DE68906816T2

DE68906816T2 - Piperidin- und Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.

Info

Publication number: DE68906816T2
Application number: DE89302894T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi C O Ube Resea Fujiwara; Jun Ichiro C O Ube Resear Kita; Akihide Koda; Yoshiaki C O Ube Resear Kuroki; Shinji C O Ube Resear Takamura; Kayoko C O Ube Research Yamano
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1988-03-25
Filing date: 1989-03-22
Publication date: 1993-12-09
Anticipated expiration: 2009-03-23
Also published as: EP0335586B1; CA1340207C; DE68906816D1; US4929618A; ES2058504T3; EP0335586A1

Description

Hintergrund der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues Piperidin-Derivat und ein Piperazin-Derivat, ein Verfahren zum Herstellen derselben und eine pharmazeutische Antihistamin- und Antiallergie-Zusammensetzung, welche dieselben enthalten.
Es wurde bis heute erforscht, daß eine große Anzahl nützlicher Piperidin- und Piperazin-Derivate pharmakologisch aktive Bestandteile sind. Unter diesen Verbindungen können diejenigen mit ähnlichen pharmakologischen Aktivitäten und einern teilweisen ähnlichen Skelett wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Verbindungen einschließen, die in den Japanischen Patentveröffentlichungen No. 30 990/1987 und 31 707/1987 offenbart sind, jedoch findet sich in diesen Veröffentlichungen überhaupt keine Beschreibung über die Gruppe, die durch die folgende Formel (II) dargestellt ist und sich unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung befindet:
(worin X und Y jeweils unabhängig aus einer Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus NH, -O- und -S-; R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig eine Gruppe darstellen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer unteren Alkylgruppe und einer unteren Alkoxygruppe).
Die Japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung No. 129 282/1987 beschreibt ebenfalls bizyklische kondensierte Oxazole und Thiazolamine, die in der Struktur teilweise ähnlich zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind, die aber bei der Piperidin-Stellung verschieden sind und deren pharmakologische Aktivität gekennzeichnet ist durch die Anti-Parkinson'sche Krankheit, was völlig verschieden ist zu der pharmakologischen Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Es sind weiterhin ähnliche Verbindungen in der Japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung No. 94 962/1985 beschrieben, jedoch findet sich in dieser Veröffentlichung überhaupt keine Beschreibung über eine Pyridylgruppe an der Aryl- Hälfte bei der vorliegenden Erfindung.
Die Japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung No. 194 068/1986 beschreibt ebenfalls Vinyl-Derivate und 5-Lipoxygenase-Inhibitoren, welche dieselben enthalten, wobei die Struktur teilweise ähnlich derjenigen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist, wobei sie sich aber von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Struktur an der Hälfte neben der Carbonylgruppe unterscheiden und auch eine unterschiedliche pharmakologische Aktivität haben.

Zusammenfassung der Erfindung

Die meisten der bekannten Antihistamin-Mittel wirken auf das zentrale Nervensystem, um eine sedative Wirkung (Schläfrigkeit) auszuüben. Die vorliegenden Erfinder haben intensive Studien durchgeführt, um neue Piperidin- und Piperazin- Derivate synthetisch herzustellen, die eine effektive pharmakologische Aktivität haben, und es wurde gefunden, daß die neuen Piperidin- und Piperazin-Derivate der vorliegenden Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureaddukte nützliche pharmakologische Eigenschaften haben, insbesondere starke Antihistamin- und Antiallergie-Aktivitäten, und daß sie aber trotzdem wenig Verstärkungswirkung in Bezug auf die Schläfrigkeit haben, induziert durch Thiopental, welches der zentrale Systeminhibitor ist, sodaß als Folge davon die vorliegende Erfindung vollendet wurde.
Die neuen Piperidin- und Piperazin-Derivate der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, dargestellt durch die Formel (I):
worin Ar¹ und Ar² jeweils unabhängig eine Gruppe darstellen, ausgewählt aus der Gruppe, enthaltend eine Phenylgruppe; Phenylgruppen mit einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer unteren Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer unteren Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer unteren Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert mit Halogenatomen; und eine Pyridylgruppe; n eine Ganzzahl von 0 oder 1 ist; A eine Gruppe ist, ausgewählt von der Gruppe, enthaltend N- und CH-, mit der Maßgabe, daß wenn A N- ist, n = 0, und wenn A CH- ist, n = 1; B eine Alkylengruppe oder ein Alkenylen darstellt, welches eine gerade Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine verzweigte Kette mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette sein kann; Z dargestellt ist durch die Formel II:
(worin X und Y jeweils unabhängig eine Gruppe darstellen, ausgewählt aus der Gruppe, enthaltend NH, -O- und -S-; R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig eine Gruppe darstellen, ausgewählt aus der Gruppe, enthaltend ein Wasserstoffatom, Halogenatome, eine untere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und eine untere Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder durch die Formel (II'):
- -Z'
(worin Z' eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, enthaltend eine untere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine untere Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxygruppe, eine Aminogruppe, eine untere Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Anilingruppe, eine Phenylgruppe und eine Phenylgruppe, substituiert mit einer unteren Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), und wobei wenigstens eines der beiden Ar¹ und Ar² eine Pyridylgruppe ist und, wenn Z dargestellt ist durch die Formel (II'), A CH ist und n = 1,
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Addukte.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

