DE68926981T2

DE68926981T2 - Cephemverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE68926981T2
Application number: DE68926981T
Authority: DE
Inventors: Jiro Goto; Shinya Okuda; Kazuo Sakane; Takeshi Terasawa; Hideaki Yamanaka; Yoshiki Yoshida
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-06-06
Filing date: 1989-06-03
Publication date: 1997-01-16
Anticipated expiration: 2009-06-04
Also published as: PT90725B; NO892295L; JPH0228187A; PT90725A; IL90424A; DK268289D0; IL90424A0; ATE141606T1; KR910000751A; FI892637A0; DE68926981D1; ES2090024T3; EP0345671B1; AU3583989A; EP0345671A2; FI93732C; HUT50349A; FI892637A; JP2817203B2; PH25965A

Description

Die Erfindung betrifft neue Cephem-Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Genauer gesagt betrifft sie neue Cephem-Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, die antimikrobielle Aktivitäten aufweisen, Verfahren für ihre Herstellung und sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Entsprechend liegt eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, die Cephem- Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze zur Verfügung zu stellen, die gegen eine Anzahl pathogener Mikroorganismen sehr aktiv sind.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, Verfahren für die Herstellung der Cephem-Verbindungen und ihrer Salze zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die als aktiven Bestandteil diese Cephem- Verbindungen oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze umfaßt.
EP-A-0 192 176 offenbart Cephem-Verbindungen der Formel
und die Verwendung solcher Cephem-Verbindungen als Medikament, insbesondere für die Behandlung von Infektionskrankheiten.
EP-A-0 267 733 offenbart Cephalosporin-Verbindungen mit einem 3-Positions- Substituenten der Formel
CH&sub2;-Y-Q
wobei Y eine verbindende Gruppe einer bestimmten Konstitution ist und Q ein Benzolring ist, der substituiert sein kann, oder Q eine Gruppe der Formel
ist.
Chemical abstracts, Band 107, Nr. 13, Seite 612, Spalte 2, Abstract Nr. 115433 p entsprechend JP-A-6230788 offenbart Cephalosporin-Derivate der Formel:
Die angestrebten Cephem-Verbindungen sind neu und können durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
wobei R¹ Amino oder eine geschützte Aminogruppe ist,
R² (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl, Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist und
R eine Gruppe der Formel ist:
(wobei R³ und R&sup4; jeweils (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl ist, oder
R³ und R&sup4; unter Bildung von (C&sub3;-C&sub6;) Alkylen aneinander gebunden sind,
A (C&sub1;-C&sub6;) Alkylen ist, und
R&sup5; Hydroxy oder eine geschützte Hydroxygruppe ist).
Die Cephem-Verbindung (I) entsprechend der Erfindung kann durch die im folgenden dargestellten Verfahren hergestellt werden. Verfahren 1 oder ein Salz davon Verfahren 2 oder ein Salz davon Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe Verfahren 3 oder ein Salz davon Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe Verfahren 4 oder reaktives Derivat an der Aminogruppe oder Salz davon oder an der Carboxygruppe reaktives Derivat oder ein Salz davon
wobei R, R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind,
X ein Säurerest ist
Ra eine Verbindung der Formel ist:
(wobei R³, R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind),
R¹a eine geschützte Aminogruppe ist,
R²a geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, und
R²b Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist.
Einige der Ausgangsverbindungen sind neu und können durch die im folgenden dargestellten Verfahren hergestellt werden. Verfahren A oder ein Salz davon Verfahren B oder ein Salz davon Verfahren C oder ein Salz davon Verfahren D oder ein Salz davon Verfahren E oder ein Salz davon Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe
wobei R³, R&sup4;, R&sup5;, A, X, R und Ra jeweils wie oben definiert sind, W ein Säurerest ist,
R&sup5;a eine geschützte Hydroxygruppe ist,
R&sup9; Amino oder eine geschützte Aminogruppe ist, und
R&sup9;a eine geschützte Aminogruppe ist.
Was die Verbindungen (I), (Ia) (Id), (II) und (V) betrifft, so versteht sich, daß diese Verbindungen syn-Isomer, Anti-Isomer und eine Mischung davon umfassen.
Im Hinblick auf die Zielverbindungen (I) bedeutet beispielsweise syn-Isomer ein geometrisches Isomer mit der durch die folgende Formel dargestellten Partialstruktur:
(wobei R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind), und Anti-Isomer bedeutet das andere geometrische Isomere mit der durch die folgende Formel dargestellten Partialstruktur:
(wobei R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind), und alle solche geometrischen Isomere und deren Mischungen sind im Umfang dieser Erfindung enthalten.
In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen wird die Partialstruktur dieser geometrischen Isomere und ihrer Mischungen aus Bequemlichkeitsgründen durch die folgende Formel dargestellt:
(worin R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind).
Im Hinblick auf die Verbindungen (I), (Ia) (Id), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IV), (IVa), (IVb), (IX) und (X) versteht sich darüber hinaus, daß diese Verbindungen tautomere Isomere einschließen. Im Hinblick auf die Zielverbindung (I) kann in dem Fall, daß das Symbol (R) in der Verbindung (I) die durch folgende Formel dargestellte Gruppe bedeutet:
(wobei R³, R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind), diese Gruppe auch in tautomerer Form existieren und dieses tautomere Gleichgewicht kann durch das folgende Schema dargestellt werden.
Beide der obigen tautomeren Isomere sind im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten. In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen werden die die Gruppe solcher tautomeren Isomere einschließenden Verbindungen aus Bequemlichkeitsgründen durch einen Ausdruck der Gruppe der Formel (A') dargestellt.
In der obigen und den nachfolgenden Beschreibungen in der vorliegenden Beschreibung werden geeignete Beispiele und Veranschaulichungen der verschiedenen Defintionen im Detail wie folgt gegeben, die die folgende Erfindung innerhalb ihres Umfangs einschließt.
Geeignetes "geschütztes Amino" kann eine Acylamino- oder eine Aminogruppe einschließen, die durch eine übliche Schutzgruppe substituiert ist wie Ar(C&sub1;- C&sub6;) alkyl, die geeignete Substituent(en) aufweisen kann (z.B. Benzyl, Trityl usw.) oder ähnliches.
Geeignete "Acylrest" im Begriff "Acylamino" kann Carbamoyl, aliphatische Acylgruppen und einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltende Acylgruppe einschließen. Geeignete Beispiele für dieses Acyl können C&sub6;-C&sub6; Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl usw.); C&sub1;-C&sub6; Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1- Cyclopropylethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.- Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl usw.); C&sub1;-C&sub6; Alkansulfonyl (z.B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl usw.); Arensulfonyl (z.B. Benzolsulfonyl, Tosyl usw.), Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl usw.); Ar(C&sub1;-C&sub6;) alkanoyl (z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl usw.); Ar(C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl usw.), und ähnliches einschließen. Die oben genannten Acylreste können geeignete Substituent(en) wie Halogen (z.B. Chlor, Brom, Iod oder Fluor) oder ähnliches aufweisen.
Geeignete "organische Gruppe" kann einschließen C&sub1;-C&sub6; Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, Hexyl usw.),
Mono- (oder Di- oder Tri-) halo(C&sub1;-C&sub6;)alkyl (z.B. Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Brommethyl, Chlorethyl, Dichlorethyl, Trichlorethyl, Fluorethyl, Trifluorethyl usw.),
C&sub2;-C&sub6; Alkenyl (z.B. Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Methylallyl, 1- oder 2- oder 3-Butenyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Pentenyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4- oder 5-Hexenyl usw.),
C&sub2;-C&sub6; Alkinyl (z.B. Ethinyl, 1-Propinyl, Propargyl, 1-Methylpropargyl, 1- oder 2- oder 3-Butinyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Pentinyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4- oder 5-Hexinyl usw.),
Aryl (z.B. Phenyl, Naphthyl usw.),
Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl wie Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl (z.B. Benzyl, Phenetyl, Phenylpropyl usw.), Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, wobei bezüglich C&sub1;-C&sub6; Alkylrest die oben beispielhaft erwähnten verwiesen wird, geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, wobei bezüglich C&sub1;-C&sub6; Alkylreste auf die oben beispielhaft dargestellten verwiesen wird, und bezüglich geschützter Carboxyeinheit auf die unten beispielhaft dargestellten verwiesen wird, und ähnliches.
Geeigneter "geschützter Carboxyrest" im Begriff "geschütztes Carboxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl" kann veresterte Carboxy und ähnliches einschließen. Geeignete Beispiele für diesen Ester können solche sein wie C&sub1;-C&sub6; Alkylester (z.B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester, t-Pentylester, Hexylester, 1- Cyclopropylethylester usw.);
C&sub2;-C&sub6; Alkenylester (z.B. Vinylester, Allylester usw.);
C&sub2;-C&sub6; Alkinylester (z.B. Ethinylester, Propinylester usw.);
C&sub1;-C&sub6; Alkoxyalkylester (z.B. Methoxymethylester, Ethoxymethylester, Isopropoxymethylester, 1-Methoxyethylester, 1-Ethoxyethylester usw.);
C&sub1;-C&sub6; Alkylthioalkylester (z.B. Methylthiomethylester, Ethylthiomethylester, Ethylthioethylester, Isopropylothiomethylester usw.);
Mono- (oder Di- oder Tri-) halo(C&sub1;-C&sub6;)alkylester (z.B. 2-Iodethylester, 2,2,2-Trichlorethylester usw.);
C&sub1;-C&sub6; Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylester (z.B.) Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 2-Acetoxyethylester, 2- Propionyloxyethylester usw.),
C&sub1;-C&sub6; Alkansulfonyl(C&sub6; C&sub6;)alkylester (z.B. Mesylmethylester, 2- Mesylethylyester usw.);
Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkylester, beispielsweise Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylester, der einen oder mehr geeignete Substituent(en) aufweisen kann (z.B. Benzylester, 4- Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenetylester, Tritylester, Benzhydrylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4- Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester usw.);
Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann wie substituierten oder unsubstituierten Phenylester (z.B. Phenylester, Tolylester, t-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester, 4- Chlorophenylester, 4-Methoxyphenylester usw.);
Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilylester;
C&sub1;-C&sub6; Alkylthioester (z.B. Methylthioester, Ethylthioester usw.) und ähnliches.
Bezüglich "C&sub1;-C&sub6; Alkyl" kann auf die oben beispielhaft dargestellten Beispiele verwiesen werden.
Geeignetes "C&sub3;-C&sub6; Alkylen" kann Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen und Hexamethylen einschließen.
Geeignetes "C&sub1;-C&sub6; Alkylen" kann Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen und ähnliches einschließen.
Geeignete "Schutzgruppe" in der "geschützten Hydroxygruppe" kann Acryl, wie oben genannt, Tetrahydropyranyl und ähnliches einschließen.
Geeigneter "Säurerest" kann Halogen [z.B. Chlor, Brom, Iod usw.], Acyloxy wie Sulfonyloxy [z.B. Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy, Mesyloxy usw.], C&sub2;-C&sub6; Alkanoyloxy [z.B. Acetyloxy, Propionyloxy usw.] oder ähnliches einschließen.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Zielverbindung (I) sind übliche nicht-toxische Salze und schließen ein Metallsalz wie ein Alkalimetallsalz [z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz usw.] und ein Erdalkalimetallsalz [z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz usw.], ein Ammoniumsalz, ein Salz einer organischen Base [z.B. Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'- Dibenzylethylendiaminsalz usw.], ein Salz einer organischen Säure [z.B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat usw.], ein Salz einer anorganischen Säure [z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat usw.], ein Salz mit einer Aminosäure [z.B. Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz usw.] und ähnliches ein.
Bevorzugte Ausführungsformen der Zielverbindung (I) sind die folgenden.
R¹ ist Amino oder Acrylamino (bevorzugter(C&sub1;-C&sub6;)Alkanoylamino),
R² ist (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl, Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl [bevorzugter verestertes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, am meisten bevorzugt (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl],
R³ und R&sup4; sind jeweils (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, oder
R³ und R&sup4; sind unter Bildung von (C&sub3;-C&sub6;)Alkylen aneinandergebunden,
A ist (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen (bevorzugter (C&sub1;-C&sub3;)Alkylen), und
R&sup5; ist Hydroxy.
Die Verfahren zur Herstellung der Ziel- und Ausgangsverbindungen der vorliegenden Erfindung werden im Detail im folgenden erläutert.

