DE60317198T2

DE60317198T2 - Proteinkinaseinhibitoren

Info

Publication number: DE60317198T2
Application number: DE60317198T
Authority: DE
Inventors: Christopher John Seddon BURNS; Xianyong Rosanna East BU; Andrew Frederick South Yarra WILKS
Original assignee: Cytopia Research Pty Ltd
Current assignee: YM Biosciences Australia Pty Ltd
Priority date: 2002-05-23
Filing date: 2003-05-23
Publication date: 2008-12-04
Anticipated expiration: 2023-05-24
Also published as: CN100558715C; EP1513821A1; CA2486183A1; EP1513821B1; ATE377004T1; GB2392154A; GB2392154B; CN1656082A; NZ537155A; US20040235862A1; CA2486183C; US20060148824A1; IL165264A; WO2003099796A1; US7122550B2; IL165264A0; EP1513821A4; DE60317198D1; GB0318438D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Inhibitoren von Proteinkinasen.
Proteinkinasen sind eine Familie von Enzymen, welche die Phosphorylierung spezifischer Reste in Proteinen katalysieren. Im Allgemeinen werden Proteinkinasen in mehrere Gruppen eingeteilt: Diejenigen, die bevorzugt Serin- und/oder Threoninreste phosphorylieren, diejenigen, die bevorzugt Tyrosinreste phosphorylieren, und diejenigen, die sowohl Tyrosin- als auch Ser/Thr-Reste phosphorylieren. Proteinkinasen sind daher Schlüsselelemente in Signalübertragungswegen, die für die Übertragung extrazellulärer Signale, einschließlich der Wirkung von Cytokinen auf deren Rezeptoren, zu den Kernen, verantwortlich sind, wobei verschiedene biologische Ereignisse ausgelöst werden. Die vielen Rollen von Proteinkinasen in der normalen Zellphysiologie umfassen die Zellzyklussteuerung und das Zellwachstum, die Zelldifferenzierung, die Zellapoptose, die Zellmobilität und -mitogenese.
Proteinkinasen umfassen Mitglieder der Proteintyrosinkinase-Familie (PTK's), die wiederum in cytoplasmatische PTK's (CTK's) und die Rezeptor-PTK's (RTK's) eingeteilt werden können. Die cytoplasmatischen PTK's umfassen die SRC-Familie (einschließlich BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC, YES und YRK), die BRK-Familie (einschließlich BRK, FRK, SAD und SRM), die CSK-Familie (einschließlich CSK und CTK), die BTK-Familie (einschließlich BTK, ITK, TEC, MKK2 und TXK), die Janus-Kinase-Familie (einschließlich JAK1, JAK2, JAK3 und Tyk2), die FAK-Familie (einschließlich FAK und PYk2), die Fes-Familie (einschließlich FES und FER), die ZAP70-Familie (einschließlich: ZAP70 und SYK), die ACK-Familie (einschließlich ACK1 und ACK2) und die ABI-Familie (einschließlich ABL und ARG). Die RTK-Familie umfasst die EGF-Rezeptorfamilie (einschließlich EGFR, HER2, HER3 und HER4), die Insulinrezeptor-Familie (einschließlich INS-R und IGF1-R), die PDGF-Rezeptorfamilie (einschließlich PDGFRα, PDGFRβ, CSF1R, KIT, FLK2), die VEGF-Rezeptorfamilie (einschließlich FLT1, FLK1 und FLT4), die FGF-Rezeptorfamilie (einschließlich FGFR1, FGFR2, FGFR3 und FGFR4), die CCK4-Familie (einschließlich CCK4), die MET-Familie (einschließlich MET und RON), die TRK-Familie (einschließlich TRKA, TRKB, und TRKC), die AXL-Familie (einschließlich AXL, MER und SKY), die TIE/TEK-Familie (einschließlich TIE und TIE2/TEK), die WH-Familie (einschließlich EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB5, EPHB6), die RYK-Familie (einschließlich RYK), die MCK-Familie (einschließlich MCK und TYRO10), die ROS-Familie (einschließlich ROS), die RET-Familie (einschließlich RET), die LTK-Familie (einschließlich LTK und ALK), die ROR-Familie (einschließlich ROR1 und ROR2), die Musk-Familie (einschließlich Musk), die LMR-Familie (einschließlich LMR1, LMR2 und LMR3) und die SuRTK106-Familie (einschließlich SuRTK106).
Entsprechend umfassen die Serin/Threonin-spezifischen Kinasen eine Anzahl unterschiedlicher Teilfamilien, einschließlich unter anderem die durch ein extrazelluläres Signal regulierten Kinasen (p42/ERK2 und P44/ERKI), c-Jun NH2-terminale Kinase (JNK), cAMP-reaktives Element-bindende Proteinkinasen (CREBK), die Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK's), cAMP-abhängige Kinase (CAPK), Mitogen-aktivierte Proteinkinase-aktivierte Proteinkinase (MAPK und entsprechende Kinasen), belastungsaktivierte Proteinkinase p38/SAPK2, Mitogen- und belastungsaktivierte Kinase (MSK), Proteinkinasen, PKA, PKB und PKC.
Zusätzlich weisen die Genome einer Anzahl von pathogenen Organismen Gene auf, die Proteinkinasen kodieren. Beispielsweise scheinen der Malariaparasit Plasmodium falciparum und Viren, wie z. B. HPV und Hepatitisviren, mit Kinase zusammenhängende Gene aufzuweisen.
Bei vielen Krankheiten, die auf eine anomale zelluläre Funktion zurückzuführen sind, zeigte sich eine unangemessen hohe Proteinkinaseaktivität. Dies kann entweder eine direkte oder eine indirekte Ursache haben, z. B. ein Versagen der geeigneten Kontrollmechanismen für die Kinase, was z. B. mit einer Mutation zusammenhängt, eine Überexpression oder eine unangemessene Aktivierung des Enzyms, oder eine Über- oder Untererzeugung von Cytokinen oder Wachstumsfaktoren, die auch an der Übertragung von Signalen stromaufwärts oder stromabwärts von der Kinase beteiligt sind. In allen diesen Fällen kann erwartet werden, dass eine selektive Inhibierung der Wirkung der Kinase einen günstigen Effekt aufweist. Erkrankungen, bei denen eine abweichende Kinaseaktivität beteiligt ist, umfassen Diabetes, Restenose, Atherosklerose, Fibrose der Leber und der Niere, Augenkrankheiten, myelo- und lymphoproliferative Störungen, Krebs, wie z. B. Prostatakrebs, Kolonkrebs, Brustkrebs, Kopf- und Halskrebs, Leukämie und Lymphom, und Autoimmunkrankheiten, wie z. B. atopische Dermatitis, Asthma, rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, Schuppenflechte, Crouzon-Syndrom, Achondroplasie und thanatophore Dysplasie.
WO 98/27098 beschreibt 2,6-disubstituierte Pyridinderivate, die zur Behandlung von Störungen geeignet sind, die mit der Inhibierung von p38-Proteinkinasen zusammenhängen.
Die vorliegenden Erfinder haben gefunden, dass eine Gruppe von Verbindungen auf der Basis eines disubstituierten Pyrazin-Grundgerüsts Inhibitoren von Proteinkinasen sind.
Diese Erfindung betrifft daher Verbindungen, die potenziell die Proteinkinasesignalübertragung durch Beeinflussen der enzymatischen Aktivität von RTK's, CTK's und/oder STK's modulieren, wodurch sie die Signale stören, die durch solche Proteine übertragen werden. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die RTK-, CTK- und/oder STK-vermittelte Signalübertragungswege als therapeutischer Ansatz zur Heilung vieler Arten von Tumoren modulieren.
Demgemäß umfasst die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt eine Verbindung der allgemeinen Formel
oder pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate, Kristallformen oder Diastereomere davon, worin
R1 H, C_1-4-Alkyl ist,
Q eine Bindung oder C_1-4-Alkyl ist,
A Aryl, Hetaryl, das gegebenenfalls mit 0 bis 3 Substituent(en) substituiert ist, der bzw. die unabhängig aus Halogen, C_1-4-Alkyl, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, Aryl, Hetaryl, OCF₃, OC_1-4-Alkyl, OC_2-5-AlkylNR4R5, OAryl, OHetaryl, CO₂R4, CONR4R5, Nitro, NR4R5, C_1-4-AlkylNR4R5, NR6C_1-4-AlkylNR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, NR4SO₂R5 ausgewählt ist bzw. sind, und R4, R5 jeweils unabhängig H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclohetalkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl sind oder unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 8-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR7 ausgewählt ist, und R6 aus H, C_1-4-Alkyl ausgewählt ist, und R7 aus H, C_1-4-Alkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl ausgewählt ist,
R2 0 bis 2 Substituent(en) ist, der bzw. die unabhängig aus Halogen, C_1-4-Alkyl, OH, OC_1-4-Alkyl, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCF₃, CN, C_1-4-AlkylNR8R9, OC_1-4-AlkylNR8R9, CO₂R8, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9, NR8SO₂R9 ausgewählt ist bzw. sind; und R8, R9 jeweils unabhängig H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclohetalkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl sind oder unter Bildung eines ge gebenenfalls substituierten 3- bis 8-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR11 ausgewählt ist, und R10 aus H, C_1-4-Alkyl, Aryl oder Hetaryl ausgewählt ist, und R11 aus H, C_1-4-Alkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl ausgewählt ist,
Y Halogen, OH, NR12R13, NR12COR13, NR12CONR13, N12SO₂R13 ist, und R12 und R13 jeweils unabhängig H, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclohetalkyl sind, oder unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 6-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR14 ausgewählt ist, und R14 aus H, C_1-4-Alkyl ausgewählt ist,
n = 0 bis 4 ist,
W aus H, C_1-4-Alkyl, C_2-6-Alkenyl ausgewählt ist, wobei C_1-4-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl gegebenenfalls mit C_1-4-Alkyl, OH, OC_1-4-Alkyl, NR15R16 substituiert sein kann; und R15 und R16 jeweils unabhängig H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclohetalkyl sind, oder unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 8-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR17 ausgewählt ist, und R17 aus H, C_1-4-Alkyl ausgewählt ist,
wobei dann, wenn Y OH oder NHCOCH₃ ist, R2 1 bis 2 Substituent(en) ist, wobei dann, wenn Y NH₂ ist und R2 nicht vorliegt, Y in der para-Position vorliegt.
In einem zweiten Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, die einen Träger und mindestens eine Verbindung des ersten Aspekts der Erfindung umfasst.
In einem dritten Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren des Behandelns eines mit einer Proteinkinase zusammenhängenden Krankheitszustands, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung des ersten Aspekts der Erfindung oder einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung des zweiten Aspekts der Erfindung umfasst.
Diese Erfindung betrifft Verbindungen, die potenziell die Proteinkinasesignalübertragung durch Beeinflussen der enzymatischen Aktivität von RTK's, CTK's und/oder STK's modulieren, wodurch sie die Signale stören, die durch solche Proteine übertragen werden. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die RTK-, CTK- und/oder STK- vermittelte Signalübertragungswege als therapeutischer Ansatz zur Heilung vieler Arten von Tumoren modulieren.
Demgemäß umfasst die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt eine Verbindung der allgemeinen Formel
oder pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate, Kristallformen oder Diastereomere davon, worin
R1 H, C_1-4-Alkyl ist,
Q eine Bindung oder C_1-4-Alkyl ist,
A Aryl, Hetaryl, das gegebenenfalls mit 0 bis 3 Substituent(en) substituiert ist, der bzw. die unabhängig aus Halogen, C_1-4-Alkyl, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, Aryl, Hetaryl, OCF₃, OC_1-4-Alkyl, OC_2-5-AlkylNR4R5, OAryl, OHetaryl, CO₂R4, CONR4R5, Nitro, NR4R5, C_1-4-AlkylNR4R5, NR6C_1-4-AlkylNR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, NR4SO₂R5 ausgewählt ist bzw. sind, und R4, R5 jeweils unabhängig H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclohetalkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl sind oder unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 8-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR7 ausgewählt ist, und R6 aus H, C_1-4-Alkyl ausgewählt ist, und R7 aus H, C_1-4-Alkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl ausgewählt ist,
R2 0 bis 2 Substituent(en) ist, der bzw. die unabhängig aus Halogen, c_1-4-Alkyl, OH, OC_1-4-Alkyl, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCF₃, CN, C_1-4-AlkylNR8R9, OC_1-4-AlkylNR8R9, CO₂R8, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9, NR8SO₂R9 ausgewählt ist bzw. sind; und R8, R9 jeweils unabhängig H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclohetalkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl sind oder unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 8-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR11 ausgewählt ist, und R10 aus H, C_1-4- Alkyl, Aryl oder Hetaryl ausgewählt ist, und R11 aus H, C_1-4-Alkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl ausgewählt ist,
Y Halogen, OH, NR12R13, NR12COR13, NR12CONR13, N12SO₂R13 ist, und R12 und R13 jeweils unabhängig H, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclohetalkyl sind, oder unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 6-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR14 ausgewählt ist, und R14 aus H, C_1-4-Alkyl ausgewählt ist,
n = 0 bis 4 ist,
W aus H, C_1-4-Alkyl, C_2-6-Alkenyl ausgewählt ist, wobei C_1-4-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl gegebenenfalls mit C_1-4-Alkyl, OH, OC_1-4-Alkyl, NR15R16 substituiert sein kann; und R15 und R16 jeweils unabhängig H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclohetalkyl sind, oder unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 8-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR17 ausgewählt ist, und R17 aus H, C_1-4-Alkyl ausgewählt ist,
wobei dann, wenn Y OH oder NHCOCH₃ ist, R2 1 bis 2 Substituent(en) ist, wobei dann, wenn Y NH₂ ist und R2 nicht vorliegt, Y in der para-Position vorliegt.