Bei der vorliegenden Beschreibung hat die Bezugnahme auf "untere" die Bedeutung von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wenn darauf nicht speziell abweichend hingewiesen wird.
Bei der vorstehenden Formel (I) kann die Gruppe, dargestellt durch Ar¹ oder Ar², bspw. eine Phenylgruppe umfassen; eine Phenylgruppe, substituiert mit einem Halogenatom, wie bspw. 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Jodphenyl, 4-Jodphenyl, usw.; eine Phenylgruppe, substituiert mit Alkylgruppen, wie 2-Methyl, 3-Methyl, 4-Methyl, 2,4-Dimethyl, 3,4-Dimethyl, 4-Ethyl, 4-Isopropyl, 4-n-Propyl, 4-n-Butyl, usw; eine Phenylgruppe, substituiert mit einer Trifluormethyl-Gruppe; eine Phenylgruppe, substituiert mit Alkoxygruppen, wie 4-Methoxy, 2,4-Dimethoxy, 3,4-Dimethoxy, 4-Ethoxy, usw; eine Phenylgruppe, substiuiert mit einer Nitrogruppe, wie 2-Nitro, 3-Nitro, 4-Nitro, usw.; oder eine Pyridylgruppe, wie 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, usw.; und wenigstens eines von Ar¹ und Ar² sollte vorzugsweise eine Pyridylgruppe sein.
n ist eine Ganzzahl von 0 oder 1, A ergibt ein Glied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N- und CH-, und wenn A = N-, n = O, und wenn A = CH-, n = 1; B ergibt eine Alkylen- oder Alkenylgruppe, welche eine gerade Kette oder eine verzweigte Kette sein kann mit wenigstens zwei Kohlenstoffatomen in der Hauptkette, und die Alkylengruppe kann bspw. eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Trimethylengruppe, eine Tetramethylengruppe, eine Pentamethylengruppe, eine Hexamethylengruppe usw. sein, während die Alkenylengruppe bspw. eine Vinylengruppe, eine Propenylengruppe, eine 2-Butenylengruppe, eine 2-Pentenylengruppe, eine 3-Pentenylengruppe, usw. sein kann, wobei eine gerade Alkylengruppe oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bevorzugt werden.
Z wird durch die Formel (II) dargestellt:
(worin X und Y jeweils unabhängig eine Gruppe darstellen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus NH-, -O- und -S-; R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig eine Gruppe darstellen, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom, usw.; einer unteren Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, Propyl, usw.; und einer unteren Alkoxygruppe, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, usw.;
oder durch die Formel (II'):
- -Z'
wobei in dieser Formel Z' eine untere Alkylgruppe darstellt, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Cyclobutyl u.dgl.; eine Hydroxylgruppe; eine untere Alkoxygruppe, wie Methoxy , Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy u.dgl.; eine Aminogruppe; eine untere Alkylaminogruppe, wie Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino, t-Butylamino u.dgl.; eine Anilingruppe; eine Phenylgruppe; eine Phenylgruppe, substituiert mit einer unteren Alkylgruppe, wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, Isopropylphenyl, Butylphenyl, Isobutylphenyl, t-Butylphenyl u.dgl., vorzugsweise eine Hydroxylgruppe, ihre Ester, ihre Amide od.dgl.
Wenn Z' eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, substituiert mit einer unteren Alkylgruppe, ist, sollte jedoch wenigstens eines der vorstehenden Ar¹ oder Ar² eine Pyridylgruppe sein, und wenn Z durch die Formel (II') dargestellt ist, dann ist A = CH- und n = 1.
Nachfolgend sind Beispiele von Verbindungen aufgezählt, welche die vorliegende Erfindung veranschaulichen, jedoch sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung natürlich nicht auf diese Verbindungen beschränkt.
2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylthio]Benzoxazol;
5-Chlor-2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1- Piperidyl]Ethylthio]Benzooxazol;
5-Chlor-2-[2-[4-(Diphenylmethoxy)-1-Piperidyl]Ethylthio]Benzoxazol;
2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylthiobenzoxazol-Fumarat;
2-[3-[4 [(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Propylthio Benzoxazol;
2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylthio]-6-Methylbenzoxazol;
2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethyloxy]Benzoxazol;
2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylamino]Benzoxazol;
2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylamino]Benzoxazol-Fumarat;
2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylthio]Benzothiazol;
2-[3-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Propylthio]Benzothiazol;
2-[3-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Propylthio]-6-Ethoxybenzothiazol;
2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylamino]Benzothiazol;
2-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-Piperadinyl]Ethylthio]Benzothiazol;
2-[3-[4-(Diphenylmethyl)-1-Piperadinyl]Propylthio]Benzothiazol;
2-[3-[4-(Diphenylmethyl)-1-Piperadinyl]Propylthio]Benzothiazol-Dimaleat;
2-[3-[4-(Diphenylmethyl)-1-Piperadinyl]Propylthio]Benzimidazol;
3-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Propionsäure;
Ethyl 3-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1- Piperidyl]Propionat;
4-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Butansäure;
Ethyl 4-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1- Piperidyl]Butanoat und sein p-Toluensulfonsäureaddukt;
4-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Butanamid und sein Maleinsäureaddukt;
Ethyl 4-(4-Diphenylmethoxy-1-Piperidyl)Butanoat und sein Fumarsäureaddukt;
Ethyl 4-[4-(Phenyl-2-Pyridylmethoxy)-1-Piperidyl]Butanoat und sein p-Toluensulfonat;
Ethyl 4-[4-(Phenyl-3-Pyridylmethoxy)-1-Piperidyl]Butanoat und sein p-Toluensulfonat;
Ethyl 4-[4-[(4-Chlorphenyl-Phenylmethoxy]-1-Piperidyl]Butanoat und sein p-Toluensulfonat;
Ethyl 4-[4-(4,4'-Dimethoxyphenylmethoxy)-1-Piperidyl]Butanoat und sein p-Toluensulfonat;
Ethyl 4-[4-(4,4'-Difluorphenylmethoxy)-1-Piperidyl]Butanoat und sein p-Toluensulfonat;
Ethyl 4-[4-[(4-Methylphenyl)-Phenylmethoxy]-1-Piperidyl]Butanoat;
Propyl 4-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1- Piperidyl]Butanoat und sein p-Toluensulfonat;
Ethyl 4-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1- Piperidyl]-2-Butanoat;
5-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]- 2-Pentanon und sein Fumarat;
4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-(3-Benzoylpropyl)Piperidin;
4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-[3-(4-Tert- Butylbenzoyl)Propyl]Piperidin.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung, dargestellt durch die vorstehende Formel (I), durch die Verfahren 1 bis 5 hergestellt werden, welche durch die folgenden Reaktionsschematas 1 bis 5 dargestellt sind. Verfahren 1 Reaktionsschema 1:
(worin W eine abgehende Gruppe ist, bspw. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom, Jod, usw., oder eine reaktive Estergruppe, wie eine Methansulfonyloxygruppe, eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, usw., Ar¹ Ar², n, A, B und Z die gleichen sind wie vorstehend definiert).
Die Verbindung (I) kann einfach durch eine Reaktion der Verbindung (III) mit der Verbindungsformel (IV) hergestellt werden, wie es in dem Reaktionsschema (1) gezeigt ist.
Die Verbindung (IV) wird in einer Menge von 1 bis 3 Mol zu 1 Mol der Verbindung (III) hinzugefügt.
Die vorstehende Reaktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt, das gegenüber dieser Reaktion inert ist. Beispiele von geeigneten organischen Lösungsmitteln können untere Alkohole umfassen, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, usw.; aromtische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, usw.; Äther, wie 1,4-Dioxan, THF, usw.; Ketone,wie Aceton, Ethylmethylketon, Methylisobutylketon, usw.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, usw.; oder Lösungsgemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel. Die Reaktion kann vorzugsweise auch in der Anwesenheit einer Base durchgeführt werden. Beispiele einer solchen Base können Alkalimetallhydroxide einschließen, wie Natriumhydroxid, usw.; alkalische Erdmetallhydroxide, wie Kalziumhydroxid, usw.; Alkalimetallkarbonate, wie Kaliumcarbonat, usw.; alkalische Erdmetallkarbonate, wie Calciumkarbonat, usw.; Alkalimetall-Wasserstoffkarbonate, wie Natriumwasserstoffkarbonat, usw.; Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, usw.; alkalische Erdmetallhydride, wie Kalziumhydrid, usw.; Alkoxide von Alkalimetall, wie Natriummethoxid, usw.; Trialkylamine, wie Triethylamin, usw.; und Pyridin usw. Diese Basen werden in einer Menge von 1 bis 3 Mol zu 1 Mol der Verbindung (III) hinzugefügt.
Es kann auch als ein Reaktionsbeschleuniger eine kleine Menge eines geeigneten Metalljodids, wie Natrium- oder Kaliumjodid, hinzugefügt werden. Um die Reaktionsrate zu vergrößern, wird die Reaktion vorzugsweise bei einer leicht erhöhten Temperatur durchgeführt, und es ist in einigen Fällen auch möglich, die Reaktion bei einer Rücklauftemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen. Die Reaktionszeit kann 2 bis 24 Stunden sein.
Das Reaktionsprodukt wird von dem Reaktionsgemisch getrennt und kann falls erforderlich nach einem in der Technik allgemein bekannten Verfahren weiter gereinigt werden. Verfahren 2 Reaktionsschema 2:
(worin W' eine abgehende Gruppe ist, bspw. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom, Jod, usw., und Ar¹, Ar², n, A, B, X, Y, R&sub1; und R&sub2; dieselben sind wie vorstehend definiert).
Die Verbindung (I-a) kann leicht durch eine Reaktion der Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) hergestellt werden, wie es in dem Reaktionsschema (II) gezeigt ist.
Diese Reaktion kann im wesentlichen gleich wie bei dem Verfahren 1 durchgeführt werden. Verfahren 3 Reaktionsschema 3:
(worin Ar¹, Ar², n, A, B, W, Y, R&sub1; und R&sub2; dieselben sind wie vorstehend definiert)
Die Verbindung (I-b) kann einfach durch eine Reaktion der Verbindung (VII) der Verbindungsformel (VIII) hergestellt werden, wie es in dem Reaktionsschema (3) gezeigt ist. Diese Reaktion kann im wesentlichen gleich ausgeführt werden wie bei dem Verfahren 1.

Verfahren 4

Wenn bei den vorstehenden Formeln (I) und (II') Z' eine untere Alkoxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine Aminogruppe, eine untere Alkylaminogruppe oder eine Anillingruppe darstellen, dann kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung durch das folgende Verfahren hergestellt werden. Reaktionsschema 4
(worin W' eine abgehende Gruppe ist, bspw. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom, Jod, usw. oder eine Hydroxylgruppe, Z" eine Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer unteren Alkoxygruppe, einer Phenoxygruppe, einer Aminogruppe, einer unteren Alkylaminogruppe und einer Anillingruppe; und Ar¹, Ar² und B die gleichen sind wie vorstehend definiert).
Die Verbindung (I-C) kann einfach durch eine Reaktion der Verbindung (IX) mit der Verbindungsformel (X) hergestellt werden, wie es mit dem Reaktionsschema (4) gezeigt ist. Die Verbindung (X) wird in einer Menge von 1 bis 3 Mol zu einem Mol der Verbindung (IX) hinzugefügt.
Wenn W' ein Halogenatom darstellt, dann kann die Verbindung (IX) durch eine Umwandlung der entsprechenden Carboxylsäure zu dem Halid gemäß dem bekannten Verfahren erhalten werden. In diesem Fall wird die mit dem Reaktionsschema (4) gezeigte Reaktion in einem inerten Lösungsmittel bei -5 bis 30ºC durchgeführt, und die Reaktionszeit kann 1 bis 10 Stunden sein.
Wenn W' eine Hydroxylgruppe ist, wird die mit dem Reaktionsschema (4) gezeigte Reaktion in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Entwässerungsmittels durchgeführt, wie Dicyclohexylcarbodiimid, wasserfreie Trifluoressigsäure, N-Acylimidazol, usw. Das wasserfreie Mittel wird in einer Menge von 1 bis 2 Mol einem Mol der Verbindung (IX) hinzugefügt, und die Reaktionstemperatur ist -5 bis 30ºC bei einer Reaktionszeit von 1 bis 24 Stunden.

