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DE68917220T2 - Phenylpyridon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. - Google Patents

Phenylpyridon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

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DE68917220T2
DE68917220T2 DE68917220T DE68917220T DE68917220T2 DE 68917220 T2 DE68917220 T2 DE 68917220T2 DE 68917220 T DE68917220 T DE 68917220T DE 68917220 T DE68917220 T DE 68917220T DE 68917220 T2 DE68917220 T2 DE 68917220T2
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Germany
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pyridinone
dihydro
compound
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Sean Thomas Flynn
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Original Assignee
Smith Kline and French Laboratories Ltd
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylpyridonderivate. Diese Erfindung betrifft ferner Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als therapeutische Mittel und sie enthaltende Arzneimittel. Die Verbindungen dieser Erfindung sind Inhibitoren einer nicht auf Calmodulin ansprechenden cyclischen GMP-Phosphodiesterase und sind bei der Bekämpfung solcher Beschwerden in Gebrauch, bei denen eine solche Hemmung als günstig angesehen wird. Die Hauptwirkungen der Verbindungen dieser Erfindung sind Bronchialerweiterung und antiallergische Wirkung. Die Verbindungen dieser Erfindung sind deshalb bei der Bekämpfung chronischer reversibler obstruktiver Lungenerkrankungen, wie Asthma und Bronchitis, und bei der Bekämpfung allergischer Erkrankungen, wie allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Urtikaria und reizbarem Darmsyndrom, in Gebrauch. Außerdein sind die Verbindungen dieser Erfindung Gefäßerweiterer und sind deshalb von Wert bei der Bekämpfung von Angina, Bluthochdruck und Stauungsinsuffizienz des Herzens. Die Verbindungen dieser Erfindung zeigen auch entzündungshemmende Wirkung.
  • Die GB-Patentanmeldung 2070606 offenbart als herzwirksames Mittel Verbindungen der Formel (A):
  • wobei Ra unter anderem eine gegebenenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest substituierte Phenylgruppe bedeutet und Rb unter anderem ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt. Keine der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist speziell offenbart.
  • Das US-Patent 3703582 offenbart Verbindungen der Formel (B):
  • wobei [Ar] unter anderem eine Phenylgruppe bedeutet, Rc unter anderem einen Alkoxyrest darstellt, Rd unter anderem ein Wasserstoffatom bedeutet, Re unter anderem eine Hydroxygruppe, einen Alkoxyrest, eine Aminogruppe, einen Alkylamino- oder Dialkylaminorest darstellt und Rf unter anderem ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet. Es wird beschrieben, daß die Verbindungen entzündungshemmende, fiebersenkende, schmerzstillende, diuretische, antifibrinolytische und hypoglykämische Wirkungen aufweisen. Verbindungen der Formel (B), die speziell offenbart sind, schließen Verbindungen ein, bei denen [Ar] eine Phenylgruppe bedeutet, Rc eine 2-Methoxygruppe darstellt, Rd ein Wasserstoffatom bedeutet, Re eine Gruppe -CN, -CO&sub2;H oder -CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3; darstellt und Rf ein Wasserstoffatom oder eine 5-Methylgruppe bedeutet. Keine der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist speziell offenbart.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (1):
  • und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereitgestellt, wobei
  • X ein O- oder S-Atom bedeutet,
  • R¹ einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub3;&submin;&sub5;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl- oder mit 1 bis 6 Fluoratomen substituierten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt,
  • R² ein Wasserstoffatom, einen Rest -CN, -CONR&sup5;R&sup6;,-CO&sub2;R&sup7;, eine 5-Tetrazolylgruppe, einen Rest -NO&sub2;, -NH&sub2; oder -NHCOR&sup8; bedeutet, wobei R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellen, R³ ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt, mit der Maßgabe, daß R¹ keine Methylgruppe bedeutet, wenn R² eine Gruppe -CO&sub2;H, -CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3; oder -CN darstellt, X ein O-Atom bedeutet, R³ ein Wasserstoffatöm darstellt und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
  • Geeigneterweise stellt X ein S-Atom dar. Vorzugsweise bedeutet X ein O-Atom.
  • Geeigneterweise stellt R¹ einen C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylrest dar, zum Beispiel eine Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe.
  • Geeigneterweise bedeutet R¹ einen C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenylrest, zum Beispiel eine Allyl-, Butenyl- oder Pentenylgruppe.
  • Geeigneterweise stellt R¹ eine Cyclopropylmethylgruppe dar.
  • Beispiele eines mit 1 bis 6 Fluoratomen substituierten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrests schließen eine Gruppe -CF&sub3;, -CH&sub2;CF&sub3; oder -CF&sub2;CHFCF&sub3; ein.
  • Vorzugsweise stellt R¹ eine n-Propylgruppe dar.
  • Geeigneterweise bedeutet R² ein Wasserstof fatom, eine CN-, 5-Tetrazolyl- oder NO&sub2;-Gruppe.
  • Geeigneterweise stellt R² einen Rest -CONR&sup5;R&sup6; dar, wobei -NR&sup5;R&sup6; eine Aminogruppe bedeutet.
  • Geeigneterweise stellt R² einen Rest -CO&sub2;R&sup7; dar, wobei R&sup7; eine Methylgruppe bedeutet.
  • Geeigneterweise stellt R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe dar.
  • Geeigneterweise bedeutet R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
  • Spezielle Verbindungen dieser Erfindung sind:
  • 3-Cyano-6-(2-propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon,
  • 6-(2-Propoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carboxamid,
  • 6-(2-Propoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carbonsäure,
  • 6-(2-Propoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carbonsäuremethylester,
  • 6-(2-Propoxyphenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-2(1H)-pyridinon,
  • 6-(2-Propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon,
  • 3-Nitro-6-(2-propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon,
  • 3-Cyano-6-(2-ethoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon,
  • 3-Amino-6-(2-propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon,
  • 3-Cyano-4-methyl-6-(2-propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon,
  • 3-Cyano-5-methyl-6-(2-propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon,
  • 3-Cyano-6-(2-(1,1,2,3,3,3-hexafluorpropoxy)phenyl)-2(1H)-pyridinon,
  • 3-Cyano-6-(2-propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinthion,
  • 1,2-Dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(2-propoxyphenyl)pyridin-3-carbonsäure,
  • 1,2-Dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(2-propoxyphenyl)pyridin-3-carbonsäuremethylester,
  • 1,2-Dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(2-propoxyphenyl)pyridin-3-carboxamid,
  • 3-Cyano-6-(2-cyclopropylmethoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon,
  • 6-(2-Butoxyphenyl)-3-cyano-2(1H)-pyridinon,
  • 6-(2-Allyloxyphenyl)-3-cyano-2(1H)-pyridinon,
  • 3-Cyano-6-[2-(2-methylpropoxy)phenyl]-2(1H)-pyridinon,
  • 6-(2-Ethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carboxamid,
  • 6-(2-Cyclopropylmethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3- carboxamid,
  • 6-(2-Butoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carboxamid,
  • 6-(2-Allyloxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxopyrldin-3-carboxamid und
  • 6-[2-(2-Methylpropoxy)phenyl3-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3- carboxamid
  • und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Diese Erfindung deckt alle tautomeren und optisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (1) ab.