In der vorstehenden Beschreibung steht
C_1-4-Alkyl für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette,
Aryl für unsubstituiertes oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Hetaryl für einen unsubstituierten oder gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatom(e) enthält, das bzw. die aus O, N, S ausgewählt ist bzw. sind,
Cycloalkyl für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring,
Cyclohetalkyl für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, das bzw. die aus O, S, NR18 ausgewählt ist bzw. sind, wobei R18 H, C_1-4-Alkyl, Aryl, Hetaryl ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung aus Verbindungen der allgemeinen Formel II
oder pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten, Solvaten, Kristallformen oder Diastereomeren davon ausgewählt, worin
R1 H, C_1-4-Alkyl ist,
Q eine Bindung oder C_1-4-Alkyl ist,
A Aryl, Hetaryl, das gegebenenfalls mit 0 bis 3 Substituent(en) substituiert ist, der bzw. die unabhängig aus Halogen, C_1-4-Alkyl, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, Aryl, Hetaryl, OCF₃, OC_1-4-Alkyl, OC_2-5-AlkylNR4R5, OAryl, OHetaryl, CO₂R4, CONR4R5, NR4R5, C_1-4-AlkylNR4R5, NR6C_1-4-AlkylNR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, NR4SO₂R5 ausgewählt ist bzw. sind, und R4, R5 jeweils unabhängig H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclohetalkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl sind oder unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 8-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR7 ausgewählt ist, und R6 aus H, C_1-4-Alkyl ausgewählt ist, und R7 aus H, C_1-4-Alkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl ausgewählt ist,
R2 0 bis 2 Substituent(en) ist, der bzw. die unabhängig aus Halogen, C_1-4-Alkyl, OH, OC_1-4-Alkyl, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCF₃, CN, C_1-4-AlkylNR8R9, OC_1-4-AlkylNR8R9, CO₂R8, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9, NR8SO₂R9 ausgewählt ist bzw. sind; und R8, R9 jeweils unabhängig H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclohetalkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl sind oder unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 8-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR11 ausgewählt ist, und R10 aus H, C_1-4-Alkyl, Aryl oder Hetaryl ausgewählt ist, und R11 aus H, C_1-4-Alkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl ausgewählt ist,
Y Halogen, OH, NR12R13, NR12COR13, NR12CONR13, N12SO₂R13 ist, und R12 und R13 jeweils unabhängig H, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclo-hetalkyl sind, oder unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 6-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR14 ausgewählt ist, und R14 aus H, C_1-4-Alkyl ausgewählt ist,
n = 0 bis 4 ist,
W aus H, C_1-4-Alkyl, C_2-6-Alkenyl ausgewählt ist, wobei C_1-4-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl gegebenenfalls mit C_1-4-Alkyl, OH, OC_1-4-Alkyl, NR15R16 substituiert sein kann; und R15 und R16 jeweils unabhängig H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclohetalkyl sind, oder unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 8-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR17 ausgewählt ist, und R17 aus H, C_1-4-Alkyl ausgewählt ist,
wobei dann, wenn Y OH oder NHCOCH₃ ist, R2 1 bis 2 Substituent(en) ist, wobei dann, wenn Y NH₂ ist und R2 nicht vorliegt, Y in der para-Position vorliegt.
In der vorstehenden Beschreibung steht
C_1-4-Alkyl für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette,
Aryl für unsubstituiertes oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Hetaryl für einen unsubstituierten oder gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatom(e) enthält, das bzw. die aus O, N, S ausgewählt ist bzw. sind,
Cycloalkyl für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring,
Cyclohetalkyl für einen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, das bzw. die aus O, S, NR18 ausgewählt ist bzw. sind, C_1-4-Alkyl, Aryl, Hetaryl ist.
Die Verbindungen dieser Erfindung umfassen alle Konformationsisomere (z. B. cis- und trans-Isomere). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen asymetrische Zentren auf und liegen daher in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen vor. Diese Erfindung betrifft die Verwendung aller optischen Isomere und Stereoisomere der Verbindun gen der vorliegenden Erfindung und von Gemischen davon, und alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung, bei denen diese eingesetzt werden oder enthalten sind. Die Verbindungen der Formel I können auch als Tautomere vorliegen. Diese Erfindung betrifft die Verwendung aller derartiger Tautomeren und von Gemischen davon.
Diese Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Prodrugs von Verbindungen der Formel I enthalten. Diese Erfindung betrifft auch Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Störungen, die durch die Inhibierung von Proteinkinasen, wie z. B. JAK, durch Verabreichen von Prodrugs von Verbindungen der Formel I behandelt oder verhindert werden können. Verbindungen der Formel I, die freie Amino-, Amido-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen aufweisen, können in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs umfassen Verbindungen, bei denen ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette aus zwei oder mehr (z. B. zwei, drei oder vier) Aminosäureresten, die durch Peptidbindungen kovalent gebunden sind, an freie Amino-, Hydroxy- und Carbonsäuregruppen von Verbindungen der Formel I gebunden ist. Die Aminosäurereste umfassen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die üblicherweise durch Dreibuchstabensymbole bezeichnet werden, und umfassen auch 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvlin, beta-Alanin, gamma-Aminobuttersäure, Citrullin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon. Prodrugs umfassen auch Verbindungen, bei denen Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester durch die Carbonylkohlenstoff-Prodrug-Seitenkette kovalent an die vorstehend genannten Substituenten der Formel I gebunden sind. Prodrugs umfassen auch Phosphatderivate von Verbindungen der Formel I (wie z. B. Säuren, Salze von Säuren oder Ester), die durch eine Phosphor-Sauerstoff-Bindung an eine freie Hydroxylgruppe von Verbindungen der Formel I gebunden sind.
In einer mehr bevorzugten Ausführungsform umfasst die Verbindung eine S-Chiralität an dem chiralen Kohlenstoffatom, das W aufweist, wobei W C_1-4-Alkyl ist. Die Verbindung kann als gereinigtes Isomer oder als Gemisch mit jedwedem Verhältnis von Isomeren verwendet werden. Es ist jedoch bevorzugt, dass das Gemisch mindestens 70%, 80%, 90%, 95% oder 99% des bevorzugten Isomers umfasst.
In einer mehr bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung aus den in der Tabelle 1 angegebenen Verbindungen ausgewählt.
In einem zweiten Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, die einen Träger und mindestens eine Verbindung des ersten Aspekts der Erfindung umfasst.
In einem dritten Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren des Behandelns eines mit einer Proteinkinase zusammenhängenden Krankheitszustands, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung des ersten Aspekts der Erfindung oder einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung des zweiten Aspekts der Erfindung umfasst.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der Krankheitszustand eine Rezeptortyrosinkinase, die aus der Gruppe, bestehend aus EGF, HER2, HER3, HER4, IR, IGF-1R, IRR, PDGFR.alpha, PDGFR.beta, CSFIR, C-Kit, C-fms, Flk-1R, Flk4, KDR/Flk-1, Fit-1, FGFR-1R, FGFR-2R, FGFR-3R und FGFR-4R, ausgewählt ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst der Krankheitszustand eine zelluläre Tyrosinkinase, die aus der Gruppe, bestehend aus Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZAP70, Fes/Fps, Fak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr und Yrk, ausgewählt ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst der Krankheitszustand eine Tyrosinkinase, die aus der Gruppe, bestehend aus JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2, ausgewählt ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst der Krankheitszustand eine Serin/Threoninkinase, die aus der Gruppe, bestehend aus ERK2, c-Jun, p38 MAPK, PKA, PKB, PKC, einer cyclinabhängigen Kinase, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10 und CDK11, ausgewählt ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der Krankheitszustand aus der Gruppe, bestehend aus Atopie, wie z. B. allergischem Asthma, atopischer Dermatitis (Ekzem) und allergischer Rhinitis, zellvermittelter Überempfindlichkeitsreaktion, wie z. B. allergischer Kontaktdermatitis und Hypersensitivitätspneumonitis, rheumatischen Erkrankungen, wie z. B. systemischem Lupus erythematosus (SLE), rheumatoider Arthritis, juveniler Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sclerodermie, Polymyositis, Bechterew-Krankheit, Arthritis psoriatica, anderen Autoimmunerkrankungen, wie z. B. Typ I Diabetes, Autoimmunthyroiditis-Störungen und Alzheimer-Krankheit, viralen Erkrankungen, wie z. B. Epstein-Barr-Virus (EBV), Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, HTLV 1, Varicella-Zoster-Virus (VZV), humanem Papillomavirus (HPV), Krebs, wie z. B. Leukämie, Lymphom und Prostatakrebs, ausgewählt.
In einer Ausführungsform wird das Verfahren der Erfindung bei der Behandlung von Sarkomen, Karzinomen und/oder Leukämien verwendet. Beispiele für Störungen, für die das vorliegende Verfahren allein oder als Teil einer Behandlungsvorschrift verwendet werden kann, umfassen: Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom, Chondrosarkom, osteogenes Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endothelsarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing's Tumor, Leiomyosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Plattenepithelkarzinom, Basalzellenkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, papilläres Karzinom, papilläre Adenokarzinome, Cystadenokarzinom, medulläres Karzinom, bronchogenes Karzinom, Nierenzellenkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom, Seminom, embryonales Karzinom, Wilms' Tumor, Gebärmutterhalskrebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelliges Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrozytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangioblastom, Akustikusneurinom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom und Retinoblastom.
In bestimmten Ausführungsformen wird das Verfahren der Erfindung zur Behandlung von Störungen, wie z. B. von Karzinomen verwendet, die aus dem Gewebe der Brust, der Prostata, der Niere, der Blase oder des Kolon ausgebildet sind.
In anderen Ausführungsformen wird das Verfahren der Erfindung zur Behandlung von hyperplastischen oder neoplastischen Störungen verwendet, die in Fettgewebe auftreten, wie z. B. Fettzellentumoren, wie z. B. von Lipomen, Fibrolipomen, Lipoblastomen, Lipomatosen, Hibemomen, Hämangiomen und/oder Liposarkomen.
Der hier verwendete Ausdruck „Krankheitszustand, der mit einer Proteinkinase zusammenhängt" bezieht sich auf diejenigen Störungen, die sich aus einer abweichenden Proteinkinaseaktivität, insbesondere JAK-Aktivität ergeben, und/oder die durch eine Inhibierung von einem oder mehreren dieser Enzyme gelindert werden.
In weiteren Aspekten stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der beschriebenen Verbindungen in der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von mit Proteinkinase zusammenhängenden Krankheitszuständen, einschließlich Krankheitszuständen, die mit JAK zusammenhängen, bereit.
Der Begriff „JAK", „JAK-Kinase" oder „JAK-Familie" bezieht sich auf Proteintyrosinkinasen, welche die charakteristischen Merkmale von JAK1, JAK2, JAK3 und TYK aufweisen, wie es hier beschrieben ist.
Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die mindestens eine der Verbindungen der Formel I oder II, die eine mit Proteinkinase zusammenhängende Störung behandeln können, in einer Menge, die dafür wirksam ist, sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel umfassen. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können andere therapeutische Mittel enthalten, wie es nachstehend beschrieben ist, und können z. B. durch die Verwendung herkömmlicher fester oder flüssiger Träger oder Verdünnungsmittel sowie pharmazeutischer Additive eines Typs, der für die Art einer gewünschten Verabreichung geeignet ist (z. B. Vehikel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Geschmacksstoffe, usw.), gemäß Techniken, wie z. B. denjenigen, die in dem Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind, formuliert werden.
