aldehyds in Form eines gelben Öls.
    • (b) α-Trimethylsilylethinyl-(4,4-dimethyl-6-thiochroman)- methanol
  • In einen Dreihalskolben werden 3 ml (21,3 mmol) Trimethylsilylacetylen und 50 ml THF gegeben. Bei - 78 ºC wird tropfenweise unter Stickstoffstrom eine Lösung von 8,6 ml (21,3 mmol) n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) gegeben, worauf auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen wird.
  • Diese Lösung wird tropfenweise in eine Lösung von 4 g (19,4 mmol) 4,4-Dimethyl-6-thiochromancarboxaldehyd in 50 ml THF bei - 78 ºC gegeben. Man läßt das Reaktionsmedium auf Raumtemperatur zurückkommen, gießt das Medium in eine wässerige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man erhält 5,9 g (100 %) des erwarteten Alkohols in Form eines gelben Öls.
    • (c) α-Ethinyl-(4,4-dimethyl-6-thiochroman)-methanol
  • In einen Kolben werden 5,9 g (19,4 mmol) α-Trimethylsilylethinyl-(4,4-dimethyl-6-thiochroman)-methanol und 50 ml THF gegeben, worauf tropfenweise 21,3 ml (23,3 mmol) einer Lösung von Tetrabutylammoniumchlorid (1,1 M in THF) zugegeben werden. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur, gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (1-4) eluiert wird. Nach Entfernen der Lösungsmittel erhält man 3,9 g (87 %) α-Ethinyl- (4,4-dimethyl-6-thiochroman)-methanol in Form eines farblosen Öls.
    • (d) 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6- yl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • In einen Dreihalskolben werden 2,5 g (10,8 mmol) α-Ethinyl- (4,4-dimethyl-6-thiochroman)-methanol, 3 g (10,8 mmol) 2- Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester und 50 ml Triethylamin gegeben. Das Reaktionsmedium wird 30 min mit Stickstoff entgast, worauf nacheinander 600 mg (0,86 mmol) Palladium(II)bis(triphenylphosphin)chlorid und 240 mg (1,3 mmol) Kupferiodid zugegeben werden. Man rührt bei Raumtemperatur 4 h, dampft das Reaktionsmedium zur Trockene ein und nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser und Ethylether auf. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit Dichlormethan eluiert wird. Man erhält 3,2 g (80 %) 2- Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1- propinyl]-benzoesäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 105-106 ºC.
    • BEISPIEL 12 2-Hydroxy-4-[3-oxo-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1- propinyl]-benzoesäure (a) 2-Hydroxy-4-[3-oxo-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1- propinyl]-benzoesäuremethylester
  • In einen Kolben werden 2 g (5,2 mmol) 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1-propinyl]-benzoesäuremethyleeter und 50 ml Dichlormethan gegeben. Man gibt 2,6 g (6,9 mmol) Pyridiniumdichromat zu und rührt bei Raumtemperatur 8 h. Das Reaktionsmedium wird zur Trockene eingedampft, und der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan (50-50) eluiert wird. Nach Entfernen der Lösungsmittel erhält man 1,3 g (65 %) des erwarteten Esters in Form eines braunen Öls.
    • (b) 2-Hydroxy-4-[3-oxo-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1- propinyl]-benzoesäure
  • In einen Kolben werden 1,3 g (3,42 mmol) des zuvor hergestellten Esters, 430 mg (10,2 mmol) Lithiumhydroxid und 50 ml THF gegeben. Man erwärmt 8 h auf Rückflußtemperatur und dampft das Reaktionsmedium zur Trockene ein. Der Rückstand wird in Wasser und Ethylether aufgenommen und angesäuert. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (95-5) eluiert wird. Man erhält 600 mg (48 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 253-254 ºC.
    • BEISPIEL 13 4-[3-Hydroxy-3-(3-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-1-propinyl]- benzoesäure (a) α-Trimethylsilylethinyl-(3-tert.-butyl-4-methoxybenzol)-methanol
  • Analog zu Beispiel 11(b) werden durch Umsetzung von 7,7 g (40 mmol) 3-tert.-Butyl-4-methoxybenzaldehyd mit einem Äquivalent Lithiumtrimethylsilylacetylenid 11,1 g (98 %) des erwarteten Alkohols in Form eines farblosen Öls erhalten.
    • (b) α-Ethinyl-(3-tert.-butyl-4-methoxybenzol)-methanol
  • Analog zu Beispiel 11(c) werden aus 11,1 g (38,2 mmol) α- Trimethylsilylethinyl-(3-tert.-butyl-4-methoxybenzol)-methanol 8,1 g (96 %) α-Ethinyl-(3-tert.-butyl-4-methoxybenzol)-methanol in Form eines gelben Öls erhalten.
    • (c) 4-[3-Hydroxy-3-(3-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 2,5 g (11,4 mmol) α-Ethinyl-(3-tert.-butyl-4-methoxybenzol)-methanol mit 3,17 g (11,4 mmol) 2-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester 3 g (71 %) des erwarteten Esters in Form eines braunen Öls erhalten.
    • (d) 4-[3-Hydroxy-3-(3-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 12(b) werden aus 4,5 g (12,8 mmol) 4-[3- Hydroxy-3-(3-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester 2,45 g (57 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 114-115 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 14 N-Methyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-2-pyrrolmethylcarboxylat (a) α-Trimethylsilylethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalin)-methanol
  • In einen Dreihalskolben werden 17,13 ml (0,121 mol) Trimethylsilylacetylen und 100 ml THF gegeben. Bei - 78 ºC wird unter Stickstoffstrom tropfenweise eine Lösung von 48,6 ml (0,121 mol) n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) zugegeben, worauf auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen wird.
  • Diese Lösung wird bei - 78 ºC tropfenweise in eine Lösung von 23,8 g (0,11 mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin-carboxaldehyd in 100 ml THF gegeben. Man läßt das Reaktionsmedium auf Raumtemperatur zurückkommen, gießt das Reaktionsmedium in eine wässerige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan (50-50) eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 29,9 g (86 %) des erwarteten Alkohols in Form eines gelben Öls.
    • (b) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalin)-methanol
  • In einen Kolben werden 29,9 g (95,2 mmol) α-Trimethylsilylethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)-methanol und 100 ml THF gegeben, worauf tropfenweise 103,8 ml (114,2 mmol) einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1,1 M in THF) zugegeben werden. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur, gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (1-4) eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 18,1 g (79 %) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)-methanol mit einem Schmelzpunkt von 56-57 ºC.
    • (c) 2-Trichloracetylpyrrol
  • In einen Dreihalskolben werden 45 g (247 mmol) Trichloracetylchlorid und 100 ml Ethylether gegeben. Man gibt tropfenweise eine Lösung von 15,4 g (230 mmol) Pyrrol in 100 ml Ethylether zu und rührt bei Raumtemperatur 1 h, worauf langsam eine Lösung von 20 g Kaliumcarbonat und 60 ml Wasser zugegeben wird. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird in Hexan aufgeschlämmt und filtriert. Man erhält 42,7 g (87 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 78-79 ºC.