  • Verbindungen der Formel (1) können mit Metallionen, wie Alkalimetallen, zum Beispiel Natrium und Kalium, oder mit einem Ammoniumion pharmazeutisch verträgliche Salze bilden.
  • Um eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ,zur Behandlung von Menschen und anderen Säugern zu verwenden, wird sie normalerweise entsprechend üblicher pharmazeutischer Praxis als Arzneimittel formuliert. Die Erfindung stellt deshalb ein Arzneimittel bereit, das eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  • Verbindungen der Formel (1) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können in üblicher Weise zur Behandlung der indizierten Erkrankungen verabreicht werden, zum Beispiel oral, parenteral, transdermal, rektal, durch Inhalation oder durch bukkale Verabreichung.
  • Verbindungen der Formel (1) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die wirksam sind, wenn sie oral oder durch bukkale Verabreichung gegeben werden, können als Flüssigkeiten, Sirups, Tabletten, Kapseln und Pastillen formuliert werden. Eine orale Flüssigkeitsformulierung wird im allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des Salzes in einem flüssigen Träger, zum Beispiel Ethanol, Glycerin oder Wasser, mit einem Aromastoff oder Farbmittel bestehen. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette vorliegt, kann ein beliebiger pharmazeutischer Träger verwendet werden, der routinemäßig zur Herstellung fester Formulierungen verwendet wird. Beispiele solcher Träger schließen Magnesiumstearat, Stärke, Cellulose, Lactose und Saccharose ein. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Kapsel vorliegt, ist eine beliebige Routineeinkapselung geeignet, wobei zum Beispiel die vorstehend erwähnten Träger in einer Hartgelatinekapselschale verwendet werden. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Kapsel mit einer Weichgelatineschale vorliegt, kann ein beliebiger pharmazeutischer Träger in Betracht gezogen werden, der routinemäßig zur Herstellung von Dispersionen oder Suspensionen verwendet wird, zum Beispiel wäßrige Gummis, Cellulosen, Silikate oder Öle, und sie werden in eine Weichgelatinekapselschale eingebracht.
  • Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder des Salzes in einem sterilen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Träger, der gegebenenfalls ein parenteral verträgliches Öl enthält, zum Beispiel Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnußöl oder Sesamöl.
  • Eine typische Zäpfchenformulierung umfaßt eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, die wirksam ist, wenn sie in dieser Weise mit einem Binde- und/oder Schmiermittel verabreicht wird, zum Beispiel mit polymeren Glykolen, Gelatinen, Kakaobutter oder anderen niedrig schmelzenden pflanzlichen Wachsen oder Fetten.
  • Typische transdermale Formulierungen umfassen einen üblichen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Träger, zum Beispiel eine Creme, Salbe, Lotion oder Paste, oder sie liegen in Form eines medizinischen Pf lasters, Flickens oder einer Membran vor.
  • Typische Zusammensetzungen zur Inhalation liegen in Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion vor, die in Form eines Aerosols unter Verwendung eines üblichen Treibmittels, wie Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan, verabreicht werden können, oder sie liegen in Form eines Pulvers zur Insufflation vor.
  • Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform vor, zum Beispiel als Tablette, Kapsel oder abgemessene Aerosoldosis, sodaß der Patient sich selbst eine einzelne Dosis verabreichen kann.
  • Jede Dosierungseinheit zur oralen Verabreichung enthält geeigneterweise 0,001 mg/kg bis 30 mg/kg und vorzugsweise 0,005 mg/kg bis 15 mg/kg und jede Dosierungseinheit zur parenteralen Verabreichung enthält geeigneterweise 0,001 mg/kg bis 10 mg/kg einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Base.
  • Die tägliche Dosierungsvorschrift zur oralen Verabreichung ist geeigneterweise etwa-0,00l mg/kg bis 120 mg/kg einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Base. Die tägliche Dosierungsvorschrift zur parenteralen Verabreichung ist geeigneterweise etwa 0,001 mg/kg bis 40 mg/kg, zum Beispiel etwa 0,005 mg/kg bis 10 mg/kg, einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Base. Der Wirkstoff kann nach Bedarf zum Beispiel 1 bis 8 Mal am Tag oder durch Infusion verabreicht werden. Die Zusammensetzungen der Erfindung sind Bronchodilatatoren und sind bei einer chronischen reversiblen obstruktiven Lungenerkrankung, zum Beispiel Asthma und Bronchitis, brauchbar. Außerdem weisen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine antiallergische Wirkung auf und sind bei der Bekämpfung von allergischen Erkrankungen, wie allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Urtikaria und reizbarem Darmsyndrom, brauchbar. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weisen auch eine Wirkung als Gefäßerweiterer auf und sind bei der Behandlung von Angina, Bluthochdruck und Stauungsinsuffizienz des Herzens in Gebrauch. Solche Beschwerden können durch orale, topische, rektale, parenterale Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation behandelt werden. Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Dosierungen durch ein Ventil gesteuert, werden nach Bedarf verabreicht und liegen für einen Erwachsenen günstigerweise im Bereich von 0,1 - 5,0 mg einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können zusammen mit anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen zum Beispiel in Kombination, gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Günstigerweise werden die Verbindungen dieser Erfindung und die andere(n) wirksame(n) Verbindung oder Verbindungen in einem Arzneimittel formuliert. Beispiele von Verbindungen, die in Arzneimitteln mit den Verbindungen der Formel (1) eingeschlossen sein können, sind Bronchodilatatoren, wie sympathomimetische Amine, zum Beispiel Isoprenalin, Isoetarin, Salbutamol, Phenylephrin und Ephedrin, oder Xanthinderivate, zum Beispiel Theophyllin und Aminophyllin, Antiallergika, zum Beispiel Dinatriumcromoglykat, Histamin-H&sub1;-Antagonisten, Gefäßerweiterer, zum Beispiel Hydralazin, Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer, zum Beispiel Captopril, Antianginosa, zum Beispiel Isosorbitnitrat, Glyceryltrinitrat und Pentaerythrittetranitrat, Antiarrhythmika, zum Beispiel Chinidin, Procainamid und Lignocain, Calciumantagonisten, zum Beispiel Verapamil und Nifedipin, Diuretika, wie Thiazide und verwandte Verbindungen, zum Beispiel Bendrofluazid, Chlorothiazid, Chlortalidon, Hydrochlorthiazid, und andere Diuretika, zum Beispiel Furosemid und Triamteren, und Sedativa, zum Beispiel Nitrazepam, Flurazepam und Diazepam.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung bin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon bereit, wobei das Verfahren umfaßt:
  • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (2):
  • wobei R¹, R³ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind und Y einen ersetzbaren Rest bedeutet,
  • mit einer Verbindung der Formel (3):
  • wobei X wie vorstehend definiert ist und R&sup9; einen wie vorstehend definierten Rest R² oder einen Vorläufer davon darstellt;
  • b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (4):
  • wobei X, R³, R&sup4; und R&sup9; wie vorstehend definiert sind, mit einem Reagens, das einen Rest R¹ bereitstellt, und anschließend, falls erforderlich:
  • Umwandeln eines Restes R&sup9; in einen Rest R²;
  • gegebenenfalls Erzeugen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
  • Geeigneterweise bedeutet Y eine Hydroxygruppe oder ein Derivat davon, zum Beispiel stellt Y eine geschützte Hydroxygruppe dar, wie eine Silyloxygruppe, einen Säurerest (zum Beispiel eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxygruppe) oder einen Etherrest (zum Beispiel eine Methoxy- oder Ethoxygruppe). Alternativ bedeutet Y eine sekundäre Aminogruppe, zum Beispiel einen Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylaminorest, wie eine Dimethylaminogruppe, oder eine cyclische Aminogruppe, wie eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe. Vorzugsweise stellt Y eine Hydroxy- oder Dimethylaminogruppe dar.