Verfahren 5

Wenn Z' in den vorstehenden Formeln (I) und (II') eine Hydroxygruppe darstellt, dann kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung mit dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Reaktionsschema 5: Hydrolyse
(worin R eine unter Alkylgruppe ist, wie Methyl, Ethyl, usw., und Ar¹, Ar² und B die gleichen sind wie vorstehend definiert).
Die Verbindung (I-d) kann einfach durch ein Hydrolysieren der Verbindung (XI) unter basischen Bedingungen hergestellt werden, wie es mit dem Reaktionsschema (5) gezeigt ist. Diese Hydrolyse sollte vorzugsweise in wässrigen Alkoholen durchgeführt werden, wie einem wässrigen Methanol, Ethanol, usw. unter Verwendung einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, usw. in einer Menge von 1 bis 5 Mol auf 1 Mol der Verbindung (XI) bei Raumtemperatur oder bei einer leicht erhöhten Temperatur für eine Vergrößerung der Reaktionsrate, oder in einigen Fällen kann die Reaktion auch bei einer Rücklauftemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann 1 bis 10 Stunden sein.
In Bezug auf die Piperidin-Derivate und Piperazin-Derivate, die als Ausgangsmaterial verwendet werden, ist das Zwischenprodukt (III-a), worin A = N- und n = 0, allgemein bekannt (C.A. 44: 7327d (1950) , C.A. 64: 3499e (1966), usw.), und alle diese können durch die Verfahren hergestellt werden, die auf diesem Gebiet der Technik allgemein bekannt sind. Solche Zwischenprodukte können bspw. hergestellt werden durch Unterwerfung eines geeigneten Aroylhalids einer Riedel-Crafts-Reaktion durch Verwendung einer geeigneten "Areve", um Ar¹, Ar²-Methanon zu erhalten, welches dann in herkömmlicher Weise zu dem entsprechenden Methanol reduziert wird durch Verwendung bspw. von Natriumborhydrid. Der erhaltene Alkohol wird dann gemäß dem allgemein bekannten Verfahren in ein Diarylhaologenmethan oder einen reaktiven Ester (XII) umgewandelt (worin W ein Halogenatom ist, wie Chlor, Brom, usw. oder eine reaktive Estergruppe, die eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, und Ar¹ und Ar² dieselben sind wie vorstehend definiert), und es wird dann das gewünschte Zwischenprodukt (III-a) aus der Reaktion der Verbindung (XII) mit Piperazin (XIII) erhalten.
Das Zwischenprodukt (III-b) worin A = CH- und n = 1, kann einfach durch eine Q-Alkylierung der Verbindung (XIV) hergestellt werden (worin Q eine für die Aminogruppe allgemein verwendete Schutzgruppe darstellt, wie eine Formylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Tert- Butoxycarbonylgruppe, dargestellt durch die Verbindung (XII) mit einem Halid oder einem reaktiven Ester, und dann gefolgt von einer Eliminierung der Schutzgruppe von der Verbindung (XV) gemäß einem üblichen Verfahren. Entfernung von Q
Durch die Reaktion einer geeigneten Säure mit der Verbindung (I) der vorliegenden Verbindung kann ein nichttoxisches, pharmakologisch wirksames Säureaddukt erhalten werden. In diesem Fall können Beispiele einer geeigneten Säure die Hydrohalogensäuren umfassen, wie Hydrochlorsäure, Hydrobromsäure, usw.; anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, usw.; und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Dihydroxyfumarsäure, Oxalsäure, Benzosäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, 4-Aminosalicylsäure, usw.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, dargestellt durch die Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureaddukte haben nützliche pharmakologische Eigenschaften, insbesondere kräftige Antihistamin- und Antiallergie-Aktivitäten. Sie haben weiterhin das spezifische Merkmal, daß der Sekundäreffekt, wie die Stimulation oder Verhinderung an dem zentralen Nervensystem, wie bei den früheren Antihistaminmitteln häufig beobachtet wurde, auf ein Minimum reduziert werden kann, und sie können ihrerseits oder in Kombination mit einem Träger als wirksame Drogen für eine Therapie der Menschen und Tiere verwendet werden. Sie können speziell für die Therapie oder Behandlung von allergischen Hautkrankheiten angewendet werden, wie Urticaria, Exzeme, Dermatitis, usw., und für Sternutatio, Pituita und Husten,verursacht durch eine obere atmungsbedingte Ohrenentzündung und Brochialasthma, usw.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Antihistaminmittel verwendet wird, kann es primär oral oder durch viele äußere Anwendungen verabreicht werden. Die Dosis kann passend vergrößert oder verkleinert werden, in Abhängigkeit von dem Krankheitsgrad, dem Ausmaß der Symptome, dem Alter, usw., und kann im allgemeinen etwa 2 bis 50 mg, vorzugsweise 5 bis 25 mg, für einen Erwachsenen pro Tag betragen.
Um die Verbindung der vorliegenden Erfindung in ein Präparat zu formen, kann sie zu einer Dosierungsform geformt werden, wie zu einer Tablette, einer Kapsel, Pulver, Syrup, Zäpfchen, usw. in Übereinstimmung mit den herkömmlichen Verfahren auf dem Gebiet der Herstellung von Präparaten.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann im allgemeinen weiche Trachealmuskeln entspannen und zwar entweder in vitro oder in in vivo, und kann den Tod bei einem Meerschweinchen deutlich verhindern, welches mit einem Histamin- Hydrochlorid induziert und welchem die Verbindung oral mit einer Dosis von 1 mg je 1 kg Lebendgewicht verabreicht wurde. Bei einer Überprüfung des Einflusses dieser Komponenten über die bestehende Zeitdauer der Anästesiewirkung, die durch Thiopental als dem Zentralnerv-Verhinderungsmittel induziert wurde, wurde auch im wesentlichen eine bemerkenswerte Verstärkungswirkung erkannt. Die pharmakologischen Testergebnisse für die folgenden veranschaulichenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind weiter unten gezeigt.

Verbindung A:

2-[2-[4 [(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxyl]-1-Piperidyl]Ethylthio]Benzoxazol (hergestellt im Beispiel 1)

Verbindung B:

2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylthio]Benzoxazol-Fumarat (hergestellt im Beispiel 2)

Verbindung C:

2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Propxlthio]Benzoxazol (hergestellt im Beispiel 9)

Verbindung D:

2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylamino]Benzoxazol-Fumarsäuresalz (hergestellt im Beispiel 14)

Verbindung E:

2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylthio]Benzothiazol (hergestellt im Beispiel 15)

Verbindung F:

2-[3-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Propylthio]Benzothiazol (hergestellt im Beispiel 16)

Verbindung G:

2-[3-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Propylthio-6-Ethoxybenzothiazol-Fumarat (hergestellt im Beispiel 18)

Verbindung H:

2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylamino]Benzothiazol (hergestellt im Beispiel 19)

Verbindung I:

2-[3-[4-[(4-Diphenylmethyl)-1-Piperadinyl]Propylthio]Benzothiazol-Dimalat (hergestellt im Beispiel 22)

Verbindung J:

Ethyl 4-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1- Piperidyl]Butanoat (hergestellt im Beispiel 26)

Verbindung K:

Ethyl 4-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1- Piperidyl]Butanoat-p-Toluolsulfonat (hergestellt im Beispiel 27)

Verbindung L:

4-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1- Piperidyl]-Butansäure (hergestellt im Beispiel 28)

Verbindung M:

4-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Butanamid-Maleat (hergestellt im Beispiel 30)

Verbindung N:

Ethyl 4-(4-Diphenylmethoxy-1-Piperidyl)Butanoat- Fumarsäuresalz (hergestellt im Beispiel 35)

Verbindung O:

Ethyl 4-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1- Piperidyl]-2-Butanoat (hergestellt im Beispiel 46)

Verbindung P:

5-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]- 2-Pentanon-Fumarsäuresalz (hergestellt im Beispiel 48)

Verbindung Q:

4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-(3-Benzoxyproyl)Piperidin (hergestellt im Beispiel 49)

Pharmakologischer Test

Schutzwirkung an mit Histamin induziertem Tod

Es wurden männliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von 200 bis 250 g verwendet, die Hartley-strapaziert waren. Nachdem die Versuchstiere für 5 Stunden ausgehungert waren, wurde die Testsubstanz mit einer Dosis von 1 mg/kg oral verabreicht. 2 Stunden nach der Verabreichung der Testsubstanz wurde 1.25 mg/kg Histamin-Hydrochlorid intravenös verabreicht, um einen Histaminschub zu induzieren. Die Potenz der Testsubstanz wurde durch die prozentuale Hemmung des Todes geschätzt, der durch das Histamin induziert wurde. Die Testergebnisse sind in der Tabelle 1 gezeigt.