Die Verbindungen der Formel I oder II können durch jedwedes geeignete Mittel, wie z. B. oral, wie z. B. in der Form von Tabletten, Kapseln, eines Granulats oder von Pulvern, sublingual, bukkal, parenteral, wie z. B. durch subkutane, intravenöse, intramuskuläre oder intrazisternale Injektion oder Infusionstechniken (z. B. als sterile injizierbare wässrige oder nicht-wässrige Lösungen oder Suspensionen), nasal, wie z. B. durch ein Inhalationsspray, topisch, wie z. B. in der Form einer Creme oder Salbe, oder rektal, wie z. B. in der Form von Zäpfchen, in Einheitsdosierungsformulierungen, die nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Träger oder Verdünnungsmittel enthalten, verabreicht werden. Die Verbindungen können z. B. in einer Form verabreicht werden, die für eine sofortige Freisetzung oder eine verlängerte Freisetzung geeignet ist. Eine sofortige Freisetzung oder eine verlängerte Freisetzung kann durch die Verwendung geeigneter pharmazeutischer Zusammensetzungen, welche die vorliegenden Verbindungen umfassen, oder, insbesondere in dem Fall einer verlängerten Freisetzung, durch die Verwendung von Vorrichtungen, wie z. B. subkutanen Implantaten oder osmotischen Pumpen, erreicht werden.
Zusätzlich zu Primaten, wie z. B. Menschen, können gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verschiedene andere Säuger behandelt werden. Beispielsweise können Säuger, einschließlich unter anderem Kühe, Schafe, Ziegen, Pferde, Hunde, Katzen, Meerschweinchen, Ratten oder andere Rinder-, Schaf-, Pferd-, Hunde-, Katzen-, Nager- oder Mausarten behandelt werden. Das Verfahren kann jedoch auch in anderen Arten, wie z. B. Vogelarten (z. B. Hühnern) angewandt werden.
Krankheiten und Zustände, die mit einer Entzündung und Infektion zusammenhängen, können unter Verwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung behandelt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Krankheit oder der Zustand derart, dass die Wir kungen von Eosinophilen und/oder Lymphozyten inhibiert oder gefördert werden sollen, um die Entzündungsreaktion zu modulieren.
Die Lebewesen, die mit den vorstehend beschriebenen Verfahren behandelt werden, bei denen eine JAK-Inhibierung gewünscht ist, sind Säuger, einschließlich unter anderem Kühe, Schafe, Ziegen, Pferde, Hunde, Katzen, Meerschweinchen, Ratten oder andere Rinder-, Schaf-, Pferd-, Hunde-, Katzen-, Nager- oder Mausarten, und insbesondere ein männlicher oder weiblicher Mensch.
Der Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge" steht für die Menge der vorliegenden Zusammensetzung, welche die biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems, Tiers oder Menschen auslöst, die von dem Forscher, Tierarzt, Mediziner oder anderem klinischen Personal gewünscht ist.
Der Begriff „Zusammensetzung", der hier verwendet wird, soll ein Produkt umfassen, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen umfasst, sowie jedwedes Produkt, das direkt oder indirekt aus einer Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen resultiert. Mit „pharmazeutisch verträglich" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder das Vehikel mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich sein muss und für deren Empfänger nicht schädlich sein darf.
Die Ausdrücke „Verabreichung" und/oder „Verabreichung einer Verbindung" sollten so aufgefasst werden, dass sie für die Bereitstellung einer Verbindung der Erfindung für das Lebewesen stehen, das einer Behandlung bedarf.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung können zweckmäßig in einer Dosierungseinheitsform dargereicht werden und mit jedwedem der Verfahren hergestellt werden, die in dem Fachgebiet der Pharmazie bekannt sind. Alle Verfahren umfassen den Schritt des Zusammenbringens des Wirkstoffs mit dem Träger, der einen oder mehrere Hilfsbestandteil(e) darstellt. Im Allgemeinen werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen durch einheitliches und inniges Mischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen Träger oder einem fein verteilten festen Träger oder beidem und dann gegebenenfalls Formen des Produkts zu der gewünschten Formulierung hergestellt. In die pharmazeutische Zusammensetzung wird der gewünschte Wirkstoff in einer Menge einbezogen, die zur Erzeugung der gewünschten Wirkung auf den Fortgang oder den Zustand von Krankheiten ausreichend ist. Der Begriff „Zusammensetzung" soll hier ein Produkt umfassen, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen umfasst, sowie jedwedes Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen resultiert.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer Form vorliegen, die für eine orale Verwendung geeignet ist, wie z. B. als Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirups oder Elixiere. Zusammensetzung, die für eine orale Verwendung vorgesehen sind, können gemäß jedwedem bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, das bzw. die aus der Gruppe, bestehend aus Süßungsmitteln, Geschmacksstoffen, Farbmitteln und Konservierungsmitteln, ausgewählt ist bzw. sind, um pharmazeutisch elegante und wohlschmeckende Präparate bereitzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einem Gemisch mit nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägern, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Träger können z. B. inerte Verdünnungsmittel, wie z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, wie z. B. Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Schmiermittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können mit bekannten Techniken beschichtet werden, um den Zerfall und die Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine anhaltende Wirkung über einen längeren Zeitraum bereitzustellen. Beispielsweise kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z. B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, verwendet werden. Sie können auch beschichtet werden, um osmotische therapeutische Tabletten für eine kontrollierte Freisetzung zu bilden.
Formulierungen für eine orale Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, bei denen der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, bei denen der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, wie z. B. Erdnussöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist, dargereicht werden.
Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien in einem Gemisch mit Trägern, die zur Herstellung wässriger Suspensionen geeignet sind. Solche Träger sind Suspendiermittel, wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi und Akaziengummi, bei Dispergier- oder Benetzungsmitteln kann es sich um ein natürlich vorkommendes Phosphatid, wie z. B. Lecithin, oder um Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, wie z. B. Polyoxy ethylenstearat, oder um Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Iangkettigen aliphatischen Alkoholen, wie z. B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder um Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleitet sind, wie z. B. Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder um Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, wie z. B. Polyethylensorbitanmonooleat, handeln. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, wie z. B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, einen oder mehrere Geschmacksstoffe und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie z. B. Saccharose oder Saccharin, enthalten.
Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, wie z. B. Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, wie z. B. flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, wie z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßungsmittel, wie z. B. die vorstehend genannten Süßungsmittel, und Geschmacksstoffe können zugesetzt werden, um ein wohlschmeckendes orales Präparat bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie z. B. Ascorbinsäure, konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Körner, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in einem Gemisch mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen bereit. Beispiele für geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel sind diejenigen, die vorstehend bereits genannt worden sind. Zusätzliche Träger, wie z. B. Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Farbmittel, können ebenfalls vorliegen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, wie z. B. Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, wie z. B. flüssiges Paraffin oder Gemische davon sein. Geeignete Emulgiermittel können natürlich vorkommende Gummis, wie z. B. Akaziengummi oder Traganthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, wie z. B. Sojabohnenlecithin und Ester oder Partialester, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, wie z. B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Partialester mit Ethylenoxid, wie z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süßungsmittel und Geschmacksstoffe enthalten.
Sirups und Elixiere können mit Süßungsmitteln, wie z. B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit oder Saccharose formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Demulzens, ein Konservierungsmittel und Geschmacksstoffe und Farbmittel enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann in an sich bekannter Weise unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel, die vorstehend genannt worden sind, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, wie z. B. eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Trägern und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer's Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Darüber hinaus werden sterile, fixierte Öle herkömmlich als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann jedwedes farblose fixierte Öl verwendet werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Darüber hinaus werden Fettsäuren, wie z. B. Ölsäure, bei der Herstellung von injizierbaren Formulierungen verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Form von Zäpfchen für eine rektale Verabreichung des Arzneistoffs verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneistoffs mit einem geeigneten, nicht-reizenden Träger hergestellt werden, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest ist, jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Rektum schmelzen wird, so dass der Arzneistoff freigesetzt wird. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
Für eine topische Anwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen, usw., welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, eingesetzt. (Für die Zwecke dieser Anmeldung soll eine topische Anwendung Mundwässer und Gurgelwässer umfassen.)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Form von Liposomen verabreicht werden. Es ist bekannt, dass Liposomen im Allgemeinen von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen abgeleitet sind. Liposomen werden durch mono- oder multilamellare hydratisierte Flüssigkristalle gebildet, die in einem wässrigen Medium dispergiert sind. Jedes nichttoxische, physiologisch verträgliche und metabolisierbare Lipid, das Liposomen bilden kann, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomenform können zusätzlich zu einer erfindungsgemäßen Verbindung Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Träger und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die Phospholipide und Phosphatidylcholine, und zwar sowohl natürliche als auch synthetische. Verfahren zur Bildung von Liposomen sind bekannt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung und das Verfahren der vorliegenden Erfindung können ferner andere therapeutisch aktive Verbindungen als diejenigen umfassen, die hier beschrieben sind, welche üblicherweise bei der Behandlung der vorstehend genannten pathologischen Zustände verwendet werden. Eine Auswahl der geeigneten Mittel zur Verwendung in einer Kombinationstherapie kann vom Fachmann gemäß herkömmlicher pharmazeutischer Prinzipien durchgeführt werden. Die Kombination therapeutischer Mittel kann synergistisch wirken, um die Behandlung oder Prävention der verschiedenen, vorstehend beschriebenen Störungen zu bewirken. Unter Verwendung dieses Ansatzes kann eine therapeutische Wirksamkeit mit niedrigeren Dosierungen jedes Mittels erreicht werden, wodurch das Potenzial für nachteilige Nebenwirkungen vermindert wird.
Beispiele für andere therapeutische Mittel umfassen die folgenden:
Cyclosporine (z. B. Cyclosporin A), CTLA4-Ig, Antikörper, wie z. B. ICAM-3, anti-IL-2-Rezeptor (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, Mittel, welche die Wechselwirkung zwischen CD40 und gp39 blockieren, wie z. B. Antikörper, die für CD40 und/oder gp39 (d. h. CD154) spezifisch sind, Fusionsproteine, die aus CD40 und gp39 konstruiert worden sind (CD401g und CD8gp39), inhibitoren, wie z. B. Kerntranslokationsinhibitoren der NF-kappa B-Funktion, wie z. B. Desoxyspergualin (DSG), Cholesterinbiosyntheseinhibitoren, wie z. B. HMG CoA-Reduktaseinhibitoren (Lovastatin und Simvastatin), nicht-steroide, entzündungshemmende Arzneistoffe (NSAID's), wie z. B. Ibuprofen, Aspirin, Acetaminophen, und Cyclooxygenaseinhibitoren, wie z. B. Rofecoxib, Steroide, wie z. B. Prednisolon oder Dexamethason, Goldverbindungen, antiproliferative Mittel, wie z. B. Methotrexat, FK506 (Tacrolimus, Prograf), Mykophenolat Mofetil, cytotoxische Arzneistoffe, wie z. B. Azathioprin, VP-16, Etoposid, Fludarabin, Cisplatin und Cyclophosphamid, TNF-α-Inhibitoren, wie z. B. Tenidap, anti-TNF-Antikörper oder lösliche TNF-Rezeptoren, und Rapamycin (Sirolimus oder Rapamune) oder Derivate davon.
Wenn andere therapeutische Mittel in einer Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können sie z. B. in Mengen verwendet werden, wie sie im Physician Desk Reference (PDR) angegeben sind, oder wie sie in sonstiger Weise vom Fachmann bestimmt werden.
Bei der Behandlung oder der Prävention von Zuständen, die eine Proteinkinaseinhibierung erfordern, wird ein geeignetes Dosierungsniveau allgemein bei etwa 0,01 bis 500 mg pro kg Körpergewicht des Patienten pro Tag betragen, die in einer Einfachdosis oder in mehreren Dosierungen verabreicht werden können. Vorzugsweise wird das Dosierungsniveau etwa 0,1 bis etwa 250 mg/kg pro Tag betragen, mehr bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg pro Tag. Ein geeignetes Dosierungsniveau kann etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag oder etwa 0,1 bis 50 mg/kg pro Tag betragen. Innerhalb dieses Bereichs kann die Dosierung 0,05 bis 0,5, 0,5 bis 5 oder 5 bis 50 mg/kg pro Tag betragen. Für eine orale Verabreichung werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in der Form von Tabletten bereitgestellt, die 1,0 bis 1000 mg des Wirkstoffs, insbesondere 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 und 1000,0 mg des Wirkstoffs für die symptomatische Einstellung der Dosierung des zu behandelnden Patienten enthalten. Die Verbindungen können je nach Vorschrift ein- bis viermal täglich, vorzugsweise einmal oder zweimal täglich verabreicht werden.