  • Geeigneterweise wird ein Alkalimetallsalz (z.B. Natriumsalz) einer Verbindung der Formel (2), wobei Y eine Hydroxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (3) unter leicht alkalischen wäßrigen Bedingungen, zum Beispiel in Wasser in Gegenwart von Piperidin und Eisessig, bei einer erhöhten Temperatur, z.B. 30 - 200ºC, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Umsetzungsgemischs, behandelt.
  • Alternativ wird eine Verbindung der Formel (2), wobei Y eine sekundäre Aminogruppe, zum Beispiel eine Dimethylaminogruppe, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (3) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol oder Pyridin, bei einer erhöhten Temperatur, z.B. 30 -200ºC, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Umsetzungsgemischs, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder einem Alkalimetallalkoxid, z.B. Natriummethoxid, behandelt.
  • Geeigneterweise wird eine Verbindung der Formel (4) mit einem Reagens, das einen Rest R¹ bereitstellt, in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol, wie Methanol oder Ethanol, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kalium-tert.-butoxid oder Natriumhydrid, bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur, z.B. 30 - 100ºC, behandelt. Ein Beispiel eines Reagens', das einen Rest R¹ bereitstellt, ist eine Verbindung der Formel R¹Z, wobei R¹ wie vorstehend definiert ist und Z eine Abgangsgruppe bedeutet. Geeigneterweise stellt Z ein Halogenatom (wie ein Chlor- oder Bromatom), eine Tosyl-, Mesylgruppe oder einen Rest -OSO&sub3;R¹ dar, wobei R¹ wie vorstehend definiert ist. Ein anderes Beispiel eines Reagens', das einen Rest R¹ bereitstellt, ist ein Alkenderivat, wie Hexafluorpropylen, das nach Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (4) die entsprechende Verbindung bereitstellt, wobei R¹ einen Rest -CF&sub2;CHFCF&sub3; darstellt.
  • Ein Beispiel von R&sup9; als Vorläufer des Rests R² ist, wenn R&sup9; eine Cyanogruppe darstellt. Solch eine Gruppe kann in der üblichen Weise zu einer Carboxamidogruppe hydrolysiert werden, zum Beispiel durch Behandlung mit konzentrierter Schwefelsäure bei mäßiger Temperatur oder durch Behandlung mit wäßrigem Wasserstoffperoxid und Kaliumhydroxid oder durch Behandlung mit Mangandioxid auf Kieselgel.
  • Eine Verbindung der Formel (1), wobei R² eine Cyanogruppe darstellt, kann durch Hydrolyse, zum Beispiel unter Verwendung von wäßrigem Kaliumhydroxid, bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel bei der Rückflußtemperatur des Umsetzungsgemischs oder in einem Druckgefäß bei 100 - 160ºC, in die entsprechende Verbindung, wobei R² eine Carboxygruppe bedeutet, umgewandelt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (1), wobei R² eine Cyanogruppe darstellt, kann in der üblichen Weise in eine Verbindung der Formel (1), wobei R² eine 5-Tetrazolylgruppe darstellt, umgewandelt werden, zum Beispiel durch Behandlung mit einem geeigneten Azidsalz, wie Ammonium-, Natrium-, Kalium- oder Aluminiumazid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidin-2- on oder Tetrahydrofuran, bei einer erhöhten Temperatur, z.B. 40 - 200ºC, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Umsetzungsgemischs.
  • Eine Verbindung der Formel (1), wobei R² eine Carboxygruppe bedeutet, kann zu einer Verbindung der Formel (1), wobei R² einen Rest -CO&sub2;R&sup7; darstellt, durch Behandlung mit R&sup7;OH, wobei R&sup7; wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart eines sauren Katalysators verestert werden.
  • Eine Verbindung der Formel (1), wobei R² einen Rest -CONR&sup5;R&sup6; bedeutet, kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1), wobei R² einen Rest -CO&sub2;R&sup7; darstellt, mit einem Amin HNR&sup5;R&sup6; hergestellt werden, wobei R&sup5; und R&sup6; wie vorstehend definiert sind.
  • Eine Verbindung der Formel (1), wobei R² ein Wasserstoffatom bedeutet, kann durch Decarboxylieren einer Verbindung der Formel (1), wobei R² eine Carboxygruppe bedeutet, hergestellt werden, zum Beispiel durch Erhitzen bei erhöhter Temperatur in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Chinolin.
  • Ein anderes Beispiel von R&sup9; als Vorläufer für den Rest R² ist, wenn R&sup9; eine Nitrogruppe bedeutet. Solch eine Gruppe kann in der üblichen Weise zu einer Aminogruppe reduziert werden, zum Beispiel über katalytische Hydrierung, zum Beispiel unter Verwendung von Wasserstoffgas oder einer katalytischen Wasserstoffübertragung.
