DE664789C - Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-ª‰-oxyaethylthiazolen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazolen Das d.-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol ist das als erstes in seiner Zusammensetzung richtig erkannte Spaltprodukt des Vitamins B" das man daraus mit Salpetersäure erhält. Für die künstliche Gewinnung des genannten Vitamins erscheint es wichtig, dieses Spaltprodukt, das sich unverändert in der Formel des Vitamins B, wiederfindet, auf synthetischem Wege gewinnen zu können.
• Bisher ist es allein C I a r k e und G u r i n (Journal of the American Chemical Society, Bd. 57 [I9351, S. 1876 ff.) gelungen, das d.-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol synthetisch herzustellen. Die genannten Forscher haben aus a-2-Äthoxyäthylacetessigester durch Chlorieren mit Sulfurylchlorid den a-Chlor-a-a-äthoxyäthylacetessigester hergestellt, diese Verbindung verseift, wobei CO, abgespalten wurde, und aus dem so erhaltenen Methyla-chlor-y-äthoxypropylketon durch Kondensation mit Thioformamid den Äthyläther des 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazols hergestellt. Um zur freien Verbindung zu kommen, muß dieser Äther mit konzentrierter Salzsäure erhitzt werden, wobei ein Teil der Verbindung zerstört wird, so daß die Ausbeuten dieses Verfahrens, das auch sonst sehr umständlich arbeitet, recht geringe sind. Einer übertragung dieses Verfahrens in die Technik steht daneben insbesondere der Umstand entgegen, daß zur Herstellung eines der Ausgangsstoffe der sehr schwierig zugängliche Äthyl-p-bromäthyläther benutzt werden muß.
• Nach vorliegender Erfindung gelingt es, auf einem einfachen Wege mit verhältnismäßig sehr guten Ausbeuten und unter Benutzung leicht zugänglicher Ausgangsstoffe die gewünschten q.-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazole herzustellen. Man behandelt zu diesem Zwecke das z. B. aus Natriumacetessigester und Äthylenoxyd leicht zugängliche a-Acetylbutyrolacton mit halogenierenden Mitteln, wobei das zwischen den beiden Carbonylgruppen befindliche reaktionsfähigste Wasserstoffatom des Moleküls durch Halogen ersetzt wird. Das so erhaltene a-Halogen-a-acetylbutyrolacton wird sodann mit Verbindungen der Formel (Thioamiden), woriiZ R Wasserstoff, die Aminogruppe oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten kann, als a-Chlorketon in üblicher Weise in die Thiazolverbindung übergeführt. Am besten geschieht dies durch Erwärmen in saurer Lösung. Hierbei tritt gleichzeitig die Aufspaltung des Lactonringes, die Abspaltung von Kohlensäure. und die Kondensation mit dem Thioamid zum Thiazol ein. Die als Z@yischenprodukt gebildeten a-Halogen-a-acetylbutyrolactone sind bisher noch nicht beschriebene Verbindungen. Das a-Chlora-acety lbutyrolacton, das z. B. gut mit Sul-w furylchlorid zu erhalten ist, stellt eine -%v-l5-;; se rhelle, stechend riechende Flüssigkeit darf die unter 5 nzm Druck bei roh bis io6,5° siedet. Beim Stehen am Licht färbt sich die Verbindung dunkel. Die entsprechende Bromverbindung (z. B. erhalten aus Acetylbutyrolacton, gelöst in Chloroform, mit Brom) ist gegen Erhitzen nicht sehr beständig und läßt sich daher nicht ohne w=eiteres unzersetzt destillieren; hinsichtlich Geruch und sonstigem Verhalten gleicht sie der Chlorverbindung.
