DE68911699T2

DE68911699T2 - Diamin-Verbindungen.

Info

Publication number: DE68911699T2
Application number: DE89300400T
Authority: DE
Inventors: Brian Geoffrey Main
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1988-01-21
Filing date: 1989-01-17
Publication date: 1994-04-28
Anticipated expiration: 2009-01-18
Also published as: IT8919116A0; GB2214181B; EP0325406A3; JPH021439A; GB8801304D0; GB2214181A; DE68911699D1; IT1232303B; FR2626175B1; FR2626175A1; JP2656594B2; ES2061964T3; EP0325406B1; EP0325406A2; GB8900981D0

Description

Die Erfindung bezieht sich auf 1,2-Ethylendiamin-Verbindungen und Salze davon, auf Verfahren zur Herstellung dieser Diamin-Verbindungen sowie auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen bzw. die pharmazeutisch zulässigen Salze davon enthalten. Die Verbindungen und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze besitzen eine selektive Wirkung auf die periphären kappa- Opiatrezeptoren.
In der US-PS 4 145 435 ist angegeben, daß cis- und trans- N-(2-Aminocycloaliphatische)-2-arylacetamid-Derivate eine kräftige analgetische Wirkung besitzen. Die europäische Patentveröffentlichung 110 879 beschreibt trans-N-(2- Aminocyclohexyl)-2-thienylacetamid-Derivate und die europäische Patentveröffentlichung 126 612 beschreibt cis- und trans-N-[2-(2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1- yl)cycloaliphatische]-2-benzolacetamid-Derivate, die alle eine analgesische Wirkung besitzen.
In der anhängigen europäischen Patentanmeldung 245 545 sind gewisse offenkettige Ethylendiamin-Verbindungen beschrieben und beansprucht, die eine beträchtlich verbesserte analgesische Wirkung gegenüber entsprechenden bekannten Verbindungen besitzen. Die Erfindung der vorstehend genannten anhängigen europäischen Patentanmeldung beruht auf der Feststellung, daß der in den oben erwähnten Verbindungen vorliegende cycloaliphatische Ring für die Aktivität nicht wesentlich ist, und weiterhin auf der Feststellung, daß, vorausgesetzt das stereochemische Zentrum ist bei dem zum amidischen Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoff beibehalten, die offenkettige Ethylendiamin-Struktur die Einführung einer großen Reihe von Substituenten ermöglicht, was ansonsten nicht möglich wäre, wodurch Verbindungen erhalten werden können, die eine wesentlich verbesserte analgesische Wirkung gegenüber bekannten Verbindungen besitzen.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Feststellung, daß Verbindungen, die eine selektive Wirkung auf periphäre kappa-Rezeptoren ausüben, erhalten werden, wenn eine Phenyl-Gruppe, die in der meta-Stellung durch ein Radikal, das eine organische Base, eine organische Säure oder ein quaternäres Ammoniumsalz enthält (und gegebenenfalls noch weiter) substituiert ist, an dem Kohlenstoffatom vorliegt, das dem amidischen Stickstoffatom der oben erwähnten offenkettigen Ethylendiamin-Verbindungen benachbart ist, wobei der meta-Substituent so ausgewählt ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einem pH von 7,4 einen log D von weniger als 0,5 aufweisen (wobei der log D der Logarithmus des Verteilungskoeffizienten zwischen Octan-1- ol und wäßrigem Puffer ist). Die Nebenwirkungen, die mit zentralwirkenden kappa-Agonisten verknüpft sind, wie z.B. Dysphorie und andere CNS-Probleme, werden deshalb durch die erfindungsgemäßen Verbindungen beträchtlich verringert.
Gemäß einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I

Formel I (siehe weiter unten)

