DE60317063T2

DE60317063T2 - Stabile Diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung auf der Haut und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE60317063T2
Application number: DE60317063T
Authority: DE
Inventors: Alexandre Miguel Veiga Abreu Rocha; Isabel Maria Castro De Abreu
Original assignee: Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal SA
Current assignee: Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal SA
Priority date: 2003-09-18
Filing date: 2003-09-18
Publication date: 2008-08-07
Anticipated expiration: 2023-09-19
Also published as: EP1516622A1; ATE376424T1; ES2297111T3; EP1516622B1; BRPI0402223B1; DE60317063D1; BRPI0402223B8; PT1516622E; BRPI0402223A; TNSN04150A1; MA27106A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile pharmazeutische Diltiazemhydrochlorid-Zusammensetzung zur Anwendung auf der Haut, wobei sie einen Deacethyldiltiazem-Gehalt von weniger als 0.3% (w/w) umfasst, als auch ein Verfahren zu deren Herstellung
Hintergrund der Erfindung
Diltiazemhydrochlorid ist ein Calciumkanalblocker. Eine Erhöhung in der Cyctoplasmakonzentration von Ca²⁺-Ionen verursacht einen Anstieg der Myocardialkontraktion und des vaskulären glatten Muskels. Die Aufnahme von extrazellulärem Ca²⁺ ist wichtiger für die Initiation der Kontraktion von Myocardialzellen, wobei die Freisetzung von Ca²⁺ aus den intrazellulären Speicherstellen ebenfalls in dem vaskulären glatten Muskel beteiligt ist.
Die in vitro Degradation von Diltiazemhydrochlorid wird in saurem Medium und bei hohen Temperaturen verstärkt. Das Hauptdegradationsprodukt ist Deacethyldiltiazem (Martindale, The Complete Drug Reference, 32^nd edition, The Pharmaceutical Press). Dieses Degradationsprodukt (Deacethyldiltiazem) hat ungefähr 50% der Wirksamkeit von Diltiazemhydrochlorid als ein Vasodilator (Goodman and Gilman's, 8^th edition, 1990).
Das Europäische Patent EP 0 275 054 , eingereicht am 9. Januar 1998, betrifft ein Beispiel der Zusammensetzung und des Herstellungsverfahrens für die Formulierung einer 1% Diltiazemhydrochlorid Rektalinfusion. Diese Rektalinfusion umfasst in ihrer Zusammensetzung ein Carboxyvinylpolymer und eine Aminosäure (L-Valin). Gemäß EP 0 275 054 hat diese Formulierung, die Wasser in ihrer Zusammensetzung enthält, einen pH-Wert von 6.9.
Die internationale Patentanmeldung WO 98/36733 , eingereicht am 23. Februar 1998, beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung auf der Haut, die mindestens ein cholinergenes Mittel oder einen Calciumkanalblocker für die örtliche Analverabreichung für die Behandlung von gutartigen Analerkrankungen umfasst. Diese Patentanmeldung betrifft als Formulierungsbeispiele eine Formulierung in der Form eines Gels, das Natriumcarmelose und Polyethylenglycol umfasst, und eine Formulierung in der Form eines Emulgels, das ein Carbomer, Propylenglycol, Dimethylsulfoxid und ölige Arzneistoffträger umfasst. Beide Formulierungen haben Wasser in ihrer Zusammensetzung.
Das europäische Patent EP 0 526 561 , eingereicht am 16. April 1991, offenbart eine Zusammensetzung für transdermische Verabreichung von Arzneimitteln. In diesem Patent wird eine Formulierung, die eine wässrige Ethanollösung und einen leicht überschüssige Menge von Oktanol enthält, beschrieben.
Das Diltiazemhydrochlorid wird als ein Vasodilator für Anwendungen auf der Haut verwendet. Die Formulierungen, die Teil des Stands der Technik sind, sind jedoch instabil mit der Bildung des Degradationsprodukts Deacethyldiltiazem. Wie oben erwähnt hat dieses Produkt nur 50% der Vasodilatorkapazität von Diltiazemhydrochlorid, was dabei eine Verringerung der Vasodilatoraktivität der Formulierungen für Anwendung auf der Haut verursacht.