Verfahren 1

Die Verbindung (I) oder deren Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) oder einem Salz davon.
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen (II) und (III) kann auf die oben beispielhaft für die Verwendung (I) genannten verwiesen werden.
Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie Wasser, Phosphatpuffer, Aceton, Chloroform, Acetonitril, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Formamid, N,N- Dimethylformamid, Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder einem anderen organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, das die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Unter den Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlung, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Verfahren 2

Die Verbindung (Ib) oder deren Salz kann hergestellt werden, indem mit der Verbindung (Ia) oder deren Salz eine Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe durchgeführt wird.
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen (Ia) und (Ib) kann auf die oben beispielhaft genannte Verbindung (I) genannten verwiesen werden.
Diese Reaktion wird in Übereinstimmung mit einer üblichen Methode wie Hydrolyse, Reduktion oder ähnlichem durchgeführt.
Die Hydrolyse wird bevorzugt in Gegenwart einer Base oder einer Säure einschließlich Lewis-Säure durchgeführt. Eine geeignete Base kann eine anorganische Base und eine organische Base einschließen wie ein Alkalimetall [z.B. Natrium, Kalium usw.], ein Erdalkalimetall [z.B. Magnesium, Calcium usw.], deren Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat, Trialkylamin [z.B. Trimethylamin, Triethylamin usw.], Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en oder ähnliches.
Eine geeignete Säure kann eine organische Säure [z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure usw.] und eine anorganische Säure [z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffgas, Bromwasserstoffgas usw.] einschließen.
Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewis Säure wie Trihaloessigsäure [z.B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure usw.] oder ähnlichem wird bevorzugt in Gegenwart von Kationenfängern [z.B. Anisol, Phenol usw.] durchgeführt.
Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, einem Alkohol [z.B. Methanol, Ethanol usw.], Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, und einer Mischung davon oder einem anderen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Eine flüssige Base oder Säure kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
Die für die Eliminierungsreaktion anwendbare Reduktionsmethode kann chemische Reduktion und katalytische Reduktion einschließen. Bei der chemischen Reduktion zu verwendende geeignete Reduktionsmittel sind eine Kombination aus Metall [z.B. Zinn, Zink, Eisen usw.] oder metallischer Verbindung [z.B. Chromchlorid, Chromacetat usw.] und einer organischen oder anorganischen Säure [z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p- Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure usw.].
Bei der katalytischen Reduktion zu verwendende geeignete Katalysatoren sind übliche wie Platinkatalysatoren [z.B. Platinblech, Platinschwamm, Platinschwarz, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht usw.], Palladiumkatalysatoren [z.B. Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium auf Kohle, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat usw.], Nickelkatalysatoren [z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raneynickel usw.], Kobaltkatalysatoren [z.B. reduziertes Kobalt, Raneykobalt usw.], Eisenkatalysatoren [z.B. reduziertes Eisen, Raneyeisen usw.], Kupferkatalysatoren [z.B. reduziertes Kupfer, Raneykupfer, Ullmankupfer usw.] und ähnliches.
Die Reduktion wird üblicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht negativ beeinfluß wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung davon. Zusätzlich können, falls die oben erwähnten in der chemischen Reduktion zu verwendenden Säuren flüssig sind, diese ebenfalls als Lösungsmittel eingesetzt werden; darüber hinaus kann ein geeignetes in der katalytischen Reduktion verwendbares Lösungsmittel das oben erwähnte Lösungsmittel sein und andere übliche Lösungsmittel wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol usw.), usw. oder eine Mischung davon.
Die Reaktionstemperatur dieser Reduktion ist nicht kritisch und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.