worin
R¹ für eine Halogenophenyl-, Dihalogenophenyl-, Nitrophenyl-, Cyanophenyl- oder Trifluoromethylphenyl- Gruppe steht;
X für eine einfache Bindung, -CH&sub2;&submin;, -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;-, -S(O)-CH&sub2;-, -S(O)&sub2;-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;- steht;
R² für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl steht;
R³ für eine Phenyl-Gruppe steht, die in der meta-Stellung durch ein Radikal, das eine organische Base, eine organische Säure oder ein quaternäres Ammoniumsalz enthält, substituiert ist und gegebenenfalls weiter substituiert ist durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-(C1 oder 2-alkyl)amino, Carboxamido, Mono- oder Di-(C1 oder 2-alkyl)carboxamido, Ureido oder C&sub1;&submin;&sub3;-Acylamino;
R&sup4; und R&sup5;, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl-, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub4;&submin;&sub7;-Cycloalkylalkyl-Gruppe stehen; oder
R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres aus Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthält;
sowie Racemate davon und die Salze dieser Verbindungen oder Racemate;
wobei die Gruppe -R³ so ausgewählt ist, daß die hier definierten Verbindungen der Formel I oder Racemate davon oder Salze der hier definierten Verbindungen der Formel I oder Racemate davon bei pH 7,4 einen log D von weniger als 0,5 aufweisen (wobei log D der Logarithmus des Verteilungskoeffizienten zwischen Octan-1-ol und wäßrigem Puffer ist).
Sofern nicht anderes angegeben ist, beziehen sich Hinweise auf Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen auf solche Gruppen, die sowohl gerade oder verzweigt sein können.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich dasjenige Kohlenstoffatom, das in Formel 1 den R³-Substituenten trägt. Es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung die Racemate der Verbindungen der Formel I wie auch diejenigen optisch aktiven Enantiomere umfaßt, welche an dem oben erwähnten asymmetrischen Kohlenstoffatom die absolute Konfiguration aufweisen, wie sie durch Synthese aus einer entsprechenden natürlichen (L)-α-Aminosäure, wie sie in Formel I angegeben ist, erhalten wird. Diese Verbindungen besitzen die nützlichen physiologischen Eigenschaften der hier beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterhin kann der Substituent R³ mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung die racemische Form solcher Verbindungen, wie auch all einzelnen optischen Isomere davon umfaßt, welche die oben angegebenen nützlichen physiologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen. Es ist Fachleuten allgemein bekannt, wie solche Isomere getrennt und wie ihre physiologischen Eigenschaften bestimmt werden können.
Die vorliegende Erfindung umfaßt die Salze der Verbindungen der Formel I oder der Racemate davon. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß für pharmazeutische Anwendung die genannten Salze pharmazeutisch zulässig sein sollen. Andere Salze können jedoch beispielsweise bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch zulässigen Salze verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Salze umfassen Säureadditionssalze, beispielsweise mit Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, und mit organischen Säuren, wie z.B. Malein- und Fumarsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen bei pH 7 einen log D von weniger als 0,5. Der Verteilungskoeffizient (D) bei pH 7 zwischen Octan-1-ol und wäßrigem Puffer einer erfindungsgemäßen Verbindung kann wie weiter unten beschrieben bestimmt werden.
Wenn R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom für einen 4- bis 7gliedrigen Ring stehen, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, dann sind spezielle Werte für diesen Ring die Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Morpholinyl- oder Piperidinyl-Gruppe.
Spezielle Werte für R¹ sind Chlorophenyl, z.B. 3- Chlorophenyl oder 4-Chlorophenyl; Dichlorophenyl, z.B. 3,4- Dichlorophenyl; Bromophenyl, z.B. 4-Bromophenyl; Fluorophenyl, z.B. 3-Fluorophenyl oder 4-Fluorophenyl; Difluorophenyl, z.B. 3,4-Difluorophenyl; Trifluoromethylphenyl, z.B. 4-(Trifluoromethyl)phenyl; Nitrophenyl, z.B. 4-Nitrophenyl; und Cyanophenyl, z.B. 4- Cyanophenyl.
Spezielle Werte für X sind -CH&sub2;-, -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-, insbesondere -CH&sub2;-.
Spezielle Werte für R² sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Isopropyl, insbesondere Methyl.
Spezielle Werte für R³ sind Phenyle, die in der meta- Stellung substituiert sind durch:
i) eine Gruppe der Formel II,
-Y-W-M II
worin Y für eine einfache Bindung, -S-, -O- oder -NR- (wobei R Wasserstoff, Methyl, Formyl oder Acetyl bedeutet) steht, W für eine gegebenenfalls verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylen-Kette steht und M für die Gruppe -NR&sup7;R&sup8;R&sup9; (wobei R&sup7;, R&sup8; und R&sup9;, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils eine C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl- oder Aralkyl- Gruppe bedeuten) steht;
(ii) eine Gruppe der Formel III,
worin Y¹ für -O- oder -S- steht, W für eine gegebenenfalls verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylen-Kette steht und R¹&sup0;, R¹¹ und R¹², welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen oder R¹&sup0; und R¹¹ zusammen für eine C2 oder 3-Alkylen- Kette stehen, derart, daß R¹&sup0; und R¹¹ zusammen mit dem dazwischenliegenden Radikal der Formel IV
einen 4,5-Dihydroimidazol-2-yl oder 3,4,5,6- Tetrahydropyrimidin-2-yl-Ring bilden und R¹² für Wasserstoff oder Methyl steht oder R¹¹ und R¹² zusammen für eine C4 oder 5-Alkylen-Kette stehen, derart, daß R¹¹ und R¹² zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden und R¹&sup0; für Wasserstoff oder Methyl steht;
(iii) eine Gruppe der Formel V,
worin W¹ für eine gegebenenfalls verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylen-Kette steht und R¹&sup0;, R¹¹ und R¹² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
(iv) eine Gruppe der Formel VI,
worin R² für eine gegebenenfalls verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen-Kette steht und R¹&sup0;, R¹¹ und R¹² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
(v) eine Gruppe der Formel VII,
worin Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, W³ für eine gegebenenfalls verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylen-Kette steht oder, wenn Y für eine einfache Bindung steht, W³ auch für eine einfache Bindung oder eine gegebenenfalls verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen-Kette stehen kann und R¹&sup0;, R¹¹, R¹² und R¹³, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen oder R¹&sup0; und R¹² zusammen für eine C&sub2; oder &sub3;-Alkylen-Kette stehen, derart, daß R¹&sup0; und R¹² zusammen mit dem dazwischenliegenden Radikal der Formel IVa einen 4,5-Dihydroimidazol-2-yl- oder 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl-Ring oder ein Tautomer davon bilden und R¹¹ und R¹³ unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder entweder R¹&sup0; und R¹¹ zusammen oder R¹² und R¹³ zusammen für eine C&sub4; oder &sub5;-Alkylen-Kette stehen, derart, daß entweder R¹&sup0; und R¹¹ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden und R¹² und R¹³ unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder R¹² und R¹³ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom für einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring stehen und R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen; oder
(vi) eine Gruppe der Formel VIII,
worin Y und W² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A für eine Carbon- oder Sulfonsäure steht.
Wenn R³ für eine Phenyl-Gruppe steht, die zusätzlich zu dem Substituenten in der meta-Stellung weitere Substituenten trägt, dann werden solche weiteren Substituenten insbesondere ausgewählt aus Chlor, Fluor, Methyl, Methoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Monomethylamino, Dimethylamino, Carboxamido, Monomethylcarboxamido, Dimethylcarboxamido, Ureido und Acetylamino. Jedoch steht R³ insbesondere für eine Phenyl-Gruppe die unsubstituiert ist, außer daß sie natürlich den hier definierten Substituenten in der meta-Stellung trägt.
R³ wird vorzugsweise so ausgewählt, daß die organische Base, die organische Säure oder das quaternäre Ammoniumsalz an das Phenyl in der meta-Stellung über Sauerstoff oder -NH- gebunden ist.
Spezielle Werte für R&sup4; und R&sup5;, welche gleich oder verschieden sein können, sind jeweils eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- Gruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl-Gruppe. Spezielle Werte für R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom sind 5- oder 6gliedrige heterocyclische Ringe, insbesondere dann, wenn das Stickstoffatom das einzige Heteroatom ist.
Speziellere Werte für R¹ sind 3,4-Dichlorophenyl und 4- Trifluoromethylphenyl, insbesondere 3,4-Dichlorophenyl.
Ein speziellerer Wert für R² ist Methyl.
Speziellere Werte für R³ sind Phenyle, die in der meta- Stellung substituiert sind durch:
(i) eine Gruppe der Formel II, worin W für C2 oder 3- Alkylen steht;
(ii) eine Gruppe der Formel III, worin W für -CH&sub2;CH&sub2;- steht;
(iii) eine Gruppe der Formel V, worin W¹ für eine einfache Bindung oder -CH&sub2;CH&sub2;- steht;
(iv) eine Gruppe der Formel VI, worin W&sub2; für -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- steht;
(v) eine Gruppe der Formel VII, worin Y für -O-, -S- oder -NR- steht, wobei R³ die angegebene Bedeutung besitzt, und W³ für -CH&sub2;CH&sub2;- steht; oder eine Gruppe der Formel VII, worin Y für eine einfache Bindung steht und W³ für eine einfache Bindung, -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- steht;
(vi) eine Gruppe der Formel VIII, worin W² für -CH&sub2;- steht.
Wenn die Gruppierung N-R vorliegt, wie in den Formeln II, VII oder VIII, in denen Y N-R bedeuten kann, oder wie in der Formel V, dann ist R insbesondere Wasserstoff.
Wenn die Gruppierung R&sup7;, R&sup8; oder R&sup9; vorliegen, dann werden solche Gruppierungen, welche gleich oder verschieden sein können, insbesondere aus Methyl und Benzyl ausgewählt.