• "#4Als Thioamide können entsprechend obiger ,,I;öxinel z. B. Thioformamid, Thioharnstoff Thioacetalnid verwendet werden. Es @gltstehen Abkömmlinge des 4-Methyl-5-h'-oxy-`äahylthiazols, die in Stellung 2 jeweils den entsprechenden Rest R tragen. Das gesamte Verfahren ist, wenn man z. B. in der ersten Stufe mit chlorierenden Mitteln und in der zweiten Stufe mit Thioharnstofi arbeitet, durch folgende Formelreihe darzustellen: Beispiele i. i So g Acetylbutyrolacton (nach Knunj an z und Mitarbeitern, Chemisches Zentralblatt 1934, 1I, S.2381, hergestellt) werden in 350 ccm absolutem Äther gelöst und unter Eiskühlung mit i 5o g Sulfurylchlorid umgesetzt. Wenn die angegebene Menge Sulfurylchlorid eingetragen ist, erwärmt man noch auf dem Dampfbad, bis keine Salzsäure mehr entweicht. Man gießt hiernach in Wasser und schüttelt zwei- bis dreimal 1111t Wasser .aus. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Die Rohausbeute an a, a-Chloracetylbutyrolacton beträgt 167,5 g, d. i. 87,7°/° der Theorie. Kp5 io6 bis 1o7°.
• 409 a, a-Chloracetylbutyrolacton werden mit einer Lösung von i9 g Thioharnstoff und i So bis 200 ccm Salzsäure (i Teil Salzsäure und 2 Teile Wasser) auf 9o° erhitzt. Es werden dabei 51 Kohlensäuregas entwickelt. Nach Beendigung der Kohlensäureentwicklung wird die Lösung ausgeäthert und der wässerige Rückstand im Vakuum eingeengt, bis Kristallisation beginnt. Rohausbeute 40g 2-Ainino-4-methyl-5-N-oxyäthylthiazolhydrochlorid, d. i. 83 °/° der Theorie; F. = 153 his 154 °.
• 2. Zu 128g Acetylbutyrolacton und 25o ccm Wasser werden tropfenweise und unter heftigem Rühren i 6o g Brom gegeben. Wenn die angegebene Menge Brom eingetragen ist, wird (las Umsetzungsgemisch ausgeäthert. Die Ätherlösung wird über \Tatriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Die Rohausbeute an, a, a-Bromacetylbutyrolacton beträgt 188 g, d. i. 9:i °/° der Theorie. Kp, 9o bis g20.
• 99 g a, a-Bromacetylbutyrolacton werden mit 35 g Thioharnstoff versetzt. Man fügt zu der Mischung 6o ccm Bromwasserstoffsäure (4oD/pig) und ioo ccm Wasser und erhitzt auf 9o bis 95°. Es werden 8 bis 91 Kohlensäuregas entwickelt. Nach Beendigung der Kohlensäureentwicklung wird die Lösung ausgeäthert und der wässerige Rückstand im Vakuum eingeengt. Rohausbeute g2 g, d. i. 81 °/° der Theorie. Nach Umkristallisation des 2-Ainino-4-methyl-5-ß-oxyäthylthiazolhydrobromids aus Butyl- oder Amylalkohol ist der Schmelzpunkt 176°.
• 3. 32 g a, a-Chloracetylbutyrolacton werden mit 5o ccm Salzsäure (250%ig) unter Zugabe von 2o g Thioformamidhydrat zersetzt. Nach Beendigung der C O.-Entwicklung kühlt man ab, gibt 3 Tage hintereinander je 15 g Thioformamidhydrat zu und läßt noch i Tag bei Zimmertemperatur stehen. Man gießt dann in Wasser und macht mit Natronlauge alkalisch. Nun wird ausgeäthert, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet, der Äther abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert. Kp, i15 bis 12o°; Ausbeute 4,3 g 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol, d. i. 15,5 °% der Theorie. Mit Pikrinsäure erhält man ein I'ikrat von F. = 162 bis 1630.
