HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Die Erfindung betrifft eine Vorstufe für Prostaglandine, nämlich 10-
substituiertes-5,9-Dioxatricyclo-[6.4.0.0.2,6]dodecan-4-on, das eine neue
Verbindung ist und als Zwischenprodukt für die Herstellung von
Prostaglandinen nützlich ist, sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung.
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Prostaglandine (die im folgenden als PGs bezeichnet werden) sind der
allgemeine Name für eine Verbindung mit dem Grundskelett, das durch die
Formel:
α-Kette
ω-Kette
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dargestellt wird. Prostaglandine werden beispielsweise in Geweben, Organen,
Metaboliten von Menschen und Tieren gefunden. Die PGs haben in letzter Zeit
beachtliche Beachtung gefunden, da sie als verschiedene Arten von
Arzneimitteln wegen ihrer großen Vielzahl physiologischer Aktivitäten verwendet
werden können. Kürzlich wurde versucht neue PGs und ihre Derivate zu
entwickeln, die eine spezifische Aktivität gegenüber einem pathologischen
Zustand, der kontrolliert werden soll, mit geringeren oder ohne Nebenwirkungen
besitzen. Die Anmelderin hat die Synthese und die pharmakologischen
Aktivitäten von PGs untersucht, bei denen die 13- und 14-Stellungen gesättigt sind
und das Kohlenstoffatom in der 15-Stellung eine Carbonylgruppe bildet, d.h.
von 13,14-Dihydro-15-keto-PGs und gefunden, daß diese eine spezifische
Aktivität im Vergleich mit natürlichen PGs besitzen (japanische Patentanmeldung
Nrn. 18326/1988 und 108329/1988 etc.).
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Gemäß einem typischen und bekannten Verfahren zur Herstellung von PG-
Derivaten müssen zwangsweise mindestens drei Verfahren verwendet werden, um
eine Schutzgruppe für die Carbonylgruppe in der ω-Kette einzuführen, bevor
die α-Kette in die Verbindung (4) eingeführt wird, die sich von dem Corey-
Lacton ableitet. Dies ist in dem Syntheseschema dargestellt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die Erfindung betrifft ein einfaches Verfahren zur Verringerung der
Zahl der Verfahren zum Schutz der Carboxylgruppe in der ω-Kette und der
Hydroxylgruppen an dem fünfgliedrigen Ring bei der Herstellung von
13,14-Dihydro-15-keto-PGs mit hohen Ausbeuten.
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Die Erfindung betrifft weiterhin neue Verbindungen, die als
Zwischenprodukte bei dem obigen Verfahren erhalten werden, d.h. 10-substituiertes-
5,9-dioxatricyclo[6.4.0.02,6]-dodecan-4-on.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen, nämlich 10-
substituiertes-5,9-dioxatricyclo[6.4.0.02,6]dodecan-4-on, die als
Zwischenprodukte für die Herstellung von 13,14-Dihydro-15-keto-PGs nützlich sind,
die durch die Formel [II] dargestellt werden:
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worin R&sub1; eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe,
die besteht aus einer C&sub1;-C&sub9;-Alkylgruppe, die verzweigt sein kann, einer C&sub5;-
oder C&sub6;-Cycloalkylgruppe, einer Phenylgruppe oder einer Benzylgruppe und R&sub2;
eine gesättigte oder ungesättigte C&sub1;-C&sub9;-Kohlenwasserstoffgruppe, die
gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer
Methylgruppe, einer C&sub1;-C&sub2;-Alkoxygruppe oder einer Phenoxygruppe substituiert
sein kann, bedeutet.
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Die Verbindung,
10-substituiertes-5,9-Dioxatricyclo[6.4.0.02,6]-dodecan-4-on, kann durch Umsetzung einer Verbindung mit einer 3'-Oxoalkyl-gruppe
in der 6-Stellung, d.h. 7-Hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on, dargestellt
durch die Formel [I]:
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worin R&sub2; die gleiche Bedeutung wie oben gegeben besitzt mit einer
Hydroxylverbindung R&sub1;OH, worin R&sub1; die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, um in
Anwesenheit eines sauren Katalysators die Ringbildung zwischen der
Hydroxylgruppe in der 7-Stellung und der Carbonylgruppe in der 3'-Stellung zu
verursachen.