Es sollte jedoch beachtet werden, dass das spezifische Dosierungsniveau und die spezifische Dosierungsfrequenz für einen bestimmten Patienten variiert werden können und von verschiedenen Faktoren abhängen, einschließlich der Aktivität der spezifischen Verbindung, die eingesetzt wird, der metabolischen Stabilität und der Wirkdauer der Verbindung, des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustands, des Geschlechts, der Ernährung, der Art und der Zeit der Verabreichung, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Arzneistoffkombination, der Schwere des jeweiligen Zustands und des Lebewesens, das einer Therapie unterzogen wird.
In dieser Beschreibung soll(en) das Wort „umfasst" oder Variationen, wie z. B. „umfasst" oder „umfassend", so verstanden werden, dass es bzw. sie das Einbeziehen eines angegebenen Elements, einer angegebenen ganzen Zahl oder eines angegebenen Schritts, oder einer angegebenen Gruppe von Elementen, ganzen Zahlen oder Schritten, jedoch nicht den Ausschluss jedweden anderen Elements, jedweder anderen ganzen Zahl oder jedweden anderen Schritts oder von Gruppen von Elementen, ganzen Zahlen oder Schritten impliziert bzw. implizieren.
Jedwede Diskussion von Dokumenten, Vorgängen, Materialien, Vorrichtungen, Gegenständen oder dergleichen, die in die vorliegende Beschreibung einbezogen worden ist, dient lediglich dem Zweck einer Bereitstellung eines Kontexts für die vorliegende Erfindung. Sie sollte nicht als Eingeständnis dahingehend gewertet werden, dass jedweder dieser Gegenstände oder alle diese Gegenstände einen Teil des Standes der Technik bildet bzw. bilden oder in dem Fachgebiet, das für die vorliegende Erfindung relevant ist, allgemeines Fachwissen darstellt bzw. darstellen, so wie es in Australien vor dem Prioritätstag jedes Anspruchs dieser Anmeldung vorlag.
Um die vorliegende Erfindung besser zu erläutern, werden bevorzugte Formen der vorliegenden Erfindung nachstehend unter Bezugnahme auf die folgenden, nicht-beschränkenden Beispiele beschrieben.
Materialien und Verfahren:
Synthese von Verbindungen
Verbindungen werden im Allgemeinen in einem 2-stufigen Verfahren ausgehend von 2,6-Dichlorpyrazin hergestellt.
Die erste Stufe ist eine nukleophile aromatische Substitution zur Erzeugung eines Monoaminomonohalogen-Zwischenprodukts (Schema 1).
Schema 1
Die nukleophile aromatische Substitution wird typischerweise durch die Zugabe eines primären Amins zu dem dihalogenierten Heterocyclus in einem Lösungsmittel wie z. B. Ethanol, Isopropanol, tert-Butanol, Dioxan, THF, DMF, Toluol oder Xylol durchgeführt. Die Reaktion wird typischerweise bei einer erhöhten Temperatur in der Gegenwart von überschüssigem Amin oder einer nicht-nukleophilen Base, wie z. B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder einer anorganischen Base, wie z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, durchgeführt.
Alternativ kann der Aminosubstituent durch eine Übergangsmetall-katalysierte Aminierungsreaktion eingeführt werden. Typische Katalysatoren für solche Umwandlungen umfassen Pd(OAc)₂/P(t-Bu)₃, Pd₂(dba)₃/BINAP und Pd(OAc)₂/BINAP. Diese Reaktionen werden typischerweise in Lösungsmitteln wie z. B. Toluol oder Dioxan in der Gegenwart von Basen, wie z. B. Cäsiumcarbonat oder Natrium- oder Kalium-tert-butoxid bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis Rückfluss durchgeführt.
Die in der ersten Stufe der Synthese dieser Verbindungen verwendeten Amine sind käuflich oder werden unter Verwendung von Verfahren hergestellt, die dem Fachmann bekannt sind. Von besonderem Interesse sind α-Methylbenzylamine, die durch eine Reduktion von Oximen hergestellt werden können (Schema 2). Typische Reduktionsmittel umfassen Lithiumaluminiumhydrid, Wasserstoffgas in der Gegenwart eines Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators, Zn in der Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure, Natriumborhydrid in der Gegenwart einer Lewissäure, wie z. B. TiCl₃, ZrCl₄, NiCl₂ und MoO₃, oder Natriumborhydrid in Verbindung mit Amberlyst H15-Ionenaustauscherharz und LiCl.
Schema 2
α-Methylbenzylamine mit hoher optischer Reinheit können aus chiralen α-Methylbenzylalkoholen unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Solche Verfahren umfassen die Derivatisierung des Hydroxyls als Mesylat oder Tosylat und die Substitution mit einem Stickstoffnukleophil, wie z. B. Phthalimid oder Azid, das dann unter Verwendung herkömmlicher Syntheseverfahren in das primäre Amin umgewandelt wird, oder die Substitution des Hydroxyls durch ein geeignetes Stickstoffnukleophil unter Mitsunobu-Bedingungen. Die chiralen α-Methylbenzylalkohole können durch eine chirale Reduktion der entsprechenden Ketone erhalten werden. Chirale Reduktionsverfahren sind mittlerweile in der organischen Chemie bekannt und umfassen enzymatische Verfahren, asymmetrische Hydrierverfahren und chirale Oxazaborolidine.
Die zweite Stufe der Synthese umfasst typischerweise eine Palladium-vermittelte Kreuzkupplung des Monoaminomonochlor-Zwischenprodukts mit einem geeignet funktionalisierten Kopplungspartner. Typische Kopplungspartner sind Boronsäuren (Suzuki-Kupplung, vgl. z. B. N. Miyaura und Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457) oder Stannane (Stille-Kupplung, vgl. z. B. J. K. Stille, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508) (Schema 3).
Schema 3
Die Suzuki-Kupplung ist das bevorzugte Kupplungsverfahren und wird typischerweise in eifern Lösungsmittel wie z. B. DME, THF, DMF, Ethanol, Propanol, Toluol oder 1,4-Dioxan in der Gegenwart einer Base wie z. B. Kaliumcarbonat, Lithiumhydroxid, Cäsiumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumfluorid oder Kaliumphosphat durchgeführt. Die Reaktion kann bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden und der eingesetzte Palladiumkatalysator kann aus [Pd(PPh₃)₄], Pd(OAc)₂, [PdCl₂(dppf)], Pd₂(dba)₃/P(t-Bu)₃ ausgewählt werden.
Die Produkte, die durch diese Reaktionssequenz gebildet werden, können unter Verwendung von Techniken, die dem Fachmann bekannt sind, weiter derivatisiert werden. Alternativ kann die Derivatisierung des Monoaminomonochlorpyrazins vor der Substitution des 6-Chlorsubstituenten durchgeführt werden. Diese Derivatisierung umfasst typischerweise eine Funktionalität, die ursprünglich an der Aminspezies vorlag und nutzt Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind.
Repräsentative Synthesen sind nachstehend angegeben.
Beispiel 1
6-Chlor-N-[(1R)-1-phenylethyl]pyrazin-2-amin
Eine Lösung von R-a-Methylbenzylamin (0,57 g, 4,7 mmol) und 2,6-Dichlorpyrazin (0,6388 g, 4,29 mmol) in Dioxan (2,5 ml) wurde 48 Stunden unter N₂ unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Produkt aus Toluol-Hexan kristallisiert (0,82 g, 82%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH₃), 4,88 (m, 1H, CH), 5,07 (d, 1H, NH), 7,24-7,36 (m, 5H, Ar-H), 7,61 (s, 1H, Pyraz.-H), 7,79 (s, 1H, Pyraz.-H).
Beispiel 2
2-Methoxy-4-(6-{[(1R)-1-phenylethyl]amino}pyrazin-2-yl)phenol
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch aus 6-Chlor-N-[(1R)-1-phenylethyl]pyrazin-2-amin (0,611 g, 2,61 mmol), 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol (0,785 g, 3,14 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,30 g, 0,26 mmol) und Toluol (3 ml) mit einer wässrigen 2M Natriumcarbonatlösung (1,6 ml, 2,6 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde heftig gerührt, während es 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde Ethylacetat zugesetzt und das Gemisch wurde getrocknet (MgSO₄) und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab dann das Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Diethylether (99:1 → 90:10) als Elutionsmittel gereinigt wurde (0,619 g, 74%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,72 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH₃), 4,06 (s, 3H, OCH₃), 4,90 (m, 1H, CH), 5,75 (br s, 1H, NH), 6,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz, ArH), 7,26-7,46 (m, 7H, Ar-H), 7,97 (s, 1H, Pyraz.-H), 8,20 (s, 1H, Pyraz.-H).
Beispiel 3
6-Chlor-N-[(1R)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]pyrazin-2-amin
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 1 analog war, ergab die Reaktion von R-α-Methylbenzylamin (1,0 g, 6,6 mmol) und 2,6-Dichlorpyrazin (0,440 g, 2,95 mmol) das Produkt (517 mg, 67%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,59 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH₃), 3,81 (s, 3H, OCH₃), 4,87 (m, 1H, CH), 5,47 (br s, 1H, NH), 6,79-7,30 (m, 4H, Ar-H), 7,66 (s, 1H, Pyraz.-H), 7,79 (s, 1H, Pyraz.-H).
Beispiel 4
2-Methoxy-4-(6-{[(1R)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]amino}pyrazin-2-yl)phenol
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 2 analog war, ergab die Reaktion von 2-(R-α-Methyl-3-methoxybenzylamino)-6-chlorpyrazin (137,2 mg, 0,52 mmol) und 2-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol (143 mg, 0,57 mmol) das Produkt (32 mg, 18%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,61 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH₃), 3,79 (s, 3H, OCH₃), 3,94 (s, 3H, OCH₃), 4,94 (m, 1H, CH), 5,02 (d, J = 6 Hz, 1H, NH), 6,04 (br s, 1H, OH), 6,77-7,48 (m, 7H, Ar-H), 7,69 (s, 1H, Pyraz.-H), 8,23 (s, 1H, Pyraz.-H). m/z (ES) 352 (M⁺+H).
Beispiel 5
6-Chlor-N-[(1R)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]pyrazin-2-amin
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 1 analog war, ergab die Reaktion von R-α-Methylbenzylamin (1,0 g, 6,6 mmol) und 2,6-Dichlorpyrazin (0,4355 g, 2,92 mmol) das Produkt (0,72 g, 93%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,56 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH₃), 3,80 (s, 3H, OCH₃), 4,84 (m, 1H, CH), 5,25 (br s, 1H, NH), 6,88 (AA'XX', 2H, Ar-H), 7,28 (AA'XX', 2H, Ar-H), 7,64 (s, 1H, Pyraz.-H), 7,78 (s, 1H, Pyraz.-H).
Beispiel 6
2-Methoxy-4-(6-{[(1R)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino}pyrazin-2-yl)phenol
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 2 analog war, ergab die Reaktion von 2-(R-α-Methyl-4-methoxybenzylamino)-6-chlorpyrazin (127,1 mg, 0,48 mmol) und 2-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol (145 mg, 0,58 mmol) das Produkt (59,5 mg, 35%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,59 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH₃), 3,79 (s, 3H, OCH₃), 3,95 (s, 3H, OCH₃), 4,97 (m, 2H, CH und NH), 5,95 (br s, 1H, OH), 6,87 (AA'XX', 2H, Ar-H), 6,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz, ArH), 7,32 (AA'XX', 2H, Ar-H), 7,46 (m, 2H, Ar-H), 7,66 (s, 1H, Pyraz.-H), 8,22 (s, 1H, Pyraz.-H). m/z (ES) 352 (M⁺+H).
Beispiel 7
6-Chlor-N-[(1R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyrazin-2-amin
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 1 analog war, ergab die Reaktion von (1R)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-amin (441 mg, 3,0 mmol) und 2,6-Dichlorpyrazin (0,4055 g, 2,72 mmol) das Produkt (521 mg, 74%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,89 (m, 2H, CH₂CH₂Ar), 1,97 (m, 1H, H-CHCH₂CH₂Ar), 2,08 (m, 1H, HC-H-CH₂CH₂Ar), 2,83 (m, 2H, CH₂Ar), 4,94 (br s, 1H, NH), 5,15 (m, 1H, CH), 7,12-7,31 (m, 4H, Ar-H), 7,76 (s, 1H, Pyraz.-H), 7,81 (s, 1H, Pyraz.-H).