Verlängerungswirkung an mit Thiopental induzierter Anästhesie

Es wurden männliche Mäuse mit einem Alter von 5 Wochen verwendet, die mit ddY-strapaziert waren. Thiopental-Natrium wurde in physiologischer Salzlösung gelöst, und die Testsubstanz wurde mit einem Suspensionsmittel aus 0.5% Tween 80 (Warennamen, hergestellt von Atlas Powder Co.; Polyoxyethylen (20) Sorbitan-Monoleat) und 1% Gummitragancanth im Verhältnis 1 : 2.5 vorbereitet. Die Testtiere wurden für 4 Stunden ausgehungert, 60 mg/10 ml/kg der Testsubstanz wurden intraperitoneal verabreicht (oder oral verabreicht), und nach 20 Minuten (1 Sunde später im Falle der oralen Verabreichung) wurden 30 mg/10 mg/kg von Tiopental-Natrium intravenös verabreicht. Die Zeit unmittelbar von der intravenösen Verabreichung bis zu dem Righting-Reflex wurde gemessen, und diese Zeit wurde als die Anästhesiezeit definiert. Die Formel zur Bestimmung der Anästhesieverlängerung ist nachfolgend gezeigt.
Anästhesie-Verlängerung = Anästhestiezeit für die Gruppe, der die Testsubstanz verabreicht wurde/Anästhesiezeit für die Kontrollgruppe
Die Testergebnisse sind in der Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Testverbindung Prozentuale Hemmung des mit Histamin induzierten Todes bei einer Dosis von 1 mg/kg, P.D. (%) Verhältnis der Verlängerung der mit Thiopental induzierten Anästhesiezeit Kontrollgruppe Chlorphenylaminmaleat Astemizol Terfenadin Meqiutazin Azelastin-Hydrochlorsäure Oxatomid
Die Therapie für eine Allergie verläßt sich primär auf eine Hemmung der Freigabe der chemischen Mediatoren oder auf eine Hemmung des Zusammenwirkens zwischen chemischen Mediatoren und spezifischen Rezeptoren davon, wobei ein Antihistaminmittel, bekannt als ein H&sub1;-Rezeptor-Antagonist, eine wichtige Rolle spielt. Ein H&sub1;-Rezeptor existiert jedoch nicht nur in dem peripheren System, sondern auch in dem zentralen Nervensystem, und wenn das Antihistaminmittel die zentralen Systemrezeptoren blockiert, wird eine unerwünschte Nebenwirkung der Sedation (Schläfrigkeit) hervorgerufen. Es ist daher wünschenswert, den Zufluß der Droge in das Zentralsystem zu verhindern, um die Nebenwirkung klein zu halten. Mit anderen Worten wird daher eine Droge bevorzugt, die kaum durch die zu dem zentralen Nervensystem geführte Blut-Cerebralsperre hindurchgehen kann und die nur mit dem peripheren H&sub1;-Rezeptor zusammenwirkt. Es wird berichtet, daß Terfenadin und Astemizol als Kontrolldrogen nur eine geringe sedative Nebenwirkung haben.
Aus den in der Tabelle 1 zusammengefaßten Testergebnissen der als Kontrolldrogen verwendeten 6 Verbindungen wurden mit Ausnahme von Terfenadin alle Drogen für eine wesentliche Erhöhung der Schlafzeit bestätigt, die durch Thiopental induziert worden ist.
Die neuen Piperidin- und Piperazin-Derivate, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind, haben im allgemeinen eine geringe verstärkende Aktivität für Thiopental, sodaß deshalb keine merkliche Verlängerung der Schlafzeit zu erkennen ist, und trotzdem haben sie eine stärkere Antihistaminaktivität als Terfenadin. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind außerdem extrem sicher und können als Arzneimittel über eine lange Dauer kontinuierlich benutzt werden, wobei bestätigt wurde, daß sie eine gute Tolerabilität bei dem Toxizitäts-Test bei Mäusen im Falle einer oralen Verabreichung haben. Im Falle der Verbindung B wurde bei der männlichen Maus LD50 mit 1.700 mg/kg ermittelt, und im Falle der Verbindung D mit 740 mg/kg sowie im Falle der Verbindung K mit 2.200 mg/kg ermittelt.
Die vorliegende Erfindung wird nunmehr unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele in größerem Detail beschrieben, wobei die unten erwähnten Verbindungen für eine weitere detaillierte Beschreibung der vorliegenden Erfindung angegeben sind und den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung überhaupt nicht beschränken.

Beispiel 1

Nachdem 1.21 g (4.00 mmol) 4-[(4-Chlorphenyl)-2- Pyridylmethoxy]Piperidin und 0.97 g (3.76 mmol) 2-(2-Bromethylthio)Benzoxazol in 10 ml Dioxan gelöst waren, wurde 0.55 g Kaliumkarbonat zu der gemischten Lösung hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Umrühren für 5 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 60 bis 65ºC erhitzt. Nach der Reaktion wurden die unlöslichen Substanzen abgefiltert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch die Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als ein Lösemittel abgetrennt. Die Fraktionen der gewünschten isolierten Verbindung wurden unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 1.51 g (84 %) 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylthio]Benzoxazol als ein Öl erhalten wurden.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS m/e=479(M&spplus;),
CI-MS m/e=480(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.75(2H,b), 1.85(2H,b), 2.25(2H,m), 2.77(2H,t), 2.80(2H,b), 3.45(2H,t), 3.49(1H,m), 5.60(1H,s), 7.10-7.72(11H,m), 8.51 (1H,m)

Beispiel 2

0.48 g (1.00 mmol) 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2- Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylthio]Benzoxazol wie erhalten im Beispiel 1 und 0.116 g (1.00 mmol) Fumarsäure wurden in 20 ml Ethanol gelöst, und die gemischte reine Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde von Isopropylether kristallisiert. Das Produkt wurde von Ethylacetat rekristallisiert, wodurch 0.50 g (84 %) 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylthio]Benzoxazol-Fumarat erhalten wurde.
mp 154 bis 156ºC.
Elementaranalyse-Wert:
Berechnet (für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;C1N&sub3;O&sub6;S 1/4H&sub2;O): C 59.99 H 5.12 N 7.00
Gefunden: C 60.19 H 5.13 N 6.96

Beispiel 3

Von (+)-Tartarsäure wurde 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2- Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]-Ethylthio]Benzoxazol- (+)-Tartarat nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 2 erhalten.
mp 92 bis 97ºC.
Elementaranalyse-Wert:
Berechnet (für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;C1N&sub3;O&sub8;S H&sub2;O) : C 55.60 H 5.28 N 6.48
Gefunden: C 55.89 H 5.23 N 6.20

Beispiel 4

Von Zitronensäure wurde 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2- Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]-Ethylthio]Benzoxazol-Zitrat nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 2 erhalten.
mp 88 bis 92ºC.
Elementaranalyse-Wert:
Berechnet (für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;C1N&sub3;O&sub9;S H&sub2;O): C 55.69 H 5.25 N 6.09
Gefunden: C 55.99 H 5.28 N 6.79

Beispiel 5

Von Oxalsäure wurde 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2- Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]-Ethylthio]Benzoxazol- Oxalat nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 2 erhalten.
mp 166 bis 169ºC.
Elementaranalyse-Wert:
Berechnet (für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;C1N&sub3;O&sub6;S) : C 59.00 H 4.95 N 7.37
Gefunden: C 58.85 H 5.16 N 7.14

Beispiel 6

Nachdem 2.00 g (6.60 mmol) 4-[(4-Chlorphenyl)-2- Pyridylmethoxy]Piperidin und 2.39 g (8.17 mmol) 2-(2-Bromethylthio)-5-Chlorbenzoxazol in 10 ml Dioxan gelöst waren, wurden 1.10 g (7.96 mmol) Kaliumkarbonat zu der gemischten Lösung hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei einer Ölbadtemperatur von 75 bis 80ºC für 6 Stunden umgerührt. Nach der Reaktion wurden die unlöslichen Substanzen abgefiltert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch die Silikagel- Säulenchromatographie mit einer gemischten Lösung aus Chloroform und Methanol in dem Volumenverhältnis 50 : 1 als ein Lösemittel abgetrennt. Die gewünschte Fraktion wurde konzentriert, wodurch 1.83 g (54 %) 5-Chlor-2-[2-[4- [(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylthio]Benzoxazol als ein öliges Produkt erhalten wurden.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS m/e=513(M&spplus;),
CI-MS m/e=514(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.74(2H,b), 1.87(2H,b), 2.26(2H,b), 2.77(2H,t), 2.80(2H,b), 3.44(2H,t), 3.49(1H,m), 5.60(1H,s), 7.12-7.72(10H,m), 8.51 (1H,m)

Beispiel 7

Unter Verwendung von 4-Diphenylmethoxy-1-Piperidin und 2-(2-Bromethylthio)-5-Chlorbenzoxazol wurde die Reaktion wie im Beispiel 6 beschrieben durchgeführt, und die erhaltenen farblosen Kristalle wurden von Isopropylether rekristallisiert, wodurch 5-Chlor-2-[2-[4-(Diphenylmethoxy)- 1-Piperidyl]Ethylthio]Benzoxazol erhalten wurde.
mp 98 - 101ºC.
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.72(2H,b), 1.85(2H,b), 2.27(2H,b), 2.77(2H,t), 2.81(2H,b), 3.44(2H,t+m), 5.51(1H,s), 7.17-7.41(12H,m), 7.55(1H,d)

Beispiel 8

Nachdem 1.00 g (3.30 mmol) 4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]Piperidin und 1.08 g (3.97 mmol) 2-(2-Bromethylthio)-6-Methylbenzoxazol in 12 ml Aceton gelöst waren, wurden 0.47 g (3.40 mmol) Kaliumkarbonat zu der gemischten Lösung hinzugefügt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf für 5 Stunden umgerührt. Nach der Reaktion wurden die unlöslichen Substanzen abgefiltert,und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch die Silikagel-Säulenchromatographie zuerst unter Verwendung allein von Chloroform und dann von einem Gemisch aus Chloroform und Methanol in dem Volumenverhältnis 30 : 1 als das Lösemittel abgetrennt. Die isolierten Fraktionen der gewünschten Verbindung wurden konzentriert, wodurch 1.55 g (91 %) 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1- Piperidyl]Ethylthio]-6-Methylbenzoxazol als ein Öl erhalten wurden.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS m/e=493 (M&spplus;),
CI-MS m/e=494(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.74(2H,b), 1.87(2H,b), 2.25(2H,b), 2.42(3H,s), 2.76(2H,t), 2.80(2H,b), 3.42(2H,t), 3.48(1H,m), 5.60(2H,s), 7.04-7.70(10H,m), 8.50(1H,m)

Beispiel 9

Unter Verwendung von 4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]Piperidin und 2-(3-Brompropylthio)Benzoxazol wurde die Reaktion wie beschrieben im Beispiel 1 durchgeführt, wodurch 2-[3-[4-[(4-Chlorphenyl-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Propylthio]Benzoxazol als ein Öl erhalten wurde.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=494(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.73(2H,b), 1.88(2H,b), 2.00(2H,m), 2.12(2H,b), 2.47(2H,t), 2.73(2H,b), 3.34(2H,t), 3.47(1H,m), 5.60(1H,s), 7.11-7.70(11H,m), 8.50(1H,m)