• 4.. 16 g a, a-Chloracetylbutyrolacton werden mit 36 ccm Salzsäure (i Teil konzentrierte Salzsäure -1- i Teil Wasser) unter Zugabe von 8 g Thioacetamid umgesetzt. Nach Beendigung der CO,-Entwicklung gibt man noch einmal 8 g Thioacetamid, gelöst in wenig verdünnter Salzsäure, zu. Auch an den folgenden Tagen wird das Umsetzungsgemisch mit je 5 g Thioacetamid versetzt. Man läßt nun noch 2.4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gießt dann in Wasser und arbeitet, wie oben beschrieben, auf. Kp, ioö bis iio°; Ausbeute 1,39 an 2, 4-Dimethyl-5-ß-o_xväthylthiazol, d. i. io°1o der Theorie. Mit Pikrinsäure erhält man ein Pikrat von h. = 120 bis i21°.
• 5. 15 g Thiobenzamid und 16 g a, a-Acetylclilorbutyrolacton werden zusammen mit 30 ccm konzentrierter Salzsäure, die mit 30 ccm Wasser verdünnt wurde, auf dem Dampfbad bis zur völligen Zersetzung des Lactons erwärmt, wobei sich große Mengen Ammoniumchlorid ausscheiden. Das Umsetzungsgut wird nun auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Verlauf der beiden nächsten Tage unter öfterem Uinschütteln mit je io g Thiobenzamid je Tag versetzt. Nach dreimal 24 Stunden wird die saure, rotbraune Lösung in .l.oo ccm Wasser gegossen und unter Zugabe von io ccm verdünnter Salzsäure ausgeätliert. Die ausgeätherte Lösung wird nun mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Kaliulncarbonat gesättigt, worauf sich ein braunes Öl ausscheidet, das in Äther aufgenommen wird. i\Ian trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat und fraktioniert nach Abdampfen des Lösungsmittels den Rückstand im Hochvakuum. Das erhaltene 2-Phenyld.-inethyl-5-ß-oxväthylthiazol siedet unter 5 mm Druck bei l7o bis i8o°. Die Ausbeute beträgt 6,5 g. Die Verbindung bildet ein Pikrat vom Schmelzpunkt 153°.
• 6. 36 g Thiopropionsäureamid und 64 g a, a-Acetylchlorbutyrolacton werden zusammen mit 8o ccm Salzsäure (4o ccm konzentrierte Salzsäure und 4o ccm Wasser) auf denk Dampfbad so lange erwärmt, bis Kohlen-,(liök,ydentwicklung einsetzt. Ohne weitere Wärmezufuhr läßt man die Umsetzung zu Ende gehen. Innerhalb der nächsten beiden Tage gibt man unter Umschütteln noch. 2o g des Amids je Tag zu. Nach 4tägigem Stehen, wobei sich ziemlich viel Ammoniumchlorid ausgeschieden hat, gießt man in iooo ccm Wasser und zieht die saure Lösung mit Äther aus. Die freie Thiazolbase scheidet sich beim Alkalischrnachen mit konzentrierter Natronlauge und Sättigen mit Kaliumcarbonat als dunkelbraunes Öl aus, <las in Äther aufgenommen wird. Man trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat, dampft schließlich den Äther ab und fraktioniert den Rückstand im Hochvakuum. Die Ausbeute an 2-Äthyl-4-methvl-5-ß-oxyäthylthiazol beträgt io g. Das Thiazol siedet unter 2 mm Druck bei 117 bis 121°.
• Auf gleichem Wege läßt sich aus Thiobuttersäureamid und a, a-Acetylchlorbutyrolacton das 2-Propyl-4-methyl-5-ß-oxyäthylthiazol herstellen. Man erhält eine schwach gelb gefärbte Verbindung, die unter 2 mm Druck bei i 16 bis 121 ° siedet.

Claims (1)

1. PATEN TANSPRUCIl Verfahren zur Herstellung von 4-1'Iethyl-5-ß-oxyäthylthiazol_en, dadurch gekennzeichnet, daß man a-Acetylbutyrolacton mit halogenierenden Mitteln behandelt und das erhaltene a,-Halogen-a-acetylbutvrolacton mit Thioamiden in saurer Lösung erwärmt.