Beispiel 8
2-Methoxy-4-{6-[(1R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylamino]pyrazin-2-yl}phenol
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 2 analog war, ergab die Reaktion von 6-Chlor-N-[(1R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]pyrazin-2-amin (139 mg, 0,536 mmol) und 2-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol (147 mg, 0,59 mmol) das Produkt (87 mg, 47%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,91 (m, 2H, CH ₂CH₂Ar), 2,09 (m, 2H, CH ₂CH₂CH₂Ar), 2,85 (m, 2H, CH₂Ar), 3,96 (s, 3H, OCH₃), 4,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH), 5,28 (m, 1H, CH), 6,04 (br s, 1H, OH), 6,98-7,73 (m, 7H, Ar-H), 7,79 (s, 1H, Pyraz.-H), 8,26 (s, 1H, Pyraz.-H). m/z (ES) 348 (M⁺+H).
Beispiel 9
6-Chlor-N-[(1R)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]pyrazin-2-amin
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 1 analog war, ergab die Reaktion von (1R)-2,3-Dihydro-1H-inden-1-ylamin (1,0 g, 7,6 mmol) und 2,6-Dichlorpyrazin (0,452 g, 3,04 mmol) das Produkt (673,8 mg, 90%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,91 (m, 1H, H-CHCH₂Ar), 2,68 (m, 1H, HC-H-CHCH₂Ar), 3,00 (m, 2H, CH₂Ar), 5,03 (br s, 1H, NH), 5,45 (m, 1H, CH), 7,18-7,33 (m, 4H, Ar-H), 7,82 (br s, 2H, 2 × Pyraz.-H).
Beispiel 10
4-{6-[(1R)-2,3-Dihydro-1H-inden-1-ylamino]pyrazin-2-yl}-2-methoxyphenol
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 2 analog war, ergab die Reaktion von 6-Chlor-N-[(1R)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]pyrazin-2-amin (136,8 mg, 0,56 mmol) und 2-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol (153 mg, 0,61 mmol) das Produkt (130 mg, 70%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 2,00 (m, 1H, HC-H-CH₂Ar), 2,71 (m, 1H, H-CHCH₂Ar), 3,01 (m, 2H, CH₂Ar), 3,96 (s, 3H, OCH₃), 4,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH), 5,57 (m, 1H, CH), 6,06 (br s, 1H, OH), 6,98-7,82 (m, 7H, Ar-H), 7,85 (s, 1H, Pyraz.-H), 8,29 (s, 1H, Pyraz.-H). m/z (ES) 334 (M⁺+H).
Beispiel 11
6-Chlor-N-[(1R)-1-(4-methylphenyl)ethyl]pyrazin-2-amin
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 1 analog war, ergab die Reaktion von α-(R)-4-Dimethylbenzylamin (250 mg, 1,85 mmol) und 2,6-Dichlorpyrazin (0,251 g, 1,67 mmol) das Produkt (199,5 mg, 48%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,56 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH₃), 2,33 (s, 3H, CH₃), 4,84 (m, 1H, CH), 5,05 (br s, 1H, NH), 7,15 (AA'XX', 2H, Ar-H), 7,24 (AA'XX', 2H, Ar-H), 7,60 (s, 1H, Pyraz.-H), 7,78 (s, 1H, Pyraz.-H).
Beispiel 12
2-Methoxy-4-(6-{[(1R)-1-(4-methylphenyl)ethyl]amino}pyrazin-2-yl)phenol
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 2 analog war, ergab die Reaktion von 6-Chlor-N-[(1R)-1-(4-methylphenyl)ethyl]pyrazin-2-amin (56,8 mg, 0,229 mmol) und 2-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol (63 mg, 0,25 mmol) das Produkt (5 mg, 6%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,60 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH₃), 2,33 (s, 3H, CH₃), 3,95 (s, 3H, OCH₃), 4,96 (m, 2H, CH und NH), 5,89 (br s, 1H, OH), 6,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,14 (AA'XX', 2H, Ar-H), 7,30 (AA'XX', 2H, Ar-H), 7,42-7,48 (m, 2H, Ar-H), 7,67 (s, 1H, Pyraz.-H), 8,62 (s, 1H, Pyraz.-H). m/z (ES) 336 (M⁺+H).
Beispiel 13
6-Chlor-N-[(1S)-1-phenylethyl]pyrazin-2-amin
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 1 analog war, ergab die Reaktion von S-α-Methylbenzylamin (568,8 mg, 4,72 mmol) und 2,6-Dichlorpyrazin (0,6388 g, 4,29 mmol) das Produkt (821 mg, 82%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH₃), 4,88 (m, 1H, CH), 5,07 (d, 1H, NH), 7,24-7,36 (m, 5H, Ar-H), 7,61 (s, 1H, Pyraz.-H), 7,79 (s, 1H, Pyraz.-H).
Beispiel 14
2-Methoxy-4-(6-{[(1S)-1-phenylethyl]amino}pyrazin-2-yl)phenol
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 2 analog war, ergab die Reaktion von 6-Chlor-N-[(1S)-1-phenylethyl]pyrazin-2-amin (717,3 mg, 3,07 mmol) und 2-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol (845 mg, 3,38 mmol) das Produkt (689 mg, 70%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,63 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH₃), 3,95 (s, 3H, OCH₃), 4,99 (m, 2H, CH + NH), 5,74 (br s, 1H, OH), 6,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz, ArH), 7,24-7,46 (m, 7H, Ar-H), 7,69 (s, 1H, Pyraz.-H), 8,23 (s, 1H, Pyraz.-H).
Beispiel 15
6-Chlor-N-[(1S)-1-phenylpropyl]pyrazin-2-amin
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 1 analog war, ergab die Reaktion von S-α-Ethylbenzylamin (558 mg, 4,21 mmol) und 2,6-Dichlorpyrazin (570 mg, 3,82 mmol) das Produkt (655 mg, 73%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 0,96 (t, 3H, CH₃), 1,90 (m, 2H, CH₂), 4,59 (m, 1H, CH), 5,12 (d, 1H, NH), 7,24-7,37 (m, 5H, Ar-H), 7,60 (s, 1H, Pyraz.-H), 7,78 (s, 1H, Pyraz.-H).
Beispiel 16
2-Methoxy-4-(6-{[(1S)-1-phenylpropyl]amino}pyrazin-2-yl)phenol
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 2 analog war, ergab die Reaktion von 6-Chlor-N-[(1S)-1-phenylpropyl]pyrazin-2-amin (135 mg, 0,57 mmol) und 2-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol (158 mg, 0,63 mmol) das Produkt (87 mg, 45%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,00 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH₃), 1,94 (dq, 2H, J = 7,5 Hz, CH₂), 3,96 (s, 3H, OCH₃), 4,71 (dt, 1H, J = 7,5 Hz, CH), 5,00 (br s, 1H, NH), 5,75 (br s, 1H, OH), 6,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH), 7,24 (m, 1H, ArH), 7,30-7,47 (m, 6H, ArH), 7,67 (s, 1H, Pyraz.-H), 8,21 (s, 1H, Pyraz.-H). m/z (ES) 336 (M⁺+H).
Beispiel 17
(2R)-2-[(6-Chlorpyrazin-2-yl)amino]-2-phenylethanol
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 1 analog war, ergab die Reaktion von (2R)-2-Amino-2-phenylethanol (420 mg, 3,1 mmol) und 2,6-Dichlorpyrazin (415 mg, 2,79 mmol) das Produkt (261 mg, 37%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 0,91 (d, 1H, OH), 3,97 (m, 2H, CH₂), 4,94 (m, 1H, CH), 5,56 (d, 1H, NH), 7,30-7,44 (m, 5H, Ar-H), 7,70 (s, 1H, Pyraz.-H), 7,81 (s, 1H, Pyraz.-H).
Beispiel 18
4-(6-{[(1R)-2-Hydroxy-1-phenylethyl]amino}pyrazin-2-yl)-2-methoxyphenol
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 2 analog war, ergab die Reaktion von (2R)-2-[(6-Chlorpyrazin-2-yl)amino]-2-phenylethanol (137 mg, 0,55 mmol) und 2-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol (151 mg, 0,60 mmol) das Produkt (70 mg, 38%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,16 (s, 1H, OH), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,90 (m, 2H, CH₂), 4,92 (m, 1H, CH), 5,50 (br s, 1H, NH), 6,87 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH), 7,15-7,66 (m, 8H, ArH), 8,14 (s, 1H, Pyraz.-H). m/z (ES) 338 (M⁺+H).
Beispiel 19
6-Chlor-N-[(1S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]pyrazin-2-amin
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 1 analog war, ergab die Reaktion von 4-Methoxy-α-(S)-methylbenzylamin (0,70 g, 4,6 mmol) und 2,6-Dichlorpyrazin (0,6259 g, 4,20 mmol) das Produkt (873 mg, 79%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,56 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH₃), 3,80 (s, 3H, OCH₃), 4,84 (m, 1H, CH), 5,01 (br s, 1H, NH), 6,88 (AA'XX', 2H, Ar-H), 7,28 (AA'XX', 2H, Ar-H), 7,61 (s, 1H, Pyraz.-H), 7,79 (s, 1H, Pyraz.-H).
Beispiel 20
2-Methoxy-4-(6-{[(1S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino}pyrazin-2-yl)phenol
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 2 analog war, ergab die Reaktion von 6-Chlor-N-[(1S)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]pyrazin-2-amin (149,4 mg, 0,57 mmol) und 2-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol (156 mg, 0,62 mmol) das Produkt (71 mg, 35%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,59 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH₃), 3,79 (s, 3H, OCH₃), 3,95 (s, 3H, OCH₃), 4,95 (m, 2H, CH und NH), 5,98 (br s, 1H, OH), 6,87 (AA'XX', 2H, ArH), 6,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz, ArH), 7,33 (AA'XX', 2H, Ar-H), 7,43-7,49 (m, 2H, ArH), 7,66 (s, 1H, Pyraz.-H), 8,22 (s, 1H, Pyraz.-H). m/z (ES) 352 (M⁺+H).
Beispiel 21
6-Chlor-N-(pyridin-3-ylmethyl)pyrazin-2-amin
Ein Gemisch aus 2,6-Dichlorpyrazin (0,671 mol) und 3-Picolylamin (2,014 mmol) in Xylol (25 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss gehalten. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde zwischen CH₂Cl₂ (100 ml) und Wasser (100 ml) suspendiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Hexan:Ethylacetat-Gradientengemisch eluiert wurde, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde (93%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 4,61 (d, J = 5,7 Hz, 2H, NCH₂), 5,29 (s, breit, 1H, NH), 7,27 (m, 1H, Pyrid.-H), 7,30 (m, 1H, Pyrid.-H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Pyrid.-H), 7,85 (s, 1H, Pyrid.-H), 8,54 (s, breit, 1H, Pyraz.-H), 8,61 (s, breit, 1H, Pyraz.-H).
Beispiel 22
2-Methoxy-4-{6-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]pyrazin-2-yl}phenol
Ein Gemisch aus 6-Chlor-N-(pyridin-3-ylmethyl)pyrazin-2-amin (49 mg, 0,22 mmol), 2-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol (52 mg, 0,20 mmol), (PPh₃)₄Pd (23 mg, 0,020 mmol) und eine Na₂CO₃-Lösung (0,22 mmol einer 2M Lösung) in Toluol (10 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach der Entfernung der Lösungs mittel wurde der Rückstand in CH₂Cl₂ (150 ml) gelöst, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das CH₂Cl₂ wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem n-Hexan:Ethylacetat-Gradientengemisch eluiert wurde, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde (62 mg, 75%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 3,94 (br s, 3H, CH₃), 4,70 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH₂), 5,01 (br s, 1H, NH), 5,83 (br s, 1H, OH), 6,98 (d, 1H, J = 8,7 Hz, ArH), 7,29 (m, 1H, Ar-H), 7,48 (m, 2H, ArH), 7,73 (br d, 1H, J = 8,7 Hz, ArH), 7,83 (s, 1H, Pyraz.-H), 8,30 (s, 1H, Pyraz.-H), 8,54 (m, 1H, ArH), 8,70 (s, 1H, ArH). m/z (ES) 309 (M⁺+H).