Verfahren 3

Die Verbindung (Id) oder deren Salz kann hergestellt werden, indem eine Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe mit der Verbindung (Ic) oder deren Salz durchgeführt wird.
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (Ic) und (Id) kann auf die oben beispielhaft für die Verbindung (I) gewonnenen verwiesen werden.
Diese Eliminierung kann auf gleiche Art durchgeführt werden wie vorstehend für Verfahren 2 erwähnt, und daher kann bezüglich der zu verwendenden Reagenzien und der Reaktionsbedingungen (z.B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur usw.) auf die bei Verfahren 2 erwähnten verwiesen werden.

Verfahren 4

Die Verbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem die Verbindung (IVb) oder ihr reaktives Derivat an der Aminogruppe oder deren Salz mit der Verbindung (V) oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon umgesetzt wird.
Geeignete reaktive Derivate an der Aminogruppe der Verbindung (IVb) können Isomere vom Schiff-Basen-Imino-Typ oder dessen tautomerem Enamintyp sein, gebildet durch Reaktion der Verbindung (IVb) mit einer Carbonylverbindung wie Aldehyd, Keton oder ähnlichem; ein durch Reaktion der Verbindung (IVb) mit einer Silylverbindung wie Bis(trimethylsilyl)acetamid, Mono(trimethylsilyl)acetamid [z.B. N-(Trimethylsilyl)acetamid], Bis(trimethylsilyl)harnstoff gebildetes Silylderivat oder ähnliches; ein durch Reaktion der Verbindung (IVb) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen gebildetes Derivat und ähnliches einfließen.
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (IVb) und ihrer reaktiven Derivate kann auf die beispielhaft für die Verbindung (I) genannten verwiesen werden.
Ein geeignetes reaktives Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (V) kann ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, einen aktivierten Ester und ähnliches einschließen. Geeignete Beispiele der reaktiven Derivate können ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure wie substituierter Phosphorsäure [z.B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierte Phosphorsäure usw.], dialkylphosphorige Säure, schwefelige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure [z.B. Methansulfonsäure usw.], aliphatische Carbonsäure [z.B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure, Trichloressigsäure usw.] oder aromatische Carbonsaure [z.B. Benzoesäure usw.], ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester [z.B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl [(CH&sub3;)&sub2;N=CH-]ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p- Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester usw.] oder ein Ester mit einer N- Hydroxyverbindung [z.B-. N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxy-succinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxy-1H-benzotriazol usw.; und ähnliches einschließen. Diese reaktiven Derivate können gegebenenfalls ausgewählt werden entsprechend der Art der zu verwendenden Verbindung (V).
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (V) und ihrer reaktiven Derivate kann auf die beispielhaft für die Verbindung (I) angegebenen verwiesen werden.
Die Reaktion wird üblicherweise in einem üblichen Lösungsmittel wie Wasser, Alkohol [z.B. Methanol, Ethanol usw.], Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder einem anderen organischen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Dieses übliche Lösungsmittel kann auch im Gemisch mit Wasser eingesetzt werden.
In dieser Reaktion wird, wenn die Verbindung (V) in ihrer freien Säureform oder ihrer Salzform eingesetzt wird, die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines üblichen Kondensationsmittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; N- Cyclohexyl-N'-morpholinethylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4- diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'- Diisopropylcarbodiimid; N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N'- Carbonylbis-(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1- chlorethylen;Trialkylphosphit; Ethylpolyphosphat; Isoproylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid), Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid; C&sub1;-C&sub6; Alkylhaloformat [z.B. Ethylchloroformat, Isopropylchloroformat usw.]; Triphenylphosphin; 2-Ethyl-7- hydroxybenzisoxazoliumsalz; inneres 2-Ethyl-5-(m- sulfophenyl)isooxazoliumhydroxid Salz; 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor- 1H-benzotriazol; das sogenannte Vilsmeier-Reagenz, hergestellt durch Reaktion von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Trichlormethylchloroformat, Phosphoroxochlorid usw., oder ähnlichem durchgeführt.
Die Reaktion kann ebenfalls in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base wie einem Alkalimetallbicarbonat, Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylamin, Pyridin, N-(C&sub1;-C&sub6;)alkylmorphol in, N,N-Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylbenzyloamin oder ähnlichem durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.

Verfahren A

Die Verbindung (IIIa) oder deren Salz kann hergestellt werden Umsetzen der Verbindung (VIII) oder deren Salz mit der Verbindung (IX) oder deren Salz.
Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart einer Base durchgeführt.
Bezüglich geeigneter Basen kann auf die in Verfahren 2 beispielhaft genannten verwiesen werden.
Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, einem Alkohol [z.B. Methanol, Ethanol usw.], Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder einem anderen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.

Verfahren B

Die Verbindung (IIIb) oder deren Salz kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (VIII) oder deren Salz mit der Verbindung (X) oder deren Salz.
Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels wie Wasser, einem Alkohol [z.B. Methanol, Ethanol usw.], Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder einem anderen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.

Verfahren C

Die Verbindung (IIId) oder deren Salz kann hergestellt werden, indem die Verbindung (IIIc) oder deren Salz einer Eliminierungsreaktion der Hydroxyschutzgruppe unterworfen wird.
Die Eliminierungsreaktion kann auf die gleiche Art wie beim oben erwähnten Verfahren 2 durchgeführt werden, und daher kann bezüglich der zu verwendenden Reagentien und der Reaktionsbedingungen (z.B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur usw.) auf die von Verfahren 2 verwiesen werden.

Verfahren D

Die Verbindung (IV) oder deren Salz kann durch Umsetzung der Verbindung (XI) oder deren Salz mit der Verbindung (III) oder deren Salz hergestellt werden.
Diese Reaktion kann auf die gleiche Art wie beim oben erwähnten Verfahren 1 durchgeführt werden, und daher kann bezüglich der zu verwendenden Reagenzien und der Reaktionsbedingungen (z.B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur usw.) auf die von Verfahren 1 verwiesen werden.