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Die Verbindung [I], das Ausgangsmaterial, ist selbst gut bekannt und
kann aus dem im Handel erhältlichen Corey-Lacton nach einem an sich
bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein typisches Verfahren zur Herstellung
der Verbindung [I] besteht darin, das Corey-Lacton (1) der Collins-0xidation
unter Bildung des Aldehyds (2) zu unterwerfen, den so erhaltenen Aldehyd mit
Phosphonat mit einer 2-Oxo(substituierten)Kohlenwasserstoffgruppe, wie
Dimethyl(2-Oxoalkyl)phosphonat umzusetzen und das so erhaltene α,β-ungesättigte
Keton zu reduzieren und dann p-Phenylbenzoat zu eliminieren.
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Die Verbindung [II], bei der die Carbonylgruppe und die Hydroxylgruppe
beschützt sind, kann durch Zyklisierung zwischen der Carbonylgruppe in der
3'-Stellung und der Hydroxylgruppe in der 7-Stellung, wie zuvor erwähnt,
hergestellt werden.
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13,14-Dihydro-15-keto-PGs können durch Einführung der gewünschte α-
Kette in die Verbindung [II], Umwandlung einer erforderlichen funktionellen
Gruppe und schließlich Hydrolyse des Rings hergestellt werden.
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Bei der obigen Reaktion kann R&sub1;OH ein niedriger Alkohol, wie
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkohole, die einen oder mehrere Substituent(en) enthalten können,
insbesondere Methylalkohol, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, t-Butylalkohol; ein
alicyclischer Alkohol, wie Cyclohexanol; oder ein Alkohol, der eine
aromatische Gruppe enthält, wie Phenole, Benzylalkohole und ähnliche sein. Es ist
bevorzugt, einen niedrigen Alkohol, wie Methylalkohol und Ethylalkohol zu
verwenden, da er verwendet wird, nur um die Carbonylgruppe und
Hydroxylgruppe durch Änderung der Verbindung (I) in eine stabile Ringverbindung
(II) zu schützen. R&sub1;OH kann in überschüssiger Menge, bezogen auf die
Verbindung (I) verwendet werden, wobei die Menge nicht beschränkt ist, aber
bevorzugt 2 bis 100 ml für 1 g Verbindung (I) hinsichtlich industrieller,
praktischer und wirtschaftlicher Überlegungen beträgt.
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Der saure Katalysator kann eine Mineralsäure, wie Schwefelsäure; eine
organische Säure wie Alkylsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, eine Carbonsäure,
wie Oxalsäure; ein quaternäres Ammoniumsalz, wie Pyridinhydrogenchlorid;
eine Lewis-Säure, wie Bortrifluoridetherat; ein saures Ionenaustauschharz,
wie Amberist oder eine ähnliche Verbindung sein, und er kann unter den
sauren Katalysatoren ausgewählt werden, die üblicherweise für die Ketalbildung
eingesetzt werden. Am meisten bevorzugte Katalysatoren sind
Alkylsulfonsäure, wie Methylsulfonsäure, Camphersulfonsäure und ähnliche,
Arylsulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, quaternäre Ammoniumsalze, wie Pyridin-p-
toluolsulfonat und saure Ionenaustauschharze, wie Amberist 15 und ähnliche.
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Der saure Katalysator kann in einer Menge von 0,001 bis 100 Mol-%,
bevorzugter 0,01 bis 50 Mol-%, bezogen auf die Verbindung der Formel [I],
verwendet werden.
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Das Reaktionsmedium kann zwangsweise das verwendete R&sub1;OH selbst,
gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Alkylhalogenide wie Dichlormethan, Nitrile wie
Acetonitril und Ether, wie Tetrahydrofuran oder ähnliche Verbindungen
enthalten. Die Reaktion kann bevorzugt zwischen Raumtemperatur und der
Rückflußtemperatur des verwendeten R&sub1;OH bei Normaldruck oder höherem Druck
durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls unter der Entfernung
des Wassers, das während der Reaktion gebildet wird, fortgeführt werden. Die
Reaktionszeit beträgt im allgemeinen etwa 1-48 Stunden.