    • (d) 4-Iod-2-trichloracetylpyrrol
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 8,4 g (39,5 mmol) 2-Trichloracetylpyrrol und 100 ml Chloroform gegebenl, worauf nacheinander 8,8 g (39,5 mmol) Silbertrifluoracetat und 10,16 g (39,5 mmol) bd zugegeben werden. Man rührt bei Raumtemperatur 1 h, gießt das Reaktionsmedium auf Eis, extrahiert mit Dichlormethan, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird in Hexan aufgeschlämmt und filtriert; man erhält 8,2 g (61 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 118-119 ºC.
    • (e) N-Methyl-4-iod-2-pyrrolmethylcarboxylat
  • In einen Kolben werden 8,2 g (24 mmol) 4-Iod-2-trichloracetylpyrrol und 100 ml Methanol gegeben, worauf 2 g (36 mmol) Natriummethylat zugegeben werden. Man rührt bei Raumtemperatur 4 h, dampft das Reaktionsmedium zur Trockene ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser und Ethylether auf, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird in Heptan aufgeschlämmt und filtriert; man erhält 4,9 g (81 %) des erwarteten Esters mit einem Schmelzpunkt von 77-78 ºC.
    • (f) N-Methyl-4-iod-2-pyrrolmethylcarboxylat
  • In einen Dreihalskolben werden 780 mg (25,9 mmol) Natriumhydrid (80%ig in Öl) und 20 ml DMF gegeben, worauf tropfenweise eine Lösung von 6,5 g (25,9 mmol) 4-Iod-2-pyrrolmethylcarboxylat in 50 ml DMF zugegeben werden, worauf gerührt wird, bis die Gasentwicklung nachläßt. Man gibt dann 2,1 ml (33,6 mmol) Iodmethan zu und rührt bei Raumtemperatur 2 h. Man gießt das Reaktionsmedium in Wassesr, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan (40-60) eluiert wird. Man erhält 4,5 g (65 %) N-Methyl-4-iod-2-pyrrolmethylcarboxylat mit einem Schmelzpunkt von 64-65 ºC.
    • (g) N-Methyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-2-pyrrolmethylcarboxylat
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 2,9 g (12 mmol) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)-methanol mit 3,2 g (12,1 mmol) N-Methyl-4-iod-2-pyrrolmethylcarboxylat durch Aufschlämmen in Isopropylether 2,8 g (61 %) des erwarteten Esters mit einem Schmelzpunkt von 150-152 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 15 N-Methyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-2-pyrrolcarbonsäure
  • Analog zu Beispiel 12(b) werden aus 2 g (5,2 mmol) N-Methyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-2-pyrrolmethylcarboxylat 440 mg (22 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 112-113 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 16 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-2-pyrrolmethylcarboxylat (a) N-tert.-Butoxycarbonyl-4-iod-2-pyrrolmethylcarboxylat
  • In einen Dreihalskolben werden 780 mg (25,9 mmol) Natriumhydrid (80% in Öl) und 20 ml DMF gegeben, worauf tropfenweise eine Lösung von 6,5 g (25,9 mmol) 4-Iod-2-pyrrolmethylcarboxylat in 50 ml DMF zugegeben werden; es wird gerührt, bis die Gasentwicklung nachläßt. Dann werden in kleinen Mengen 5,6 g (25,9 mmol) Di-tert.-Butyldicarbonat zugegeben, worauf 2 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan (60-40) eluiert wird. Man erhält 6,8 g (75 %) N-tert.-Butoxycarbonyl- 4-iod-2-pyrrolmethylcarboxylat in Form eines gelben Öls.
    • (b) N-tert.-Butoxycarbonyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-2-pyrrolmethylcarboxylat
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 2 g (8,2 mmol) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)-methanol mit 3 g (8,5 mmol) N-tert.- Butoxycarbonyl-4-iod-2-pyrrolmethylcarboxylat 3,8 g (98 %) des erwarteten Esters in Form eines brauen Öls erhalten.
    • (c) 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-2-pyrrolmethylcarboxylat
  • In einen Kolben werden 2,4 g (5,1 mmol) des zuvor hergestellten Esters, 20 ml THF und 20 ml Methanol gegeben. Man gibt 278 mg (5,1 mmol) Natriummethylat zu und rührt bei Raumtemperatur 4 h. Das Reaktionsmedium wird zur Trockene eingedampft und mit Wasser und Ethylether aufgenommen; die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch von Dusopropylether und Heptan aufgeschlämmt und filtriert. Man erhält 1,22 g (65 %) des erwarteten Esters mit einem Schmelzpunkt von 95-100 ºC.
    • BEISPIEL 17 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-7-yl)-1- propinyl]-benzoesäuremethylester (a) 4,4-Dimethyl-7-thiochromancarboxaldehyd
  • Analog zu Beispiel 11(a) werden aus 5,6 g (21,8 mmol) 4,4- Dimethyl-7-bromthiochroman 3,3 g (74 %) des erwarteten Aldehyds in Form eines gelben Öls erhalten.
    • (b) α-Trimethylsilylethinyl-(4,4-dimethyl-7-thiochroman)- methanol
  • Analog zu Beispiel 11(b) werden aus 5,4 g (26,2 mmol) 4,4- Dimethyl-7-thiochromancarboxaldehyd 8 g (100 %) α-Trimethylsilylethinyl-(4,4-dimethyl-7-thiochroman)-methanol in Form eines gelben Öls erhalten.
    • (c) α-Ethinyl-(4,4-dimethyl-7-thiochroman)-methanol
  • Analog zu Beispiel 11(c) werden aus 8 g (26,3 mmol) α-Trimethylsilylethinyl-(4,4-dimethyl-7-thiochroman)-methanol nach Reinigung 413 g (70 %) des erwarteten Alkohols in Form eines farblosen Öls erhalten.
    • (d) 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-7- yl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • In einen Dreihalskolben werden 2,5 g (10,8 mmol) α-Ethinyl- (4,4-dimethyl-7-thiochroman)-methanol, 3 g (10,8 mmol) 2- Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester und 50 ml Triethylamin gegeben. Das Reaktionsmedium wird mit Stickstoff 30 min entgast, worauf nacheinander 600 mg (0,86 mmol) Palladium(II)-bis(triphenylphosphin)chlorid und 240 mg (1,3 mmol) Kupferiodid zugegeben werden. Man rührt bei Raumtemperatur 4 h, dampft das Reaktionsmedium zur Trockene ein und nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser und Ethylether auf. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit Dichlormethan eluiert wird. Man erhält 3,2 g (80 %) 2- Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-7-yl)-1- propinyl]-benzoesäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 101-102 ºC.
    • BEISPIEL 18 4-[1-Hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-2-propinyl]- benzoesäure (a) 2',2'-Dibrom-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-ethylen
  • In einen Kolben werden 5 g (24,2 mmol) 4,4-dimethyl-6-thiochromancarboxaldehyd, das in Beispiel 11(a) hergestellt wurde, und 50 ml Dichlormethan gegeben. Man gibt nacheinander 16,1 g (48,4 mmol) Tetrabromkohlenstoff, 12,7 g (48,4 mmol) Triphenylphosphin und 3,16 g (48,4 mmol) Zinkpulver zu, worauf bei Raumtemperatur 2 h gerührt wird. Man dampft das Reaktionsmedium ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch an einer Kieselgelsäule, die mit Hexan eluiert wird. Man erhält 7,75 g (88 %) des erwarteten Produkts.