Verfahren E

Die Verbindung (IVb) oder deren Salz kann hergestellt werden durch Durchführung einer Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe mit der Verbindung (IVa) oder deren Salz.
Diese Eliminierung kann auf die gleiche Art wie beim oben erwähnten Verfahren 2 durchgeführt werden, und daher kann bezüglich der zu verwendenden Reagentien und der Reaktionsbedingungen (z.B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur usw.) auf die von Verfahren 2 verwiesen werden.
Die Zielverbindung (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind neu und zeigen hohe antimikrobielle Aktivität, wobei sie das Wachstum einer breiten Vielfalt pathogener Mikroorganismen einschließlich Gram-positiven und Gram-negativen Mikroorganismen inhibieren und sind als antimikrobielle Mittel verwendbar.
Um die Verwendbarkeit der Zielverbindung (I) zu zeigen, sind im folgenden Testdaten bezüglich der MIC (minimale Hemmkonzentration) der erfindungsgemäßen repräsentativen Verbindung dargestellt.

Testmethode:

Die antibakterielle Aktivität in vitro wurde durch die zweifache Agarplatten- Verdünnungsmethode wie nachstehend beschrieben bestimmt.
Eine Schlaufe einer Übernachtkultur jedes Teststamms in Trypticase-Soja- Kulturflüssigkeit (10&sup8; sichtbare Zelle pro ml) wurde auf Herzinfusionsagar (HI-agar) aufgestrichen, der abgestufte Konzentrationen repräsentativer Testverbindungen enthielt, und die minimale Inhibierungskonzentration (MIC) wurde ausgedrückt als µg/ml nach Inkubation bei 37ºC während 20 Stunden.

Testverbindung:

(1) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4- dihydropyridin-2-yl)methyl}-ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomer) Testergebnis
Für die therapeutische Gabe werden die Zielverbindungen (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze entsprechend der Erfindung in Form eines üblichen pharmazeutischen Präparates angewendet, das diese Verbindung als aktiven Bestandteil enthält, im Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Trägern wie einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Excipienten, der geeignet ist für orale, parenterale und externale Gabe.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form vorliegen wie Tablette, Granulat, Pulver, Kapsel oder flüssiger Form wie Lösung, Suspension, Sirup, Emulsion, Limonade oder ähnliches.
Falls notwendig können in den obigen Präparaten Hilfssubstanzen, stabilisierende Mittel, Benetzungsmittel und andere üblicherweise verwendete Additive wie Lactose, Zitronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Sucrose, Maisstärke, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylenglykol und ähnliches eingesetzt werden.
Währen die Dosierung der Verbindung (I) vom Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, usw. abhängt und variieren kann, können einem Patienten im allgemeinen Mengen zwischen 1 mg und etwa 4000 mg oder sogar mehr pro Tag gegeben werden. Eine mittlere Einzeldosis von etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg der Zielverbindung (I) entsprechend der Erfindung kann bei der Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch Infektion mit pathogenen Mikroorganismen entstehen.
Die folgenden Präparate und Beispiele werden angegeben, um die vorliegende Erfindung in größerem Detail zu illustrieren.

Präparat 1

Zu einer Mischung aus 2-Chlormethyl-5-benzyloxy-4-pyridon (1,0 g), Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml) wurden Dimethylaminhydrochlorid (1,31 g) und Natriumhydroxid (0,64 g) gegeben. Nach Rühren während 1,5 Stunden wurde die Mischung unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und ergab 5-Benzyloxy-2- (N,N-dimethylamino)methyl-4-pyridon (1,0 g) als Pulver.
IR (Nujol) : 1620 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.20 (6H, s), 3.36 (2H, s) 5.06 (2H, s), 6.28 (1H, s), 7.1 (5H, m), 7.13 (1H, s)

Präparat 2

Eine Lösung aus 5-Benzyloxy-2-chlormethyl-4-pyridon (10,0 g) und Triphenylphosphin (10,5 g) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde während 5 Stunden bei 90 bis 100ºC gerührt. Die resultierende Mischung wurde in Ethylacetat gegossen (800 ml). Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Ethylacetat gewaschen und in Dichlormethan gelöst (500 ml). Zu der Lösung wurden Wasser (300 ml) und 38 %iger wäßriger Formaldehyd (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 10 bis 10,5 eingestellt. Nach Rühren während 3 Stunden bei 35 bis 40ºC wurde die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat als Eluens isoliert und ergab 5-Benzyloxy-2-vinyl-4-pyridon (6,02 g).
IR (Nujol) : 1640, 1615 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 5.10 (2H, s), 5.46 (1H, d, J=10Hz), 5.95 (1H, d, J=18Hz), 6.57 (1H, s), 6.63 (1H, dd, J=10Hz, 18Hz), 7.43 (5H, m), 7.66 (1H, s)

Präparat 3

Eine Mischung aus 5-Benzyloxy-2-vinyl-4-pyridon (2,90 g) und Pyrrolidin (5,33 ml) wurde erhitzt und während einer Stunde unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Tetrahydrofuran (20 ml) und Diisopropylether (80 ml) verdünnt. Nach Rühren während einer Stunde bei Raumtemperatur wurde der resultierende Niederschlag durch Filtration isoliert, mit Diisopropylether gewaschen und bei Raumtemperatur an der Luft getrocknet und ergab 5-Benzyloxy-2-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-4-pyridon (3,79 g).
IR (Nujol) : 1633, 1618 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.70 (4H, m), 2.3-2.7 (8H, m), 5.03 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.40 (5H, m), 7.41 (1H, s)

Präparat 4

Eine Mischung aus 5-Benzyloxy-2-vinyl-4-pyridon (3,12 g), 50 %iger wäßriger Lösung von Dimethylamin (15 ml) und Ethanol (35 ml) wurde bei 100ºC in einem versiegelten Rohr während 8 Stunden erhitzt. Die resultierende Mischung wurde abgekühlt und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Ethylacetat und Diisopropylether verrieben und ergab 5-Benzyloxy-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-4-pyridon (3,45 g) als Pulver.
IR (Nujol) : 1620 (s ), 1613 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.16 (6H, m), 2.55 (2H, m), 5.01 (2H, s), 6.13 (1H, s), 7.38 (5H, m), 7.40 (1H, s)

Präparat 5

(1) 5-Benzyloxy-2-(N,N-dimethylamino)methyl-4-pyridon (1,0 g) in Methanol (15 ml) wurde katalytischer Reduktion mit 10 % Palladium auf Aktivkohle (200 mg) bei Atmosphärendruck unterworfen. Nach Entfernung des Katalysators wurde die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert und ergab 2-(N;N- Dimethylamino)methyl-5-hydroxy-4-pyridon (0,96 g).
IR (Nujol) : 3300 (br), 1620 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.27 (6H, s), 3.43 (2H, s), 6.30 (1H, s), 7.40 (1H, s)
Die folgenden Verbindungen wurde auf die gleiche Art wie in Präparat 5 (1) erhalten.