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In der Verbindung [I] kann R&sub2; irgendein Kohlenwasserstoff sein, der
der ω-Kette der gewünschten PGs entspricht, der gesättigt oder ungesättigt
sein kann und ein oder mehrere Substituenten enthalten kann. Obgleich die
Zahl der ω-Kette der üblichen PGs acht beträgt (d.h. die Zahl der
Kohlenstoffatome in R&sub2; beträgt 5) ist die vorliegende Erfindung darauf nicht
beschränkt, und R&sub2; kann eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 9
Kohlenstoffatomen sein, und es kann gegebenenfalls mit mindestens 1 Halogenatom, einer
Hydroxylgruppe, einer Methylgruppe, einer C&sub1;-C&sub2;-Alkoxygruppe oder einer
Phenoxygruppe substituiert sein.
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R&sub2; können aliphatische Kohlenwasserstoffe, alicyclische
Kohlenwasserstoffe, wie eine Cyclohexylgruppe, aromatische Kohlenwasserstoff-, wie
eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe und eine ähnliche Gruppe sein, und es
kann eine oder mehrere verzweigte ungesättigte Bindung(en) und/oder einen
oder mehrere Substituenten an irgendeiner (der) Stellung(en) enthalten.
Bevorzugte Gruppen von R&sub2; enthalten einen oder mehrere Substituent(en), wie
(ein) Halogenatom(e), (eine) Hydroxylgruppe(n), (eine) Methylgruppe(n) in
der 4'-Stellung, wenn R&sub2; eine aliphatische Gruppe bedeutet und die
Kohlenstoffatome von R&sub2; mit 4', 5', 6'...in dieser Reihenfolge, beginnend
von dem Kohlenstoffatom, das benachbart zu dem Kohlenstoffatom ist, das mit
3' in der Formel [I] numeriert ist (die Kohlenstoffatome, die mit 4', 5',
6'... numeriert sind, entsprechen den Kohlenstoffatomen in den 16-, 17-, 18-
...Stellungen üblicher PGs)numeriert sind; C&sub1;-C&sub2;-Alkoxygruppen oder
Phenoxygruppen, die einen oder mehrere Substituenten in der 4'-Stellung aufweisen
können; Methylgruppe in der 7'-Stellung (19-Stellung von PGs); und/oder C&sub1;-
C&sub2;-Alkoxygruppen (d.h. eine Methoxygruppe oder eine Ethoxygruppe) in der 8'-
Stellung (20-Stellung von PGs). Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen
[II] sind solche, bei denen die Gruppe R&sub2; sechs oder mehr als sechs
Kohlenstoffatome enthält, und sich der (die)zuvor erwähnte Substituent(en) im
Hinblick auf PGs von solchen Verbindungen [II] herleitet(n). Bevorzugte
Beispiele für R&sub2; sind Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 1-Chlorpentyl,
1-Fluorpentyl, 1,1-Difluorpentyl, 1-Fluorhexyl, 1-Hydroxypentyl, 1-Hydroxyhexyl, 1-
Methylpentyl, 1-Methylhexyl, 1-Methylheptyl, 1,1-Dimethylpentyl,
4-Methylpentyl, 5-Methylhexyl, 5-Methylheptyl, m-Trifluormethylphenoxymethyl und
ähnliche.
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Die Verbindungen [II], die durch Umsetzung der Verbindungen [I] mit
R&sub1;OH erhalten werden, können Isomere enthalten, entsprechen der sterischen
Konfiguration des Corey-Lactons (1), und Isomere können bei der Ringbildung
gebildet werden.
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Die Verbindungen [I], die sich von den (-)Corey-Lactonen nach einem an
sich bekannten Verfahren ableiten, werden durch die Formel [I'] dargestellt.
Die Verbindungen, die durch die Formel [II'] dargestellt werden, können
durch Ringbildung der Verbindungen [I'] mit R&sub1;OH in Anwesenheit eines sauren
Katalysators hergestellt werden.
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Die Verbindungen [II'] umfassen alle möglichen Isomere.
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Die Verbindung [II'], die sich von der Verbindung [I''] herleitet,
worin R&sub2; beispielsweise 1-Fluoralkyl bedeutet und die bei der Ringbildung in
zwei Isomere, d.h. in ein Isomeres mit einer größeren Polarität und in ein
anderes mit einer geringeren Polarität durch Dünnschichtchromatographie
getrennt werden kann.
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Die 13,14-Dihydro-15-keto-PGs können durch Einführen der α-Kette in
die erfindungsgemäße Verbindung [II] und dann anschließende Hydrolyse des
Rings der erhaltenen Verbindung hergestellt werden.