Beispiel 10

1.00 g (3.30 mmol) 4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]Piperidin und 0.49 g (3.92 mmol) 2-Bromethanol wurden in 10 ml Aceton gelöst, und der gemischten Lösung wurden 0.55 g (3.98 mmol) Kaliumkarbonat hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden umgerührt. Nach der Reaktion wurden die unlöslichen Substanzen abgefiltert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch die Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol in dem Volumenverhältnis 20 : 1 als das Lösemittel abgetrennt.
Die gewünschte Fraktion wurde unter reduzierten Druck konzentriert, wodurch 0.64 g (56 %) 2-[4-[(4-Chlorphenyl)- 2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethanol als ein Öl erhalten wurden. Dies ist ein Ausgangsmaterial.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=347(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.73(2H,b), 1.88(2H,b), 2.22(2H,b), 2.50(2H,t), 2.77(2H,b), 2.98(1H,s), 3.49(1H,m), 3.59(2H,t), 5.60(1H,s), 7.12-7.71(7H,m), 8.50(1H,m)

Beispiel 11

Zu einer Lösung aus 2.35 g (6.78 mmol) von 2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethanol wie erhalten im Beispiel 10 und in 20 ml Toluol gelöst, wurden 0.53 g (13.25 mmol) Natriumhydrid (60 % Dispersion in Mineralöl) hinzugefügt, und 1.25 g (8.14 mmol) 2-Chlorbenzoxazol wurde der gemischten Lösung hinzugefügt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf für 7 Stunden umgerührt. Nach der Reaktion wurden die unlöslichen Substanzen abgefiltert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch die Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol in dem Volumenverhältnis 40 : 1 als das entwickelnde Lösemittel abgetrennt. Die gewünschten Fraktionen wurden unter reduzierten Druck konzentriert, wodurch 1.10 g (35 %) 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethoxy]Benzoxazol als ein Öl erhalten wurden.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=464(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.70(2H,b), 1.83(2H,b), 2.24(2H,b), 2.68(2H,t), 2.79(2H,b), 3.46(1H,m), 3.91(2H,t), 5.60(1H,s), 6.98-7.71(11H,m), 8.50 (1H,m)

Beispiel 12

7.50 g (24.77 mmol) von 4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]Piperidin und 6.92 g (27.24 mmol) N-(2-Bromethyl)- Phthalimid wurden in 60 ml Dioxan gelöst, und es wurden 4.11 g (29.74 mmol) Kaliumkarbonat hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei einer Ölbadtemperatur von 90 bis 100ºC für 3 Stunden umgerührt. Nach der Reaktion wurden die unlöslichen Substanzen abgefiltert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch die Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und Methanol in dem Volumenverhältnis 25 : 1 als ein Lösemittel abgetrennt. Die gewünschte Fraktion wurde unter reduzierten Druck konzentriert und 60 ml Ethanol und 1.61 g (35.16 mmol) Hydrazin (Hydrat) wurden zu dem Rest hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Rücklauf umgerührt. Danach wurden 200 ml 1N wässriges Natriumhydroxid zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, und das Gemisch wurde zweimal mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 3.50 g (41 %) 2-[4-[(4-Chlorophenyl)-2-Pyridyl-Methoxy]- 1-Piperidyl]Ethylamin als ein öliges Produkt erhalten wurden. Dies ist ein Ausgangsmaterial.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=346(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.49(2H,s), 1.73(2H,b), 1.88(2H,b), 2.13(2H,b), 2.36(2H,t), 2.73(2H,b), 2.78(2H,t), 3.46(1H,m), 5.60(1H,s), 7.12-7.72(7H,m), 8.50(1H,m)

Beispiel 13

Zu einem Gemisch aus 1.12 g (3.24 mmol) 2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylamin wie erhalten im Beispiel 12 und 0.60 g (3.91 mmol) 2-Chlorbenzoxazol wurden 0.57 g (4.12 mmol) Kaliumkarbonat und 5 ml Dioxan hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter einer Aufwärmung bei einer Ölbadtemperatur von 80 bis 50ºC für 3 Stunden umgerührt. Nach der Reaktion wurden die unlöslichen Substanzen abgefiltert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch die Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als ein Lösemittel abgetrennt und die gewünschte Fraktion wurde unter reduzierten Druck konzentriert, wodurch 0.72 g (48 %) 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]- 1-Piperidyl]Ethylamino]Benzoxazol als ein Öl erhalten wurden.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=463(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.74(2H,b), 1.88(2H,b), 2.20(2H,b), 2.60(2H,t), 2.75(2H,b), 3.52(3H,t+m), 5.60(1H,s), 5.86(1H,b), 6.96-7.21(11H,m), 8.51 (1H,m) Beispiel 14 Von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]- 1-Piperidyl]Ethylamino]Benzoxazol wie erhalten im Beispiel 13 und Fumarsäure, wurde 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)- 2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylamino]Benzoxazol- Fumarat nach demselben Verfahren wie im Beispiel 2 beschrieben erhalten.
mp 179 - 181ºC
Elementaranalyse-Wert:
Berechnet (für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;C1N&sub4;O&sub6;) : C 62.23 H 5.40 N 9.68
Gefunden: C 62.23 H 5.39 N 9.60

Beispiel 15

Zu einem Gemisch aus 1.60 g (5.28 mmol) 4-[(4-Chlorphenyl)- 2-Pyridylmethoxy]Piperidin und 1.86 g (8.09 mmol) 2-(2-Chlorethylthio)Benzoxazol wurden 15 ml Dioxan und 1.12 g (8.09 mmol) Kaliumkarbonat hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Erwärmung bei einer Ölbadtemperatur von 90 bis 95ºC für 8 bis 10 Stunden umgerührt. Nach der Reaktion wurden die unlöslichen Substanzen abgefiltert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch die Silikagel-Chromatographie unter Verwendung eines Gemiches aus Chloroform und Methanol in dem Volumenverhältnis 50 : 1 als ein Lösemittel abgetrennt, und die gewünschte Fraktion wurde unter reduzierten Druck konzentriert, wodurch 0.52 g (20 %) 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylthio]Benzthiazol als ein Öl erhalten wurde.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=496(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.76(2H,b), 1.88(2H,b), 2.27(2H,b), 2.78(2H,t), 2.82(2H,b), 3.50(2H,t), 5.60(1H,s), 7.12-7.86(11H,m), 8.50(1H,m)

Beispiel 16

Zu einem Gemisch aus 0.76 g (2.51 mmol) 4-[(4-Chlorphenyl)- 2-Pyridylmethoxy]Piperidin und 0.73 g (2.53 mmol) 2-(3-Brompropylthio)Benzthiazol wurden 6 ml Acteon und 0.35 g (2.53 mmol) Kaliumkarbonat hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden umgerührt. Nach der Reaktion wurden die unlöslichen Substanzen abgefiltert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch die Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung zuerst von Chloroform allein und dann von einem Gemisch aus Chloroform und Methanol in dem Volumenverhältnis 30 : 1 als das Lösemittel abgetrennt, und die gewünschte Fraktion wurde konzentriert, wodurch 0.52 g (41 %) 2-[3-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Propylthio]Benzthiazol als ein Öl erhalten wurden.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=510(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.76(2H,b), 1.90(2H,b), 2.01(2H,m), 2.19(2H,b), 2.76(2H,b), 3.38(2H,t), 3.48(1H,m), 5.60(1H,s), 7.12-7.87(11H,m), 8.50(1H,m)

Beispiel 17

Zu einem Gemisch aus 1.02 g (3.37 mmol) 4-[(4-Chlorphenyl)- 2-Pyridylmethoxy]Piperidin und 0.53 g (3853 mmol) 1-Brom-3-Chlorpropan wurden 7 ml Acteon und 0.47 g (3.40 mmol) Kaliumkarbonat hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden umgerührt, und es wurden dann 0.85 g (4.00 mmol) 6-Ethoxy-2-Mercaptobenzthiazol, 0.47 g (3.40 mmol) Kaliumkarbonat und 0.20 g (1.20 mmol) Kaliumiodid hinzugefügt und das Gemisch wurde dann wieder unter Rücklauf für 15 Stunden umgerührt. Nach der Reaktion wurden die unlöslichen Substanzen abgefiltert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch die Silikagel-Säulenchromatographie zuerst unter Verwendung von Chloroform und dann eines Gemisches aus Chloroform und Methanol in dem Volumenverhältnis 30 : 1 als das Lösemittel abgetrennt, und die gewünschte Fraktion wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 1.00 g (53 %) 2-[3-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1- 1-Piperadyl]Propylthio]-6-Ethoxybenzthiazol als ein Öl erhalten wurden.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS m/e=553(M&spplus;)
CI-MS m/e=554(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.43(3H,t), 1.73(2H,b), 1.88(2H,b), 1.97(2H,m), 2.12(2H,b), 2.46(2H,t), 2.72(2H,b), 3.33(2H,t), 3,46(1H,m), 4.06(2H,q), 5.60(1H,s), 6.97-7.74(10H,m), 8.50 (1H,m)

Beispiel 18

Von 2-[3-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1- Piperidyl]Propylthio]-6-Ethoxybenzthiazol wie erhalten im Beispiel 17 und Fumarsäure wurde 2-[3-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Propylthio]-6- Ethoxybenzthiazol-Fumarat nach demselben Verfahren wie im Beispiel 2 beschrieben erhalten.
mp 144 - 147ºC
Elementaranalyse-Wert:
Berechnet (für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub6;C1N&sub3;O&sub6;S&sub2; H&sub2;O) : C 57.59 H 5.57 N 6.10
Gefunden: C 57.76 H 5.26 N 5.74