  • Verbindungen der Formel (1), wobei R² eine Aminogruppe bedeutet, können durch übliche Acylierungsverfahren, zum Beispiel unter Verwendung eines Säurehalogenids, eines Säureanhydrids oder eines aktivierten Esters, in Verbindungen der Formel (1), wobei R² einen Rest -NHCOR&sup8; bedeutet, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (2), wobei Y eine Hydroxygruppe bedeutet, können geeigneterweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (5):
  • wobei R¹ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind,
  • mit einer Verbindung der Formel R³COL, wobei R³ wie vorstehend definiert ist und L eine Abgangsgruppe bedeutet, unter basirohen Bedingungen hergestellt werden.
  • Geeigneterweise stellt L eine Ethoxy- oder Methoxygruppe dar. Günstigerweise wird eine Lösung aus einer Verbindung der Formel (5) und einer Verbindung der Formel R³COL in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetallalkoxid, z.B. Natriummethoxid, bei Umgebungstemperatur behandelt. Das erhaltene Umsetzungsgemisch wird vorzugsweise mit Wasser extrahiert und der wäßrige Extrakt, der das Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel (2), wobei Y eine Hydroxygruppe bedeutet, enthält, wird dann mit einer Verbindung der Formel (3), wie vorstehend beschrieben, behandelt.
  • Verbindungen der Formel (2), wobei Y eine sekundäre Aminogruppe (z.B. eine Dimethylaminogruppe) bedeutet, können geeigneterweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (5) mit einer Verbindung der Formel R³C(OR)&sub2;Y, wobei R³ wie vorstehend definiert ist, R einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt und Y eine sekundäre Aminogruppe bedeutet (zum Beispiel stellt R³C(OR)&sub2;Y N,N-Dimethylformamiddimethyl- oder diethylacetal dar), hergestellt werden.
  • 10 Eine Verbindung der Formel (4) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (6):
  • wobei Y, R³ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind,
  • mit einer Verbindung der Formel (3), wie vorstehend definiert, in einer ähnlichen Weise, wie vorstehend für die Herstellung einer Verbindung der Formel (1) beschrieben, hergestellt werden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Baseadditionssalze der Verbindungen der Formel (1) können durch Standardverfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch Umsetzen einer Lösung der Verbindung der Formel (1) mit einer Lösung der Base.
  • In einem anderen Aspekt stellt diese Erfindung eine Verbindung der Formel (1), wie vorstehend definiert, und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel bereit.
  • In einem weiteren Aspekt stellt diese Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (7):
  • wobei X, R¹, R², R³ und R&sup4; wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (1) definiert sind, mit der Ausnahme daß R¹ eine Methylgruppe bedeuten kann, wenn R² eine Gruppe -CO&sub2;H, -CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3; oder -CN darstellt, X ein 0-Atom bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
  • bei der Herstellung eines Arzneimittels bereit, das eine Bronchodilatator- und/oder antiallergische Wirkung aufweist.
  • Die Verbindungen der Formel (7) können hergestellt, als Arzneimittel formuliert und als Medikamente bei Therapieverfahren verwendet werden, wie vorstehend für die Verbindungen der Formel (1) beschrieben.
  • Die folgenden biologischen Testverfahren, -daten und -beispiele dienen zur Veranschaulichung dieser Erfindung.
    • Bronchialerweiterung - In vivo
  • Männliche Meerschweinchen des Dunkin Hartley-Stamms (500 - 600 g) wurden mit Sagatal (Pentobarbital-Natrium) (60 mg/kg) anästhesiert. Der Luftwegwiderstand wurde unter Verwendung einer Modifikation der klassischen Konzett-Rossler-Technik gemessen (J. Pharin. Methods, 13, 309 - 315, 1985). U46619 (9,11-Methanoepoxy-PGH&sub2;) wurde mit einer Geschwindigkeit von 2,5 nmol/min i.v. infundiert; dies erzeugte einen stationären Zustand von Bronchokonstriktion (ungefähr 120% Zunahme bezogen auf den basalen Luftwegwiderstand). Die getestete Verbindung wurde durch eine i.v.-Bolusinjektion verabreicht und die anschließende Spitzenhemmung der Bronchokonstriktion aufgezeichnet.
  • Die zur 50 %igen Reduktion der U46619-induzierten Bronchokonstriktion erforderliche Dosis der Verbindung ist als BD&sub5;&sub0; gegeben. Diese Ergebnisse beweisen eine Antibronchokonstriktor-Wirkung in vivo. VERBINDUNG Bsp.
    • Gefäßerweiterung - In vivo
  • Männliche Wistar-Ratten (300 g) wurden mit einem Natrium-5-ethyl-5-(1-methylpropyl)-2-thiobarbiturat/Natriumpentobarbital-Gemisch (62,5 bzw. 22,5 mg/kg) i.p. anästhesiert. In die Luftröhre wurde eine Kanüle eingeführt und die Ratten atmeten spontan mit O&sub2; angereicherte Luft (5 ml/min). Der Blutdruck wurde von einer Halsschlagader aufgezeichnet und in eine Drosselvene wurde zur Verabreichung der Verbindungen eine Kanüle eingeführt. Die Temperatur des Tieres wurde durch die Verwendung einer Heizdecke bei 37ºC gehalten. Die Abdominalaorta wurde von der darunter liegenden Vena cava, distal zu den Nierenarterien getrennt und zur Versorgung der Perfusionspumpe mit Blut wurde zentral und zur Perfusion des hinteren Bereichs bei konstantem Druck wurde distal eine Kanüle eingeführt. Der Perfusionskreislauf wurde mit 5 %igem Rinderserumalbumin, das in 0,9 %iger Natriumchloridlösung gelöst und auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt war, gestärkt. Anfangs wurde die Pumpgeschwindigkeit zwischen 10 und 15 ml/min eingestellt, damit der Perfusionsdruck des hinteren Bereichs dem des systemischen Kreislaufs gleichkommt. Einmal eingestellt, blieb der Druck für den Rest des Experiments unverändert. Eine Änderung in der Geschwindigkeit der Pumpe (äquivalent zu dem Blutfluß im hinteren Bereich) wurde verwendet, um die Änderungen des Gefäßwiderstands im hinteren Bereich zu beurteilen.
  • Alle Verbindungen wurden i.v. als Bolus verabreicht und aus den Dosis-Wirkungs-Kurven wurde die zur Erzeugung einer 50 %igen Zunahme im Blutfluß des hinteren Bereichs (EDHQ&sub5;&sub0;) erforderliche Dosis in umol/kg bestimmt. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten: VERBINDUNG EDHQ&sub5;&sub0; (umol/kg) Bsp.