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Die PGs, die erhalten werden, enthalten keine Isomeren, welches
Isomere [II'] oder [II"] als Verbindung [II] man auch immer verwendet. Daher
sind beide Isomeres von [II'] oder jene von [II"] als Zwischenprodukte von
PGs geeignet.
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Typische Verfahren zur Herstellung von 13,14-Dihydro-15-keto-PGs aus
der Verbindung [II] werden im folgenden erläutert.
13,14-Dihydro-15-keto-PGE&sub2; (12):
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Die Verbindung [II] wird mit DIBAL-H an der Carbonylgruppe in
4-Stellung unter Bildung des Lactols (10) reduziert, in das die α-Kette durch
Umsetzung mit beispielsweise (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid
eingeführt wird, wobei die Verbindung (11) erhalten wird. Die Verbindung (11)
wird verestert, der Collins-Oxidation an der Hydroxylgruppe in 9-Stellung
unterworfen (die Bezugnahme erfolgt auf die Stellungszahl des
Kohlenstoffatoms üblicher PGs) und dann wird unter Ringöffnung hydrolysiert.
13,14-Dihydro-15-keto-PGE&sub1;s:
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Die Verbindungen können durch Reduktion der Verbindung (11) an der
Doppelbindung der α-Kette unter Verwendung von Palladiumkatalysatoren oder
wie solchen unter Wasserstoffatmosphäre und dann durch Behandlung des
reduzierten Materials auf ähnliche Weise wie bei PGE&sub2; erhalten werden.
13,14-Dihydro-6,15-diketo-PGE&sub1;s:
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Die Carboxylgruppe der Verbindung (11) wird verestert, und die
entstehende Verbindung wird zwischen der Doppelbindung der α-Kette und der
Hydroxylgruppe
in 9-Stellung unter Verwendung von N-Bromsuccinimid oder Iod unter
Bildung einer halogenierten Verbindung zyklisiert. Die Dehydrohalogenierung
der entstehenden Verbindung unter Verwendung von DBU ergibt das 6-Keto-
Zwischenprodukt, das der Collins-Oxidation an der Hydroxylgruppe in
9-Stellung und dann der Hydrolyse zur Ringöffnung unterworfen wird.
13,14-Dihydro-15-keto-PGF&sub2;s:
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Diese Verbindungen können durch Hydrolyse des Rings der Verbindung
(11) nach dem Schutz der Carboxylgruppe hergestellt werden.
13,14-Dihydro-15-keto-PGF&sub1;s:
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Diese Verbindungen können durch Reduktion der Doppelbindung der α-
Kette nach dem Schutz der Carboxylgruppe der Verbindung (11) und der
darauffolgenden Hydrolyse des Rings hergestellt werden.
13,14-Dihydro-6,15-diketo-PGF&sub1;s:
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6-Keto-Zwischenprodukte, die bei der Herstellung von 13,14-Dihydro-
6,15-diketo-PGE&sub1;s, wie zuvor erwähnt, erhalten wurden, werden ohne Collins-
Oxidation hydrolysiert, um den Ring zu öffnen.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die
Verbindungen entsprechend den IUPAC-Regeln bezeichnet werden.
Syntheseschema
Beispiel 1
(1) Synthese von (1R,2R,6S,8R,10RS,10SR)-10-[1(RS)-Fluorpentyl]-10-
methoxy-5,9-dioxatricyclo-[6.4.0.02,6]dodecan-4-on:
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(1S,5R,6R,7R)-6-[4(RS)-Fluor-3-oxo-1-octyl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (2,08 g) wurde in Methanol gelöst, dann wurde eine
katalytische Menge an p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugegeben, das Gemisch
wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine
gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegeben und dann erfolgte die
übliche Aufarbeitung. Es wurde ein Rohprodukt erhalten, das der
Säulenchromatographie unterworfen wurde (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), wobei
das Diastereoisomere der Titelverbindung (Ausbeute: 1,47 g, 62,8%) erhalten
wurde.
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Das NMR-Spektrum der so erhaltenen Verbindung ist wie folgt:
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δ: 0,67 - 1,05 (3H,m), 1,07 - 2,98 (16H,m), 3,18 (1,5H,s), 3,25 (1,5H,s),
3,01 - 3,77 (1H,m), 4,00 - 4,25(0,5H,m),4,55 - 5,05(1,5H,m).