So kann R³ insbesondere für 3-(3- Dimethylaminopropoxy)phenyl in Form eines quaternären Ammoniumsalzes und 3-(3-Carboxymethoxy)phenyl und 3- Guanidinophenyl stehen. So kann R³ insbesondere auch für die 3-Trimethylammoniumpropoxy- und 3- Benzyldimethylammoniumpropoxy-Gruppe stehen, die durch ein entsprechendes Anion, wie z.B. Jodid oder Chlorid, stabilisiert ist.
Speziellere Werte für R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom sind Pyrrolidino, Dimethylamino, Diethylamino, N-Allyl-N-methylamino, N- Isopropyl-N-methylamino, Δ³-Pyrrolino oder Piperidino, insbesondere Pyrrolidino.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind aufgrund ihrer selektiven Wirkung auf periphäre kappa-Rezeptoren die folgenden:
2 (R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3- carboxymethoxyphenyl)ethyl]pyrrolidin,
(R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3- trimethylanimoniumpropoxyphenyl)ethyl]pyrrolidin-jodid,
(R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3- benzyldimethylanimoniumpropoxyphenyl)ethyl]pyrrolidinchlorid,
(R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3- guanidinophenyl)ethyl]pyrrolidin
sowie die Salze davon, insbesondere die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
Besondere Untergruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen können erhalten werden, wenn man irgendeine der oben erwähnten besonderen allgemeinen Definitonen für R, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹², M, W, W¹, W², W³, X, Y oder Y¹ entweder einzeln oder in Kombination mit irgendwelchen anderen speziellen Definitionen für R, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹², M, W, W¹, W², W³, X, Y oder Y¹ nimmt.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, worin R³ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß das Radikal, das eine organische Base, eine organisch Säure oder ein quaternäres Ammoniumsalz enthält, über Sauerstoff oder Schwefel an das Phenyl gebunden ist, bei welchem Verfahren eine Verbindung, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin aber R³ für eine meta-Hydroxyphenyl- oder -Mercaptophenyl-Gruppe steht, die gegebenenfalls weiter wie oben definiert substituiert ist, oder ein Racemat davon mit einer Verbindung der Formel R&sup6;Z, worin Z für ein Austrittsatom oder eine Austrittsgruppe steht und R&sup6; für ein Radikal steht, das eine organische Base, eine organische Säure oder ein quaternäres Ammoniumsalz enthält, steht, wobei R&sup6; gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, umgesetzt wird, worauf
(i) eine gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe unter Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung entfernt wird und/oder
(ii) wenn eine Verbindung der Formel I oder ein Racemat davon in Form einer Base oder einer Säure erhalten wird und ein Salz gewünscht wird, die Verbindung der Formel I oder das Racemat davon unter Bildung eines Salzes mit einer Säure bzw. einer Base umgesetzt wird.
Die Reaktion kann beispielsweise in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie z.B. eines polaren aprotischen Lösungsmittels, z.B. Dimethylformamid, ausgeführt werden. Die Reaktion kann zweckmäßig auch in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erfolgen, wie z.B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -bicarbonats, wie z.B. Kalium-, Natrium- oder Magnesiumcarbonat. Die Reaktion kann beispielsweise bei einer Temperatur von 10ºC bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemischs ausgeführt werden, wie z.B. bei Raumtemperatur.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, worin R³ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß der Substituent in der meta-Stellung ein quaternäres Ammoniumsalz enthält und über Sauerstoff, -NH- oder Schwefel an das Phenyl gebunden ist, bei welchem Verfahren eine Verbindung, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin aber R³ für eine ein tertiäres Amin enthaltende Gruppe steht, quaternisiert wird.
Die Quaternisierung kann zweckmäßig in Gegenwart eines Alkyl- oder Aralkylhalogenids, wie z.B. eines Chlorids, Bromids oder Jodids, beispielsweise Jodomethan oder Benzylchlorid, und vorteilhafterweise in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels ausgeführt werden. Die Quaternisierung kann auch zweckmäßig bei einer Temperatur von 10ºC bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs ausgeführt werden, vorzugsweise bei ungefähr Raumtemperatur. Die Quaternisierung kann beispielsweise in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels, wie z.B. Aceton, erfolgen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, worin R³ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß der Substituent in der meta-Stellung über -NH- an das Phenyl gebunden ist, bei welchem Verfahren eine Verbindung, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin aber R³ für eine meta-Aminophenyl-Gruppe steht (die gegebenenfalls weiter wie oben angegeben substituiert ist), oder ein Racemat davon mit einer Verbindung der Formel R&sup6;Z (worin R&sup6; die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z für ein Austrittsatom oder eine Austrittsgruppe oder eine Cyano-Gruppe steht), worbei R&sup6; gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, umgesetzt wird, worauf
(i) eine gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe unter Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung entfernt wird und/oder
(ii) wenn eine Verbindung der Formel I oder ein Racemat davon in Form einer Base oder einer Säure erhalten wird und ein Salz gewünscht wird, die Verbindung der Formel I oder das Racemat davon unter Bildung eines Salzes mit einer Säure bzw. einer Base umgesetzt wird.
Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur von 0ºC bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemischs, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 25ºC, ausgeführt. Die Reaktion kann beispielsweise in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie z.B. eines C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanols, z.B. Ethanol, ausgeführt werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, bei welchem eine Verbindung der Formel IX (wie sie weiter unten angegeben ist, worin R¹ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y² für eine Säure oder ein aktiviertes Derivat davon steht) mit einer Verbindung der Formel X (wie sie weiter oben angegeben ist, worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) oder einem Racemat davon, gegebenenfalls in geschützter Form, umgesetzt wird und nötigenfalls die so erhaltene Verbindung in die ungeschützte Form überführt wird, um eine Verbindung der Formel I oder ein Racemat davon herzustellen, worauf gegebenenfalls die Verbindung oder das Racemat davon unter Bildung eines Salzes mit einer Säure umgesetzt wird.
Ein solches Verfahren kann dazu verwendet werden, die Verbindungen herzustellen, die den Verbindungen der Formel I entsprechen, worin aber R³ für eine meta-Hydroxyphenyl- oder meta-Aminophenyl-Gruppe steht, wobei diese Phenyl- Gruppe gegebenenfalls weiter wie oben angegeben substituiert ist.
Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel IX verwendet werden, worin Y² für einen Ester oder ein Säurehalogenid, wie z.B. ein Säurechlorid, ein Säureanhydrid oder ein Acylimidazol steht.
Wenn die verwendete Verbindung der Formel IX ein Ester ist, dann kann die Reaktion vorteilhaft in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels oder auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Eine solche Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs. Wenn aber kein Lösungsmittel verwendet wird, dann wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von nicht mehr als 150ºC ausgeführt.
Wenn die verwendete Verbindung der Formel IX ein Säurechlorid, ein Säureanhydrid oder Acylimidazol ist, dann wird die Reaktion vorteilhaft in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels und vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 60ºC ausgeführt.
Die Verbindung der Formel X kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel XI (worin P für ein Wasserstoffatom oder eine Amin-Schutzgruppe steht und R&sup4; und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) so umsetzt, daß diese Verbindung in eine Verbindung der Formel X überführt wird.
Eine solche Überführung kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel X, worin R² für Wasserstoff steht, dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel XI reduziert und hierauf, wenn P in der Verbindung der Formel XI für eine Amin-Schutzgruppe steht, nötigenfalls die erhaltene reduzierte Verbindung von der Schutzgruppe befreit. Wenn eine Verbindung der Formel XI verwendet wird, worin P für eine Amin-Schutzgruppe steht, dann kann alternativ die Verbindung der Formel XI auch vor der Reduktion von der Schutzgruppe befreit werden.
Wenn es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel X herzustellen, worin R² für eine Alkyl-Gruppe steht, dann kann diese Gruppe beispielsweise durch Reduktion vor oder nach der Alkylierung hergestellt werden, oder wenn eine Alkylierung erfolgt, dann kann sie durch reduktive Alkanoylierung unter gleichzeitiger Reduktion hergestellt werden. Wenn alternativ eine Verbindung der Formel XI verwendet wird, worin P für eine geeignete Aminschutzgruppe steht, dann kann diese Verbindung so umgesetzt werden, daß die Schutzgruppe in die gewünschte Alkyl-Gruppe überführt wird.
Wenn es beispielsweise erwünscht ist, eine Verbindung der Formel X herzustellen, worin R² für Methyl steht, dann kann eine Verbindung der Formel X, worin R² für Wasserstoff steht, einer Methylierung unterworfen werden, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wird. Eine solche Verbindung der Formel X, worin R² für Methyl steht, kann auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel XI, worin P für eine geeignete Amin-Schutzgruppe steht, so umsetzt, daß die Amin-Schutzgruppe in eine Methyl-Gruppe umgewandelt wird. Eine solche Reaktion kann beispielsweise unter Verwendung einer Verbindung der Formel XI, worin P für eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe steht, ausgeführt werden, wobei die Reaktion unter Verwendung eines komplexen Aluminiumhydrids als Reduktionsmittel, wie z.B. Lithium-, aluminium-hydrid, erfolgt.