    • Antiallergische Wirkung
  • Männliche Duncan Hartley-Meerschweinchen (250 - 300 g) wurden gegen Ovalbumin durch i.p.-Injektion von 2 ml von 50 mg ml&supmin;¹ i.p. und 0,2 ml s.c. sensibilisiert. Drei Wochen später wurden sie mit 60 mg-kg&supmin;¹ Natriumpentobarbital anästhesiert. In die Luftröhre wurde eine Kanüle eingeführt und das Tier atmete mit einer Geschwindigkeit von 40 Atemzügen pro Minute und bei einem Anfangsluftröhrenfülldruck von 16 mm Hg. Der Luftröhrenfülldruck wurde durch einen Energieumwandler gemessen, der mit einem Seitenarm des Atmungskreislaufs verbunden war. In die Halsschlagader wurde eine Kanüle zur Messung des Blutdrucks eingeführt und das Signal wurde verwendet, um einen unmittelbaren Geschwindigkeitszähler auszulösen. In eine Drosselvene wurde zur Verabreichung von Arzneistoff und Allergen eine Kanüle eingeführt. Nach dem Eingriff ließ man die Tiere sich stabilisieren und der Arzneistoff wurde i.v. als Bolus verabreicht. Diesem folgend wurde 1 mg kg&supmin;¹ Ovalbumin als Antigenreiz entweder 2, 15 oder 30 Minuten nach Arzneistoffbehandlung i.v. injiziert und die Spitzenbronchokonstriktorreaktion wurde aufgezeichnet. Der Kontrollgruppe wurde nur Ovalbumin gegeben. Ein Ovalbuminreiz pro Meerschweinchen wurde verwendet und n war an jedem Zeitpunkt gleich 6. Der Prozentsatz der Zunahme im Luftröhrenfülldruck wurde berechnet.
  • Die Verbindung des Beispiels 2 verursachte bei einer Dosis von 11 umol/kg eine 44 %ige Hemmung der Kontrollbronchokonstriktorreaktion 30 Minuten nach Arzneistoffverabreichung, was eine antiallergische Wirkung anzeigt.
    • Phos-hodiesterase-Wirkung
  • Die Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Inhibitoren einer auf Calmodulin nicht ansprechenden cyclischen GMP-Phosphodiesterase wurde unter Verwendung des in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 293063 beschriebenen Verfahrens gemessen. Die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 4, 6, 7, 9, 11, 12 und 14 hatten IC&sub5;&sub0;-Werte (die Konzentration an Inhibitor, die zur 50 %igen Hemmung der Enzymwirkung erforderlich ist) im Bereich von 1,7 bis 30 uM. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben den Vorteil, daß sie selektiv cyclische AMP-Phosphodiesterase (Typ III) nicht hemmen.
    • Beispiel 1 3-Cyano-6-(2-propoxyphenyl-2(1H)-pyridinon
  • Eine Lösung aus 2-Propoxyacetophenon (8,9 g) und Ameisensäureethylester (3,7 g) in Diethylether (45 ml) wurde tropfenweise innerhalb einer Stunde einer gekühlten (< 5ºC) Suspension aus Natriummethoxid zugesetzt, die aus Natriumhydrid (2,4 g, 50 %ige Dispersion in Öl) und trockenem Methanol (2,05 ml) in wasserfreiem Diethylether (45 ml) hergestellt wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Kühlen und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Wasser (4 x 15 ml) extrahiert und die vereinten wäßrigen Extrakte wurden mit Cyanacetamid (4,2 g) und einer Lösung aus Eisessig (0,75 ml), Wasser (3 ml) und Piperidin (1,2 ml) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit Eisessig angesäuert, wobei ein Gummi entstand. Das Gummi wurde mit Wasser gewaschen und mit heißem Ethanol (40 ml) verrieben, wobei die Titelverbindung als cremefarbenes Pulver, 3,22 g, Schmp. 244 - 247ºC, entstand. Eine Probe dieses Materials (1,2 g) wurde zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff, 0,94 g, Schmp. 245-7ºC erhalten wurde.
    • Beispiel 2 6-(2-Propoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carboxamid
  • 30 %iges Wasserstoffperoxid (2,5 ml) wurde innerhalb von 10 Minuten tropfenweise einer gerührten Lösung aus 3-Cyano-6- (2-propoxyphenyl)-2 (1H)-pyridinon (1,25 g) und Kaliumhydroxid (0,55 g) in Wasser (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde etwas erwärmt und Diethylether wurde zugesetzt, um das beträchtliche Schäumen, das beobachtet wurde, unter Kontrolle zu halten. Das Umsetzungsgemisch wurde dann 1,5 Stunden auf ca. 45ºC erhitzt, abgekühlt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Eine weitere Probe 30 %iges Wasserstoffperoxid (1,5 ml) wurde zugesetzt und dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurde gefolgt, bis die Umsetzung vollständig war. Das abgekühlte Umsetzungsgemisch wurde mit Eisessig neutralisiert, wobei ein weißer Niederschlag (1,2 g) entstand, der gesammelt wurde. Dieses Material wurde von einer Kieselerdesäule mit Dichlormethan/Methanol (25:1) eluiert und die vereinten Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden eingedampft, wobei ein cremefarbenes Pulver (0,92 g) entstand, das aus absolutem Ethanol (20 ml) umkristallisiert wurde, wobei die reine Titelverbindung, 0,81 g, Schmp. 176-8ºC erhalten wurde.
    • Beispiel 3 6-(2-Propoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung aus 3-Cyano-6-(2-propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon (0,82 g) und absolutem Ethanol (1 ml) in 5 normalem Kaliumhydroxid (10 ml) wurde in einem Stahldruckgefäß 4 Stunden auf 140ºC erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei ein cremefarbener Feststoff erhalten wurde, der gesammelt wurde. Dünnschichtchromatographie zeigte an, daß dieser Feststoff das gewünschte Produkt zusammen mit einer intermediären Carboxamidoverbindung und einer Spur Ausgangsmaterial enthielt. Folglich wurde der Feststoff erneut in 5 normalem Kaliumhydroxid (10 ml) gelöst und in einem Stahldruckgefäß 3 Stunden auf 140ºC erhitzt. Das abqekühlte Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Feststoff, 0,90 g, wurde gesammelt. Der Niederschlag wurde aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung, 0,55 g, Schmp. 194-196ºC, erhalten wurde.