(2) 5-Hydroxy-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-4-pyridon

IR (Nujol) : 1640 (s ), 1630 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 2.50 (6H, m), 2.92 (2H, m), 6.48 (1H, s), 7.47 (1H, s)

(3) 5-Hydroxy-2-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-4-pyridon

IR (Nujol) : 1623 (s ), 1608 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 1.8-2.1 (4H, m), 2.7-3.3 (8H, m), 6.43 (1H, s), 7.36 (1H, s)

Beispiel 1

Zu einer Mischung aus Benzhydryl-7β-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (1,47 g), Dichlormethan (5 ml) und Anisol (1,4 ml) wurde unter Eiskühlen und Rühren Trifluoressigsäure (5 ml) gegeben. Nach Rühren während 30 Minuten bei derselben Temperatur wurde die Mischung in Diisopropylether gegossen (100 ml). Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, mit Diisopropylether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet und ergab 7-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl- 3-cephem-4-carbonsäuretrifluoracetat (syn-Isomer). Diese Verbindung wurde in N,N-Dimethylformamid (15 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde 2-(N,N- Dimethylamino)-methyl-5-hydroxy-4-pyridon (1,24 g) gegeben. Nach Rühren während 5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Ethylacetat gegossen (100 ml). Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und mit Ethylacetat gewaschen. Der Niederschlag wurde in Wasser (100 ml) suspendiert, und die Suspension wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt. Nach Entfernen von unlöslichem Material durch Filtration wurde die wäßrige Lösung Säulenchromatographie auf Diaion HP-20 [Warenzeichen: hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries] unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und die Elution wurde mit 30 %igem wäßrigen Methanol durchgeführt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und Methanol wurde im Vakuum verdampft. Die resultierende wäßrige Phase wurde lyophilisiert und ergab 7β- [2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[N,N-dimethyl- N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) (0,28 g) als Pulver.
IR (Nujol) : 3250 (br), 1765, 1650, 1600 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O-NaHCO&sub3;, δ) : 3.0 (3H, br.s), 3.07 (3H, br. s), 3.40, 3.71 (2H, ABq, J=17Hz), 3.85-4.9 (4H, m), 4.05 (3H, s), 5.33 (1H, d, J=5Hz), 5.85 (1H, d, J=5Hz), 6.73 (1H, s), 7.70 (1H, s)

Beispiel 2

(1) Zu einer Lösung von 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäuretrifluoracetat (syn-Isomer) (1,0 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2-(N,N-Dimethylamino)methyl-5-hydroxy-4-pyridon (1,09 g) gegeben. Nach Rühren während 5 Stunden-bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Ethylacetat gegossen (150 ml). Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Ethylacetat gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Der Niederschlag wurde in Wasser (50 ml) bei pH 2,0 suspendiert und während 30 Minuten gerührt. Nach Entfernung des unlöslichen Materials wurde die wäßrige Lösung Säulenchromatographie auf Diaion HP-20 unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und die Elution wurde mit 30 %igem wäßrigem Methanol durchgeführt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und Methanol wurde im Vakuum verdampft. Die resultierende wäßrige Phase wurde lyophilisiert und ergab 7β-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)-acetamido]-3-[N,N- dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl}ammonio]methyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (0,30 g) als Pulver.
IR (Nujol) : 3250 (br), 1770, 1670 (sh), 1600 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O-NaHCO&sub3;, δ) : 1.56 (6H, s), 3.03 (3H, br. s), 3.10 (3H, br s), 3.44, 3.96 (2H, ABq, J=18Hz), 4.1-5.0 (4H, m), 5.37 (1H, d, J=5Hz), 5.88 (1H, d, J=5Hz), 6.76 (1H, s), 7.71 (1H, s)
Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Art wie in Beispiel 2 (1) erhalten.
(2) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-[1-(2- (5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)ethyly-1-pyrrolidinio]methyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)
IR (Nujol) : 3300 (br), 1765, 1663 (sh), 1620 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O-NaHCO&sub3;, δ) : 2.05 (4H, m), 3.0-3.8 (10H, m), 4.07 (3H, s), 4.6-4.9 (2H, m), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, d, J=5Hz), 6.45 (1H, s), 7.51 (1H, s)
(3) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-[1-(2-(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin- 2-yl)ethyl}-1-pyrrolidinio]-methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)
IR (Nujol) : 3300 (br), 1770, 1670-1620 (br) cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O-NaHCO&sub3;, δ) : 1.53 (6H, s), 2.06 (4H, m), 3.0-3.8 (10H, m), 4.4-4.9 (2H, m), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, d, J=5Hz), 6.43 (1H, s), 7.85 (1H, s)
(4) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{2-(5-hydroxy-4-oxo-1,4- dihydropyridin-2-yl)ethyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomer)
IR (Nujol) : 3300 (br), 1775, 1670, 1615 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O-NaHCO&sub3;, δ) : 1.55 (6H, s), 3.00 (3H, br.s), 3.15 (3H, br. s), 3.2-4.2 (4H, m), 4.6-4.9 (2H, m), 5.35 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, d, J=5Hz), 6.45 (1H, s), 7.54 (1H, s)
(5) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[N,N- dimethyl-N-{2-(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2- yl)ethyl}amonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)
IR (Nujol) : 3250 (br), 1770, 1670(sh), 1610 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O-NaHCO&sub3;, δ) : 3.06 (3H, br. s), 3.13 (3H, br. s), 3.2-4.2 (4H, m), 4.03 (3H, s) 4.6-4.9 (2H, m), 5.31 (1H, d, J=5Hz) 5.80 (1H, d, J=5Hz), 6.45 (1H, s), 7.50 (1H, s)
(6) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4- dihydropyridin-2-yl)methyl}ammonio]-methyl-3-cephem-4-carboxylat- Hydrochlorid (syn-Isomer)
IR (Nujol) : 3450-3150 (br), 2650, 1770, 1670, 1610 cm&supmin;¹
(7) Schwefelsäuresalz von 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy- 1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4- dihydropyridin-2-yl)methyl}ammonio]-methyl-3-cephem-4-carboxylat- Hydrochlorid (syn-Isomer)
IR (Nujol) : 3450-3150 (br), 2650 (br), 1780, 1692, 1615, 1558, 1529 cm&supmin;¹

Referenz 1

Zu einer Suspension aus 7β-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-tert- butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4- dihydropyridin-2-yl)-methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (0,70 g) in Methanol (35 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (0,53 ml) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (50 ml) verdünnt, und Methanol wurde unter reduziertem Druck verdampft. Die resultierende wäßrige Lösung wurde auf pH 1,0 eingestellt und Säulenchromatographie auf Diaion HP-20 (50 ml) unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und die Elution wurde mit 40 %igem wäßrigem Isopropanol durchgeführt. Die die Zielverbindungen enthaltenden Fraktionen wurden lyophilisiert und ergaben 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-tert- butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4- dihydropyridin-2-yl)-methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (0,53 g).
IR (Nujol) : 3300 (br), 1750, 1730 (sh), 1667, 1608 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O-NaHCO&sub3;, δ) : 1.50 (9H, s), 2.97 (3H, br.s), 3.06 (3H, br. s), 3.2-4.2 (4H, m), 4.36 (2H, br. s), 4.65 (2H, s), 5.35 (1H, d, J=5Hz), 5.86 (1H, d, J=5Hz), 6.73 (1H, s), 7.00 (1H, 7.73 (1H, s)