    • (b) (4,4-Dimethylthiochroman-6-yl)-acetylen
  • In einen Kolben werden unter Stickstoffstrom 7,7 g (21,2 mmol) 2',2'-Dibrom-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-ethylen und 80 ml THF gegeben. Bei - 78 ºC werden tropfenweise 17 ml (26,6 mmol) einer Lösung von n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) gegeben, worauf während einer Zeitspanne von 1 h auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen wird. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit Heptan eluiert wird. Man erhält 3,9 g (90 %) des erwarteten Acetylenderivats in Form eines gelben Öls.
    • (c) 4-[1-Hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-2-propinyl]-benzoesäure
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 2 g (9,9 mmol) (4,4-Dimethylthiochroman-6-yl)-acetylen und 25 ml THF gegeben, worauf bei - 50 ºC tropfenweise 4 ml (9,9 mmol) einer Lösung von n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) zugegeben wird; anschließend wird 30 min gerührt. Dann gibt man eine Lösung von 743 mg (4,9 mmol) 4-Carboxybenzaldehyd in 25 ml THF zu und rührt bei Raumtemperatur 1 h. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert; die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Diisopropylether umkristallisiert, wodurch nach Filtration 730 mg (42 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 168-169 ºC erhalten werden.
    • BEISPIEL 19 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1- propinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 12(d) werden aus 2 g (5,2 mmol) 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester 1,66 g (86 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 240-245 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 20 2-Hydroxy-4-(3-hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-7-yl)-1- propinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 12(b) werden aus 2 g (5,2 mmol) 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-7-yl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester 1,55 g (80 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 144-145 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 21 (+)Isomer von 4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester (a) (R)-α-Methoxyphenylacetat von 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-propinyl, (-) Diastereoisomer
  • In einen Kolben werden 9,7 g (40 mmol) α-Ethinyl-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)-methanol, 6,7 g (40 mmol) (R)-(-)-α-Methoxyphenylessigsäure und 100 ml Dichlormethan gegeben. Man gibt nacheinander 8,3 g (40 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 4,9 g (40 mmol) 4-Dimethylaminopyridin zu, worauf bei Raumtemperatur 24 h gerührt wird. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (60-40) eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 3,8 g (97 %) des Diastereoisomeren-Gemisches in Form eines Öls.
  • Die Trennung der beiden Diastereoisomere wird durch zwei aufeinanderfolgende Umkristallisationen in Isooctan durchgeführt. Man erhält so 6 g (38,4 %) des (-) Diastereoisomeren mit einem Schmelzpunkt von 94-95 ºC.
  • αD²&sup0; = - 14,8º (c = 1, CH&sub2;Cl&sub2;)
    • (b) (-)Isomer von α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalin)-methanol
  • In einen Kolben werden 5,7 g (14,6 mmol) des zuvor hergestellten (-)Diastereoisomers und 20 ml THF gegeben, worauf 10 ml einer methanolischen Natriumhydroxidlösung (2N) zugegeben werden. Man rührt bei Raumtemperatur 1 h, dampft das Reaktionsmedium zur Trockene ein, nimmt mit Wasser und Ethylether auf, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit Dichlormethan eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 3,4 g (97 %) des (-)Isomeren von α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalin)-methanol mit einem Schmelzpunkt von 77-78 ºC.
  • αD²&sup0; = - 20,70 (c = 1, CH&sub2;Cl&sub2;)
    • (c) (+)Isomer von 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 1,6 g (6,6 mmol) des (-)Isomeren von α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)-methanol mit 1,7 g (6,6 mmol) 4-Iodbenzoesäuremethylester nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (60-40) eluiert wird, 2,1 g (84,6 %) des (+)Isomeren von 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäure-methylester mit einem Schmelzpunkt von 128-129 ºC erhalten.
  • αD²&sup0; = + 18,6º (c = 1, CH&sub2;Cl&sub2;)
    • BEISPIEL 22 (-)Isomer von 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 12(b) werden aus 1,6 g des (+)Isomeren von 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester 1,1 g (73 %) des (-)Isomeren von 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl] benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 183-184 ºC erhalten.
  • αD²&sup0; = -1,1º (c = 1, DMF)
    • BEISPIEL 23 (+) Isomer von 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 1,5 g (6,2 mmol) des (-)Isomeren von α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)-methanol mit 1,7 g (6,2 mmol) 2-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (70-30) eluiert wird, 2,2 g (91 %) des (+)Isomeren von 2-Hydroxy-4-[3- hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 100-101 ºC erhalten.
  • αD²&sup0; = + 17,90 (c = 1, CH&sub2;Cl&sub2;)
    • BEISPIEL 24 (-) Isomer von 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 12(b) werden aus 1,8 g (+)Isomer von 2- Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester 1,5 g (88 %) des (-)Isomeren von 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 220 ºC (unter Zersetzung) erhalten.
  • αD²&sup0; = - 1 º (c = 1, DMF)
    • BEISPIEL 25 (-)Isomer von 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester (a) (S)-α-Methoxyphenylacetat von 1-(5,6,7,8-Tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-propinyl, (+ )Diastereoisomer
  • In einen Kolben werden 9,3 g (38,4 mmol) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)-methanol, 6,4 g (38,4 mmol) (S)-(+)-α-Methoxyphenylessigsäure und 100 ml Dichlormethan gegeben. Man gibt nacheinander 7,9 g (38,4 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 4,7 g (38,4 mmol) 4-Dimethylaminopyridin zu, worauf bei Raumtemperatur 24 h gerührt wird. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (60-40) eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 12,5 g (84 %) des Gemisches der Diastereoisomeren in Form eines Öls.
  • Die Trennung der beiden Diastereoisomeren wird durch zwei aufeinanderfolgende Umkristallisationen in Isooctan durchgeführt. Man erhält so 4 g (27 %) des (+)Diastereoisomeren mit einem Schmelzpunkt von 93-94 ºC.
  • αD²&sup0; = + 16,9 (c = 1, CH&sub2;Cl&sub2;)
    • (b) (+)Isomer von α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalin)-methanol
  • In einen Kolben werden 3,7 g (9,5 mmol) des zuvor hergestellten (+)Diastereoisomeren und 20 ml THF gegeben, worauf 10 ml einer methanolischen Natriumhydroxidlösung (2N) zugegeben werden. Man rührt bei Raumtemperatur 1 h, dampft das Reaktionsmedium zur Trockene ein, nimmt mit Wasser und Ethylether auf, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit Dichlormethan eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 1 g (87 %) des (+)Isomeren von α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)-methanol mit einem Schmelzpunkt von 77-78 ºC.
  • αD²&sup0; = + 18,7 º (c = 1, CH&sub2;Cl&sub2;)
    • (c) (-)Isomer von 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 700 mg (2,9 mmol) des (+)Isomeren von α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)-methanol mit 760 mg (2,9 mmol) 4-Iodbenzoesäuremethylester nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (60-40) eluiert wird, 1 g (92,5 %) des (-)Isomeren von 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 128-129 ºC erhalten.