Beispiel 19

Von 2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylamin und 2-Chlorbenzthiazol wurde 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Ethylamino]Benzthiazol als ein Öl nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 13 erhalten.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS kein Höchstwert
CI-MS m/e=479(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.75(2H,b), 1.90(2H,b), 2.22(2H,b), 2.61(2H,t), 2.75(2H,b), 3.47(3H,t+m), 5.60(1H,s), 5.95(1H,b), 7.03-7.72(11H,m), 8.50 (1H,m)

Beispiel 20

Zu einem Gemisch aus 1.00 g (3.96 mmol) 4-(Diphenylmethyl)Piperazin und 1.28 g (5.57 mmol) 2-(2-Chlorethylthio)- Benztiazol wurden 10 ml Dioxan, 2 ml Dimethylformamid und 0.85 g (6.15 mmol) Kaliumkarbonat hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Rücklauf für 3 Stunden umgerührt. Nach der Reaktion wurden die unlöslichen Substanzen abgefiltert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rest wurde durch die Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol in dem Volumenverhältnis 30 : 1 als das entwickelnde Lösemittel abgetrennt, und die gewünschte Fraktion wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 0.61 g (35 %) 2-[2-[4-(Diphenylmethyl)-1-Pyperadinyl]Ethylthio]Benzthiazol als ein Öl erhalten wurden.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=446(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 2.44(4H,b), 2.57(4H,b), 2.78(2H,t), 3.50(2H,t), 4.22(1H,s), 7.13-7.42(12H,m), 7.70(1H,dd), 7.83(1H,dd)

Beispiel 21

Unter Verwendung von 4-(Diphenylmethyl) Piperazin, 1-Brom- 3-Chlorpropan und 2-Mercaptobenzthiazol wurde die Reaktion nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 17 durchgeführt, und die erhaltenen Kristalle wurden von Hexan rekristallisiert, wodurch 2-[3-[4-(Diphenylmethyl)-1- Piperadinyl]Propylthio]Benzthiazol erhalten wurde.
mp 104 - 105ºC
Mengenanalyse-Wert: EI-MS m/e=459(M&spplus;),
CI-MS m/e=460(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 2.00(2H,m), 2.46(10H,b+t), 3.37(2H,t), 4.22(1H,s), 7.13-7.43(12H,m), 7.73(1H,dd), 7.83(1H,dd)

Beispiel 22

0.70 g (1.52 mmol) 2-[3-[4-(Diphenylmethyl)-1-Piperadinyl]Propylthio]Benzthiazol wie erhalten im Beispiel 21 wurden in 50 ml Ethanol gelöst, und 0.40 g (3.45 mmol) Maleinsäure wurden zu der Lösung hinzugefügt, und dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für etwa 2 Stunden umgerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden gesammelt und von Ethanol rekristallisiert, wodurch 2-[3-[4-(Diphenylmethyl)- 1-Piperadinyl]Propylthio]Benzthiazol-Dimaleat erhalten wurde.
mp 165 - 166ºC
Elementaranalyse-Wert:
Berechnet (für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub8;S&sub2; 1/4H&sub2;O) : C 60.37 H 5.42 N 6.03
Gefunden: C 60.62 H 5.39 N 5.59

Beispiel 23

Unter Verwendung von 4-(Diphenylmethyl) Piperazin, 1-Brom- 3-Chlorpropan und 2-Mercaptobenzimidazol wurde die Reaktion nach dem gleichen Verfahren wie beschrieben im Beispiel 18 durchgeführt, wodurch 2-[3-[4-(Diphenylmethyl)-1- Piperadinyl]Propylthio]Benzimidazol als ein Schaum erhalten wurde.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=443(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 2.01(2H,m), 2.44(1H,b), 2.66(8H,b), 2.73(2H,t), 3.23(2H,t), 4.47(1H,s), 7.14-7.48(14H,m)

Beispiel 24

2.00 g (6.61 mmol) 4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]Piperidin und 1.43 g (7.90 mmol) Ethyl-3-Brompropionat wurden in 10 ml Dioxan gelöst,und 1.09 g (7.89 mmol) Kaliumkarbonat wurden der gemischten Lösung hinzugefügt, und das Gemisch wurde dann unter Erwärmung bei einer Ölbadtemperatur von etwa 80ºC für 8 Stunden umgerührt. Nach der Reaktion wurden die unlöslichen Substanzen abgefiltert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch die Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Lösemittelgemisches aus Chloroform und Methanol in dem Volumenverhältnis 19 : 1 als ein Lösemittel abgetrennt. Die gewünschte Fraktion wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 1.78 g (67 %) Ethyl-3-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]-Propionat erhalten wurden.
mp 155 - 156ºC
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=403(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.25(3H,t), 2.02(2H,b), 2.28(2H,b), 2.85-3.17(8H,m), 3.74(1H,m), 4.16(2H,q), 5.56(1H,s), 7.17-7.73(7H,m), 8.52(1H,m)

Beispiel 25

1.00 g (2.48 mmol) Ethyl 3-[4-[(4-Chlorphenyl)- 2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Propionat wie erhalten im Beispiel 24 wurden in einer gemischten Lösung aus 1 ml 50 Gew.-% wässrigem Natriumhydroxid und 8 ml Ethanol gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, neutralsiert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert, wodurch 0.86 g (92 %) 3-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Propionsäure erhalten wurden.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=375(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.92(4H,b), 2.51(2H,t), 2.58(2H,b), 2.27(2H,t), 2.90(2H,b), 3.65(1H,m), 5.58(1H,s), 7.15-7.74(7H,m), 8.52(1H,m)

Beispiel 26

Nachdem 4.98 g (16.45 mmol) 4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]Piperidin und 3.85 g (19.74 mmol) Ethyl-4- Brombutanoat in 35 ml Aceton gelöst waren, wurden 2.73 g (19.75 mmol) Kaliumkarbonat der gemischten Lösung hinzugefügt, und das Gemisch wurde unter Rücklauf durch Erhitzen für 4 Stunden umgerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden abgefiltert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch die Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Lösemittelgemisches aus Chloroform und Methanol in dem Volumenverhältnis von 30 : 1 als ein Lösemittel abgetrennt. Die gewünschte Fraktion wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 6.26 g (91 %) Ethyl-4[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]-Butanoat als ein Öl erhalten wurden.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=417(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.13(3H,t), 1.10-1.98(6H,b,m), 2.12(2H,b), 2.33(4H,t), 2.70(2H,b), 3.45(1H,m), 4.11(2H,q), 5.59(1H,s), 7.12-7.72(7H,m), 8.50(1H,m)

Beispiel 27

5.33 g (12.78 mmol) des im Beispiel 26 erhaltenen Ethylesters und 2.43 g (12.78 mmol) p-Toluolsulfonsäure wurden nach demselben Verfahren wie im Beispiel 2 beschrieben behandelt, wodurch 6.88 g (91 %) Ethyl 4-[4- [(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Butanoat- p-Toluolsulfonat erhalten wurden.
mp 130 - 132ºC
Elementaranalyse-Wert:
Berechnet (für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;C1N&sub2;O&sub3; C&sub7;H&sub8;OS) : C 61.16 H 6.33 N 4.76
Gefunden: C 61.14 H 6.25 N 4.75

Beispiel 28

Von Ethyl-4-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]- 1-Piperidyl]Butanoat, erhalten im Beispiel 26, wurde 4-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Butansäure nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 25 erhalten.
Dies ist ein Ausgangsmaterial.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=389(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.84-1.98(6H,b,m), 2.58(2H,t), 2.73(4H,b,m), 2.92(2H,b), 3.68(1H,m), 7.17-7.22(7H,m), 8.51(1H,m), 11.31 (1H,b)

Beispiel 29

0.50 g (1.29 mmol) 4-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy- 1-Piperidyl]Butansäure, erhalten im Beispiel 28, wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst,und 0.32 g (1.55 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid wurden dem Reaktionsgemisch auf einem Eisbad hinzugefügt. Es wurden dann 10 ml einer in Ammoniakgas gelösten Dichlormethanlösung hinzugefügt,und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 Stunden umgerührt. Nach der Reaktion wurden die unlöslichen Substanzen abgefiltert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch die Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und konzentriertem Ammoniakwasser (Konzentration 25 Gew.-%) in dem Volumenverhältnis von 90 : 9 : 1 als das Lösemittel abgetrennt. Die gewünschte Fraktion wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 0.38 g (76 %) 4-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Butanamid als ein Öl erhalten wurden.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=388(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.58-1.97(6H,b,m), 2.10(2H,b), 2.33(4H,t), 2.31(2H,t), 2.72(2H,b), 3.45(1H,m), 5.61(1H,s), 6.30(1H,b,s), 6.82(1H,b,s), 7.11-7.70(7H,m), 8.51(1H,m)

Beispiel 30

0.38 g (0.98 mmol) des im Beispiel 29 erhaltenen Amids wurden in 3 ml Ethanol gelöst, und 0.11 g (0.98 mmol) Maleinsäure wurden hinzugefügt. Die abgeschiedenen weißen Kristalle wurden von Ethylacetat rekristallisiert, wodurch 0.35 g (71 %) 4-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]- 1-Piperidyl]Butanamid-Maleat erhalten wurden.
mp 123.5 - 124.5ºC
Elementaranalyse-Wert:
Berechnet (für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub2;C1 C&sub4;H&sub4;O&sub4;) : C 59.58 H 6.00 N 8.34
Gefunden: C 59.68 H 5.85 N 8.36