Beispiel 3

Die folgenden Verbindungen wurde auf die gleiche Art wie in Referenz 1 erhalten.
(1) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[N,N- dimethyl-N-{5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2- yl)methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)
IR (Nujol) : 3250 (br), 1765, 1650, 1600 cm&supmin;¹
(2) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4- dihydropyridin-2-yl)methyl}-ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomer)
IR (Nujol): 3250 (br.), 1770, 1670 (s), 1600 cm&supmin;¹
(3) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[1-{2- (5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)ethyl}-1-pyrrolidinio]methyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)
IR (Nujol) : 3300 (br.), 1765, 1663 (s), 1620 cm&supmin;¹
(4) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(-1-carboxyl-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-[1-{2-(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin- 2-yl)ethyl}-1-pyrrolidinio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)
IR (Nujol): 3300 (br), 1770, 1670-1620 (br.) cm&supmin;¹
(5) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(-1-carboxy-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{2-(5-hydroxy-4-oxo-1,4- dihydropyridin-2-yl)ethyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomer)
IR (Nujol): 3300 (br.), 1775, 1670, 1615 cm&supmin;¹
(6) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[N,N- dimethyl-N-{2-(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2- yl)ethyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)
IR (Nujol): 3250 (br.), 1770, 1670 (s), 1610 cm&supmin;¹

Referenz 2

Zu einer Suspension aus 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-tert- butoxycarbonxylmethoxyiminoacetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo- 1,4-dihydropyridin-2-yl)-methyl}ammonio]methyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomer) (0,54 g) in Anisol (2 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlen und Rühren mit Trifluoressigsäure (8 ml) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Diisopropylether (100 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Diisopropylether gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. Der Niederschlag wurde in Wasser (30 ml) bei pH 7,0 gelöst und mit 6N Salzsäure auf pH 1,0 angesäuert. Nach Entfernen des ausgefallenen Materials wurde die wäßrige Lösung Säulenchromatographie auf Diaion HP-20 (50 ml) unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und die Elution wurde mit 30 %igem wäßrigem Methanol durchgeführt. Die aktiven Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert und ergaben 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[N,N- dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl}ammonio]-methyl- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (0,28 g).
IR (Nujol) : 3250 (br), 1770, 1662 (s ), 1600 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O-NaHCO&sub3;, δ) : 3.00 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.40, 3.94 (2H, ABq, J=18Hz), 4.1-5.1 (4H, m), 4.45 (2H, br. s), 4.60 (2H, s), 5.35 (1H, d, J=5Hz), 5.86 (1H, d, J=5Hz), 6.75 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.70 (1H, s)

Beispiel 4

Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Art wie in Referenz 2 erhalten.
(1) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4- dihydropyridin-2-yl)methyl}-ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomer)
IR (Nujol): 3250 (br.), 1770, 1670 (s), 1600 cm&supmin;¹
(2) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-[1-{2-(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin- 2-yl)ethyl}-1-pyrrolidinio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)
IR (Nujol): 3300 (br.), 1770, 1670-1620 (br.)
(3) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{2-(5-hydroxy-4-oxo-1,4- dihydropyridin-2-yl)ethyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomer)
IR (Nujol): 3300 (br.), 1775, 1670, 1615 cm&supmin;¹

Präparat 6

Zu einer Suspension aus 5-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-4-pyridon (33 g) in Benol (500 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren Thionylchlorid (28,4 ml) gegeben. Nach Rühren bei derselben Temperatur während 30 Minuten wurde die Mischung während 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Benzol gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet und ergab 5-Benzyloxy-2-chlormethyl-4-pyridon (41,5 g).
IR (Nujol) : 1608, 1585 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 5.00 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.4 (5H, m), 7.56 (1H, s), 8.43 (1H, s)

Präparat 7

Eine Suspension aus Benzhydryl-7β-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat- Hydrochlorid (36,11 g) in einer Mischung aus Ethylacetat (900 ml) und kaltem Wasser (360 ml) wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat auf pH 7 eingestellt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether pulverisiert und ergab ein Pulver (34,40 g). Das Pulver (34,40 g) wurde portionsweise bei 5ºC zu gemischtem Essigsäure-Ameisensäure-Anhydrid gegeben, das aus Ameisensäure (15,27 g) und Essigsäureanhydrid (33,89 g) hergestellt worden war. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und während 1,8 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Die Mischung wurde in eine Mischung aus Ethylacetat (1 l) und kalten Wasser (400 ml) gegossen und unter Kühlen mit 20 %iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 7 eingestellt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf 100 ml konzentriert. Die restliche Lösung wurde in eine Mischung aus Diisopropylether (1 l) und Hexan (1 l) gegossen, und die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtration isoliert und ergaben Benzhydryl-7β-formamido-3-chlormethyl-3-cephem-4- carboxylat (29,07 g).
IR (Nujol) : 1780, 1720, 1675 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.55 and 3.79 (2H, ABq, J=18Hz), 4.53 (2H, s), 5.23 (1H, d, J=5Hz), 5.89 (1H, dd, J=8 and 5Hz), 6.96 (1H, s), 7.2-7.6 (10H, m), 8.15 (1H, s), 9.10 (1H, d, J=8Hz)

Präparat 8

Zu einer Lösung aus Benzhydryl-7β-formamido-3-chlormethyl-3-cephem-4- carboxylat (28,34 g) in einer Mischung aus Dichlormethan (137 ml) und Anisol (27 ml) wurde tropfenweise Trifluoressigsäure (54 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 5ºC während 1,2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde tropfenweise zu einer gekühlten Mischung aus Diisopropylether (2 l) und Hexan (2 l) gegeben und die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtration isoliert, mit einer Mischung aus Diisopropylether und Hexan gewaschen und ergaben 7β-Formamido-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure (14,03 g).
IR (Nujol) : 1775, 1665, 1520 cm&supmin;¹
NNR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.49 und 3.74 (2H, ABq, J=18Hz), 4.55 (2H, s), 5.15 (1H, d, J=5Hz), 5.78 (1H, dd, J=8 and 5Hz), 8.12 (1H, s), 9.06 (1H, d, J=8Hz)

Präparat 9

2-(N,N-Dimethylamino)methyl-5-hydroxy-4-pyridon (15,85 g) wurde in N,N- Dimethylformamid (238 ml) durch Zugabe von Natrium-2-ethylhexanoat (10,44 g) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde tropfenweise eine gekühlte Lösung aus 7β-Formamido-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure (13,04 g) bei 5ºC gegeben, und die Mischung wurde während 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Die Mischung wurde tropfenweise zu einer Mischung aus Ethylacetat (2,5 l) und Diisopropylether (2,5 l) gegeben, und die resultierenden Niederschläge wurde durcn Filtration isoliert, dreimal mit einer Mischung aus Ethylacetat und Diisopropylether (1 : 1) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Pulver wurde in kaltes Wasser (300 ml) gegossen, und die Mischung wurde mit 1N Salzsäure auf pH 3,0 eingestellt. Nach Abfiltrieren von unlöslichem Material wurde das Filtrat auf Diaion HP-20 (1300 ml) bei 50º C chromatographiert, und die Elution wurde mit 10 %igem wäßrigem Isopropylalkohol durchgeführt. Das Eluat wurde lyophilisiert und ergab 7β- Formamido-3-[N,N-dimethyl-N-{5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2- yl)methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (8,31 g).
IR (Nujol) : 1775, 1670, 1610, 1565, 1515 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 3.05 and 3.14 (6H, s x 2), 3.47 und 3.99 (2H, ABq, J=18Hz), 4.45-4.55 (2H, m), 4.40 and 4.90 (2H, ABq, J=14Hz), 5.31 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, d, J=5Hz), 6.84 (1H, s), 7.81 (1H, s), 8.24 (1H, s)