Wenn es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel X herzustellen, worin R² für Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl steht, dann kann eine Verbindung der Formel X, worin R² für Wasserstoff steht, mit Essig- oder Propionsäure oder einem reaktiven Derivat davon oder mit Aceton umgesetzt werden, wobei eine Reduktion erfolgt, so daß die Verbindung der Formel X erhalten wird, worin R² für Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl steht.
Die Verbindung der Formel XI kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XII (wie sie weiter unten angegeben ist, worin P und Y² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) mit einer Verbindung der Formel XIII (wie sie weiter unten angegeben ist, worin R&sup4; und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen).
Eine Verbindung der Formel X kann auch hergestellt werden durch Reduktion einer Verbindung der Formel XIV, worin R², R&sup4; und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei vorzugsweise ein komplexes Aluminiumhydrid als Reduktionsmittel, wie z.B. Lithium-aluminium-hydrid, verwendet wird. Die Verbindung der Formel XIV wird zweckmäßig dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der Formel XV (worin P¹ für eine Amin-Schutzgruppe steht und R², R&sup4; und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) durch an sich bekannte Verfahren in die ungeschützte Form überführt. Die Verbindung der Formel XV kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVI (worin R¹, R² und Y die angegebenen Bedeutungen besitzen) mit einer Verbindung der Formel XIII. Die Verbindung der Formel XVI kann hergestellt werden, indem man einen Aminschutz an einer Verbindung der Formel XVII vornimmt.
Die Verbindungen, die den erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen, worin R³ aber für eine Phenyl-Gruppe steht, die durch Hydroxy oder Amino meta-substituiert ist und die gegebenenfalls wie oben angegeben weiter substituiert sein kann, können auch dadurch hergestellt werden, daß man eine entsprechende Verbindung, worin die genannte Phenyl-Gruppe durch eine Acyloxy- oder Acylamino-Gruppe meta-substituiert ist, hydrolysiert oder daß man eine entsprechende Verbindung, worin die genannte Phenyl-Gruppe durch eine Alkoxy- oder Benzyl-Gruppe meta-substituiert ist, in die ungeschützte Form überführt, wobei man beispielsweise eine starke Säure oder Bortribromid verwendet.
Gegebenenfalls kann eine erfindungsgemäße Verbindung durch an sich bekannte Verfahren in eine andere erfindungsgemäße Verbindung überführt werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen, welche erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen, worin aber R³ für eine Phenyl- Gruppe steht, die durch Hydroxy oder Amino meta- substituiert und gegebenenfalls wie weiter oben angegeben weiter substituiert ist, und worin X für eine Gruppierung -SOCH&sub2;- steht, können dadurch hergestellt werden, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel II oder Formel III, worin X für eine Gruppierung -SCH&sub2;- oder -SOCH&sub2;- steht, oxidiert.
Erfindungsgemäße Verbindungen, welche erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen, worin R³ aber für eine Phenyl- Gruppe steht, die durch Hydroxy oder Amino meta- substituiert und gegebenenfalls weiter wie oben angegeben substituiert ist, und worin X für eine Gruppierung -SOCH&sub2;- steht, können dadurch hergestellt werden, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel II oder III, worin X für eine Gruppierung -SCH&sub2;- steht, oxidiert.
Die Oxidation von -S- oder -SO- zu -SO&sub2;- und die Oxidation von -S- zu -SO- wird zweckmäßig durch an sich bekannte Verfahren ausgeführt, beispielsweise durch die Verwendung von Wasserstoffperoxid, vorteilhafterweise in Gegenwart von Essigsäure oder einer Halogenoessigsäure, z.B. Trifluoroessigsäure, oder einer Peroxysäure, z.B. 3- Chloroperbenzoesäure, und vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten chlorierten Lösungsmittels, wie z.B. Dichloromethan.
Wenn ein 3-Nitrophenylglycin als Ausgangsmaterial verwendet wird, dann kann die Nitrophenyl-Gruppierung gegebenenfalls zu irgendeinem Zeitpunkt während der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen in die entsprechende 3- Aminophenyl-Gruppierung reduziert werden.
Die als Ausgangsmaterialien in den oben erwähnten Verfahren verwendeten Verbindungen können Radikale enthalten, die mit zumindest einigen der beschriebenen Prozesse nicht kompatibel sind, wie es Fachleuten ohne weiteres bekannt ist. In solchen Fällen ist es erwünscht, das Ausgangsmaterial oder die Ausgangsmaterialien durch die Verwendung einer geeigneten Schutzgruppe vor der betreffenden Reaktion zu schützen. Nach Beendigung der Reaktion kann die Schutzgruppe gegebenenfalls entfernt oder gegebenenfalls in Takt gelassen werden, um dann nach der Bildung der Verbindung der Formel I oder des Racemats in geschützter Form entfernt zu werden.
Das jeweilige Ausgangsmaterial kann in racemischer Form oder in der gewünschten optisch aktiven Form vorliegen. Wenn ein Racemat der Verbindung der Formel I erhalten wird, dann kann das gewünschte optisch aktive Enantiomer durch Trennung mit üblichen Techniken erhalten werden. Wenn ein optisch aktives Enantionmer der Verbindungen der Formel I erhalten wird, dann kann ein Racemat gegebenenfalls durch Racemisierung mittels herkömmlicher Techniken erhalten werden.
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen oder Racemate können gegebenenfalls dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung der Formel I oder das Racemat davon mit einer entsprechende Säure umsetzt, vorzugsweise einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert, wie z.B. einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, oder einer organischen Säure, z.B. Fumar- oder Maleinsäure.
Salze der Verbindungen der Formel I oder ihre Racemate können durch herkömmliche Techniken, wie z.B. Ionenaustausch, in die Verbindungen der Formel I oder in die Racemate davon als solche umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von Interesse bei der Behandlung von medizinischen Zuständen, bei denen eine Stimulierung von kappa-Rezeptoren zweckmäßig ist, bei denen es aber erwünscht ist, CNS-Nebenwirkungen (CNS = central nervous system) zu vermeiden. Insbesondere besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hypotensive Aktivität und können gewisse erfindungsgemäße Verbindungen auch eine antiinflammatorische Aktivität besitzen.
Die hypotensive Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde beim Cardiovasculartest an bei Bewußtsein befindlichen Hunden demonstriert. Dieser wurde wie folgt ausgeführt:
Bei Bewußstein befindliche männliche Beagle-Hunde (14 bis 18 kg), welche vorher implantierte dauerhafte Arterien- und Venenkatheter aufweisen, werden bei diesem Test verwendet. Die Tiere werden trainiert, in einem mit einem Kissen versehenen Kasten ruhig zu liegen. Zu Beginn eines jeden Experiments werden zum Vergleich Blutdruck, Herzgeschwindigkeit, E.C.G. und Cardialkraft gemessen. Der aortische Blutdruck wird über einen Druckübertrager gemessen und auf einem direkt schreibenden Oszillograph (MX4 oder M19) angezeigt. Die Herzgeschwindigkeit wird elektronisch über den Pulsdruck erhalten und kontinuierlich angezeigt. Die E.C.G. wird über angelegte Pfotenleitungen (Leitung II) gemessen. Cardialkraftmessungen erfolgen unter Verwendung der nicht-invasiven Technik der Bestimmung des Q-A-Intervalls. Nachdem die Vergleichsmessungen genommen worden sind, wird die Testsubstanz subcutan in einer einzigen Dosis verabreicht. Anschließend werden nach 2, 3 und 5 Stunden wieder Messungen durchgeführt. Zusätzlich werden alle bemerkbaren Nebenwirkungen festgehalten.
Die Testsubstanz wurde mit einer Dosis von 1,0 mg/kg verabreicht und war in einem kleinen Volumen einer 1%igen Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Kochsalzlösung verdünnt worden. Der Träger der Dosis bestand aus 40 % Polyethylenalkohol/10 % Ethanol/40 % Kochsalzlösung. Das Dosisvolumen betrug 5 bis 10 ml.
Wesentliche Änderungen im Blutdruck im Vergleich zu den Vergleichsmessungen wurden festgehalten. Die Standardvergleichsmessungen erfolgten mit Clonidin-250 ug/kg p.o. und Hydrallazin-10 mg/kg p.o.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Forschungswerkzeuge Verwendung finden und können somit bei der Abgrenzung der Rolle der periphären kappa-Rezeptoren im Gegensatz zu den kappa-Rezeptoren des zentralen Nervensystems brauchbar sein.
Die Erfindung betrifft deshalb weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein Racemat davon oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung oder dieses Racemats gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungs- oder Trägermittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können eine für orale, parenterale, topische oder rectale Verabreichung geeignete Form besitzen. So können sie beispielsweise in einer oral verabreichbaren Einheitsdosierungsform vorliegen, beispielsweise als Tabletten oder Kapseln, die gegebenenfalls für eine verzögerte Wirkstoffabgabe eingerichtet sein können. Weitere Formen sind eine injizierbare Form, wie z.B. eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension, oder die Form eines Suppositoriums für rectale Verabreichung oder eine topisch verabreichbare Form, wie z.B. für antiinflamatorische Indikationen, z.B. Salben oder Nasensprays. Die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, wobei übliche Verdünnungs- oder Trägermittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können eine veterinäre wie auch eine menschliche Anwendung besitzen. Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung klinisch beim Menschen verwendet wird, dann wird es empfohlen, Dosen von 10 ug bis 300 mg, beispielsweise 0,1 bis 50 mg 1mal bis 4mal am Tag zu geben, wobei dieser Dosisbereich alle Verabreichungswege umfaßt. Bei den physiologisch aktiven Dosen wurde keine offenkundige Toxizität festgestellt.
Demgemäß betrifft die Erfindung schließlich auch ein Verfahren zur Verringerung einer Hypertension und/oder einer Entzündung bei Warmblütern, bei welchem Verfahren an einen solchen Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines Racemats oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes dieser Verbindung oder dieses Racemats verabreicht wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, worin die Temperaturen in ºC ausgedrückt sind.