    • Beispiel 4 6-(2-Propoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 6-(2-Propoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carbonsäure (0,9 g), trockenem Methanol (30 ml) und 3 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde unter Rühren ca. 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde eingedampft, wobei ein blaßgelber Feststoff erhalten wurde, der in Chloroform gelöst, mit verdünntem wäßrigem Kaliumcarbonat (2 x 10 ml) extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft wurde, wobei ein gelber Feststoff, 0,8 g, Schmp. 126-7ºC, erhalten wurde. Dieser wurde aus wäßrigem Methanol (20 ml) umkristallisiert, wobei die reine Titelverbindung, 0,65 g, Schmp. 126,5-127,5ºC erhalten wurde.
    • Beispiel 5 6-(2-Propoxyphenyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-2(1H)-pyridinon
  • Ein Gemisch aus 3-Cyano-6-(2-propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon (1,85 g), Natriumazid (0,59 g), Ammoniumchlorid (0,49 g) und Lithiumchlorid (0,39 g) in trockenem Dimethylformamid (75 ml) wurde unter Rühren 72 Stunden auf 120ºC erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand mit Wasser (100 ml) behandelt und mit Eisessig angesäuert, wobei ein Niederschlag entstand, der gesammelt und in warmem verdünntem wäßrigem Kaliumbicarbonat gelöst wurde. Die wäßrige Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, filtriert und das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei ein gelber Niederschlag, 1,80 g, Schmp. 226-230ºC, entstand. Dieser wurde aus Ethanol (mit Aktivkohle) umkristallisiert, wobei die reine Titelverbindung, 1,08 g, Schmp. 229-231ºC, erhalten wurde.
    • Beispiel 6 6-(2-Propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon
  • 6-(2-Propoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carbonsäure (2,25 g) wurde unter Stickstoff etwa 5 Minuten auf 300ºC erhitzt. Der abgekühlte Rückstand wurde mit Chloroform (50 ml) und verdünntem wäßrigem Kaliumcarbonat (30 ml) ausgeschüttelt und eine kleine Menge unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt. Die organische Phase wurde mit verdünntem wäßrigem Kaliumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein gelbes Pulver, 0,42 g, entstand. Dieses Material wurde zusammen mit einer anderen Probe (50 mg), die ähnlich hergestellt wurde, aus Cyclohexan/Toluol (10:1, 20 ml) umkristallisiert, wobei ein cremefarbener Feststoff, 0,27 g, erhalten wurde, der zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert wurde, wobei die reine Titelverbindung, 0,19 g, Schmp. 134-135,5ºC, erhalten wurde.
    • Beispiel 7 3-Nitro-6-(2-propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon
  • Eine Lösung aus 2-Propoxyacetophenon (4,45 g) und Ameisensäureethylester (2,4 ml) in Diethylether (20 ml) wurde innerhalb von 30 Minuten tropfenweise einer gekühlten (< 5ºC) Suspension aus Natriummethoxid zugesetzt, die aus Natriumhydrid (1,2 g, 50 %ige Dispersion in Öl) und trockenem Methanol (1 ml) in wasserfreiem Diethylether (30 ml) hergestellt wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Kühlen und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Wasser extrahiert (4 x 15 ml) und die vereinten wäßrigen Extrakte wurden mit Nitroacetamid (2,2 g) und einer Lösung aus Eisessig (0,5 ml), Wasser (2 ml) und Piperidin (0,5 ml) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde ca. 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit Eisessig angesäuert, wobei ein Gummi entstand. Das Gummi wurde mit Wasser gewaschen und mit warmem Ethanol (50 ml) verrieben, wobei die rohe Titelverbindung als gelbes Pulver, 0,60 g, Schmp. 198-200ºC entstand. Dieses wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei die reine Titelverbindung als gelbe Nadeln, 0,5 g, Schmp. 201-3ºC, erhalten wurde.
    • Beispiel 8 3-Cyano-6-(2-methoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon
  • a) Ein Gemisch aus 2-Methoxyacetophenon (5,5 ml) und Dimethylformamiddimethylacetal (6,7 ml) in trockenem Dimethylformamid (40 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Ein weiterer Anteil Dimethylformamiddimethylacetal (1 ml) wurde zugesetzt und das Erhitzen zum Rückfluß wurde 3 Stunden fortgesetzt. Das abgekühlte Umsetzungsgemisch wurde mit Essigester verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 3-Dimethylamino-1-(2-methoxyphenyl)- 2-propen-1-on als orangefarbenes Öl erhalten wurde. Weiteres Produkt blieb in dem wäßrigen Extrakt, der unter vermindertem Druck eingedampft wurde, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in Essigester gelöst wurde. Die filtrierte Lösung wurde Lot Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein weiterer Anteil orangefarbenes Öl erhalten wurde. Die Gesamtausbeute war 5,74 g.
  • b) Ein Gemisch aus 3-Dimethylamino-1-(2-methoxyphenyl) 2-propen-1-on (5,74 g), Cyanacetamid (2,48 g) und Natriummethoxid (aus Natriumhydrid (50%, 4,32 g) und Methanol (3,5 ml)) in trockenem Dimethylformamid wurde unter Rühren 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit Eisessig auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wurde unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingedampft und Wasser wurde zugesetzt, um die Ausfällung eines Rohprodukts (3,67 g) zu verursachen, das gesammelt und zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung, 1,68 g, Schmp. 236-238ºC, erhalten wurde.
    • Beispiel 9 3-Cyano-6-(2-ethoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 lieferte 2-Ethoxyacetophenon (2 g) die Titelverbindung, 0,32 g, Schmp. 262-4ºC (aus Dimethylformamid).
    • Beispiel 10 3-Amino-6-(2-propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon
  • Eine Lösung aus 3-Nitro-6-(2-propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon (0,3 g) in einem Gemisch aus Ethanol (20 ml) und Wasser (10 ml), das 2 normales Natriumhydroxid (0,75 ml) enthält, wurde mit 10% Palladium auf Aktivkohle (0,05 g) unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte. Die filtrierte Lösung wurde bis zu einem pH-Wert von 6 mit verdünnter Salzsäure behandelt und auf ihr halbes Volumen eingedampft. Wasser (5 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde filtriert, wobei ein Rohprodukt, 0,29 g, Schmp. 158-161ºC, erhalten wurde. Umkristallisation aus 50 %igem wäßrigem Ethanol lieferte die reine Titelverbindung, 0,11 g, Schmp. 164,5-165,5ºC.
    • Beispiel 11 3-Cyano-4-methyl-6-(2-propoxyphenyl-2(1H)-pyridinon
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurde 2-Propoxyacetophenon (8,9 g) mit Essigester in Gegenwart von Natriummethoxid umgesetzt und das Zwischenprodukt wurde mit Cyanacetamid cyclisiert, wobei die Titelverbindung, 0,2 g, Schmp. 180- 180,5ºC (aus Acetonitril) erhalten wurde.