(2) Synthese von
(1R,3RS,3SR,6R,7R,8S)-7-[6-Carbomethoxy-(Z)-2-hexenyl]-3-[1(RS)-fluorpentyl]-3-methoxy-2-oxabicyclo[4.3.0]nonan-8-ol:
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(1R,2R,6S,8R,10RS,10SR)-10-[1(RS)-Fluorpentyl]-10-methoxy-5,9-dioxatricyclo[6.4.0.02,6]dodecan-4-on (1,445 g) wurde mit DIBAL-H (1,5M, 10 ml) in
Toluol bei -78ºC reduziert. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde ein rohes
Lactol als Gemisch von Diastereoisomeren erhalten. Das so erhaltene Material
wurde mit einem Ylid, das sich von
(4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid ableitete in DMSO umgesetzt und das entstehende Material wurde wie
üblich aufgearbeitet. Es wurde die rohe Carbonsäure als Gemisch von
Diastereoisomeren erhalten. Die rohe Carbonsäure wurde mit einer Diazomethanlösung
in Ether umgesetzt und das bei der üblichen Aufarbeitung erhaltene rohe
Material wurde der Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 7 : 1 - 5 : 1)
unterworfen, wobei ein Isomeres mit geringerer Polarität (0,370 g, 18,5%),
ein Isomeres mit größerer Polarität (0,555 g, 27,8%) der Titelverbindung und
ein Gemisch von beiden (0,487 g, 24,4%) erhalten wurden.
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Das NMR-Spektrum und das Massenspektrum des Isomeren mit geringerer
Polarität sind wie folgt:
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δ: 0,66 - 1,04 (3H,m), 1,08 - 2,63 (23H,m), 3,21(3H,s), 3,06
- 3,73(1H,m), 3,61(3H,s), 3,94 - 4,35(1,5H,m), 4,69(0,5H,m), 5,12
- 5,75(2H,m);
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MASS (EI) m/z: 400(M&spplus;), 382(M&spplus; -H&sub2;O), 364(M&spplus; -2H&sub2;O).
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Das NMR-Spektrum und das Massenspektrum des Isomeren mit größerer
Polarität sind wie folgt:
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δ : 0,68 - 1,04(3H,m), 1,04 - 2,63(23H,m), 3,17(3H,s), 3,04
- 3,52(1H,m), 3,63(3H,s), 4,02 - 4,34(1,5H,m), 4,67(0,5H,m), 5,16
- 5,64(2H,m).
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MASS (EI) m/z: 400(M&spplus;), 382(M&spplus; -H&sub2;O), 380(M&spplus; -HF).
(3) Synthese von (1R,3RS,3SR,6R,7R)-7-[6-Carbomethoxy-(Z)-2-hexenyl]-
3-[1(RS)-fluorpentyl]-3-methoxy-2-oxabicyclo[4.3.0]nonan-8-on:
(a) Synthese eines Isomeren mit geringerer Polarität:
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Ein Isomeres mit geringerer Polarität von (1R,3RS,3SR,6R,7R,8S)-7-[6-
Carbomethoxy-(Z)-2-hexenyl]-3-[1(RS)-fluorpentyl]-3-methoxy-2-oxabicyclo[4.3.0]nonan-8-ol (0,233 g) wurde der Collins-Oxidation in
Methylenchlorid bei Raumtemperatur unterworfen. Zu dem Reaktionsgemisch wurde
Natriumhydrogensulfat zugegeben. Das bei der üblichen Aufarbeitung erhaltene
Rohprodukt wurde der Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1)
unterworfen, wobei ein Isomeres mit geringerer Polarität der Titelverbindung
erhalten wurde (0,207 g, 89,7%).
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Das NMR-Spektrum und das Massenspektrum der so erhaltenen Verbindung
sind wie folgt:
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δ : 0,65 - 1,06(3H,m), 1,08 - 2,83(22H,m), 3,29(3H,s), 3,63(3H,s),
3,49 - 4,00(1H,m), 4,00 - 4,26(0,5H,m), 4,57 - 4,80(0,5H,m), 4,86
- 5,69(2H,m).