Beispiel 23
N-Benzyl-6-chlor-N-methylpyrazin-2-amin
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 21 analog war, ergab die Reaktion von N-Methylbenzylamin und 2,6-Dichlorpyrazin das Produkt (70%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 3,11 (s, 3H, NCH₃), 4,78 (s, 2H, ArCH₂N), 7,24 (d, J = 6,9 Hz, 2H, ArH), 7,37-7,28 (m, 4H, ArH), 7,81 (s, 1H, Pyraz.-H), 7,88 (s, 1H, Pyraz.-H).
Beispiel 24
4-{6-[Benzyl(methyl)amino]pyrazin-2-yl}-2-methoxyphenol
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 22 analog war, ergab die Reaktion von N-Benzyl-6-chlor-N-methylpyrazin-2-amin und 2-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol das Produkt (51%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 3,20 (br s, 3H, NCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 4,89 (s, 2H, CH₂), 5,83 (br s, 1H, OH), 6,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz, ArH), 7,27 (m, 5H, Ar-H), 7,53 (m, 2H, ArH), 7,93 (s, 1H, Pyraz.-H), 8,28 (s, 1H, Pyraz.-H). m/z (ES) 322 (M⁺+H).
Beispiel 25
2-(6-Chlorpyrazin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 21 analog war, ergab die Reaktion von Tetrahydroisochinolin und 2,6-Dichlorpyrazin das Produkt (95%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 2,99 (t, J = 5,7 Hz, 2H, ArCH₂CH₂N), 3,86 (t, J = 5,7 Hz, 2H, ArCH₂CH₂N), 4,37 (s, 2H, ArCH₂N), 7,27-7,19 (m, 4H, ArH), 7,82 (s, 1H, Pyraz.-H), 8,01 (s, 1H, Pyraz.-H).
Beispiel 26
4-[6-(3,4-Dihydroisochinolin-2(1H)-yl)pyrazin-2-yl]-2-methoxyphenol
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 22 analog war, ergab die Reaktion von 2-(6-Chlorpyrazin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol das Produkt (44%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 3,03 (m, 2H, CH₂), 3,96 (m, 2H, CH₂), 4,01 (s, 3H, OCH₃), 4,83 (s, 2H, CH₂), 5,87 (br s, 1H, OH), 7,04 (m, 1H, ArH), 7,21 (m, 3H, Ar-H), 7,56 (m, 2H, ArH), 8,07 (br s, 1H, Pyraz.-H), 8,28 (br s, 1H, Pyraz.-H). m/z (ES) 374 (M+H+K)⁺.
Beispiel 27
6-Chlor-N-(3,4-dichlorbenzyl)pyrazin-2-amin
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 21 analog war, ergab die Reaktion von 3,4-Dichlorbenzylamin und 2,6-Dichlorpyrazin das Produkt (89%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 4,55 (d, J = 6 Hz, 2H, NCH₂), 5,01 (s, breit, 1H, NH), 7,18 (dd, J = 2,1, 2,1 Hz, 1H, ArH), 7,20 (dd, 2,1, 2,1 Hz, 1H, ArH), 7,45-7,41 (m, 2H, ArH), 7,77 (s, 1H, Pyraz.-H), 7,86 (s, 1H, Pyraz.-H).
Beispiel 28
4-{6-[(3,4-Dichlorbenzyl)amino]pyrazin-2-yl}-2-methoxyphenol
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 22 analog war, ergab die Reaktion von 6-Chlor-N-(3,4-dichlorbenzyl)pyrazin-2-amin und 2-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol das Produkt (57%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 3,93 (s, 3H, CH₃), 4,62 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH₂), 5,01 (br s, 1H, NH), 5,79 (br s, 1H, OH), 6,98 (d, 1H, J = 8,7 Hz, ArH), 7,45 (m, 4H, ArH), 7,68 (m, 1H, ArH), 7,95 (s, 1H, Pyraz.-H), 8,29 (s, 1H, Pyraz.-H). m/z (ES) 376 (M⁺).
Beispiel 29
6-Chlor-N-(3,5-dimethoxybenzyl)pyrazin-2-amin
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 21 analog war, ergab die Reaktion von 3,5-Dimethoxybenzylamin und 2,6-Dichlorpyrazin das Produkt (91%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 3,78 (s, 6H, OCH₃), 4,49 (d, J = 5,4 Hz, 2H, NCH₂), 5,12 (br s, 1H, NH), 6,39 (t, J = 2,1 Hz, 1H, ArH), 6,50 (d, J = 2,1 Hz, 2H, ArH), 7,75 (s, 1H, Pyraz.-H), 7,82 (s, 1H, Pyraz.-H).
Beispiel 30
4-{6-[(3,5-Dimethoxybenzyl)amino]pyrazin-2-yl}-2-methoxyphenol
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 22 analog war, ergab die Reaktion von 6-Chlor-N-(3,5-dimethoxybenzyl)pyrazin-2-amin und 2-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol das Produkt (88%).
¹H-NMR (als Mesylatsalz) (d₆-DMSO)δ 2,39 (s, 3H, CH₃SO₃), 3,69 (s, 3H, OCH₃), 3,80 (s, 3H, OCH₃), 4,51 (s, 2H, CH₂), 6,36 (d, 1H, J = 2,1 Hz, ArH), 6,57 (d, 2H, J = 2,1 Hz, ArH), 6,83 (d, 1H, J = 8,1 Hz, ArH), 7,54 (m, 2H, ArH), 7,87 (s, 1H, Pyraz.-H), 8,29 (s, 1H, Pyraz.-H). m/z (ES) 368 (M⁺ + H).
Beispiel 31
6-Chlor-N-(2-furylmethyl)pyrazin-2-amin
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 21 analog war, ergab die Reaktion von Furfurylamin und 2,6-Dichlorpyrazin das Produkt (98%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H, NCH₂), 5,01 (s, breit, 1H, NH), 6,30 (d, J = 3,3 Hz, 1H, Furanyl-H), 6,35-6,33 (m, 2H, Furanyl-H), 7,81 (s, 1H, Pyraz.-H), 7,84 (s, 1H, Pyraz.-H).
Beispiel 32
4-{6-[(2-Furylmethyl)amino]pyrazin-2-yl}-2-methoxyphenol
In einem Verfahren, das zu demjenigen von Beispiel 2 analog war, ergab die Reaktion von 6-Chlor-N-(2-furylmethyl)pyrazin-2-amin und 2-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol das Produkt (92%).
¹H-NMR (als Mesylatsalz) (d₆-DMSO)δ 2,38 (s, 3H, CH₃SO₃), 3,84 (s, 3H, OCH₃), 4,59 (s, 2H, CH₂), 6,33 (s, 1H, ArH), 6,38 (s, 1H, ArH), 6,87 (d, 2H, J = 8,1 Hz, ArH), 7,52 (m, 3H, ArH), 7,86 (br s, 1H, Pyraz.-H), 8,30 (br s, 1H, Pyraz.-H). m/z (ES) 298 (M⁺+H).
Beispiel 33
2-Chlor-4-(6-{[(1S)-1-phenylethyl]amino}pyrazin-2-yl)phenol
Eine Lösung von 4-Brom-2-chlorphenol (246 mg, 1,18 mmol), Bis(pinacolato)diboron (332 mg, 1,3 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)chlorid (26 mg, 0,035 mmol) und Kaliumacetat (222 mg, 2,26 mmol) in trockenem Methanol (4 ml) wurde entgast und 24 Stunden bei 65°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt und durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan-Hexan (90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Das so erhaltene Boronat (50 mg) wurde mit 6-Chlor-N-[(1S)-1-phenylethyl]pyrazin-2-amin (50 mg, 0,2 mmol) unter Bedingungen um gesetzt, die zu denjenigen von Beispiel 2 analog waren, wobei das Produkt nach einer Chromatographie, bei der mit Dichlormethan:Ether (90:10) eluiert wurde, erhalten wurde (44 mg, 68%).
¹H-NMR δ 1,59 (d, 3H, J = 6,0 Hz, CH₃), 4,88 (m, 1H, CH), 5,08 (br s, 1H, NH), 5,69 (br s, 1H, NH), 7,07 (d, 1H, J = 8,5 Hz, ArH), 7,27-7,36 (m, 6H, Ar-H), 7,48 (d, 1H, J = 1,5 Hz, ArH), 7,62 (s, 1H, Pyraz.-H), 7,80 (s, 1H, Pyraz.-H).
Beispiel 34
6-(4-Aminophenyl)-N-[(1S)-1-phenylethyl]pyrazin-2-amin
Ein Gemisch aus 6-Chlor-N-[(1S)-1-phenylethyl]pyrazin-2-amin (1,10 g, 4,71 mmol), 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilin (1,10 g, 5,02 mmol), (PPh₃)₄Pd (580 mg, 0,5 mmol) und einer Na₂CO₃-Lösung (2,6 ml, 2M Lösung) in Toluol (20 ml) wurde 40 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser (30 ml) verdünnt und das Produkt wurde mit Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Hexan-Ethylacetat (2:3) eluiert wurde, so dass das gewünschte Produkt aus den polaren Fraktionen erhalten wurde (0,86 g, 63%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,57 (d, 3H, J = 6,2 Hz, CH₃), 3,80 (br s, 2H, NH₂), 4,92-4,99 (m, 2H, CH + NH), 6,69 (d, 2H, J = 6,7 Hz, ArH), 7,21-7,40 (m, 5H, ArH), 7,72 (d, 2H, J = 6,7 Hz, ArH), 7,57 (s, 1H, Pyraz.-H), 8,16 (s, 1H, Pyraz.-H). m/z (ES) 291 (M⁺+H).
Beispiel 35
6-[4-Ethylaminophenyl]-N-[(1S)-1-phenylethyl]pyrazin-2-amin
Eine Lösung aus dem Amid (40 mg, 0,12 mmol) in THF (5 ml) wurde mit festem LiAlH₄ (38 mg, 1 mmol) behandelt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann nacheinander mit H₂O (5 ml), 2M NaOH (5 ml) und Wasser (10 ml) behandelt und die resultierende Suspension wurde dann mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (3:1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei das Produkt als farbloser Feststoff erhalten wurde (22 mg, 58%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH₃), 1,57 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH₃), 3,18 (q, 2H, J = 7,0 Hz, CH₂), 3,74 (br s, 1H, NH), 4,85-5,01 (m, 2H, CH + NH), 6,59-6,63 (m, 2H, ArH), 7,21-7,40 (m, 5H, ArH), 7,54 (s, 1H, Pyraz.-H), 7,73-7,77 (m, 2H, ArH), 8,16 (s, 1H, Pyraz.-H). m/z (ES) 319 (M⁺+H).
Beispiel 36
N-[4-(6-{[(1S)-1-Phenylethyl]amino}pyrazin-2-yl)phenyl]methansulfonamid
Einer gerührten Lösung von 6-(4-Aminophenyl)-N-[(1S)-1-phenylethyl]pyrazin-2-amin (58 mg, 0,2 mmol) in trockenem THF (3 ml) wurde Triethylamin (70 μl, 0,5 mmol) zugesetzt. Die Lösungen wurden auf 0°C gekühlt und Methansulfonylchlorid (18,6 μl, 0,24 mmol) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und vor dem Verdünnen mit Wasser (15 ml) über Nacht gerührt. Das Produkt wurde in Ethylacetat (2 × 15 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit 10%igem wässrigem Na₂CO₃ und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat-Hexan (3:2) eluiert wurde, so dass das Produkt als blassgelber Feststoff erhalten wurde (54 mg, 73%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,59 (d, 3H, J = 6,2 Hz, CH₃), 3,01 (s, 3H, CH₃), 4,96-5,01 (m, 2H, CH + NH), 6,52 (br s, 1H, NHSO₂), 7,22-7,40 (m, 7H, ArH), 7,70 (s, 1H, Pyraz.-H), 7,85-7,89 (m, 2H, ArH), 8,20 (s, 1H, Pyraz.-H). m/z (ES) 369 (M⁺+H).
Beispiel 37
N-[4-(6-{[(1S)-1-Phenylethyl]amino}pyrazin-2-yl)phenyl]cyclopropancarboxamid
In einem Verfahren, das zu demjenigen analog ist, das im Beispiel 39 beschrieben worden ist, ergab die Reaktion von 6-(4-Aminophenyl)-N-[(1S)-1-phenylethyl]pyrazin-2-amin (58 mg, 0,2 mmol) und Cyclopropancarbonylchlorid (25 mg, 0,24 mmol) nach einer chromatographischen Reinigung unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (3:2) das reine Produkt (46 mg, 64%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 0,82-0,88 (m, 2H, CH₂), 1,05-1,10 (m, 2H, CH₂), 1,49-1,60 (m, 4H, CH, CH₃), 4,91-4,9 (m, 2H, CH + NH), 7,23-7,40 (m, 5H, ArH), 7,56 (AA'XX', 2H, ArH), 7,65 (s, 1H, Pyraz.-H), 7,85 (AA'XX', 2H, ArH), 8,21 (s, 1H, Pyraz.-H). m/z (ES) 359 (M⁺+H).