    • Beispiel 12 3-Cyano-5-methyl-6-(2-Dropoxvphenyl)-2(1H)-pyridinon
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 ergab 2-Propoxypropiophenon (9,6 g) die Titelverbindung, 3,0 g, Schmp. 213- 214,5ºC (aus Acetonitril).
    • Beispiel 13 3-Cyano-6-(2-(1,1,2,3,3,3-hexafluorpropoxy)-phenyl)-2(1H)- pyridinon
  • Eine Suspension aus Natriumhydrid (0,024 g, 50% in Öl) und 3-Cyano-6-(2-hydroxyphenyl)-2(1H)-pyridin (1,06 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde unter Rühren erwärmt, wobei eine klare gelbe Lösung erhalten wurde. Hexafluorpropylen wurde bei 10ºC durch die Lösung geleitet, bis ungefähr 0,95 g absorbiert waren. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht stehengelassen, dann in Wasser gegossen, wobei ein Feststoff, 1,69 g, erhalten wurde. Umkristallisation aus Acetonitril lieferte die reine Titelverbindung, 0,4 g, Schmp. 220-222ºC.
  • Das Ausgangsmaterial für das Vorstehende wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. Folglich lieferte 2-Hydroxyacetophenon (10,2 g) 3-Cyano-6-(2-hydroxyphenyl)- 2(1H)-pyridinon, 4,4 g, Schmp. 317-320ºC (aus wäßrigem Ethanol).
    • Beispiel 14 3-Cyano-6-(2-propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinthion
  • 2-Propoxyacetophenon (2,14 g) und Dimethylformamiddimethylacetal (2 ml) wurden zusammen in Dimethylformamid (10 ml) 18 Stunden auf 130ºC erhitzt. Cyanothioacetamid (1,6 g) wurde zugesetzt, das Erhitzen wurde 2 Stunden fortgesetzt und dann wurde das kühle Gemisch in Wasser gegossen (100 ml). Das wäßrige Gemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Eindampfen des Extrakts ergab einen Rückstand, der durch Mitteldruckchromatographie (Kieselerde, Dichlormethan:Methanol-Gemische) gereinigt wurde, wobei ein Feststoff, 0,35 g, Schmp. 127-128ºC, erhalten wurde. Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol lieferte die reine Titelverbindung, 0,22 g, Schmp. 130-131ºC.
    • Beispiel 15 1,2-Dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(2-propoxyphenyl) pyridin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 3-Cyano-4-methyl-6-(2-propoxyphenyl)- 2(1H)-pyridinon (0,75 g) und 5 normalem Kaliumhydroxid (15 ml) wurde in einem Stahldruckgefäß 4 Stunden auf 140ºC erhitzt, dann wurde die kühle Lösung mit Salzsäure angesäuert. Eine Suspension aus dem erhaltenen Feststoff in wäßriger Salzsäure (pH 1) wurde auf einem Dampfbad 20 Minuten erwärmt, abgekühlt, und filtriert, wobei die Titelverbindung, 0,71 g, Schmp. 175- 177ºC erhalten wurde.
    • Beispiel 16 1,2-Dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(2-propoxyphenyl)-pyridin-3-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(2-propoxyphenyl)pyridin-3-carbonsäure (0,75 g), Methanol (50 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (0,5 ml) wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Rückstand, der nach Eindampfen übrigblieb, wurde mit Wasser (30 ml) behandelt und Kaliumcarbonat wurde bis zu einem pH-Wert von 10 zugesetzt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Wasser und mit Ether gewaschen, wobei die Titelverbindung, 0,6 g, Schmp. 167-169ºC, erhalten wurde.
    • Beispiel 17 1,2-Dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(2-propoxyphenyl)pyridin-3- carboxamid
  • 1,2-Dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(2-propoxyphenyl)pyridin-3- carbonsäuremethylester (0,53 g) und gesättigtes methanolisches Ammoniak (25 ml) wurden in einem verschlossenen Gefäß 34 Stunden auf 70-85ºC erhitzt. Der Rückstand nach dem Eindampfen wurde mit Methanol (10 ml) verrieben, wobei ein Feststoff, 50,28 g, Schmp. 239-242ºC, erhalten wurde. Umkristallisation aus Ethanol lieferte die Titelverbindung, 0,18 g, Schmp. 244- 246ºC.
    • Beispiel 18 3-Cyano-6-(2-cyclopropylmethoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon
  • Ein Gemisch aus 2-(Cyclopropylmethoxy)acetophenon (15 g), Dimethylformamid (45 ml) und Dimethylformamiddimethylacetal (12,75 ml) wurde unter Rühren 25 Stunden auf 140ºC erhitzt, dann wurde Cyanacetamid (8,29 g) zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 18 Stunden erhitzt. Das kühle Gemisch wurde zu Wasser (200 ml) und Diethylether (100 ml) zugesetzt und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser und dann mit Ethanol gewaschen. Digerieren mit Acetonitril ergibt die Titelverbindung, 6,1 g, Schmp. 250-252ºC (aus Acetonitril).
    • Beispiel 19 6-(2-Butoxyphenyl)-3-cyano-2(1H)-pyridinon
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 ergab 2-Butoxyacetophenon (15,36 g) die Titelverbindung, 5,56 g, Schmp. 218- 219ºC (aus Acetonitril).
    • Beispiel 20 6-(2-Allyloxyphenyl)-3-cyano-2(1H)-pyridinon
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 ergab 2-Allyloxyacetophenon (15,84 g) die Titelverbindung, 7,76 g, Schmp. 229- 231ºC (aus Dimethylformamid).
    • Beispiel 21 3-Cyano-6-[2-(2-methylpropoxy)phenyl]-2(1H)-pyridinon
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 ergab 2-(2-Methylpropoxy)acetophenon (15 g) die Titelverbindung, 3,96 g, Schmp. 235ºC (aus Acetonitril).
    • Beispiel 22 6-(2-Ethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carboxamid
  • 30 %iges Wasserstoffperoxid (12,45 ml) wurde während einer Stunde unter Rühren einer Lösung aus dem Produkt des Beispiels 9 (2 g) und Kaliumhydroxid (2,24 g) in Wasser (20 ml) bei 65ºC zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde wurde das Gemisch mit Salzsäure angesäuert, wobei die Titelverbindung, 2,06 g, Schmp. 218-220ºC (aus Ethanol), erhalten wurde.
    • Beispiel 23 6-(2-Cyclopropylmethoxyphenyl-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3- carboxamid
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 22 ergab das Produkt des Beispiels 18 (2 g) die Titelverbindung, 2 g, Schmp. 160- 161,5ºC (aus Acetonitril).