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MASS (EI) m/z: 398(M&spplus;), 380(M&spplus; -H&sub2;O), 378(M&spplus; -HF), 367(M&spplus; -OCH&sub3;)
(b) Synthese eines Isomeren mit größerer Polarität:
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Ein Isomeres mit größerer Polarität von (1R,3RS,3SR,6R,7R,8S)-7-[6-
Carbomethoxy-(Z)-2-hexenyl]-3-[1(RS)-fluorpentyl]-3-methoxy-2-oxabicyclo[4.3.0]nonan-8-ol (0,197 g) wurde auf gleiche Weise wie oben bei (a)
beschrieben behandelt, wobei ein Isomeres mit größerer Polarität der
Titelverbindung (Ausbeute 0,174 g, 88,6%) erhalten wurde.
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Das NMR-Spektrum und das Massenspektrum der so erhaltenen Verbindung
sind:
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δ : 0,68 - 1,06(3H,m), 1,06 - 2,76(22H,m), 3,22(3H,s), 3,63(3H,s),
3,68 - 4,03(1H,m), 4,06 - 4,29(0,5H,m), 4,59 - 4,82(0,5H,m), 5,10
- 5,56(2H,m).
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MASS (EI) m/z: 398(M&spplus;), 380(M&spplus; -H&sub2;O), 378(M&spplus; -HF), 367(M&spplus; -OCH&sub3;).
Beispiel 2
(1) Synthese von
(1R,2R,6S,8R,10RS,10SR)-10-Ethoxy-10-[1(RS)-fluorpentyl]-10-ethoxy-5,9-dioxatricyclo[6.4.0.02,6]dodecan-4-on:
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In einen Kolben, ausgerüstet mit einem Soxhlet-Extraktor, der mit
Molekularsieben 3A gefüllt ist, wurde (1S,5R,6R,7R)-6-[4(RS)-Fluor-3-oxo-1-octyl]-7-
hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (3,49 g) gegeben und in einer
Lösungsmittelmischung aus Ethanol und Benzol (1 : 5) gelöst. Dann wurde eine
katalytische Menge p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugegeben und drei Stunden am
Rückfluß erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wäßrige
Lösung aus Natriumbicarbonat gegeben und dann erfolgte die übliche
Aufarbeitung. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Säulenchromatographie (Hexan :
Ethylacetat = 5 : 1) unterworfen, wobei ein Diastereoisomeres der
Titelverbindung (Ausbeute: 2,92 g, 67,4%) erhalten wurde.
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Das NMR-Spektrum des Produktes ist:
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δ : 0,72 - 1,02(3H,m), 1,17(3H,t,J=7Hz), 1,02 - 2,04(12H,m), 2,04
- 2,87(4H,m), 3,15 - 3,82(3H,m), 4,00 - 4,23(0,5H,m), 4,54 - 4,97(1,5H,m).
(2) Synthese von
(1R,3RS,3SR,6R,7R,8S)-7-[6-Carboethoxy-(Z)-2-hexenyl]-3-[1(RS)-fluorpentyl]-3-ethoxy-2-oxabicyclo[4.3.0]nonan-8-ol:
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(1R,2R,6S,8R,10RS,10SR)-10-Ethoxy-10-[1(RS)-fluorpentyl]-5,9-dioxatricyclo[6.4.0.02,6]dodecan-4-on (2,91 g) wurde mit DIBAL-H (1,5 M, 24,6 ml) bei
-78ºC in Toluol reduziert. Bei der üblichen Aufarbeitung wurde ein rohes
Lactol als Gemisch von Diastereoisomeren erhalten. Das Rohprodukt wurde mit
einem Ylid umgesetzt, das aus (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid in
DMSO erhalten wurde und dann wurde das Produkt gemäß der üblichen
Aufarbeitung behandelt, wobei eine rohe Carbonsäure als Diastereoisomerengemisch
erhalten wurde. Die rohe Carbonsäure wurde in Acetonitril gelöst, zu dem
Ethyliodid (2,96 ml) und DBU (5,54 ml) zugegeben wurden, und dann wurde bei
50ºC während 3 Stunden gerührt. Das erhaltene Produkt wurde auf übliche
Weise behandelt und dann der Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 5
: 1) unterworfen, wobei ein Isomeres mit geringerer Polarität 1,232 g
(31,0%) und das andere Isomere mit größerer Polarität 1,025 g (25,8%) der
Titelverbindung erhalten wurden.