Beispiel 1

2(R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3- carboxymethoxyphenyl)ethyl]pyrrolidin-hydrochlorid

2(R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3- hydroxyphenyl)ethyl]pyrrolidin (29,56 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (32,28 g) und trockenes DMF (400 ml) wurden unter Argon gerührt und mit tert-Butyl-bromoacetat (9,2 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (2,5 l) verdünnt, und das Produkt wurde mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert. Die organische Phase wurd 3mal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das durch Blitzchromatographie auf Silica gereinigt wurde, wobei 2 % tert- Butanol in Dichloromethan verwendet wurde. Es wurden 17,1 g eines blaßgelben Öls erhalten, bei dem es sich um den tert- Butylester des gewünschten Produkts handelte.
10,22 g des obigen Esters wurden auf einem Dampfbad während 1 3/4 h mit 100 ml 6N HCl erhitzt und gerüht. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, und das weiße Produkt wurde abfiltriert und während 18 h unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Diese Produkt wurde aus Acetonitril (3700 ml) umkristallisiert und unter Vakuum 18 h bei 60º getrocknet, wobei das Produkt in Form feiner weißer Kristalle erhalten wurde. Fp. 207 bis 8º, Ausbeute 7,7 g.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2(R,S)-N-[2-(N-Methyl- 3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]pyrrolidin wurde wie folgt erhalten:

a) R,S,N-Benzyloxycarbonyl-2-(3-methoxyphenyl)glycin

R,S-2-(3-Methoxyphenyl)glycin (21,72 g) wurde in 120 ml 2N Natriumhydroxid bei 10ºC gerührt, und 23,0 ml Benzylchloroformiat wurden während 0,5 h zugegeben. Nach einem weiteren 1 h dauernden Rühren wurde das Gemisch mit Ether gewaschen und angesäuert, und das erhaltene Öl wurde mit Ether extrahiert. Diese Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei 38,7 g eines blaßgelben Öls erhalten wurde, das beim Stehen mit Hexan kristallisierte. Die blassen, cremefarbenen Kristalle wurden gesammelt, gewaschen und getrocknet, 32,0 g (85 %), Fp. 97,0ºC.

b) R,S,N-Benzyloxycarbonyl-2-(3-methoxyphenyl)glycinpyrrolidid

31,5 g R,S-2-(3-Methoxyphenyl)glycin in 300 ml Ethylacetat wurden in einem Eis/Wasser-Bad abgekühlt und mit 17,8 g Carbonyldiimidazol behandelt. Nach einem 2 h dauernden Rühren bei 10 bis 15ºC wurden 92 ml Pyrrolidin zugegeben (milde exotherme Reaktion). Das Gemisch wurde 1 h gerüht, 3mal mit 2N HCl, je einmal mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;- Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; (+ entfärbender Holzkohle) getrocknet und eingedampft, wobei 36,1 g (98 %) eines sehr blaßgrünen Öls erhalten wurden. Massenspektrum M/e 369 (M + H)&spplus; NMR (Deuterochloroform): δ1,8 (4H, m), δ3,4 (4H, m), δ3,8 (3H, s), δ4,8 (2H, d), δ5,3 (1H, s), δ 6,3 (1H, d), δ6,9 und 7,3 (9H, m).

c) R,S-1-(3-Methoxyphenyl)-1-methylamino-2-(1- pyrrolidino)ethan

11,4 g Lithium-tetrahydroaluminat wurden in 500 ml trockenem THF unter Argon gerührt, und 36,0 g R,S,N- Benzyloxycarbonyl-2-(3-methoxyphenyl)glycin-pyrrolidid wurden während 0,5 h bei 10 bis 15ºC zugegeben. Das Gemisch wurde 0,5 h gerührt und dann 2 h auf 55ºC erhitzt. Nach Abkühlung in Eis wurde das Gemisch sorgfältig mit überschüssiger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung abgeschreckt, filtriert und eingedampft, wobei 36 g farbloses Öl erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

d) R,S-1-(3,4-Dichloro-N-methylacetamido)-1-(3- methoxyphenyl)-2-(1-pyrrolidino)ethan

Das obige Öl wurde in 250 ml Dichloromethan aufgelöst, und 26,8 g 3,4-Dichlorophenylacetylchlorid wurden zugegeben.
Nach 10 min wurden 600 ml Ether zugesetzt, worauf das Gemisch 18 h bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde. Das Produkt (weiße Kristalle) wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet, 3,5 g (73 % Ausbeute).
1,1 g dieses Produkts wurden aus Ethylacetat, das eine Spur Methanol enthielt, umkristallisiert, wobei 850 mg rohes Produkt erhalten wurden, Fp. 221 bis 2ºC.

e) R,S-1-(3,4-Dichloro-N-methylacetamido)-1-(3- hydrophenyl)-2-(1-pyrrolidino)ethan

Eine Lösung von 44,0 g des obigen Methylethers in 290 ml Dichloromethan wurde bei -72º gerührt, und 290 ml 1M Bortribromid in Dichloromethan wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei -70ºC gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und 6 h gerührt. Das Gemisch wurde sorgfältig bei 0º mit 500ml Methanol abgeschreckt, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde über Nacht mit Methanol/Ether (200ml und 300 ml) gerührt und filtriert, wobei das Produkt als weißer Feststoff (30,6 g) erhalten wurde. Es handelte sich um ein Gemisch aus den Hydrochlorid- und Hydrobromid-Salzen der Produkte. (Dieses Gemisch wurde durch Säure/Basen- Filtration bestätigt)
NMK (Deutero-DMSO + Deuteroessigsäure) δ2,1 (4H, m), 2,7 (3H, s), δ3,1-4,2 (8H, m), δ6,1 (1H, 9), δ6,7-7,5 (7H, m).
Massenspektrum (M + H)&spplus; unter +ven FAB-Bedingungen.

3,4-Dichlorophenylacetyl-chlorid

3,4-Dichlorophenylessigsäure (76,8 g) wurde in trockenem Dichloromethan (300 ml) aufgelöst, und Oxalylchlorid (52 g, 36 ml) wurde zu der erhaltenen Lösung in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde vor atmosphärischer Feuchtigkeit mit einem Calciumchlorid-Rohr geschützt und mechanisch gerührt, währenddessen Dimethylformamid (3 Tropfen) zugegeben wurde. Die Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Destillation im Vakuum ergab 80,0 g 3,4- Dichlorophenylacetyl-chlorid, Kp 97 bis 100º/0,6 mm, als viskoses blaßgelbes Öl.

Beispiel 2

(R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3- trimethylammoniumpropoxyphenyl)ethyl]pyrrolidin-iodidhydrochlorid

1,0 g (R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2- (3-dimethylaminopropoxyphenyl)ethyl]pyrrolidin in 5 ml Aceton (analytische Reinheit) wurde mit 0,29 g Jodomethan behandelt. Nach 72 h bei Raumtemperatur hatten sich weiße Kristalle abgeschieden, und das Gemisch wurde filtriert. Der Feststoff wurde verworfen, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das beim Stehen mit Ether kristallisierte. Dieser (hygroskopische) Feststoff wurde getrocknet und aus Aceton/Ether umkristallisiert (wiederum ziemlich hygroskopisch). Er wurde mit Ether gerührt und getrocknet, wobei das Produkt (500 mg) erhalten wurde. Fp. 50 - 3º.
Das Ausgangsmaterial (R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4- dichlorophenylacetamido)-2-(3- dimethylaminopropoxy)phenyl]ethyl]pyrrolidin wurde wie folgt erhalten:
3,46 g (R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2- (3-hydroxyphenyl)ethyl]pyrrolidin in 20 ml Toluol wurden mit 0,375 g 55%igem Natriumhydrid in Mineralöl (unter einer Argonatmosphäre) behandelt, und das Gemisch wurde bei 80º gerührt. 8,0 g Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid wurden in 2 ml Wasser aufgelöst, und überschüssige Natriumhydroxid-Lösung (10 molar) wurde zugegeben. Die Lösung wurde mit 3 x 12 ml Toluol extrahiert, und die Extrakte (nicht gewaschen) wurden über Kaliumhydroxid- Pellets getrocknet und mit Toluol auf 50 ml verdünnt. 25 ml dieser Lösung wurden während 1 h zur Phenoxid-Lösung zugegeben, und 10 mg Natriumjodid wurden zugesetzt. Die Reaktion war sehr langsam, weshalb weitere 25 ml der Halogenid-Lösung zugegeben wurden und das Reaktionsgemisch 16 h auf 80º erhitzt wurde. Nach Verdünnung mit Ethylacetat wurde das Gemisch mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 5,0 g eines blaßgelben Öls erhalten wurden. Diese wurde in Ether aufgelöst, wenige Minuten mit Holzkohle behandelt, filtriert und dann mit einer Lösung von Chlorwasserstoff ein Ethylacetat behandelt. Der gebildete Feststoff, der die Form eines Gummis aufwies, wurde mit Ether gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 3,2 g eines weißen kristallinen Feststoffs erhalten wurden. 700 mg dieses Feststoffs wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, das einige Tropfen Methanol enthielt. Es wurde das reine Dihydrochlorid-monohydrat von 2(R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4- dichlorophenylacetamido)-2-(3- dimethylaminopropoxyphenyl)ethyl]pyrrolidin erhalten, Fp. 174 - 5º.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung (R,S)-N-[2- (N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3- hydroxyphenyl)ethyl]pyrrolidin wurde nach der Vorschrift von Beispiel 1 erhalten.