    • Beispiel 24 6-(2-Butoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carboxamid
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 22 ergab das Produkt des Beispiels 19 (2,01 g) die Titelverbindung, 2,09 g, Schmp. 190-191ºC (aus Acetonitril).
    • Beispiel 25 6-(2-Allyloxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carboxamid
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 22 ergab das Produkt des Beispiels 20 (1,89 g) die Titelverbindung, 1,74 g, Schmp. 210-212ºC (aus Dimethylformamid).
    • Beispiel 26 6-[2-(2-Methylpropoxy)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3- carboxamid
  • Ein Gemisch aus dem Produkt des Beispiels 21 (1,39 g), Mangandioxid auf Kieselgel (9 g) und Benzol (150 ml) wurde unter Rühren über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Weiteres Mangandioxid auf Kieselgel (0,9 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff wurde mit heißem Methanol gewaschen. Eindampfen der Benzol- und Methanollösungen ergab die Titelverbindung, 1,39 g, Schmp. 180ºC (aus Methanol).
    • Beispiel 27
  • Arzneimittel zur oralen Verabreichung werden durch Kombinieren des Folgenden hergestellt: % Gew./Gew. 6-(2-Propoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carboxamid 2% Gew./Gew. Sojalecithin in Sojabohnenöl Hydriertes Pflanzenfett und Bienenwachs
  • Die Formulierungen werden dann in einzelne Weichgelatinekapsein gefüllt.
    • Beispiel 28
  • Ein Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung wird durch Auflösen der Titelverbindung des Beispiels 17 (0,02 g) in Polyethylenglykol 300 (25 ml) unter Erhitzen hergestellt. Diese Lösung wird dann mit Wasser für Injektionen Ph. Eur. (auf 100 ml) verdünnt. Die Lösung wird dann durch Filtration durch ein 0,22 Mikrometer Membranfilter sterilisiert und in sterilen Behältern versiegelt.
    • Beispiel 29 1,2-Dihydro-5-methyl-2-oxo-6-(2-propoxyphenyl)pyridin-3- carboxamid
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 22 ergab das Produkt des Beispiels 12 (1,50 g) die Titelverbindung, 0f75 g, Schmp. 238,5-239,5ºC (aus Acetonitril).

Claims (14)

1. Verbindung der Formel (1):
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei X ein O- oder S-Atom bedeutet,
R¹ einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub3;&submin;&sub5;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl- oder einen mit 1 bis 6 Fluoratomen substituierten C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest darstellt,
R² ein Wasserstoffatom, einen Rest -CN, -CONR&sup5;R&sup6;, -CO&sub2;R&sup7;, eine 5-Tetrazolylgruppe, einen Rest -NO&sub2;, -NH&sub2; oder -NHCOR&sup8; bedeutet, wobei R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellen,
R³ ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt, mit der Maßgabe, daß R¹ keine Methylgruppe bedeutet, wenn R² eine Gruppe -CO&sub2;H, -CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3; oder -CN darstellt, X ein O-Atom bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom darstellt und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X ein O-Atom darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ ein C&sub2;&submin;&sub6;- Alkylrest ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ ein C&sub3;&submin;&sub5;- Alkenylrest ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R² ein Wasserstoffatom, eine CN-, 5-Tetrazolyl- oder NO&sub2;-Gruppe bedeutet.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R² einen Rest -CONR&sup5;R&sup6; darstellt, wobei der Rest -NR&sup5;R&sup6; eine Aminogruppe bedeutet.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R² einen Rest -CO&sub2;R&sup7; darstellt, wobei R&sup7; eine Methylgruppe bedeutet.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:
3-Cyano-6-(2-propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon,
6-(2-Propoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carboxamid,
6-(2-Propoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carbonsäure,
6-(2-Propoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carbonsäuremethylester,
6-(2-Propoxyphenyl)-3-(1H-tetrazol-5-yl)-2(1H)-pyridinon,
6-(2-Propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon,
3-Nitro-6-(2-propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon,
3-Cyano-6-(2-ethoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon,
3-Amino-6-(2-propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon,
3-Cyano-4-methyl-6-(2-propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon,
3-Cyano-5-methyl-6-(2-propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon,
3-Cyano-6-(2-(1,1,2,3,3,3-hexafluorpropoxy)phenyl)-2(1H)-pyridinon,
3-Cyano-6-(2-propoxyphenyl)-2(1H)-pyridinthion,
1,2-Dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(2-propoxyphenyl)pyridin-3-carbonsäure,
1,2-Dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(2-propoxyphenyl)pyridin-3-carbonsäuremethylester,
1,2-Dihydro-4-methyl-2-oxo-6-(2-propoxyphenyl)pyridin-3-carboxamid,
3-Cyano-6-(2-cyclopropylmethoxyphenyl)-2(1H)-pyridinon,
6-(2-Butoxyphenyl)-3-cyano-2(1H)-pyridinon,
6-(2-Allyloxyphenyl)-3-cyano-2(1H)-pyridinon,
3-Cyano-6-[2-(2-methylpropoxy)phenyl]-2(1H)-pyridinon,
6-(2-Ethoxyphenyl-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carboxamid,
6-(2-Cyclopropylmethoxyphenyl-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3- carboxamid,
6-(2-Butoxyphenyl-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carboxamid,
6-(2-Allyloxyphenyl-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carboxamid oder
6-[2-(2-Methylpropoxy)phenyl]-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3- carboxamid,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung als Arzneimittel.
12. Arzneimittel, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren umfaßt:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (2):
wobei R¹, R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind und Y einen ersetzbaren Rest darstellt,
mit einer Verbindung der Formel (3):
wobei X wie in Anspruch 1 definiert ist und R&sup9; einen wie in Anspruch 1 definierten Rest R² oder einen Vorläufer davon darstellt;
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (4):
wobei X, R³, R&sup4; und R&sup9; wie vorstehend definiert sind, mit einem Reagens, das einen Rest R¹ bereitstellt, und anschließend, falls erforderlich:
Umwandeln eines Restes R&sup9; in einen Rest R²;
gegebenenfalls Erzeugen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
14. Verwendung einer Verbindung der Formel (7):
wobei X, R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind, nur daß R¹ eine Methylgruppe bedeuten kann, wenn R² eine Gruppe -CO&sub2;H, -CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3; oder -CN darstellt, X ein O-Atom bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom darstellt und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
bei der Herstellung eines Arzneimittels, das eine Bronchodilatator- und/oder antiallergische Wirkung aufweist.
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