  • αD²&sup0; = - 18,1 º (c = 1, CH&sub2;Cl&sub2;)
    • BEISPIEL 26 (-) Isomer von 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 1 g (4,1 mmol) des (+)Isomeren von α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)-methanol mit 1,1 g (4,1 mmol) 2-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (70-30) eluiert wird, 1,45 g (90 %) des (-)Isomeren von 2-Hydroxy-4-[3hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 100-101 ºC erhalten.
  • αD²&sup0; = -17,6 º (c = 1, CH&sub2;Cl&sub2;)
    • BEISPIEL 27 (-)Isomer von 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 12(b) werden aus 800 mg des (-)Isomeren von 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester 600 mg (78 %) des (+)Isomeren von 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 180-181 ºC erhalten.
  • αD²&sup0; = + 1,1 º (c = 1, DMF)
    • BEISPIEL 28 (+) Isomer von 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 12(b) werden aus 1,2 g des (-)Isomeren von 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester 1 g (87 %) des (+)Isomeren von 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 220 ºC (unter Zersetzung) erhalten.
  • αD²&sup0; = + 1 (c = 1, DMF)
    • BEISPIEL 29 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester (a) 1-Trimethylsilylethinyl-1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-ethanol
  • Analog zu Beispiel 11(b) werden durch Umsetzung von 5 g (21,7 mmol) 2-Acetyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin mit einem Äquivalent Lithiumtrimethylsilylacetylenid 6,8 g (95 %) des erwarteten Alkohols in Form eines farblosen Öls erhalten.
    • (b) 1-Ethinyl-1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-ethanol
  • Analog zu Beispiel 11(c) werden aus 6,8 g (20,7 mmol) 1- Trimethylsilylethinyl-1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-ethanol 4,22 g (75 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 184-185 ºC erhalten.
    • (c) 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 2 g (7,8 mmol) 1-Ethinyl-1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-ethanol mit 2,2 g (7,9 mmol) 2-Hydroxy- 4-iodbenzoesäuremethylester nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (50-50) eluiert wird, 2,77 g (87 %) des erwarteten Esters mit einem Schmelzpunkt von 110-115 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 30 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 12(b) werden aus 2,2 g (5,4 mmol) 2- Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester 1,9 g (89 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 265-270 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 31 2-Methoxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]benzoesäure (a) 4-Iod-2-methoxybenzoesäuremethylester
  • In einen Dreihalskolben werden 238 mg (7,9 mmol) Natriumhydrid (80% in Öl) und 20 ml DMF gegeben, worauf tropfenweise eine Lösung von 2 g (7,2 mmol) 2-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester in 50 ml DMF zugegeben wird; es wird gerührt, bei sie Gasentwicklung nachläßt. Man gibt dann 540 ul (8,6 mmol) Iodmethan zu und rührt bei Raumtemperatur 2 h. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,1 g (100 %) 4-Iod-2-methoxybenzoesäuremethylester.
    • (b) 2-Methoxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 1,66 g (6,8 mmol) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)-methanol mit 2 g (6,9 mmol) 4-Iod-2- methoxybenzoesäuremethylester nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit Dichlormethan eluiert wird, 2,1 g (75 %) des erwarteten Esters in Form eines gelben Öls erhalten. (c) 2-Methoxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 12(b) werden aus 2,1 g (5,2 mmol) des zuvor hergestellten Esters 1 g (50 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 100-102 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 32 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzaldehyd
  • In einen Dreihalskolben werden 2,42 g (10 mmol) α-Ethinyl- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)-methanol, 2 g (11 mmol) 4-Brombenzaldehyd und 50 ml Triethylamin gegeben. Das Reaktionsmedium wird mit Stickstoff 30 min entgast, worauf anschließend nacheinander 196 mg (0,75 mmol) Palladium(II)acetat und 393 mg (1,5 mmol) Triphenylphosphin zugegeben werden. Man erwärmt 1 h auf 60 ºC, dampft das Reaktionsmedium zur Trockene ein und nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser und Ethylether auf. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (70-30) eluiert wird. Man erhält 1,23 g (35,5 %) 4-[3-Hydroxy-3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzaldehyd mit einem Schmelzpunkt von 104-105 ºC.
    • BEISPIEL 33 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzylacetat
  • Analog zu Beispiel 32 werden durch Umsetzung von 2,42 g (10 mmol) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalin)-methanol mit 2,52 g (11 mmol) 4-Brombenzylacetat 790 mg (20 %) des erwarteten Produkts in Form eines braunen Öls erhalten.
    • BEISPIEL 34 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzolmethanol
  • In einen Kolben werden 780 mg (2 mmol) 4-[3-Hydroxy-3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzylacetat und 30 ml THF gegeben. Man gibt 5 ml einer methanolischen Natriumhydroxidlösung (2N) zu und rührt 30 min, worauf das Reaktionsmedium in Wasser gegossen wird und mit Ethylether extrahiert wird; die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Heptan aufgeschlämmt und filtriert, wodurch 419 mg (60 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 85-86 ºC erhalten werden.
    • BEISPIEL 35 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-toluol
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 1,2 g (5 mmol) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalin)-methanol mit 1,1 g (5 mmol) 4-Iodtoluol nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit Dichlormethan eluiert wird, 1,49 g (45 %) des erwarteten Produkts in Form eines braunen Öls erhalten.
    • BEISPIEL 36 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-phenylacetat (a) 2-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethylnaphthalin
  • In einen Dreihalskolben werden 30 ml 2-Bromtoluol und 14 g (0,11 mol) AlCl&sub3; gegeben; man kühlt auf 0 ºC ab und gibt tropfenweise eine Lösung von 50 g (0,27 mol) 2,5-Dichlor- 2,5-dimethylhexan in 100 ml 2-Bromtoluol zu, worauf auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen wird. Man gißt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Dichlormethan, dekantiert die organische Phase, wäscht mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dampft ein. Durch Rühren in Methanol kristallisiert das Produkt aus, wobei nach Filtration 56,9 g (75 %) 2-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8- pentamethylnaphthalin mit einem Schmelzpunkt von 92-93 ºC erhalten werden.
    • (b) 5,6,7,8-Tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthalincarboxaldehyd
  • Analog zu Beispiel 11(a) werden aus 8,44 g (30 mmol) 2- Brom-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethylnaphthalin 6,9 g (100 %) des erwarteten Aldehyds mit einem Schmelzpunkt von 75-76 ºC erhalten.
    • (c) α-Trimethylsilylethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8- pentamethyl-2-naphthalin)-methanol
  • Analog zu Beispiel 11(b) werden durch Umsetzung von 6,66 g (29 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthalin-carboxaldehyd mit einem Äquivalent Lithiumtrimethylsilylacetylenid 8,8 g (92 %) des erwarteten Alkohols mit einem Schmelzpunkt von 95-96 ºC erhalten.
    • (d) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2- naphthalin)-methanol
  • Analog zu Beispiel 11(c) werden aus 8,6 g (26 mmol) α-Trimethylsilylethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthalin)-methanol 4,8 g (72 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 101-102 ºC erhalten.