Beispiel 38
1-Pyridin-3-ylethanonoxim
Einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (3,44 g) in Wasser (20 ml) wurde NaOH (20%, 30 ml) zugesetzt. Das Keton (5 g, 41 mmol) wurde auf einmal zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das DC zeigte, dass kein Keton mehr vorhanden war. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 100 ml) extrahiert und getrocknet (Na₂SO₄). Nach der Filtration und der Entfernung des Lösungsmittels wurde das rohe Ketoxim aus CH₂Cl₂/n-Hexan umkristallisiert.
¹H-NMR (CDCl₃)δ 2,31 (s, 3H, CH₃), 7,33 (dd, J = 4,8, 4,8 Hz, 1H, ArH), 7,97 (ddd, J = 8,1, 1,8, 1,8 Hz, 1H, ArH), 8,61 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H, ArH), 8,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H, ArH), 10,62 (s, 1H, OH).
Beispiel 39
1-(3-Chlorphenyl)ethanonoxim
Ein Gemisch aus dem Keton (2,0 g, 13 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (0,98 g, 14 mmol), NaOH (10%, 4 ml), Wasser (6,2 ml) und EtOH (25 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen in Eis fiel das Ketoxim aus und wurde durch Absaugen gesammelt. Das Rohprodukt wurde aus CH₂Cl₂/n-Hexan umkristallisiert (1,88 g, 86%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 2,28 (s, 3H, CH₃), 7,51 (s, 4H, ArH), 8,67 (s, 1H, OH).
Beispiel 40
1-(3-Chlorphenyl)ethanamin
Ein Gemisch aus dem Ketoxim (1 g, 6 mmol) und LiAlH₄ (0,27 g) in wasserfreiem THF (100 ml) wurde unter trockenem N₂ über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gekühlt und vorsichtig mit H₂O (60 ml) gequencht. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf durch Celite^® filtriert wurde. Die anorganischen Salze wurden mit EtOAc (3 × 100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, mit 2M HCl (50 ml) verdünnt und die wässrige Phase wurde mit Et₂O (2 × 70 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 40%igem wässrigen NaOH basisch gemacht und das Produkt wurde mit Et₂O (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, wobei das reine Amin erhalten wurde (0,65 g, 71%).
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH-CH₃), 1,63 (br s, 2H, NH₂), 4,13-4,06 (m, 1H, CH-CH₃), 7,23-7,18 (m, 3H, ArH), 7,35 (s, 1H, ArH).
Beispiel 41
1-Pyridin-3-yl-ethanamin
Einem Gemisch aus dem Ketoxim (4,85 g, 36 mmol) und Zn-Pulver (12 g) wurde bei 0°C langsam unter heftigem Rühren konzentrierte HCl (50 ml) zugesetzt. Nach dem Abklingen der anfänglich heftigen Reaktion wurde das Gemisch unter Rückfluss erhitzt, bis ein DC zeigte, dass das gesamte Ketoxim verbraucht worden war. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das stark saure Gemisch mit CH₂Cl₂ (2 × 75 ml) extrahiert. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer 50%igen KOH-Lösung stark basisch gemacht. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit siedendem MeOH (4 × 100 ml) extrahiert. Das MeOH wurde abdestilliert, so dass das rohe Amin zurückblieb, das in den nachfolgenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃)δ 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH₃), 1,37 (br s, 2H, NH₂), 3,84 (q, J = 4,6 Hz, 1H, CH-CH₃), 6,93 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H, ArH), 7,38 (ddd, J = 7,8, 2,1, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,15 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H, ArH), 8,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH).
Screening
Etablierung von TEL:JAK-Zelllinien
Die kodierende Region, welche die Nukleotide 1–487 von TEL umfasste, wurde mittels PCR unter Verwendung der Oligonukleotide 5TEL (5'-GGA GGA TCC TGA TCT CTC TCG CTG TGA GAC-3') und 3TEL (5'-AGGC GTC GAC TTC TTC TTC ATG GTT CTG-3') und U973 mRNA als Templat amplifiziert. Eine BamH I-Stelle wurde in den 5TEL-Primer einbezogen, eine Sal I-Stelle wurde in den 3TEL-Primer einbezogen. Die Regionen, welche die Kinase-Domänen von JAK2 (Nukleotide 2994–3914; JAK2F 5'-ACGC GTC GAC GGT GCC TTT GAA GAC CGG GAT-3'; JAK2R 5'-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3') und JAK3 (Nukleotide 2520–3469; JAK3F 5'-GAA GTC GAC TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG ATC TT-3'; JAK3R 5'-GGA TCT AGA CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG GTG TTT-3') umfassten, wurden mittels PCR unter Verwendung von Taq DNA-Polymerase (Gibco/BRL) und U973 mRNA als Templat erzeugt. Eine SalI-Stelle wurde in den Vorwärts-Primer von JAK2 und JAK3 einbezogen, eine Not I-Stelle wurde in den JAK2-Rückwärts-Primer einbezogen und eine Xba I-Stelle wurde dem Rückwärts-Primer von JAK3 hinzugefügt.
Eine TEL/Jak2-Fusion wurde durch einen Abbau des TEL-PCR-Produkts mit BamH I/Sal I, einen Abbau des JAK2-PCR-Produkts mit Sal I/Not I, worauf ligiert und in den Säugerexpressionsvektor pTRE 2 (Clontech) subkloniert wurde, der mit BamH I-Not I (pTELJAK2) abgebaut wurde, erzeugt. Für JAK3 wurde das Sal I/Not I-gespaltene Kinasedomäne-PCR-Produkt mit BamH I/Sal I-gespaltenem TEL-Produkt ligiert, worauf in BamH I/Not I-gespaltenes pTRE2 ligiert wurde (pTELJAK3).
Die Wachstumsfaktor-abhängige myelomonocytische Zelllinie BaF3, die das pTET-off-Plasmid (Clontech) aufwies, wurde entweder mit pTELJAK2 oder pPELJAK3 transfiziert, und die Zellen wurden bezüglich eines Faktor-unabhängigen Wachstums selektiert. BaF3-Wildtypzellen wurden in DMEM 10% FCS, 10% WEHI 3B-konditioniertem Medium kultiviert. BaF3-TELJAK-Zellen wurden in DMEM 10% Tet-System-zugelassenem FBS (ohne WEHI 3B-konditioniertem Medium) kultiviert.
Zelltests wurden wie folgt durchgeführt:
Zeltsuspensionen wurden durch Ernten von Zellen aus einer Kultur hergestellt. (Zellen, die in diesem Test verwendet werden, sollten sich im späten log-Phase-Wachstum befinden und eine hohe Lebensfähigkeit aufweisen.) Zellen wurden in dem geeignetem Wachstumsmedium bis zur 1,1 ×-Endkonzentration verdünnt (von 50000 Zellen/ml bis 200000 Zellen/ml, abhängig von der Zelllinie).
Zu testende Verbindungen wurden einer 96 Well-Platte mit flachem Boden zugesetzt (10 μl, 10 × Endkonzentration). Die Zellsuspension (90 μl pro Well) wurde zugesetzt und die Platte wurde 40 Stunden bei 37°C, 5% CO₂ inkubiert. MTT (20 μl pro Well, 5 mg/ml in PBS) wurde zugesetzt und die Platten wurden für weitere 6 Stunden in den Inkubator eingebracht. Lysepuffer (100 μl pro Well, 10% SDS, 0,01 N HCl) wurde zugesetzt und die Platte wurde über Nacht in dem Inkubator gelagert. Die Platte wurde dann bei 590 nm gelesen.
Kinasetests wurden jeweils in einem 96 Well-ELISA-Testgerät auf Einfangbasis in 384 Well-Optiplates (Packard) unter Verwendung eines Alphascreen Proteintyrosinkinase-Kits durchgeführt. In jedem Fall wurden etwa 1,5 mg affinitätsgereinigte PTK-Domäne in der Gegenwart von 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 150 mM NaCl und 10 mM bis 1 mM ATP verwendet. Das biotinylierte Substrat Biotin ?EGPWLEEEEEAYGWMDF?NH2 (Endkonzentration 5 mM) wurde als Substrat verwendet. In dem ELISA-Test wurde die Tyrosinphosphorylierung nach der Überführung auf eine Avidin-beschichtete ELISA-Platte unter Verwendung von Peroxidase-verknüpftem anti-Phosphotyrosin-Antikörper PY20 quantifiziert. In dem Alphascreen-Test wurden Alphascreen-Phosphotyrosin-Akzeptorkügelchen und dann Streptavidin-Donorkügelchen unter gedämpftem Licht zugesetzt. Die ELISA-Platten wurden auf einem BMG-Fluorostar gelesen und die Alphascreen-Platten wurden auf einem Packard Fusion Alpha gelesen. Inhibitoren wurden den Tests 15 min vor der Zugabe von ATP zugesetzt. Inhibitoren wurden in wässrigem DMSO zugesetzt, wobei die DMSO-Konzentrationen nie größer als 1% waren.
Ergebnisse
Die Aktivität einer Reihe von Verbindungen ist in der Tabelle 1 gezeigt. Verbindungen, die ein Vermögen zur Inhibierung von 50% des Zellwachstums bei einer Konzentration von 50 μM aufwiesen (gemessen unter Standardbedingungen, vgl. Verfahren), sind mit „+" bezeichnet.
Dem Fachmann ist klar, dass die Erfindung, wie sie in den spezifischen Ausführungsformen gezeigt ist, verschiedenartig variiert und/oder modifiziert werden kann, ohne vom Wesen oder dem Schutzbereich der Erfindung, wie sie breit beschrieben ist, abzuweichen. Die vorliegenden Ausführungsformen sollen deshalb in jeglicher Hinsicht als veranschaulichend und nicht als beschränkend aufgefasst werden.