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Die NMR-Spektren der beiden Verbindungen sind wie folgt:
Isomeres mit geringerer Polarität:
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δ: 0,72 - 1,04(3H,m), 1,17(3H,t,J=6,5Hz), 1,23(3H,t,J=6,5Hz), 1,04
- 1,90(15H,m), 1,92 - 2,73(8H,m), 3,15 - 3,68(3H,m), 4,07(2H,q,J=6,5Hz), 3,91
- 4,37(1,5H,m), 4,55 - 4,75(0,5H,m), 5,15 - 5,62(2H,m).
Isomeres mit größerer Polarität:
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δ : 0,73 - 1,01(3H,m), 1,01 - 1,88(21H,m), 1,88 - 2,72(8H,m), 3,09
- 3,69(3H,m), 4,08(2H,q,J=7Hz), 3,86 - 4,37(1,5H,m), 4,56 - 4,77(0,5H,m), 5,17
- 5,62(2H,m).
(3) Synthese von (1R,3RS,3SR,6R,7R)-7-[6-Carboethoxy-(Z)-2-hexenyl]-3-
[1(RS)-fluorpentyl]-3-ethoxy-2-oxabicyclo[4.3.0]nonan-8-on:
(a) Synthese von einem Isomeren mit geringerer Polarität:
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Ein Isomeres mit geringerer Polarität von (1R,3RS,3SR,6R,7R,8S)-7-[6-
Carboethoxy-(Z)-2-hexenyl]-3-[1(RS)-fluorpentyl]-3-ethoxy-2-oxabicyclo[4.3.0]nonan-8-ol (0,225 g) wurde der Collins-Oxidation bei
Raumtemperatur unterworfen. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Natriumhydrogensulfat
zugegeben und dann erfolgte die übliche Aufarbeitung. Das erhaltene Rohprodukt
wurde der Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) unterworfen,
wobei das Isomere mit geringerer Polarität der Titelverbindung erhalten
wurde (Ausbeute 0,180 g, 80,5%). Das NMR-Spektrum des Isomeren ist wie
folgt:
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δ : 0,73 - 1,05(3H,m), 1,21(3H,t,J=7,5Hz), 1,23(3H,t,J=7,5Hz), 1,05
- 2,80(22H,m), 3,38 - 3,95(3,5H,m), 4,07(2H,q,J=7,5Hz), 4,57 - 4,77(0,5H,m),
5,12 - 5,68(2H,m).
(b) Synthese eines Isomeren mit größerer Polarität:
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Gemäß einem ähnlichen Verfahren wie oben (a) beschrieben, aber unter
Verwendung eines Isomeren mit größerer Polarität (0,250 g) anstelle des
Isomeren mit geringerer Polarität wurde die Titelverbindung mit größerer
Polarität erhalten (Ausbeute 0,220 g, 88,4%). Das NMR-Spektrum des Isomeren ist
wie folgt.
-
δ : 0,72 - 1,04(3H,m), 1,17(3H,t,J=7,5Hz), 1,23(3H,t,J=7,5Hz), 1,04
- 2,96(22H,m), 3,08 - 4,24(3,5H,m), 4,07(2H),q,J=7,5Hz), 4,68 - 4,87(0,5H,m),
5,08 - 5,57(2H,m).
(4) Synthese von (1R,3RS,3SR,6R,7R,8S)-7-(6-Carboethoxyhexyl)-3-
[1(RS)-fluorpentyl]-3-ethoxy-2-oxabicyclo[4.3.0]nonan-8-ol:
-
Ein Gemisch aus dem Isomeren mit größerer Polarität und dem Isomeren mit
geringerer Polarität (1R,3RS,3SR,6R,7R,8S)-3-Ethoxy-3-[1(RS)-fluorpentyl]-7-
[6-carboethoxy-(Z)-2-hexenyl]-2-oxabicyclo[4.3.0]nonan-8-ol (1,18 g) wurde
in Ethylacetat gelöst. Dazu wurden 5%iges Palladium/Kohlenstoff (0,1 g)
zugegeben und das Gemisch wurde bei 50ºC während 1,5 Stunden unter
Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Rohprodukt, das durch Behandlung des
entstehenden Gemisches bei der üblichen Aufarbeitung erhalten wurde, wurde der
Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 5 : 1) unterworfen, wobei das
Isomere mit geringerer Polarität (0,177 g, 14,9%), das Isomere mit größerer
Polarität (0,329 g, 27,7%) und ein Gemisch davon erhalten wurde (0,558 g,
47,1%). Das NMR-Spektrum der erhaltenen Verbindungen ist wie folgt:
Das NMR-Spektrum des Isomeren mit geringerer Polarität:
-
δ : 0,76 - 1,02(3H,m), 1,02 - 2,72(31H,m), 2,27(2H,t,J=7,5Hz), 3,12
- 3,71(3H,m), 4,08(2H,q,J=7,5Hz), 3,92 - 4,48(1,5H,m), 4,52 - 4,78(0,5H,m).