    • (e) 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthyl)-1-propinyl-phenylacetat
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 1,28 g (5 mmol) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthalin)-methanol mit 1,44 g (5,5 mmol) 4-Iodphenylacetat 480 mg (25 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 129-130 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 37 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3.5,5,8,8-pentamethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-phenol
  • Analog zu Beispiel 34 werden aus 300 mg (0,77 mmol) 4-[3- Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3 5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-phenylacetat 207 mg (77 %) 4-[3-Hydroxy- 3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-phenol mit einem Schmelzpunkt von 158-159 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 38 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-phenylsulfinylmethan (a) 4-Bromphenylsulfinylmethan
  • In einen Kolben werden 4,06 g (20 mmol) 4-Bromthioanisol und 75 ml Dichlormethan gegeben: worauf 6,3 g (20 mmol) m- Chlorperbenzoesäure zugegeben werden. Man rührt bei Raumtemperatur 4 h, gießt das Reaktionsmedium in Wasser, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (70-30) eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 1,22 g (28 %) des erwarteten Sulfoxids mit einem Schmelzpunkt von 80-81 ºC.
    • (b) 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-phenylsulfinylmethan
  • Analog zu Beispiel 32 werden durch Umsetzung von 1,21 g (5 mmol) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalinmethanol mit 1,1 g (5 mmol) 4-Bromphenylsulfinylmethan 177 mg (9 %) des erwarteten Sulfoxidderivats mit einem Schmelzpunkt von 121-122 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 39 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-phenylsulfonylmethan (a) 4-Bromphenylsulfonylmethan
  • Analog zu Beispiel 38(a) werden durch Umsetzung von 2,03 g (10 mmol) 4-Bromthioanisol mit 10,35 g (30 mmol) m-Chlorperbenzoesäure 1,72 g (73 %) des erwarteten Sulfons mit einem Schmelzpunkt von 94-95 ºC erhalten.
    • (b) 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-phenylsulfonylmethan
  • Analog zu Beispiel 32 werden durch Umsetzung von 1,21 g (5 mmol) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalin)methanol mit 1,18 g (5 mmol) 4-Bromphenylsulfinylmethan 610 mg (31 %) des erwarteten Sulfonderivats mit einem Schmelzpunkt von 112-113 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 40 N-Ethyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzamid (a) 4-Iodbenzoylchlorid
  • In einen Kolben werden 5 g (20 mmol) 4-Iodbenzoesäure, 30 ml Toluol und 5 Tropfen DMF gegeben. Man erwärmt auf 40 ºC, gibt 1,74 ml (24 mmol) Thionylchlorid zu und rührt 30 min. Man dampft zur Trockene ein, wodurch 5,5 g (100 %) des rohen Säurechlorids erhalten werden, das unverändert bei der folgenden Synthese verwendet wird.
    • (b) N-Ethyl-4-iodbenzamid
  • In einen Kolben werden 90 ml (45 mmol) einer Lösung von 0,5 N Ethylamin in THF gegeben, worauf tropfenweise eine Lösung von 4 g (15 mmol) 4-Iodbenzoylchlorid in 20 ml Dichlormethan zugegeben werden. Man rührt bei Raumtemperatur 1 h, gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit Dichlormethan eluiert wird. Nach Eindampfen der Lösungsmittel erhält man 3,41 g (82 %) des erwarteten Amids.
    • (c) N-Ethyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzamid
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 1,21 g (5 mmol) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthalin)-methanol mit 1,37 g (5,1 mmol) N- Ethyl-4-iodbenzamid 596 mg (31 %) des erwarteten Amids mit einem Schmelzpunkt von 153-154 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 41
  • N,N'-Diethyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzamid
    • (a) N,N'-Diethyl-4-iodbenzamid
  • Analog zu Beispiel 40(b) werden durch Umsetzung von 5 g (18 mmol) 4-Iodbenzoylchlorid mit 5,6 ml (54 mmol) Diethylamin 3,4 g (62 %) des erwarteten Amids erhalten.
    • (b) N,N'-Diethyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzamid
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 970 mg (4 mmol) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthalin)-methanol mit 1,25 g (4,1 mmol) N,N'- Diethyl-4-iodbenzamid 584 mg (35 %) des erwarteten Amids in Form eines braunen Öls erhalten.
    • BEISPIEL 42 4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremorpholid (a) 4-Iodbenzoesäuremorpholid
  • Analog zu Beispiel 40(b) werden durch Umsetzung von 4 g (15 mmol) 4-Iodbenzoylchlorid mit 3,9 ml (45 mmol) Morpholin 3,64 g (76 %) des erwarteten Amids erhalten.
    • (b) 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremorpholid
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 1,21 g (5 mmol) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthalin)-methanol mit 1,62 g (5,1 mmol) 4-Iodbenzoesäuremorpholid 423 mg (20 %) des erwarteten Amids mit einem Schmelzpunkt von 122-123 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 43 5-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-2-thiophenmethylcarboxylat
  • Analog zu Beispiel 32 werden durch Umsetzung von 1,21 g (5 mmol) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalin)-methanol mit 1,1 g (5 mmol) 5-Brom-2-thiophenmethylcarboxylat 371 mg (19 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 84-85 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 44 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8- pentamethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 1,28 g (5 mmol) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthalin)-methanol (in Beispiel 37(d) hergestellt) mit 1,5 g (5,5 mmol) 2-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester 739 mg (36 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 112-113 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 45 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8- pentamethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 12(b) werden aus 600 mg (1,5 mmol) 2- Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8- pentamethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester 132 mg (23 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 88-89 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 46 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester (a) 2-Brom-3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin
  • In einen Dreihalskolben werden nacheinander 36,6 g (0,2 mol) 2,5-Dichlor-2,5-dimethylhexan, 34,6 g (0,2 mol) 2- Bromphenol und 400 ml Dichlormethan gegeben. Man gibt bei ºC in kleinen Mengen 26,6 g (0,2 mol) AlCl&sub3; zu und rührt, bis die Gasentwicklung nachläßt (heftige Reaktion). Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, und die organische Phase wird dekantiert, mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Heptan (10-90) eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 20,6 g (36 %) des erwarteten Produkts.
    • (b) 2-Brom-3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin
  • In einen Dreihalskolben werden 720 mg (24 mmol) Natriumhydrid (80% in Öl) und 20 ml DMF gegeben, worauf tropfenweise eine Lösung von 5,7 g (20 mmol) 2-Brom-3-hydroxy-5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin in 75 ml DMF zugegeben wird; es wird gerührt, bis die Gasentwicklung nachläßt. Man gibt dann 15 ml (24 mmol) Iodmethan zu und rührt bei Raumtemperatur 2 h. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Heptan aufgeschlämmt und filtriert. Man erhält 5,5 g (93 %) 2-Brom-3- methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin mit einem Schmelzpunkt von 70-71 ºC.
    • (c) 3-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalincarboxaldehyd
  • Analog zu Beispiel 11(a) werden aus 5,3 g (17,8 mmol) 2- Brom-3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin 3,5 g (80 %) des erwarteten Aldehyds mit einem Schmelzpunkt von 125-126 ºC erhalten.
    • (d) α-Trimethylsilylethinyl-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)methanol
  • Analog zu Beispiel 11(b) werden durch Umsetzung von 3,21 g (13 mmol) 3-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalincarboxaldehyd mit einem Äquivalent Lithiumtrimethylsilylacetylenid 4,4 g (99 %) des erwarteten Alkohols in Form eines gelben Öls erhalten.