Tabelle 1: 2-Amino-6-carba-disubstituiertes Pyrazin und 2-Amino-6-carba-disubstituiertes Pyridin, die in transformierten Zelllinien (Tel-Jak2 und Tel-Jak3) bei 50 μM eine wachstumshemmende Aktivität (> 50%) aufweisen (in der folgenden Tabelle 1 steht „Chemistry" für „Chemie")

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1 H, C_1-4-Alkyl ist, Q eine Bindung oder C_1-4-Alkyl ist, A Aryl, Hetaryl, das gegebenenfalls mit 0 bis 3 Substituent(en) substituiert ist, der bzw. die unabhängig aus Halogen, C_1-4-Alkyl, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, Aryl, Hetaryl, OCF₃, OC_1-4-Alkyl, OC_2-5-AlkylNR4R5, OAryl, OHetaryl, CO₂R4, CONR4R5, Nitro, NR4R5, C_1-4-AlkylNR4R5, NR6C_1-4-AlkylNR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, NR4SO₂R5 ausgewählt ist bzw. sind, und R4, R5 jeweils unabhängig H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclohetalkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl sind oder unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 8-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR7 ausgewählt ist, und R6 aus H, C_1-4-Alkyl ausgewählt ist, und R7 aus H, C_1-4-Alkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl ausgewählt ist, R2 0 bis 2 Substituent(en) ist, der bzw. die unabhängig aus Halogen, C_1-4-Alkyl, OH, OC_1-4-Alkyl, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCF₃, CN, C_1-4-AlkylNR8R9, OC_1-4-AlkylNR8R9, CO₂R8, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9, NR8SO₂R9 ausgewählt ist bzw. sind; und R8, R9 jeweils unabhängig H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclohetalkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl sind oder unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 8-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR11 ausgewählt ist, und R10 aus H, C_1-4-Alkyl, Aryl oder Hetaryl ausgewählt ist, und R11 aus H, C_1-4-Alkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl ausgewählt ist, Y Halogen, OH, NR12R13, NR12COR13, NR12CONR13, N12SO₂R13 ist, und R12 und R13 jeweils unabhängig H, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclohetalkyl sind, oder unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 6-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR14 ausgewählt ist, und R14 aus H, C_1-4-Alkyl ausgewählt ist, n = 0 bis 4 ist, W aus H, C_1-4-Alkyl, C_2-6-Alkenyl ausgewählt ist, wobei C_1-4-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl gegebenenfalls mit C_1-4-Alkyl, OH, OC_1-4-Alkyl, NR15R16 substituiert sein kann; und R15 und R16 jeweils unabhängig H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclohetalkyl sind, oder unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 8-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR17 ausgewählt ist, und R17 aus H, C_1-4-Alkyl ausgewählt ist, wobei dann, wenn Y OH oder NHCOCH₃ ist, R2 1 bis 2 Substituent(en) ist, wobei dann, wenn Y NH₂ ist und R2 nicht vorliegt, Y in der para-Position vorliegt, oder eine Verbindung, ausgewählt aus:
oder ein(e) pharmazeutisch verträgliche(s) Salz, Hydrat, Solvat, Kristallform, Diastereomer oder Progdrug einer Verbindung der Formel I oder einer Verbindung, die aus den acht vorstehend beanspruchten Einzelverbindungen ausgewählt ist, wobei das Prodrug eine Verbindung ist, bei der ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette von zwei oder mehr Aminosäureresten kovalent durch eine Peptidbindung an eine freie Amino- und/oder Carbonsäuregruppe der Verbindung der Formel I oder einer der acht beanspruchten Verbindungen gebunden ist, oder eine Verbindung ist, bei der ein Carbonat, Carbamat, Amid oder Alkylester über die Carbonylkohlenstoff-Prodrug-Seitenkette kovalent an eine freie Amino-, Hydroxy- und/oder Carbonsäuregruppe der Verbindung der Formel I oder einer der acht beanspruchten Verbindungen gebunden ist, oder ein Phosphatderivat ist, bei dem die Prodrug-Seitenkette durch eine Phosphor-Sauerstoff-Bindung an eine freie Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel I oder einer der acht beanspruchten Verbindungen gebunden ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die aus Verbindungen der allgemeinen Formel II
oder pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten, Solvaten, Kristallformen oder Diastereomeren davon ausgewählt ist, worin R1 H, C_1-4-Alkyl ist, A Aryl, Hetaryl, das gegebenenfalls mit 0 bis 3 Substituent(en) substituiert ist, der bzw. die unabhängig aus Halogen, C_1-4-Alkyl, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, Aryl, Hetaryl, OCF₃, OC_1-4-Alkyl, OC_2-5-AlkylNR4R5, OAryl, OHetaryl, CO₂R4, CONR4R5, NR4R5, C_1-4-AlkylNR4R5, NR6C_1-4-AlkylNR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, NR4SO₂R5 ausgewählt ist bzw. sind, und R4, R5 jeweils unabhängig H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclohetalkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl sind oder unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 8-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR7 ausgewählt ist, und R6 aus H, C_1-4-Alkyl ausgewählt ist, und R7 aus H, C_1-4-Alkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl ausgewählt ist, R2 0 bis 2 Substituent(en) ist, der bzw. die unabhängig aus Halogen, C_1-4-Alkyl, OH, OC_1-4-Alkyl, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCF₃, CN, C_1-4-AlkylNR8R9, OC_1-4-AlkylNR8R9, CO₂R8, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9, NR8SO₂R9 ausgewählt ist bzw. sind; und R8, R9 jeweils unabhängig H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclohetalkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl sind oder unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 8-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR11 ausgewählt ist, und R10 aus H, C_1-4-Alkyl, Aryl oder Hetaryl ausgewählt ist, und R11 aus H, C_1-4-Alkyl, Aryl, Hetaryl, C_1-4-Alkylaryl, C_1-4-Alkylhetaryl ausgewählt ist, Y Halogen, OH, NR12R13, NR12COR13, NR12CONR13, N12SO₂R13 ist, und R12 und R13 jeweils unabhängig H, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclohetalkyl sind, oder unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 6-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR14 ausgewählt ist, und R14 aus H, C_1-4-Alkyl ausgewählt ist, n = 0 bis 4 ist, W aus H, C_1-4-Alkyl, C_2-6-Alkenyl ausgewählt ist, wobei C_1-4-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl gegebenenfalls mit C_1-4-Alkyl, OH, OC_1-4-Alkyl, NR15R16 substituiert sein kann; und R15 und R16 jeweils unabhängig H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcycloalkyl, C_1-4-Alkylcyclohetalkyl sind, oder unter Bildung eines gegebenenfalls substituierten 3- bis 8-gliedrigen Rings verbunden sein können, der gegebenenfalls ein Atom enthält, das aus O, S, NR17 ausgewählt ist, und R17 aus H, C_1-4-Alkyl ausgewählt ist, wobei dann, wenn Y OH oder NHCOCH₃ ist, R2 1 bis 2 Substituent(en) ist, wobei dann, wenn Y NH₂ ist und R2 nicht vorliegt, Y in der para-Position vorliegt.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, bei der W C_1-4-Alkyl ist, wobei die Verbindung an dem W-aufweisenden chiralen Kohlenstoffatom eine S-Chiralität aufweist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung ein Gemisch aus R- und S-Isomeren ist und das Gemisch mindestens 70% des S-Isomers umfasst.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung mindestens 80% des S-Isomers umfasst.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung mindestens 90% des S-Isomers umfasst.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung mindestens 95% des S-Isomers umfasst.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung mindestens 99% des S-Isomers umfasst.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus

ausgewählt ist.
Zusammensetzung, die einen Träger und mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, die einen mit einer Proteinkinase zusammenhängenden Krankheitszustand behandeln kann, in einer dafür wirksamen Menge, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel. umfasst.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung in der Behandlung eines mit einer Proteinkinase zusammenhängenden Krankheitszustands.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei der Krankheitszustand eine Rezeptortyrosinkinase umfasst, die aus der Gruppe, bestehend aus EGF, HER2, HER3, HER4, IR, IGF-1R, IRR, PDGFR.alpha, PDGFR.beta, CSFIR, C-Kit, C-fms, Flk-1R, Flk4, KDR/Flk-1, Flt-1, FGFR-1R, FGFR-2R, FGFR-3R und FGFR-4R, ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei der Krankheitszustand eine zelluläre Tyrosinkinase umfasst, die aus der Gruppe, bestehend aus Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZAP70, Fes/Fps, Fak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr und Yrk, ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei der Krankheitszustand eine Tyrosinkinase umfasst, die aus der Gruppe, bestehend aus JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2, ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei der Krankheitszustand eine Serin/Threoninkinase umfasst, die aus der Gruppe, bestehend aus ERK2, c-Jun, p38 MAPK, PKA, PKB, PKC, einer cyclinabhängigen Kinase, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10 und CDK11, ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei der Krankheitszustand aus der Gruppe, bestehend aus Atopie, wie z. B. allergischem Asthma, atopischer Dermatitis (Ekzem) und allergischer Rhinitis, zellvermitteiter Überempfindlichkeitsreaktion, wie z. B. allergischer Kontaktdermatitis und Hypersensitivitätspneumonitis, rheumatischen Erkrankungen, wie z. B. systemischem Lupus erythematosus (SLE), rheumatoider Arthritis, juveniler Arthritis, Sjögren-Syndrom, Scierodermie, Polymyositis, Bechterew-Krankheit, Arthritis psoriatica, anderen Autoimmunerkrankungen, wie z. B. Typ I Diabetes, Autoimmunthyroiditis-Störungen und Alzheimer-Krankheit, viralen Erkrankungen, wie z. B. Epstein-Barr-Virus (EBV), Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, HTLV 1, Varicella-Zoster-Virus (VZV), humanem Papillomavirus (HPV), Krebs, wie z. B. Leukämie, Lymphom und Prostatakrebs, ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 12, bei welcher der mit einer Proteinkinase zusammenhängende Krankheitszustand aus der Gruppe, bestehend aus einem oder mehreren von Sarkomen, Karzinomen und Leukämien, ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 18, bei welcher der mit einer Proteinkinase zusammen- hängende Krankheitszustand aus der Gruppe, bestehend aus einem oder mehreren von Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom, Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endothelsarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing's Tumor, Leiomyosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Plattenepithelkarzinom, Basalzellenkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, papillärem Karzinom, papillären Adenokarzinomen, Cystadenokarzinom, medullärem Karzinom, bronchogenem Karzinom, Nierenzellenkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms Tumor, Gebärmutterhalskrebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrozytom, Medullobiastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangioblastom, Akustikusneurinom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom und Retinoblastom, ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei der mit einer Proteinkinase zusammenhängende Krankheitszustand ein Karzinom ist, das aus dem Gewebe der Brust, der Prostata, der Niere, der Blase oder des Kolon ausgebildet ist.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei der mit einer Proteinkinase zusammenhängende Krankheitszustand eine hyperplastische oder neoplastische Störung ist, die in Fettgewebe auftritt.
Verbindung nach Anspruch 21, wobei die hyperplastische oder neoplastische Störung ein Fettzellentumor ist.
Verbindung nach Anspruch 22, wobei der Fettzellentumor einer oder mehrere von Lipom, Fibrolipom, Lipoblastom, Lipomatose, Hibemom, Hämangiom und Liposarkom ist.
Verwendung mindestens einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines mit einer Proteinkinase zusammenhängenden Krankheitszustands.
Verwendung nach Anspruch 24, bei welcher der Krankheitszustand eine Rezeptortyrosinkinase umfasst, die aus der Gruppe, bestehend aus EGF, HER2, HER3, HER4, IR, IGF-1R, IRR, PDGFR.alpha, PDGFR.beta, CSFIR, C-Kit, C-fms, Flk-1R, Flk4, KDR/Flk-1, Fit-1, FGFR-1R, FGFR-2R, FGFR-3R und FGFR-4R, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 24, wobei der Krankheitszustand eine zelluläre Tyrosinkinase umfasst, die aus der Gruppe, bestehend aus Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZAP70, Fes/Fps, Fak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr und Yrk, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 24, wobei der Krankheitszustand eine Tyrosinkinase umfasst, die aus der Gruppe, bestehend aus JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 24, wobei der Krankheitszustand eine Serin/Threoninkinase umfasst, die aus der Gruppe, bestehend aus ERK2, c-Jun, p38 MAPK, PKA, PKB, PKC, einer cyclinabhängigen Kinase, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10 und CDK11, ausgewählt ist.
Verwendung. nach Anspruch 24, wobei der Krankheitszustand aus der Gruppe, bestehend aus Atopie, wie z. B. allergischem Asthma, atopischer Dermatitis (Ekzem) und allergischer Rhinitis, zellvermittelter Überempfindlichkeitsreaktion, wie z. B. allergischer Kontaktdermatitis und Hypersensitivitätspneumonitis, rheumatischen Erkrankungen, wie z. B. systemischem Lupus erythematosus (SLE), rheumatoider Arthritis, juveniler Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sclerodermie, Polymyositis, Bechterew-Krankheit, Arthritis psoriatica, anderen Autoimmunerkrankungen, wie z. B. Typ I Diabetes, Autoimmunthyroiditis-Störungen und Alzheimer-Krankheit, viralen Erkrankungen, wie z. B. Eilstein-Barr-Virus (EBV), Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, HTLV 1, Varicella-Zoster-Virus (VZV), humanem Papillomavirus (HPV), Krebs, wie z. B. Leukämie, Lymphom und Prostatakrebs, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 24, bei welcher der mit einer Proteinkinase zusammenhängende Krankheitszustand aus der Gruppe, bestehend aus einem oder mehreren von Sarkomen, Karzinomen und Leukämien, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 30, bei welcher der mit einer Proteinkinase zusammenhängende Krankheitszustand aus der Gruppe, bestehend aus einem oder mehreren von Fibrosarkom, Myxosarkom, Lhposarkom, Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endothelsarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing's Tumor, Leiomyosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Plattenepithelkarzinom, Basalzellenkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, papillärem Karzinom, papillären Adenokarzinomen, Cystadenokarzinom, medullärem Karzinom, bronchogenem Karzinom, Nierenzellenkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms' Tumor, Gebärmutterhalskrebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrozytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangioblastom, Akustikusneurinom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom und Retinoblastom, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 24, wobei der mit einer Proteinkinase zusammenhängende Krankheitszustand ein Karzinom ist, das aus dem Gewebe der Brust, der Prostata, der Niere, der Blase oder des Kolon ausgebildet ist.
Verwendung nach Anspruch 24, wobei der mit einer Proteinkinase zusammenhängende Krankheitszustand eine hyperplastische oder neoplastische Störung ist, die in Fettgewebe auftritt.
Verwendung nach Anspruch 33 wobei die hyperplastische oder neoplastische Störung ein Fettzellentumor ist.
Verwendung nach Anspruch 34, wobei der Fettzellentumor einer oder mehrere von Lipom, Fibrolipom, Lipoblastom, Lipomatose, Hibemom, Hämangiom und Liposarkom ist.