Präparat 10

Zu einer gekühlten Suspension aus 7β-Formamido-3-[N,N-dimethyl-N-{5-hydroxy- 4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)-methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (1,225 g) in Methanol (12 ml) wurde tropfenweise bei 10ºC konzentrierte Salzsäure (0,83 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und während 2,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Ethylacetat (300 ml) gegossen, und die Niederschläge wurde durch Filtration isoliert, mit ethylacetat und Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Pulver wurde in kaltem Wasser (10 ml) gelöst und die resultierende Lösung wurde auf Diaion HP-20 (10 ml) bei 5ºC chromatographiert, und die Elution wurde mit kaltem Wasser durchgeführt. Zum Eluat (24 ml) wurde tropfenweise unter Kühlen Isopropylalkohol (12 ml) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration isoliert, mit einer kalten Mischung aus Isopropylalkohol und Wasser (10 : 1) und kaltem Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergaben 7β-Amino-3-[N,N-dimethyl-N-{5-hydroxy-4-oxo-1,4- dihydropyridin-2-yl)-methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat- Dihydrochlorid (440 mg).
IR (Nujol) : 3350, 1810, 1790, 1640, 1520 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O + NaHCO&sub3;, δ) : 3.04 and 3.14 (6H, s x 2), 3.48 and 3.99 (2H, ABq, J=18Hz), 4.13 und 4.72 (2H, ABq, J=14Hz), 4.45-4.55 (2H, m), 4.94 (1H, d, J=5Hz), 5.29 (1H, d, J=5Hz), 6.85 (1H, s), 7.82 (1H, s)

Präparat 11

Zu einer gekühlten Lösung aus 7β-Formamido-3-[N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4- oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)-methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (4,084 g) in Ameisensäure (8,1 ml) wurde tropfenweise konzentrierte Salzsäure (2,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und während 2,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde tropfenweise zu Ethylacetat (400 ml) gegeben, und die überstehende Flüssigkeit abdekantiert. Das zurückgebliebene Öl wurde in Methanol (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde in Ethylacetat (600 ml) gegossen. Die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtration isoliert, mit Ethylacetat und Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Pulver wurde in kaltem Wasser (28 ml) gelöst und auf Diaion HP-20 (28 ml) bei 5ºC chromatographiert, und die Elution wurde mit Wasser durchgeführt. Zum Eluat (30 ml) wurde unter Kühlen tropfenweise kalter Isopropylalkohol (19 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 5ºC während einer Stunde gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration isoliert, mit einer kalten Mischung aus Isopropylalkohol und Wasser (10 : 1) und kaltem Isopropylalkohol gewaschen, und im Vakuum getrocknet und ergaben 7β-Amino-3-[N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4- dihydropyridin-2-yl)-methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat- Dihydrochlorid (728 mg).
IR (Nujol) : 3350, 1810, 1790, 1640, 1520 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O + NaHCO&sub3;, δ) : 3.04 und 3.14 (6H, s x 2), 3.48 and 3.99 (2H, ABq, J=18Hz), 4.13 and 4.72 (2H, ABq, J=14Hz), 4.45-4.55 (2H, m), 4.94 (1H, d, J=5Hz), 5.29 (1H, d, J=5Hz), 6.85 (1H, s), 7.82 (1H, s)

Beispiel 5

7β-Amino-3-[N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)- methyl)ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat-Dihydrochlorid (181 mg) wurde in einer Mischung aus Wasser (7,2 ml) und Tetrahydrofuran (3,6 ml) gelöst und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat auf pH 5 eingestellt. Zu der resultierenden Lösung wurde portionsweise eine Lösung aus 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxyimino)essigsäure-Methansulfonsäure-Anhydrid (syn-Isomer) (169 mg) und Tetrahydrofuran (0,5 ml) bei 15ºC gegeben, und die Mischung wurde während einer Stunde bei 15ºC und pH 4,0 bis 6,0 gerührt. Nach Verdampfen des Tetrahydrofuran im Vakuum wurde Wasser (30 ml) zum Rückstand gegeben. Die wäßrige Lösung wurde mit 1N Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt und filtriert, um unlösliches Material zu entfernen. Das Filtrat wurde auf Diaion HP-20 (15 ml) chromatographiert, und die Elution wurde mit 15 %igem wäßrigem Isopropylalkohol durchgeführt. Das Eluat wurde lyophilisiert und ergab 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4- dihydropyridin-2-yl)-methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (124 mg).
IR (Nujol) : 3250 (br), 1770, 1670 (s ), 1600 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O-NaHCO&sub3;, δ) : 1.56 (6H, s), 3.03 (3H, br s), 3.10 (3H, br s), 3.44, 3.96 (2H, ABq, J=18Hz), 4.1-5.0 (4H, m), 5.37 (1H, d, J=5Hz), 5.88 (1H, d, J=5Hz), 6.76 (1H, s), 7.71 (1H, s)

Beispiel 6

7β-Amino-3-[N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)- methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat-Dihydrochlorid (181 mg) wurde in Tetrahydrofuran (39,1 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurde N- (Trimethylsilyl)acetamid (788 mg) gegeben, und die Mischung wurde bei 35ºC während 30 Minuten gerührt und auf 5ºC abgekühlt. Zu der resultierenden Lösung wurde eine Lösung von 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy- 1-methylethoxyimino)essigsäure-methansulfonsäure-anhydrid (syn-Isomer) (169 mg) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf 20 ºC aufgewärmt und während 1,2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Ethylacetat (200 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Ethylacetat und Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Pulver wurde in Wasser (40 ml) suspendiert und mit 1N Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Nach Entfernen des unlöslichen Materials durch Filtration wurde das Filtrat auf Diaion HP-20 (15 ml) chromatographiert, und die Elution wurde mit 15 %igem wäßrigem Isopropylalkohol durchgeführt. Das Eluat wurde lyophilisiert und ergab 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4- dihydropyridin-2-yl)-methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (120 mg).
IR (Nujol) : 3250 (br), 1770, 1670 (s ), 1600 cm&supmin;¹

Präparat 12

Zu einer Lösung aus Benzhydryl-7β-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat- Hydrochlorid (22,6 g) und N-Trimethylsilylacetamid (25,0 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde 2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- carboxymethoxyiminoessigsäure-Methansulfonsäure-Anhydrid (syn-Isomer) (19,8 g) bei 0 bis 5ºC unter Rühren gegeben. Das Rühren wurde während einer Stunde bei derselben Temperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Ethylacetat (500 ml) und Wasser (500 ml) gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Zum Rückstand wurde Diethylether gegeben und dann wurden die resultierenden Niederschläge durch Filtration abgetrennt und ergaben Benzhydryl-7β-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- carboxymethoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomer) (17,2 g).
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.57, 3.70 (2H, ABq, J=18Hz) 4.42 (2H, s), 4.63 (2H, s), 5.22 (1H, d, J=5Hz), 5.90 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz), 6.92 (1H, s), 7.17-7.53 (5H, m), 8.07 (2H, br s) 9.52 (1H, d, J=8Hz)