    • (e) α-Ethinyl-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalinmethanol
  • Analog zu Beispiel 11(c) werden aus 4,4 g (12,7 mmol) α- Trimethylsilylethinyl-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalinmethanol 1,15 g (33 %) des erwarteten Produkts erhalten.
    • (f) 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,518,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 1,15 g (4,2 mmol) α-Ethinyl-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalinmethanol mit 1,21 g (4,64 mmol) 2- Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester 1,36 g (76 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 125-126 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 47 2-Hydroxy-4- [3-hydroxy-3-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 12(b) werden aus 1,1 g (2,6 mmol) 2- Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester 890 mg (84 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 225-228 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 48 4-[3-Hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1-propinyl]- benzoesäure (a) 4-[3-Hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 1,4 g (6 mmol) α-Ethinyl-(4,4-dimethyl-6-thiochroman)-methanol mit 1,6 g (6 mmol) 4-Iodbenzoesäuremethylester 1,5 g (68 %) des erwarteten Esters in Form eines orangefarbenen Öls erhalten.
    • (b) 4-[3-Hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 12(b) werden aus 1 g (2,7 mmol) 4-[3- Hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester 450 mg (47 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 147-149 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 49 4-[3-Hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-7-yl)-1-propinyl]- benzoesäure (a) 4-[3-Hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-7-yl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 2 g (8,6 mmol) α-Ethinyl-(4,4-dimethyl-7-thiochroman)-methanol mit 2,25 g (8,6 mmol) 4-Iodbenzoesäuremethylester 1,8 g (57 %) des erwarteten Esters in Form eines gelben Öls erhalten.
    • (b) 4-[3-Hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-7-yl)-l-propinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 12(b) werden aus 1,2 g (3,3 mmol) 4-[3- Hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-7-yl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester 300 mg (26 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 151-153 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 50 3-Methyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester (a) 3-Methyl-4-iodbenzoesäure
  • In einen Dreihalskolben werden 20 g (0,132 mol) 3-Methyl-4- aminobenzoesäure und 175 ml Schwefelsäure (20 %) gegeben. Dann wird bei - 10 ºC tropfenweise eine Lösung von 11,9 g (0,172 mol) Natriumnitrit in 50 ml Wasser zugegeben, worauf 2 h gerührt wird. Diese Lösung wird tropfenweise über einen auf - 5 ºC gekühlten Tropftrichter in eine Lösung von 35 g (0,211 mol) Kaliumiodid, 35,2 g (0,185 mol) Kupferiodid und 175 ml Schwefelsäure (20 %) gegeben. Man rührt 8 h, filtriert das Medium, löst den erhaltenen Feststoff in Ethylacetat auf, wäscht mit Wasser und anschließend mit einer Natriumsulfitlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man erhält 24,4 g (70 %) 3-Methyl-4-iodbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 205-210 ºC.
    • (b) 3-Methyl-4-iodbenzoesäuremethylester
  • In einen Kolben werden 24,4 g (0,093 mol) 3-Methyl-4-iodbenzoesäure, 250 ml Methanol und tropfenweise 2,5 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Man erwärmt 12 h auf Rückflußtemperatur, dampft das Reaktionsmedium ein, nimmt mit Ethylacetat und Wasser auf, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird in Methanol aufgeschlämmt und filtriert, wodurch 21,9 g (85 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 58-59 ºC erhalten werden.
    • (c) 3-Methyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 2,4 g (10 mmol ) ) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalinmethanol mit 2,7 g (10 mmol) 3-Methyl-4- iodbenzoesäuremethylester 3,2 g (83 %) des erwarteten Esters mit einem Schmelzpunkt von 130-131 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 51 3-Methyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 12(b) werden aus 2,2 g (5,6 mmol) 3-Methyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester 1,5 g (71 %) 3-Methyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 189-190 ºC erhalten.
    • BEISPIEL 52 2-Chlor-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure (a) 2-Chlor-4-iodbenzoesäure
  • Analog zu Beispiel 50(a) werden aus 10 g (58,3 mmol) 2- Chlor-4-aminobenzoesäure 14,26 g (86 %) 2-Chlor-4-iodbenzoesäure erhalten.
    • (b) 2-Chlor-4-iodbenzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 50(b) werden aus 13,9 g (49,2 mmol) 2- chlor-4-iodbenzoesäure 11,52 g (79 %) des erwarteten Methylesters in Form eines Öls erhalten.
    • (b) 2-Chlor-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 1,2 g (5 mmol) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthalin)methanol mit 1,6 g (5 mmol) 2-Chlor-4- iodbenzoesäuremethylester 1,7 g (83 %) des erwarteten Esters in Form eines braunen Öls erhalten.
    • (d) 2-Chlor-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 12(b) werden aus 1,7 g (4,1 mmol) 2- Chlor-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester 730 mg (44 %) 2-Chlor-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 145-148 ºC erhalten. BEISPIEL 53 2-Acetoxy-4-[3-acetoxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • In einen Kolben werden 500 mg (1,3 mmol) 2-Hydroxy-4-[3- hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure, 10 ml Pyridin und tropfenweise 150 ul (1,56 mmol) Essigsäureanhydrid gegeben. Man rührt 12 h bei Raumtemperatur, dampft das Reaktionsmedium zur Trockene ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, säuert auf pH 4 an, extrahiert mit Ethylether, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit Ethylether eluiert wird; man erhält 230 mg (39 %) 2-Acetoxy-4-[3-acetoxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 113-115 ºC.
    • BEISPIEL 54 4-[3-Hydroxy-3-(3-tert.-butyl-4-propyloxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester (a) 3-tert.-Butyl-4-propyloxybrombenzol
  • Analog zu Beispiel 46(b) werden durch Umsetzung von 4,58 g (0,02 mol) 3-tert.-Butyl-4-hydroxybrombenzol mit 2,2 ml (0,022 mol) 1-Iodpropan 4,7 g (87 %) 3-tert.-Butyl-4-propyloxybrombenzol in Form eines farblosen Öls erhalten.
    • (b) 3-tert.-Butyl-4-propyloxybenzaldehyd
  • Analog zu Beispiel 11(a) werden aus 4,5 g (16,6 mmol) 3- tert.-Butyl-4-propyloxybrombenzol 3,65 g (100 %) des erwarteten Aldehyds in Form eines leichtgelben Öls erhalten.
    • (c) α-Trimethylsilylethinyl-(3 tert.-butyl-4-propyloxybenzol)-methanol
  • Analog zu Beispiel 11(b) werden durch Umsetzung von 3,6 g (16,4 mmol) 3-tert.-Butyl-4-propyloxybenzaldehyd mit einem Äquivalent Lithiumtrimethylsilylacetenylid 5,2 g (100 %) des erwarteten Alkohols in Form eines farblosen Öls erhalten.
    • (d) α-Ethinyl-(3-tert.-butyl-4-propyloxybenzol)-methanol
  • Analog zu Beispiel 11(c) werden aus 5,1 g (14,1 mmol) α- Trimethylsilylethinyl-(3-tert.-butyl-4-propyloxybenzol)- methanol nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (60-40) eluiert wird, 3,3 g (80 %) α-Ethinyl-(3- tert.-butyl-4-propyloxybenzol)-methanol in Form eines gelben Öls erhalten.