Beispiel 3

(R,S)-N-(2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3- benzyldimethylammoniumpropoxyphenyl)ethylpyrrolidinchlorid-hydrochlorid-dihydrat

Diese Verbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel 2 hergestellt, wobei Benzylchlorid anstelle von Jodomethan verwendet wurde. Das Produkt war nicht kristallin. Eindampfung der Acetonlösung ergab einen stabilen Schaum.
Analyse: C H N Cl&supmin; Wasser
Gefunden: 61,2 6,8 6,3 5,1 5,1
Theorie: 60,7 6,8 6,4 5,4 5,5
NMR (Deuterochloroform) δ1,75 (4H, breit s), δ2,2-2,6 (6H, m), δ2,7 (5H, t), δ2,9-3,4 (1H, m), δ3,35 (6H, s), δ3,75 (4H, m), δ4,0 (2H, m), δ5,0 (2H, s), δ6,0 (1H,q), δ6,7-7,7 (12H, m).
Massenspektrum m/e 582 (+ ve FAB-Bedingungen).

Beispiel 4

(R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3- guanidinophenyl)ethyl)pyrrolidin-dihydrat

(R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3- aminophenyl)ethyl]pyrrolidin-dihydrochlorid-hemihydrat (400 mg) und Cyanamid (100 mg) wurden zusammen 48 h in Ethanol (10 ml) auf Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit wurde das Ethanol langsam abdampfen gelassen. Der Rückstand wurde auf Silica 7734 (E. Merck) chromatographiert, wobei CHCl&sub3;:MeOH:NH&sub3; (60:40:5 Volumteile) verwendet wurden. Es wurde ein weißer Schaum erhalten.
Dieser wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf 1,5 mm dicken präparativen Aluminiumoxidplatten gereinigt, wobei 20%iges Ethanol/Methylenchlorid verwendet wurde. Der Produktfleck auf dem Aluminiumoxid wurde abgekratzt und mit Methanol extrahiert. Dieses wurde eingedampft und erneut im Methylenchlorid extrahiert. Durch Filtration und Eindampfen wurde das Produkt als weißer Schaum erhalten (86 mg, 18 % Ausbeute).
Analyse: C H N Wasser
Gefunden: 54,6 6,4 15,2 7,3
Theorie: 54,5 6,4 14,5 7,4
für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub5;ClO.2H&sub2;O (484)
Massenspektrum Molekülion 448 (M + H)&spplus;
NMR. H¹NMR (DMSO d&sub6;) 2,0 ppm (CH&sub2; x 2 4H breit) 2,88 (NCH&sub3; 3H Siglett) 3,0-3,22 (CH&sub2;N 2H breit) 3,45-4,1 (CH&sub2;N X 2 4H breit) 3,75-4,2 (ArCH&sub2;CO) 4H Dublett von Dubletts) 6,12 CHAr (1H Dublett von Dubletts) 7,1 - 7,7 (ArH breites Multiplett).
Ausgangsmaterial (R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4- dichlorophenylacetamido)-2-(3-aminophenyl)ethyl]pyrrolidin wurde wie folgt erhalten:

(a) (R,S)-N-[2-Methoxycarbonylamino-2-(3- aminophenyl)acetyl]pyrrolidin

N-Methoxycarbonyl-(R,S)-3-nitrophenylglycin-pyrrolidid (15,0 g) [hergestellt durch Schützen von 3-Nitrophenylglycin in üblicher Weise und anschließende Umsetzung der geschützten Verbindung mit Pyrrolidin in ähnlicher Weise, wie es in Beispiel 1a beschrieben ist] wurde in Eisessig (200 ml) aufgelöst. 3-Nitrophenylglycin kann durch das Verfahren von Sriid und Kjaer, Acta. Chim. Scand. 1963, 17, Steite 2394, hergestellt werden.
Der Katalysator (10 % Pd/C) (2,0 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatomosphäre bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasaufnahme zu Ende war. Die Wasserstoffatmosphäre wurde mit Argon weggespült, und das Gemisch wurde Celite filtriert, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Diese wurde eingedampft und dann mehrere Male mit Toluol azeotropisiert, um die letzten Spuren Essigsäure zu entfernen. Es wurde ein Öl erhalten, das langsam kristallisierte (14,5 g) Fp. 147-9º (Isopropanol).

(b) (R,S)-N-(2-Methylamino-2-(3-aminophenyl)ethyl]pyrrolidin

Das (R,S)-N-[2-methoxycarbonylamino-2-(3- aminophenyl)acetyl]pyrrolidin (5,0 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) aufgelöst und zu einer Suspension von Lithium-aluminium-hydrid (2,0 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) unter Rühren zugegeben, währenddessen unter einer Argonatmosphäre in einen Eisbad gekühlt wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 16 h unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das überschüssige Lithium-aluminium-hydrid unter Verwendung von gestättigter Natriumcarbonat-Lösung zerstört, worauf das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft wurde. Es blieben 3,5 g eines Öls zurück. Dieses Öl wurde unter Verwendung von 30 % Methanol, 70 % Methylenchlorid und 0,1 % wäßrigem Ammoniak (S.G. 0,88) durch eine Merck- Silica-7734-Kolonne hindurchgeschickt, wobei 2,7 g eines Öls als Produkt (68 %) erhalten wurden.
Massenspektrum Molekülion bei 220 (M + H)&spplus; NMR: H¹ NMR: (CD&sub3;CO&sub2;D) 2,0 ppm (CH&sub2;x2 4H breit) 2,55 (NCH&sub3; 3H Singlett) 3,35-4,4 (ein CH&sub2; maskiert durch Wasser von CD&sub3;CO&sub2;D) (CH&sub2;Nx3 6H Mulitplett) 4,75 (CH 1H Triplett) 6,85-7,5 (CH aromatisch x 4 4H Mulitplett).

(c) (R,S)-N-(2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2- (3,4-dichlorophenylacetamido)phenyl-ethyl]pyrrolidin

(R,S)-N-[2-Methylamino-2-(3-aminophenyl)ethyl]pyrrolidin (14,3 g) wurde in Dichloromethan (1200 ml) aufgelöst, und 3,4-Dichlorophenylacetylchlorid (29,2 g) wurde langsam unter Eiskühlung zur gerührten Lösung zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ether trituriert und filtriert. Es wurde ein nahezu weißer Feststoff erhalten, 34,0 g, Fp. 249-251º (Methanol/Ethylacetat).

(d) (R,S)-N-(2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3- aminophenyl)ethyl]pyrrolidin-hydrochlorid