Beispiel 31

Von 4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]Piperidin und N,N-Dimethyl-4-Chlorbutanamid wurde N,N-Dimethyl-4-[4- [(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Butanamid nach demselben Verfahren wie im Beispiel 24 erhalten.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=416(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.62-2.00(6H,b,m), 2.16(2H,b), 2.33(3H,t), 2.38(2H,t), 2.75(2H,b), 2,92(3H,s), 3.00(3H,s), 3.46(1H,m), 5.60(1H,s), 7.12-7.71(7H,m), 8.50(1H,m)

Beispiel 32

Von 4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-Piperidin und Propyl-4-Chlorbutanoat wurde Propyl-4-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]-Butanoat nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 26 erhalten.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=431(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 0.92(3H,t), 1.55-1.96(8H,m), 2.10(2H,b), 2.32(4H,t), 2.71(2H,b), 3.45(1H,m), 4.01(2H,t), 5.60(1H,s), 7.12-7.71(7H,m), 8.50(1H,m)

Beispiel 33

Von dem im Beispiel 32 erhaltenen Propylester und p-Toluolsulfonsäure wurde Propyl-4-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Butanoat-p-Toluolsulfonat nach denselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 2 erhalten.
mp 122 - 123ºC
Elementaranalyse-Wert:
Berechnet (für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;C1N&sub2;O&sub3; C&sub7;H&sub8;O&sub3;S) : C 61.73 H 6.52 N 4.64
Gefunden: C 61.61 H 6.57 N 4.64

Beispiel 34

Von 4-Diphenylmethoxypiperidin und Ethyl-4-Brombutanoat wurde Ethyl-4-(4-Diphenylmethoxy-1-Piperidyl)-Buotanoat nach demselben Verfahren wie im Beispiel 26 erhalten.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=382(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.24(3H,t), 1.17-1.98(6H,b,m), 2.15(2H,b), 2.31(3H,t), 2.36(2H,t), 2.75(2H,b), 3,44(1H,m), 4.12(2H,q), 5.51(1H,s), 7.20-7.40(10H,m)

Beispiel 35

Von dem im Beispiel 34 erhaltenen Ethylester und Fumarsäure wurde Ethyl-4-(4-Diphenylmethoxy-1-Piperidyl) Butanoat- Fumarat nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 2 erhalten.
mp 106 - 107ºC
Elementaranalyse-Wert:
Berechnet (für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;O&sub3;N C&sub4;H&sub4;O&sub4; 1/2H&sub2;O) : C 66.39 H 7.16 N 2.76
Gefunden: C 66.44 H 7.01 N 2.71

Beispiel 36

Von 4-(Phenyl-2-Pyridylmethoxy)Piperidin und Ethyl-4- Brombutanoat wurde Ethyl-4-[4-(Phenyl-2-Pyridylmethoxy)- 1-Piperidyl]Butanoat nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 26 erhalten.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=383(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.24(3H,t), 1.65-2.00(6H,b,m), 2.11(2H,b), 2.31(4H,m), 2.72(2H,b), 3.47(1H,m), 4.11(2H,q), 5.64(1H,s), 7.10-7.70(8H,m), 8.50(1H,m)

Beispiel 37

Von dem im Beispiel 36 erhaltenen Ethylester und p-Toluolsulfonsäure wurde Ethyl 4-[4-(Phenyl-2-Pyridylmethoxy)-1-Piperidyl]Butansäure-p-Toluolsulfonat nach demselben Verfahren wie im Beispiel 2 erhalten.
mp 84 - 85ºC
Elementaranalyse-Wert:
Berechnet (für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3; C&sub3;H&sub8;O&sub3;S 1/2H&sub2;O) : C 63.92 H 6.97 N 4.97
Gefunden: C 63.79 H 6.83 N 4.97

Beispiel 38

Von 4-[(4Chlorphenyl)Phenylmethoxy)Piperidin und Ethyl-4- Brombutanoat wurde Ethyl-4-[4-[(4-Chlorphenyl)- Phenylmethoxy]-1-Piperidyl]Butanoat nach demselben Verfahren wie beschreiben im Beispiel 26 erhalten.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=416(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.24(3H,t), 1.63-1.93(6H,b,m), 2.10(2H,b), 2.32(4H,t), 2.70(2H,b), 3.40(1H,m), 4.11(2H,q), 5.47(1H,s), 7.28(9H,m)

Beispiel 39

Von dem im Beispiel 38 erhaltenen Ethylester und p-Toluolsulfonsäure wurde Ethyl-4-[4-(4-Chlorphenyl) Phenylmethoxy]- 1-Piperidyl]Butanoat-p-Toluolsulfonat nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 3-b erhalten.
mp 92 - 94ºC
Elementaranalyse-Wert:
Berechnet (für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;C1NO&sub3; C&sub7;H&sub8;O&sub3;S 1/4H&sub2;O) : C 62.82 H 6.55 N 2.36
Gefunden: C 62.85 H 6.53 N 2.33

Beispiel 40

Von 4-(Phenyl-3-Pyridylmethoxy)Piperidin und Ethyl-4- Brombutanoat wurde Ethyl-4-[4-Phenyl-3-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Butanoat nach demselben Verfahren wie beschreiben im Beispiel 26 erhalten.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=383(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.24(3H,t), 1.62-1.96(6H,b,m), 2.12(2H,b), 2.32(4H,m), 2.72(2H,b), 3.44(1H,m), 4.12(2H,q), 5.53(1H,s), 7.20-7.36(6H,m), 7.63(1H,m), 8.49(1H,m), 8.60(1H,d)

Beispiel 41

Von dem im Beispiel 40 erhaltenen Ethylester und p-Toluolsulfonsäure wurde Ethyl 4-[4-(Phenyl-3-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]Butanoat-p-Toluolsulfonat nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 2 erhalten.
mp 101.5 - 103ºC
Elementaranalyse-Wert:
Berechnet (für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3; C&sub7;H&sub8;O&sub3;S 1/4H&sub2;O) : C 64.44 H 6.94 N 5.01
Gefunden: C 64.29 H 6.94 N 4.83

Beispiel 42

Von 4-[bis(4-Methoxyphenyl)Methoxy]Piperidin und Ethyl-4- Brombutanoat wurde Ethyl-4-[4-[bis(4-Methoxyphenyl)- Methoxy]-1-Piperidyl]Butanoat nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 26 erhalten.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=442(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.23(3H,t), 1.62-1.93(6H,b,m), 2.09(2H,b), 2.30(4H,m), 2.72(2H,b), 3.39(1H,m), 3.76(6H,s), 4.11(2H,q), 5.43(1H,m), 6.83(4H,m), 7.22(4H,m)

Beispiel 43

Von dem im Beispiel 42 erhaltenen Ethylester und p-Toluolsulfonsäure wurde Ethyl-4-[4-[bis(Methoxyphenyl)- Methoxy]-1-Piperidyl]Butanoat-p-Toluolsulfonat nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 2 erhalten.
mp 93 - 95.5ºC
Elementaranalyse-Wert:
Berechnet (für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;O&sub5;N C&sub7;H&sub8;O&sub3;S) : C 64.58 H 7.06 N 2.28
Gefunden: C 64.37 H 7.31 N 2.64

Beispiel 44

Von 4-[bis(4-Fluorphenyl)Methoxy]Piperidin und Ethyl-4- Brombutanoat wurde Ethyl-4-[4-[bis(4-Fluorphenyl)Methoxy]-1-Piperidyl]Butanoat nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 26 erhalten.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=418(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.24(3H,t), 1.63-1.92(6H,b,m), 2.13(2H,b), 2.33(4H,m), 2.74(2H,b), 3.38(1H,m), 4.12(2H,q), 5.46(1H,s), 7.00(4H,m), 7.28(4H,m)

Beispiel 45

Von dem im Beispiel 44 erhaltenen Ethylester und p-Toluolsulfonsäure wurde Ethyl-4-[4-[bis(4-Fluorphenyl)Methoxy]-1-Piperidyl]Butanoat-p-Toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt bei 122 bis 123ºC nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 2 erhalten.
Elementaranalyse-Wert:
Berechnet (für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;F&sub2;NO&sub3; C&sub7;H&sub8;O&sub3;S) 1/2H&sub2;O): C 62.19 H 6.40 N 2.34
Gefunden: C 62.29 H 6.49 N 2.37

Beispiel 46

Von 4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]Piperidin und Ethyl-4-Brom-2-Butenoat wurde Ethyl-4-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]-2-Butenoat nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 26 erhalten.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=415(M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.27(2H,t), 1.78(2H,b), 1.90(2H,b),
2.24(2H,m), 2.75(2H,b), 3.13(2H,dd),
3.49(1H,m), 4.18(2H,q), 5.59(1H,d),
5.96(1H,m), 6.93(1H,dt), 7.13-7.72(7H,m),
8.50 (1H,m)

Beispiel 47

Von 4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]Piperidin und 5-Chlor-2-Pentanon wurde 5-[4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-Piperidyl]-2-Pentanon nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 26 erhalten.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=387M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.60-1.95(6H,b,m), 2.08(2H,b), 2.14(3H,s), 2.27(2H,t), 2.43(2H,t), 2.70(2H,b), 3.44(1H,m), 5.59(1H,s), 7.11-7.71(7H,m), 8.50 (1H,m)

Beispiel 48

Von dem im Beispiel 47 erhaltenen Keton und Fumarsäure wurde 5-[4-[(4-Chlorphenyl)-Piperidylmethoxy]-1-Piperidyl]- 2-Pentanonfumarat nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 2 erhalten.
mp 113 - 114.5ºC
Elementaranalyse-Wert:
Berechnet (für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;C1N&sub2;O&sub2; C&sub4;H&sub4;O&sub4; 1/4H&sub2;O): C 61.53 H 6.25 N 5.52
Gefunden: C 61.50 H 6.15 N 5.37