    • (e) 4-[3-Hydroxy-3-(3-tert.-butyl-4-propyloxyphenyl)-1- propinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 3,3 g (13,4 mmol) α-Ethinyl-(3-tert.-butyl-4-propyloxybenzol)- methanol mit 3,8 g (13,4 mmol) 2-Hydroxy-2-iodbenzoesäuremethylester 4,4 g (83 %) 4-[3-Hydroxy-3-(3-tert.-butyl-4- propyloxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester in Form eines dunkelbraunen Öls erhalten.
    • BEISPIEL 55 4-[3-Hydroxy-3-(3-tert.-butyl-4-hexyloxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester (a) 3-tert.-Butyl-4-hexyloxybrombenzol
  • Analog zu Beispiel 46(b) werden durch Umsetzung von 4,58 g (0,02 mol) 3-tert.-Butyl-4-hydroxybrombenzol mit 3,3 ml (0,022 mol) 1-Iodhexan 6 g (97 %) 3-tert.-Butyl-4-hexyloxybrombenzol in Form eines farblosen Öls erhalten.
    • (b) 3-tert.-Butyl-4-hexyloxybenzaldehyd
  • Analog zu Beispiel 11(a) werden aus 5,9 g (18,8 mmol) 3tert.-Butyl-4-hexyloxybrombenzol 4,9 g (100 %) des erwarteten Aldehyds in Form eines leichtgelben Öls erhalten.
    • (c) α-Trimethylsilylethinyl-(3-tert.-butyl-4-hexyloxybenzol)-methanol
  • Analog zu Beispiel 11(b) werden durch Umsetzung von 4,8 g (18,3 mmol) 3-tert.-Butyl-4-hexyloxybenzaldehyd mit einem Äquivalent Lithiumtrimethylsilylacetylenid 6,6 g (100 %) des erwarteten Alkohols in Form eines farblosen Öls erhalten.
    • (d) α-Ethinyl-(3-tert.-butyl-4-hexyloxybenzol)-methanol
  • Analog zu Beispiel 11(c) werden aus 6,6 g (18,3 mmol) α- Trimethylsilylethinyl-(3-tert.-butyl-4-hexyloxybenzol)- methanol nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (60-40) eluiert wird, 4,3 g (81 %) α-Ethinyl-(3- tert.-butyl-4-hexyloxybenzol)-methanol in Form eines gelben Öls erhalten.
    • (e) 4-[3-Hydroxy-3-(3-tert.-butyl-4-hexyloxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • Analog zu Beispiel 11(d) werden durch Umsetzung von 3,8 g (13,2 mmol) α-Ethinyl-(3-tert.-butyl-4-hexyloxybenzol)- methanol mit 3,7 g (13,7 mmol) 2-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester 4 g (69 %) 4-[3-Hydroxy-3-(3-tert.-butyl-4- hexyloxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester in Form eines dunkelbraunen Öls erhalten.
    • BEISPIEL 56
  • In diesem Beispiel werden verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.
    • A ORALE VERABREICHUNG (a) Tabletten von 0,2 g
  • - in Beispiel 7 hergestellte Verbindung 0,001 g
  • - Stärke 0,114 g
  • - Bicalciumphosphat 0,020 g
  • - Siliciumdioxid 0,020 g
  • - Lactose 0,030 g
  • - Talk 0,010 g
  • - Magnesiumstearat 0,005 g.
    • (b) Trinksuspension in 5 ml Ampullen
  • - Verbindung des Beispiels 3 0,001 g
  • - Glycerin 0,500 g
  • - Sorbit von 70 % 0,500 g
  • - Natriumsaccharinat 0,010 g
  • - p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,040 g
  • - Aromastoff qs
  • - gereinigtes Wasser qsp 5 ml.
    • (c) Tabletten von 0,8 g
  • - in Beispiel 6 hergestellte Verbindung 0,500 g
  • - vorgelierte Stärke 0,100 g
  • - microkristalline Cellulose 0,115 g
  • - Lactose 0,075 g
  • - Magnesiumstearat 0,010 g.
    • (d) Trinksuspension in 10 ml Ampullen
  • - Verbindung des Beispiels 2 0,200 g
  • - Glycerin 1,000 g
  • - Sorbit von 70 % 1,000 g
  • - Natriumsaccharinat 0,010 g
  • - p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,080 g
  • - Aromastoff qs
  • - gereinigtes Wasser qsp 10 ml.
    • B TOPISCHE VERABREICHUNG (a) Salbe
  • - Verbindung des Beispiels 9 0,020 g
  • - Isopropylmyristat 81,700 g
  • - fluides Vaselineöl 9,100 g
  • - Siliciumdioxid ("Aerosil 200" von DEGUSSA) 9,180 g.
    • (b) Salbe
  • - Verbindung des Beispiels 10 0,300 g
  • - weiße Vaseline, Arzneibuchqualität ad 100 g.
    • (c) nichtionische Wasser-in-Öl-Creme
  • - 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(3-tert.- butyl-4-hydroxyphenyl)]-1-propinylbenzoesäure 0,100 g
  • - Gemisch von emulgierenden Lanolinalkoholen, Wachsen und Ölen ("Eucerine anhydre" von BDF) 39,900 g
  • - p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,075 g
  • - p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,075 g
  • - steriles entmineralisiertes Wasser ad 100 g.
    • (d) Lotion
  • - Verbindung des Beispiels 8 0,100 g
  • - Polyethylenglykol (PEG 400) 69,900 g
  • - Ethanol, 95%ig 30,000 g.
    • (e) hydrophobe Salbe
  • - Verbindung des Beispiels 7 0,300 g
  • - Isopropylmyristat 36,400 g
  • - Siliconöl ("Rhodorsil 47 V 300" von der Firma RHONE-POULENC) 36,400 g
  • - Bienenwachs 13,600 g
  • - Siliconöl ("Abil 300.000 cst" von der Firma GOLDSCHMIDT ad 100 g.
    • (f) nichtionische Öl-in-Wasser-Creme
  • - Verbindung des Beispiels 3 1,000 g
  • - Cetylalkohol 4,000 g
  • - Glycerinmonostearat 2,500 g
  • - PEG 50-Stearat 2,500 g
  • - Sheabutter 9,200 g
  • - Propylenglykol 2,000 g
  • - p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,075 g
  • - p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,075 g
  • - steriles entmineralisiertes Wasser ad 100 g.

Claims (24)

1. Biaromatische Propinylverbindungen,
dadurch gekennzeichnet, daß
sie der folgenden allgemeinen Formel (I) entsprechen:
worin bedeuten:
- Ar eine Gruppe, die unter den Gruppen der folgenden Formeln (a) bis (e) ausgewählt ist:
wobei R&sub5; und R&sub6; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweisen,
- R&sub1;
(i) Wasserstoff,
(ii) die Gruppe -CH&sub3;,
(iii) eine Gruppe -CH&sub2;-O-R&sub6;,
(iv) eine Gruppe -O-R&sub6;,
(v) eine Gruppe -CO-R&sub7;,
(vi) eine Gruppe -S(O)t-R&sub9;,
wobei R&sub6; R&sub7;, R&sub9; und t die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
- X eine Gruppe der Formel
wobei R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
- R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -OR&sub6; oder eine Gruppe -SR&sub6;, wobei R&sub6; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist, mit der Maßgabe, daß R&sub2; und R&sub3; gemeinsam mit dem angrenzenden aromatischen Ring einen 5- oder 6-Ring bilden können, der gegebenenfalls mit Methylgruppen substituiert und/oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann.