(R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3,4- dichlorophenylacetamidophenyl)ethyl]pyrrolidin (34 g) wurde in 20:80 Wasser:Ethanol (Volumenverhältnis) (200 ml), welches Natriumhydroxid-Pellets (20 g) enthielt, über Nacht auf Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, bis der größte Teil des Ethanols entfernt war, und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und abschließend getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, Ausbeute 21,0 g.
Eine Probe ergab mit etherischen Clorwasserstoff einen weißen Feststoff (Dihydrochlorid) Fp. 248-9º (Methanol/Ethylacetat).
Der oben erwähnte Octan-1-ol/Wasser-Verteilungskoeffizient kann wie folgt bestimmt werden:
Die zu testende Verbindung wird in Puffer (0,01 M Phosphat, pH 7,4), der mit dem organischen Lösungsmittel vorgesättigt worden ist, aufgelöst (1 mg/50 ml). Das UV-Spektrum wird aufgenommen, um sicherzustellen, daß die UV-Absorption zwischen 0,3 und 1,5 Einheiten für mindestens eine Bande im Spektrum, vorzugsweise bei λ > 250 nm, liegt. Die Lösung wird filtriert, um überschüssiges festes Material zu entfernen, und mittels einer Pipette (5 ml) in ein verstöpseltes Reagenzrohr überführt. Das gewünschte Volumen Octan-1-ol, das beim entsprechenden pH mit Wasser vorgesättigt worden ist, wird dann wiederum mit einer Pipette in das Reagenzrohr überführt. Idealerweise sollte das wäßrige/organische Verhältnis derart sein, daß eine Absorptionsänderung von 50 % erreicht wird, obwohl ein wäßriges Mindestvolumen von 3 ml erforderlich ist. Das zugestöpselte Reagenzrohr wird dann mehrere Minuten heftig geschüttelt und dann 15 min stehen gelassen. Das Gemisch wird mittels einer Pipette in ein Zentrifugenrohr überführt und gegenüberliegend einem zweiten Rohr, das ein gleiches Volumen Wasser enthält, in die Zentrifuge eingesetzt und 10 min mit 3600 U/min rotiert. Das Zentrifugenrohr wird entfernt, und die obere Schicht wird sorgfältig mit einer Pasteur-Pipette entnommen. Eine zweite Zentrifugierung kann nach diesem Verfahren nötig sein, um die Schichten wieder zu trennen. Unter Verwendung einer zweiten klaren Pasteur- Pipette, die bis zum Boden in das Zentrifugenrohr eintaucht, wird mit einem angelegten positiven Druck die wäßrige Schicht (2 bis 3 ml) in die Kuvette überführt, wobei darauf geachtet wird, keine Tröpfchen der organischen Schicht überzuführen. Das UV-Spektrum dieser Lösung wird aufgenommen und dem UV-Spektrum der wäßrigen Ausgangsgrundlösung überlagert, wobei die Bezugnahme jeweils gegen wäßrigen Puffer erfolgt. Das Spektrum der Grundlösung sollte mit dem ursprünglichen Spektrum verglichen werden, um sicherzustellen, daß kein Abbau der Verbindung während des Versuches stattgefunden hat.
Der Verteilungskoeffizient D, wird unter Verwendung der folgenden Gleichung errechnet
AB,w = Absorption in wäßriger Phase vor Zugabe der organischen Schicht
AA,w = Absorption in wäßriger Phase nach Zugabe der organischen Schicht
Vw = Volumen der wäßrigen Phase
Vo = Volumen der organischen Phase.
Das Ergebnis muß immer gleich sein, welche Wellenlänge auch immer verwendet wird. In allen Fällen wird die Messung durch Wiederholung des Versuchs bestätigt, wobei eine Verteilung vom organischen Lösungsmittel in das Wasser erfolgt. Das Ergebnis des umgekehrten Versuchs kann durch den folgenden Ausdruck berechnet werden
AA,o = Absorption in organischer Phase vor Zugabe des Puffers
AB,o = Absorption in organischer Phase nach Zugabe des Puffers.

Beispiele von pharmazeutischen Zusammensetzungen

Beispiel A

Tabletten:

Jede Tablette enthält:
2(R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2-(3- carboxymethoxyphenyl-ethyl]pyrrolidinhydrochlorid 0,1 mg
Dicalciumphosphat 42 mg
Methylcellulose, U.S.P. (15 c.p.s) 1,6 mg
Lactose 6 mg
Calciumstearat 0,5 mg
Der aktive Bestandteil und das Dicalciumphosphat werden gut gemischt, mit einer 7,5%igen wäßrigen Methylcellulose- Lösung granuliert, durch ein Sieb Nr. 8 hindurchgeführt und getrocknet. Das erhaltene Granulat wird dann durch ein Sieb Nr. 12 hindurchgeführt, mit den üblichen Bestandteilen (Lactose und Calciumstearat) gemischt und gepreßt, wobei Tabletten erhalten werden, von denen jede annähernd 50 mg wiegt.

Beispiel B:

Kapseln:

Jede Kapsel enthält:
Erfindungsgemäße Verbindung 0,2 mg
Lactose U.S.P 47 mg
Stärke U.S.P. 2,5 mg
Calciumstearat 0,35 mg
Die oben erwähnten Bestandteile werden in eine feinpulverisierte Form überführt, sorgfältig gemischt und dann in Hartgelatinekapseln mit geeigneter Größe eingefüllt.
-Y-W-M II
-Y-W²-A VIII
R¹-X-Y² IX

Claims

1. Verbindungen der Formel I,

worin

R¹ für eine Halogenophenyl-, Dihalogenophenyl-, Nitrophenyl-, Cyanophenyl- oder Trifluoromethylphenyl- Gruppe steht;

X für eine einfache Bindung, -CH&sub2;&submin;, -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;-, -S(O)-CH&sub2;-, -S(O)&sub2;-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH&sub2;- steht;

R² für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl steht;

R³ für eine Phenyl-Gruppe steht, die in der meta- Stellung durch ein Radikal, das eine organische Base, eine organische Säure oder ein quaternäres Amnioniumsalz enthält, substituiert ist und gegebenenfalls weiter substituiert ist durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Mono- oder Di-(C1 oder 2-alkyl)amino, Carboxamido, Mono- oder Di-(C1 oder 2-alkyl)carboxamido, Ureido oder C&sub1;&submin;&sub3;-Acylamino;

R&sup4; und R&sup5;, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl-, C&sub3;&submin;&sub5;-Alkinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl- oder C&sub4;&submin;&sub7;-Cycloalkylalkyl-Gruppe stehen; oder

R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 4- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres aus Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthält;

sowie Racemate davon und die Salze dieser Verbindungen oder Racemate;

wobei die Gruppe -R³ so ausgewählt ist, daß die hier definierten Verbindungen der Formel I oder Racemate davon oder Salze der hier definierten Verbindungen der Formel I oder Racemate davon bei pH 7,4 einen log D von weniger als 0,5 aufweisen (wobei log D der Logarithmus des Verteilungskoeffizienten zwischen Octan-1-ol und wäßrigem Puffer ist).

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R³ für Phenyl steht, das in der meta-Stellung substituiert ist durch

(i) eine Gruppe der Formel II,

-Y-W-M II

worin Y für eine einfache Bindung, -S-, -O- oder -NR- (wobei R Wasserstoff, Methyl, Formyl oder Acetyl bedeutet) steht, W für eine gegebenenfalls verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylen-Kette steht und M für die Gruppe -NR&sup7;R&sup8;R&sup9; (wobei R&sup7;, R&sup8; und R&sup9;, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils eine C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe bedeuten) steht;

(ii) eine Gruppe der Formel III,

worin Y¹ für -O- oder -S- steht, W für eine gegebenenfalls verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylen-Kette steht und R¹&sup0;, R¹¹ und R¹², welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen oder R¹&sup0; und R¹¹ zusammen für eine C2 oder 3-Alkylen-Kette stehen, derart, daß R¹&sup0; und R¹¹ zusammen mit dem dazwischenliegenden Radikal der Formel IV

einen 4,5-Dihydroimidazol-2-yl- oder 3,4,5,6- Tetrahydropyrimidin-2-yl-Ring bilden und R¹² für Wasserstoff oder Methyl steht oder R¹¹ und R¹² zusammen für eine C4 oder 5-Alkylen-Kette stehen, derart, daß R¹¹ und R¹² zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden und R¹&sup0; für Wasserstoff oder Methyl steht;

(iii) eine Gruppe der Formel V,

worin W¹ für eine gegebenenfalls verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylen-Kette steht und R¹&sup0;, R¹¹ und R¹² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;

(iv) eine Gruppe der Formel VI,

worin R² für eine gegebenenfalls verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen-Kette steht und R¹&sup0;, R¹¹ und R¹² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;

(v) eine Gruppe der Formel VII,

worin Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, W³ für eine gegebenenfalls verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylen- Kette steht oder, wenn Y für eine einfache Bindung steht, W³ auch für eine einfache Bindung oder eine gegebenenfalls verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen- Kette stehen kann und R¹&sup0;, R¹¹, R¹² und R¹³, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen oder R¹&sup0; und R¹² zusammen für eine C2 oder 3-Alkylen-Kette stehen, derart, daß R¹&sup0; und R¹² zusammen mit dem dazwischenliegenden Radikal der Formel IVa

einen 4,5-Dihydroimidazol-2-yl- oder 3,4,5,6- Tetrahydropyrimidin-2-yl-Ring oder ein Tautomer davon bilden und R¹¹ und R¹³ unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder entweder R¹&sup0; und R¹¹ zusammen oder R¹² und R¹³ zusammen für eine C4 oder 5-Alkylen-Kette stehen, derart, daß entweder R¹&sup0; und R¹¹ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden und R¹² und R¹³ unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder R¹² und R¹³ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom für einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring stehen und R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen; oder

(vi) eine Gruppe der Formel VIII,

-Y-W²-A VIII

worin Y und W² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A für eine Carbon- oder Sulfonsäure steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, bei welchen die organische Base, die organische Säure oder das quaternäre Ammoniumsalz über Sauerstoff oder -NH- an die meta-Stellung des Phenyls gebunden ist.