Das NMR-Spektrum des Isomeren mit größerer Polarität:
-
δ : 0,74 - 0,99(3H,m), 0,99 - 2,80(32H,m), 3,04 - 3,69(4H,m),
4,07(2H,q,J=7,5Hz), 3,90 - 4,38(1,5H,m), 4,57 - 4,75(0,5H,m).
Beispiel 3
Synthese von
(1R,2R,6S,8R,10RS,10SR)-10-Heptyl-10-methoxy-5,9-dioxatricyclo[6.4.0.02,6]dodecan-4-on:
-
(1S,5R,6R,7R)-7-Hydroxy-6-[3-oxo-1-decyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on
(0,300 g) wurde in Methanol gelöst, dazu wurde p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
in einer katalytischen Menge zugegeben und das Gemisch wurde bei
Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine
gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben und dann erfolgte die übliche
Aufarbeitung. Das erhaltene rohe Produkt wurde der Säulenchromatographie (Hexan :
Ethylacetat = 5 : 1) unterworfen, wobei ein Gemisch der Diastereoisomeren
der Titelverbindung (Ausbeute 0,274 g, 87,4%) erhalten wurde. Das
NMR-Spektrum der erhaltenen Verbindung ist im folgenden aufgeführt:
-
δ : 0,86(3H,t,J=6Hz), 1,02 - 2,86(22H,m), 3,11(3H,s), 3,22
- 3,65(1H,m), 4,63 - 4,96(1H,m).
Beispiel 4
Synthese von
(1R,2R,6S,8R,10RS,10SR)-10-[1(RS)-Fluorpentyl]-10-methoxy-5,9-dioxatricyclo[6.4.0.02,6]dodecan-4-on:
-
Zu einer Methanollösung aus (1S,5R,6R,7R)-6-[4(RS)-Fluor-3-oxo-1-octyl]-7-
hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (0,262 g) wurde
p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,018 g) gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Das Gemisch wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1-(1)
beschrieben aufgearbeitet, wobei die Titelverbindung (Ausbeute: 0,230 g, 84%)
erhalten wurde.
Beispiel 5
Synthese von
(1R,2R,6S,8R,10RS,10SR)-10-[1(RS)-Fluorpentyl]-10-methoxy-5,9-dioxatricyclo[6.4.0.02,6]dodecan-4-on:
-
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, unter Verwendung von
(1S,5R,6R,7R)-6-[4(RS)-Fluor-3-oxo-1-octyl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (0,263 g) und Camphesulfonsäure (0,021 g), wurde die
Titelverbindung hergestellt (Ausbeute: 0,236 g, 86%).
Beispiel 6
Synthese von
(1R,2R,6S,8R,10RS,10SR)-10-[1(RS)-Fluorpentyl]-10-methoxy-5,9-dioxatricyclo[6.4.0.02,6]dodecan-4-on:
-
Zu einer Methanollösung aus (1S,5R,6R,7R)-6-[4(RS)-Fluor-3-oxo-1-
octyl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (0,183 g) wurde Pyridin-p-
toluolsulfonat (0,048 g) gegeben. Das Gemisch wurde 14 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Das Gemisch wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 4
aufgearbeitet, wobei die Titelverbindung (Ausbeute: 0,159 g, 83%) erhalten
wurde.
Beispiel 7
Synthese von
(1R,2R,6S,8R,10RS,10SR)-10-[1(RS)-Fluorpentyl]-10-methoxy-5,9-dioxatricyclo[6.4.0.02,6]dodecan-4-on:
-
Zu einer Methanollösung aus (1S,5R,6R,7R)-6-[4(RS)-Fluor-3-oxo-1-
octyl-]-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (0,250 g) wurde Amberist 15
(0,025 g) gegeben. Das Gemisch wurde 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das
Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und dann der
Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 3 : 2) unterworfen, wobei die
Titelverbindung (Ausbeute: 0,150 g, 57%) erhalten wurde.