Beispiel 49

Von 4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]Piperidin und 3-Chlor-1-Benzoylpropan wurde 4-[(4-Chlorphenyl)- 2-Pyridylmethoxy]-1-(3-Benzoylpropyl)Piperidin nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 26 erhalten.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=449M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.88(2H,b), 2.11(4H,b,m), 2.67(4H,b), 2.94(2H,b), 3.10(2H,t), 3.63(1H,m), 5.57(1H,s), 7.14-7.72(10H,m), 7.96(2H,m) 8.51(1H,m)

Beispiel 50

Von 4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]Piperidin und 3-Chlor-1-(4-tert-Butylbenzoyl)Propan wurde 4-[(4-Chlorphenyl)-2-Pyridylmethoxy]-1-[3-(4-tert-Butyl-Benzoyl)Propyl]Piperidin nach demselben Verfahren wie beschrieben im Beispiel 24 erhalten.
Mengenanalyse-Wert: EI-MS M&spplus; kein Höchstwert
CI-MS m/e=505M&spplus;+1)
¹H-NMR(CDCl&sub3;):
δ (ppm) = 1.33(9H,s), 1.68(2H,b), 1.90(4H,b,m), 2.14(2H,b), 2.39(2H,t), 2.73(2H,b), 2.97(2H,t), 3.45(1H,m), 5.59(1H,s), 7.12-7.71(9H,m), 7.90(2H,m), 8.50(1H,m)
Wie vorbeschrieben ergeben die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen mit pharmakologischen oder pharmazeutischen Aktivitäten, insbesondere einer Antihistaminaktivität oder einer Antiallergieaktivität, und ergeben eine große wirtschaftliche Bedeutung.

Claims

1. Verbindung, dargestellt durch die Formel (I):

worin Ar¹ und Ar² jeweils unabhängig eine Gruppe darstellen, ausgewählt aus der Gruppe, enthaltend eine Phenylgruppe; Phenylgruppen mit einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer unteren Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer unteren Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer unteren Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert mit Halogenatomen; und eine Pyridylgruppe; n eine Ganzzahl von 0 oder 1 ist; A eine Gruppe ist, ausgewählt von der Gruppe, enthaltend N- und CH-, mit der Maßgabe, daß wenn A N- ist, n = 0, und wenn A CH- ist, n = 1; B eine Alkylengruppe oder ein Alkenylen darstellt, welches eine gerade Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine verzweigte Kette mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette sein kann; Z dargestellt ist durch die Formel (II):

(worin X und Y jeweils unabhängig eine Gruppe darstellen, ausgewählt aus der Gruppe, enthaltend NH-, -O- und -S-; R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig eine Gruppe darstellen, ausgewählt aus der Gruppe, enthaltend ein Wasserstoffatom, Halogenatome, eine untere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und eine untere Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder durch die Formel (II'):

- -Z'

(worin Z' eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, enthaltend eine untere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine untere Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxygruppe, eine Aminogruppe, eine untere Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Anilingruppe, eine Phenylgruppe und eine Phenylgruppe, substituiert mit einer unteren Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), und wobei wenigstens eines der beiden Ar¹ und Ar² eine Pyridylgruppe ist und, wenn Z dargestellt ist durch die Formel (II'), A CH ist und n = 1,

und ihr pharmazeutisch annehmbares Addukt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher wenigstens eines der beiden Ar¹ und Ar² eine Pyridylgruppe ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher wenigstens eines der beiden Ar¹ und Ar² eine Phenylgruppe mit einem Halogenatom ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher B wenigstens eines ist, ausgewählt aus der Gruppe, enthaltend eine gerade Alkylengruppe und eine gerade Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.

5. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher Z dargestellt ist durch die Gruppe der Formel (II).

6. Verbindung nach Anspruch 5, bei welcher eines der beiden R&sub1; und R&sub2; ein Kohlenstoffatom und ein anderes der beiden R&sub1; und R&sub2; eines darstellt, ausgewählt aus der Gruppe enthaltend ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methylgruppe und eine Ethoxygruppe; X = -S-; und Y = -Ooder -S-.

7. Verbindung nach Anspruch 6, bei welcher eine der beiden Ar¹ und Ar² eine Pyridylgruppe und ein anderes eine Phenylgruppe mit einem Halogenatom ist.

8. Verbindung nach Anspruch 7, bei welcher eines der beiden Ar¹ und Ar² eine 4-Chlorphenylgruppe und ein anderes eine 2-Pyridylgruppe ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher Z die Gruppe der Formel (II') darstellt.

10. Verbindung nach Anspruch 9, bei welcher Z' wenigstens eines ist, ausgewählt aus der Gruppe, enthaltend eine untere Alkoxygruppe und eine Hydroxygruppe.

11. Verbindung nach Anspruch 9, bei welcher eines der beiden Ar¹ und Ar² eine Pyridylgruppe ist und ein anderes eine Phenylgruppe mit einem Halogenatom.

12. Verbindung nach Anspruch 11, bei welcher eines der beiden Ar¹ und Ar² eine 4-Chlorphenylgruppe ist und ein anderes eine 2-Pyridylgruppe.

13. Verbindung nach Anspruch 12, bei welcher A CH- ist; n = 1; B eine Propylengruppe ist und Z' eine Ethoxygruppe.

14. Verbindung nach Anspruch 13, bei welcher die Verbindung das p-Toluensulfonsäureaddukt ist.

15. Pharmazeutische Antihistamin- und Antiallergie-Zusammensetzung, welche die Verbindung oder ihr pharmazeutisch annehmbares Säureaddukt nach Anspruch 1 als eine aktive Komponente enthält.

16. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I):

(worin Ar¹, Ar², n, A, B und Z die gleichen sind wie in Anspruch 1 definiert) und ihres pharmazeutisch annehmbaren Säureaddukts,

bei welchem eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (III): (worin Ar¹, Ar², n und A dieselben sind wie vorstehend definiert)

reagiert wird mit einer Verbindung der Formel (IV):

W-B-Z

(worin W eine abgehende Gruppe ist; B und Z die gleichen sind wie in Anspruch 1 definiert).

17. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I-a):

(worin Ar¹, Ar², n, A, B, X, Y, R&sub1; und R&sub2; die gleichen sind wie in Anspruch 1) und ihres pharmazeutisch annehmbaren Säureaddukts,

bei welchem eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (V):

(worin Ar¹, Ar², n, A, B und X die gleichen sind wie in Anspruch 1)

reagiert wird mit einer Verbindung der Formel (VI):

(worin W' eine abgehende Gruppe ist, und Y, R&sub1; und R&sub2; die gleichen sind wie in Anspruch 1 definiert).

18. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I-b):

(worin Ar¹, Ar², n, A, B, Y, R&sub1; und R&sub2; die gleichen sind wie vorstehend definiert) und ihres pharmazeutisch annehmbaren Säureaddukts,

bei welchem eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (VII):

(worin Ar¹, Ar², n, A und B die gleichen sind wie in Anspruch 1 definiert, und W eine abgehende Gruppe darstellt)

reagiert wird mit einer Verbindung der Formel (VIII):

(worin Y, R&sub1; und R&sub2; die gleichen sind wie in Anspruch 1 definiert).

19. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I-c):

(worin Ar¹, Ar² und B die gleichen sind wie vorstehend definiert und Z" eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, enthaltend untere Alkoxygruppen, eine Phenoxygruppe, eine Aminogruppe, untere Alkylaminogruppe, und eine Anilingruppe) ; und ihres pharmazeutisch annehmbaren Säureaddukts,

bei welchem eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (IX):

(worin W' eine abgehende Gruppe oder eine Hydroxylgruppe darstellt, und Ar¹, Ar² und B die gleichen sind wie in Anspruch 1 definiert)

reagiert wird mit einer Verbindung der Formel (X):

HZ"

(worin Z" das gleiche ist wie vorstehend definiert).

20. Verfahren nach Anspruch 19, bei welchem eines der beiden Ar¹ und Ar² eine Pyridylgruppe ist und ein anderes eine Phenylgruppe mit einem Halogenatom.

21. Verfahren nach Anspruch 19, bei welchem eines der beiden Ar¹ und Ar² eine 4-Chlorphenylgruppe ist und ein anderes eine 2-Pyridylgruppe.

22. Verfahren nach Anspruch 19, bei welchem Z' eine Hydroxygruppe ist oder ihr Ester oder Amid.

23. Verfahren nach Anspruch 19, bei welchem Z" eine untere Alkoxygruppe ist.

24. Verfahren nach Anspurch 19, bei welchem B Propenylen ist und Z" eine Ethoxygruppe ist.

25. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I-d):

(worin Ar¹, Ar² und B die gleichen sind wie in Anspruch 1 definiert) und ihres pharmazeutisch annehmbaren Säureaddukts,

bei welchem eine Verbindung der Formel (XI):

(worin R eine untere Alkylgruppe darstellt, und Ar¹, Ar², A und B die gleichen sind wie in Anspruch 1 definiert) hydrolysiert wird.

26. Verfahren nach Anspruch 25, bei welchem eines der beiden Ar¹ und Ar² eine Pyridylgruppe und das andere eine Phenylgruppe mit einem Halogenatom ist.

27. Verfahren nach Anspruch 26, bei welchem eines der beiden Ar¹ und Ar² eine 4-Chlorphenylgruppe ist und das andere eine 2-Pyridylgruppe.

28. Verfahren nach Anspruch 25, bei welchem B eine Propylengruppe ist.