Präparat 13

Zu einer Lösung aus Trifluoressigsäure (20 ml) und Anisol (10 ml) in Methylenchlorid (50 ml) wurde Benzhydryl-7β-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomer) (7,0 g) bei 0 -5ºC unter Rühren gegeben. Das Rühren wurde während 2 Stunden bei derselben Temperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in eine kalte Mischung aus Diisopropylether (400 ml) und N-Hexan (200 ml) gegossen. Die resultierenden Niederschläge wurde durch Filtration isoliert und ergaben 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- carboxymethoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomer) (5,5 g).
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1700, 1670, 1610, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.53, 3.73 (2H, ABq, J=18Hz), 4.55 (2H, s), 4.65 (2H, s), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz), 8.10 (2H, br s), 9.48 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 7

Zu 1N Salzsäure wurde 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1- methylethoxyimino)-acetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4- dihydropyridin-2-yl)methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (2,2 g) gegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung während 3 Stunden gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit einer kleinen Menge kaltem Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet und ergab 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-{N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4- dihydropyridin-2-yl)methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid (syn-Isomer) (1,1 g).
IR (Nujol) : 3450-3150 (br), 2650, 1770, 1670, 1610 cm&supmin;¹

Beispiel 8

Zu einer Mischung aus Wasser (22 ml) und Aceton (22 ml) wurde 7β-[2-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[N,N- dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl}ammonio]methyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (2,20 g) gegeben. Zu der resultierenden Lösung wurde 97 %ige Schwefelsäure (0,699 g) gegeben. Die Lösung wurde während 6,5 Stunden bei 25 bis 30ºC gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration isoliert, mit einer Mischung aus Wasser (9 ml) und Aceton (9 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet und ergaben das Schwefelsäuresalz (2,17 g) von 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4- oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomer).
Smp: 145 (Zers.)
IR (Nujol): 3450-3150 (br), 2650 (br), 1780, 1692, 1615, 1558, 1529 cm&supmin;¹

Beispiel 9

Die folgenden Verbindungen wurde auf die gleiche Art wie in Beispiel 5 und 6 erhalten.
(1) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[N,N- dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2- yl)methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)
IR (Nujol): 3250 (br), 1765, 1650, 1600 cm&supmin;¹
(2) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[1-{2- (5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)ethyl}-1-pyrrolidinio]methyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)
IR (Nujol): 3300 (br), 1765, 1663 (s), 1620 cm&supmin;¹
(3) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-[1-{2-(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin- 2-yl)ethyl}-1-pyrrolidinio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)
IR (Nujol): 3300 (br), 1770, 1670 1620 (br) cm&supmin;¹
(4) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{2-(5-hydroxy-4-oxo-1,4- dihydropyridin-2-yl)ethyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomer)
IR (Nujol): 3300 (br), 1775, 1670, 1615 cm&supmin;¹
(5) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[N,N- dimethyl-N-{2-(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2- yl)ethyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)
IR (Nujol): 3250 (br), 1770, 1670 (s), 1610 cm&supmin;¹
(6) 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4- dihydropyridin-2-yl)methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat- Hydrochlorid (syn-Isomer)
IR (Nujol): 3450-3150 (br), 2650, 1770, 1670, 1610 cm&supmin;¹
(7) Schwefelsäuresalz von 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1- carboxyl-1-methylethoxyimino)-acetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4- oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer)
IR (Nujol): 3450-3150 (br), 2650 (br), 1780, 1692, 1615, 1558, 1529 cm&supmin;¹

Claims

1. Eine Verbindung der Formel

wobei R¹ Amino oder eine geschützte Aminogruppe ist,

R² (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl, Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist und

R eine Gruppe der Formel ist:

(wobei R³ und R&sup4; jeweils (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ist, oder

R³ und R&sup4; unter Bildung von (C&sub3;-C&sub6;)Alkylen aneinander gebunden sind,

A (C&sub1;-C&sub6;) Alkylen ist, und

R&sup5; Hydroxy oder eine geschützte Hydroxygruppe ist),

und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Eine Verbindung aus Anspruch 1,

wobei R¹ Amino oder Acylamino ist und

R² (C&sub6;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub6;-C&sub6;) Alkenyl, Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder verestertes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist.

3. Eine Verbindung aus Anspruch 2,

wobei R¹ Amino oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoylamino ist.

4. Eine Verbindung aus Anspruch 3,

wobei R eine Gruppe der Formel ist:

(wobei R³ und R&sup4; jeweils (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl sind,

R&sup5; Hydroxy ist und

A (C&sub1;-C&sub6;) Alkylen ist).

5. Eine Verbindung aus Anspruch 4,

wobei R¹ Amino ist und

R² Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist.

6. Eine Verbindung aus Anspruch 5, die 7β-[2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3- yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{(5- hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomer) ist.

7. Eine Verbindung aus Anspruch 5, die das Schwefelsäuresalz von 7β-[2-(5- Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxyl-1- methylethoxyimino)acetamido]-3-[N,N-dimethyl-N-{(5-hydroxy-4-oxo-1,4- dihydropyridin-2-yl)methyl}ammonio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomer) ist.

8. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung aus Anspruch 1, oder eines Salzes davon, welches umfaßt

(1) Umsetzung einer Verbindung der Formel:

wobei R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind und

X ein Säurerest ist,

oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:

Ra

wobei Ra eine Verbindung der Formel ist:

(wobei R³, R&sup4;, R&sup5; und A jeweils wie oben definiert sind),

oder eines Salzes davon zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

worin R, R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon, oder

(2) Durchführung einer Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe mit einer Verbindung der Fowmel:

wobei R und R² jeweils wie oben definiert sind und Ra¹ eine geschützte Aminogruppe ist, oder eines Salzes davon zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

wobei R und R² jeweils wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon, oder

(3) Durchführung einer Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe mit einer Verbindung der Formel:

wobei R und R¹ jeweils wie oben definiert sind und R²a geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

wobei R und R¹ jeweils wie oben definiert sind und R²b Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist,

oder eines Salzes davon, oder

(4) Umsetzung einer Verbindung der Formel:

wobei R wie oben definiert ist,

oder ihres an der Aminogruppe reaktives Derivates oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:

wobei R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind, oder ihrem an der Carboxygruppe reaktiven Derivat oder einem Salz davon zur Herstellung einer Verbindung der Formel

wobei R, R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon.

9. Eine Verbindung der Formel

wobei R eine Gruppe der Formel ist:

(wobei R³ und R&sup4; jeweils (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl sind, oder

R³ und R&sup4; unter Bildung von C&sub3;-C&sub6; Alkylen aneinander gebunden sind,

A (C&sub1;-C&sub6;) Alkylen ist, und

R&sup5; Hydroxy oder eine geschützte Hydroxygruppe ist),

oder ein Salz davon.

10. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung aus Anspruch 9 oder eines Salzes davon, welches umfaßt Durchführung einer Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe mit einer Verbindung der Formel

wobei R wie oben definiert ist und

Ra&sup9; eine geschützte Aminogruppe ist, oder einem Salz davon.

11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung aus Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon im Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Trägern umfaßt.

12. Eine Verbindung aus Anspruch 1 oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon für die Verwendung als Medikament.

13. Eine Verbindung aus Anspruch 1 oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon für die Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von Infektionskrankheiten.

14. Verwendung einer Verbindung aus Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung oder Vorbeugung von Infektionskrankheiten.