- R&sub4; ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppe oder eine Gruppe -OR&sub6;, wobei R&sub6; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist, mit der Maßgabe, daß im folgenden bedeuten:
- R&sub5; die Bedeutungen von R&sub4;,
- R&sub6; Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine Gruppe -CO-R&sub9;, wo bei R&sub9; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist,
- R&sub7;
(a) ein Wasserstoffatom,
(b) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe
(c) oder eine Gruppe der Formel:
worin R' und R" die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
(d) eine Gruppe -OR&sub8;, wobei R&sub8; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist,
- R&sub8; Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe, eine Monooder Polyhydroxyalkylgruppe, eine Aryl- oder Aralkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sind, oder einen Zucker-, Aminosäureoder Peptidrest,
- R&sub9; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe,
- R&sub1;&sub0; Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine Gruppe -OR&sub6;,
- R&sub1;&sub1; eine Gruppe -OR&sub6;,
- R' und R" Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder einen Aminosäure-, Petid- oder Zuckerrest oder sie bilden gemeinsam einen Heterocyclus,
- t Null, 1 oder 2, und
- die oben genannten Gruppen R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; können gemeinsam eine einzige Oxogruppe der Formel =O bilden,
mit den folgenden Maßgaben, daß:
- wenn R&sub1;&sub0; Wasserstoff und R&sub1;&sub1; Hydroxy bedeutet und R&sub2; und R&sub3; mit dem angrenzenden aromatischen Ring keinen 5- oder 6-Ring bilden, R&sub4; nicht Hydroxy bedeuten kann, wenn sich R&sub4; in α-Stellung zur α-Stellung des Rings befindet;
- wenn R&sub1;&sub0; Wasserstoff und R&sub1;&sub1; Hydroxy bedeutet oder R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; gemeinsam eine einzige Oxogruppe der Formel =O bilden und R&sub2; und R&sub3; mit dem angrenzenden aromatischen Ring keinen 5- oder 6- Ring bilden, R&sub5; keine Hydroxygruppe bedeuten kann, wenn sich R&sub5; in o-Stellung zur α-Stellung des Rings Ar der Formel (a) befindet;
- wenn R&sub1;&sub0; Wasserstoff und R&sub1;&sub1; Hydroxy bedeutet oder R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; gemeinsam eine einzige Oxogruppe der Formel =O bilden und R&sub2; und R&sub3; mit dem angrenzenden aromatischen Ring keinen 5- oder 6- Ring bilden und Ar eine Gruppe (a), (b), (c) oder (e) bedeutet, R&sub1; nicht (i), (ii) oder (iv) bedeuten kann, wenn R&sub6; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet. sowie deren Salze und optischen und geometrischen Isomeren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes oder auch in Form eines Zinksalzes oder Salzes eines organischen Amins vorliegen.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen unter Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl und Hexyl ausgewählt sind.
4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen unter Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Ethylhexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl und Octadecyl ausgewählt sind.
5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Monohydroxyalkylgruppen unter 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder 3- Hydroxypropyl ausgewählt sind.
6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyhydroxyalkylgruppen unter 2,3 -Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder der Pentaerythritgruppe ausgewählt sind.
7. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Arylgruppe eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert ist.
8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aralkylgruppen unter den Benzyl- oder Phenetylgruppen ausgewählt sind, die gegebenebfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert sind.
9. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkenylgruppen unter den Gruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, die eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Doppelbindungen aufweisen, insbesondere Allyl.
10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zuckerreste unter den Resten von Glucose, Galactose, Mannose oder Glucuronsäure ausgewählt sind.
11. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäurereste unter den Resten ausgewählt sind, die von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleitet sind.
12. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Peptidreste unter den Dipeptid- oder Tripeptidresten ausgewählt sind.
13. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclischen Gruppen unter Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperazino ausgewählt sind, die gegebenenfalls in 4- Stellung mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe substituiert sind.
14. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenatome unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt sind.
15. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind unter:
4-[3-Oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
2-Hydroxy-4-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
2-Hydroxy-4-[3-oxo-3-(3-tert.-butyl-4-tnelhoxyphenyl)-1- propinyl]-benzoesäure
4-[1-Oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naphthyl)-2-propinyl]-benzoesäure
4-[1-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2- naphthyl)-2-propinyl]-benzoesäure
2-Hydroxy-4-[3-Hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1- propinyl]-benzoesäuremethylester
2-Hydroxy-4-[3-oxo-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1- propinyl]-benzoesäure
4-[3-Hydroxy-3-(3-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-1-propinyl]- benzoesäure
N-Methyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-2-pyrrolmethylcarboxylat
N-Methyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-2-pyrrolcarbonsäure
4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-2-pyrrolmethylcarboxylat
2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-7-yl)-1- propinyl]-benzoesäuremethylester
4-[1-Hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-2-propinyl]- benzoesäure
2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1- propinyl]-benzoesäure
2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-7-yl)-1- propinyl]-benzoesäure
(+) Isomer von 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
(-) Isomer von 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
(+) Isomer von 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
(-) Isomer von 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
(-) Isomer von 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
(-) Isomer von 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
(+) Isomer von 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
(+) Isomer von 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
2-Methoxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzaldehyd
4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzylacetat
4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzolmethanol
4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-toluol
4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8,-pentamethyl- 2-naphthyl)-1-propinyl]-phenylacetat
4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8,-pentamethyl- 2-naphthyl)-1-propinyl]-phenol
4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-phenylsulfinylmethan
4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-phenylsulfonylmethan
N-Ethyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzamid
N,N'-Diethyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzamid
4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremorpholid
5-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-2-thiophenmethylcarboxylat
2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8,- pentamethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8,- pentamethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
4-[3-Hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1-propinyl]- benzoesäure
4-[3-Hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-7-yl)-1-propinyl]- benzoesäure
3-Methyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
3-Methyl-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
2-Chlor-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
2-Acetoxy-4-[3-acetoxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
4-[3-Hydroxy-3-(3-tert. -butyl-4-propyloxyphenyl)-1- propinyl]-benzoesäuremethylester
4-[3-Hydroxy-3-(3-tert.-butyl-4-hexyloxyphenyl)-1- propinyl]-benzoesäuremethylester
16. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; -OH, R&sub7; eine Gruppe -OR&sub8; und R&sub1;&sub1; eine Gruppe -OR&sub6; bedeuten, wobei R&sub6; und R&sub8; die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.
17. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung als Arzneimittel.
18. Verbindungen nach Anspruch 17 zur Verwendung als Arzneimittel, das zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, Erkrankungen der Atemwege, kardiovaskulären Erkrankungen und ophthalmologischen Erkrankungen bestimmt ist.
19. Verwendung mindestens einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, Erkrankungen der Atemwege, kardiovaskulären Erkrankungen und ophthalmologischen Erkrankungen bestimmt ist.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthält.
21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 im Bereich von 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, liegt.
22. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthält.
23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, liegt.
24. Verwendung einer kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22 oder 23 zur Körper- oder Haarhygiene.
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