4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sup4; und R&sup5;, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenyl-Gruppe stehen oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom für einen 4- bis 7gliedrigen Ring stehen, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält.

5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R¹ für Chlorophenyl, Dichlorophenyl, Bromophenyl, Fluorophenyl, Difluorophenyl, Trifluoromethylphenyl, Nitrophenyl oder Cyanophenyl steht.

6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X für -CH&sub2;-, -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- steht.

7. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R³ für Phenyl steht, das in der meta-Stellung substituiert durch

(i) eine Gruppe der Formel II von Anspruch 2, worin W für C2 oder 3-Alkylen steht;

(ii) eine Gruppe der Formel III von Anspruch 2, worin W für -CH&sub2;CH&sub2;- steht;

(iii) eine Gruppe der Formel V von Anspruch 2, worin W¹ für eine einfache Bindung oder -CH&sub2;CH&sub2;- steht;

(iv) eine Gruppe der Formel VI von Anspruch 2, worin W² für -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- steht;

(v) eine Gruppe der Formel VII von Anspruch 2, worin Y für -O-, -S- oder -NR-(wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt) steht und W³ für -CH&sub2;CH&sub2;- steht; oder eine Gruppe der Formel VII von Anspruch 2, worin Y für eine einfache Bindung steht und W³ für eine einfache Bindung, -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- steht; oder

(vi) eine Gruppe der Formel VIII von Anspruch 2, worin W² für -CH&sub2;- steht.

8. Verbindungen nach Anspruch 7, worin, wenn die Gruppe N-R vorliegt, wie in Formel II, VII oder VIII von Anspruch 2, wenn Y N-R bedeutet, oder wie in Formel V von Anspruch 2, R für Wasserstoff steht.

9. Verbindungen nach Anspruch 7 oder 8, worin, wenn die Gruppierungen R&sup7;, R&sup8; oder R&sup9; anwesend sind, diese Gruppierungen, welche gleich oder verschieden sein können, aus Methyl oder Benzyl ausgewählt sind.

10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R³ für 3-(3-Dimethylaminopropoxy)phenyl in Form eines quaternären Ammoniumsalzes, 3-(3- Carboxymethoxy)phenyl oder 3-Guanidinophenyl oder für eine durch ein geeignetes Anion stabilisierte 3- Trimethylammonium-propoxy- oder 3-Benzyldimethylammonium-propoxy-Gruppe steht.

11. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom für eine Pyrrolidino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, N-Allyl-N-methylamino-, N-Isopropyl-N- methylamio-, Δ³-Pyrrolidino- oder Piperidino-Gruppe stehen.

12. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich

2(R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2- (3-carboxymethoxyphenyl)ethyl]pyrrolidin,

(R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2- (3-trimethylammoniumpropoxyphenyl)ethyl]pyrrolidinjodid,

(R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2- (3-benzyldimethylammoniumpropoxyphenyl)ethyl]pyrrolidin-chlorid,

(R,S)-N-[2-(N-Methyl-3,4-dichlorophenylacetamido)-2- (3-guanidinophenyl)ethyl]pyrrolidin

sowie die Salze davon.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I von Anspruch 1 oder eines Salzes davon, bei welchem

(a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I von Anspruch 1 eine Verbindung der Formel IX

R'-X-Y² IX

worin R¹ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y² für eine Säure oder ein aktiviertes Derivat davon steht, mit einer Verbindung der Formel X,

worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder einem Racemat davon, gegebenenfalls in geschützter Form, umgesetzt wird und nötigenfalls die so erhaltene Verbindung in die ungeschützte Form überführt wird, um eine Verbindung der Formel I von Anspruch 1 oder ein Racemat davon herzustellen, und gegebenenfalls diese Verbindung oder dieses Racemat unter Bildung eines Salzes mit eine Säure umgesetzt wird;

(b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I von Anspruch 1, worin R³ für eine Phenyl-Gruppe steht, die in der meta-Stellung durch Hydroxy oder Amino und gegebenenfalls weiter wie oben definiert substituiert ist, eine entsprechende Verbindung, worin die genannte Phenyl-Gruppe in der meta-Stellung durch eine Acyloxy- oder Acylamino-Gruppe substituiert ist, hydrolysiert wird oder eine entsprechende Verbindung, worin die genannte Phenyl-Gruppe in der meta-Stellung durch eine Alkoxy- oder Benzyl-Gruppe substituiert ist, in die ungeschützte Form überführt wird;

(c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I von Anspruch 1, worin R³ für eine Phenyl-Gruppe steht, die in der meta-Stellung durch Hydroxy oder Amino und gegebenenfalls weiter wie oben definiert substituiert ist, und X für eine Gruppierung -SO&sub2;CH&sub2;- steht, eine entsprechende Verbindung der Formel II oder III von Anspruch 2, worin X für eine Gruppierung -SCH&sub2;- oder -SOCH&sub2;- steht, oxidiert wird;

(d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I von Anspruch 1, worin R³ für eine Phenyl-Gruppe steht, die in der meta-Stellung durch Hydroxy oder Amino und gegebenenfalls weiter wie oben definiert substituiert ist, und X für eine Gruppierung -SOCH&sub2;- steht, eine entsprechende Verbindung der Formel II oder III von Anspruch 2, worin X für eine Gruppierung -SCH&sub2;-, steht oxidiert wird;

(e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I von Anspruch 1, worin R³ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß das eine organische Base, eine organische Säure oder ein quaternäres Animoniumsalz enthaltende Radikal über Sauerstoff oder Schwefel an das Phenyl gebunden ist, eine Verbindung, die einer Verbindung der Formel I von Anspruch 1 entspricht, worin aber R³ für eine meta-Hydroxyphenyl oder -Mercaptophenyl- Gruppe steht, die gegebenenfalls weiter wie oben substituiert ist, oder ein Racemat davon mit einer Verbindung der Formel R&sup6;Z, worin Z für ein Austrittsatom oder eine Austrittsgruppe steht und R&sup6; für ein Radikal, das eine organische Base, eine organische Säure oder ein quaternäres Ammoniumsalz enthält, steht, wobei R&sup6; gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, umgesetzt wird, worauf (i) eine gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe unter Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung entfernt wird und/oder (ii), wenn eine Verbindung der Formel I von Anspruch 1 oder ein Racemat davon in Form einer Base oder einer Säure erhalten wird und ein Salz gewünscht wird, diese Verbindung der Formel I von Anspruch 1 oder das Racemat davon zur Bildung eines Salzes mit einer Säure bzw. einer Base umgesetzt wird;

(f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I von Anspruch 1, worin R³ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß der Substituent in der meta-Stellung ein quaternäres Amnioniumsalz enthält und über Sauerstoff, -NH- oder Schwefel an das Phenyl gebunden ist, eine Verbindung, welche einer Verbindung der Formel I von Anspruch 1 entspricht, worin aber R³ für eine ein tertiäres Amin enthaltende Gruppe steht, quaternisiert wird;

(g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I von Anspruch 1, worin R³ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß der Substituent in der meta-Stellung über -NH- an das Phenyl gebunden ist, eine Verbindung, die einer Verbindung der Formel I von Anspruch 1 entspricht, worin aber R³ für eine meta- Aminophenyl-Gruppe steht (die gegebenenfalls weiter wie oben definiert substituiert ist), oder ein Racemat davon mit einer Verbindung der Formel R&sup6;Z, worin R&sup6; die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z für ein Austrittsatom oder eine Austrittsgruppe oder eine Cyano-Gruppe steht, wobei R&sup6; gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, umgesetzt wird, worauf (i) eine gegebenenfalls anwesende Schutzgruppe unter Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung entfernt wird und/oder (ii), wenn eine Verbindung der Formel I von Anspruch 1 oder ein Racemat davon in Form einer Base oder Säure erhalten wird und ein Salz gewünscht wird, diese Verbindung der Formel I von Anspruch 1 oder das Racemat davon zur Bildung eines Salzes mit einer Säure bzw. Base umgesetzt wird.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I von Anspruch 1 oder ein Racemat davon oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung oder dieses Racemats gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger- oder Verdünnungsmittel enthält.