Zusammenfassung der Erfindung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine stabile pharmazeutische Diltiazemhydrochlorid-Zusammensetzung für die Anwendung auf der Haut, die einen Deacethyldiltiazemgehalt von weniger als 0.3% (w/w) in dem Endprodukt umfasst, als auch ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung besteht aus einer Diltiazemhydrochloridpaste, die in ihrer Zusammensetzung nur ölige Arzneistoffträger umfasst.
Die Diltiazemhydrochloridpaste, die einen Deacethyldiltiazemgehalt von weniger als 0.3% (w/w) hat und die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, wird durch Schmelzen der öligen Komponenten, in denen das Diltiazemhydrochlorid anschließend dispergiert wird, erhalten. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das Diltiazemhydrochlorid bei einer spezifischen Temperatur dispergiert, wodurch es ermöglicht wird, dass eine homogene aktive Substanzdispersion erhalten wird, aber nicht die Bildung von Deacethyldiltiazem gefördert wird.
Die qualitative und quantitative Zusammensetzung und die Herstellung gemäß der vorliegenden Erfindung ermöglicht es, aufgrund ihres geringen Gehalts an Deacethyldiltiazem (< 0.3%) eine stabile Formulierung während der Lagerzeit mit guten Eigenschaften für die Anwendung auf der Haut und der Schleimhaut und mit hervorragenden Vasodilatoreigenschaften zu erhalten.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Erhalten einer stabilen pharmazeutischen Zusammensetzung, die für die Anwendung auf der Haut geeignet ist und mit einem Gehalt an Deacethyldiltiazem von weniger als 0.3% (w/w). Dies wird durch die Kombination von Diltiazemhydrochlorid und öligen Arzneistoffträgern, von einem oder mehreren oberflächenaktiven Mitteln und einem oder mehreren Konservierungsmitteln in Abwesenheit von oder irgendwelchen anderen wässrigen Arzneistoffträgern erreicht.
Das Diltiazemhydrochlorid kann in die Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung in Konzentrationen zwischen 0.5% und 10% der Gesamtmasse der Formulierung, bevorzugt 2% und 6% der Gesamtmasse der Formulierung beinhaltet sein.
Die öligen Arzneistoffträger können aus den öligen Arzneistoffträgern ausgewählt werden, die im allgemeinen in den halbfesten pharmazeutischen Formen verwendet werden, vorausgesetzt dass ihre Assoziation es ermöglicht, eine Formulierung mit geeigneten Charakteristika für die Anwendung auf der Haut zu erhalten. Zum Beispiel können als ölige Arzneistoffträger Weichmacher (Cetiol LC^®, festes und/oder flüssiges Paraffin, Pflanzenöle), Verdickungsmittel (Ketostearylalkohol) verwendet werden.
Die oberflächenaktiven Mittel können aus denen ausgewählt werden, die gleichzeitig als Tensioaktiva und als Hautabsorptionspromoter wirken. Beispiele für oberflächenaktive Mittel, die gleichzeitig als Hautabsorptionsmittel wirken, sind Polysorbat 40, Polysorbat 80.
Das ausgewählte Konservierungsmittel sollte in einem der ausgewählten öligen Arzneistoffträger löslich sein. Als Konservierungsmittel können Benzoesäure, Sorbinsäure, Phenylethylalkohol und Chlorbutanol verwendet werden.
Der pH Wert der Formulierung sollte im Bereich zwischen 2.5 und 5, bevorzugt 3.5 und 4.5 liegen.
Die Endviskosität der Formulierung sollte im Bereich zwischen 100 mPas und 1500 mPas, bevorzugt 200 mPas und 500 mPas liegen.
Gemäß einem Herstellungsweg wird das Konservierungsmittel in einem der öligen Komponenten der Formulierung gelöst. Die festen, öligen Arzneistoffträger werden bei einer Temperatur, die höher als ihr Schmelzpunkt ist, geschmolzen. Die Temperatur wird auf 40°C bis 65°C oder bevorzugt auf 45°C bis 55°C verringert und die aktive Substanz wird homogen dispergiert. Sie wird auf Raumtemperatur unter Rühren abgekühlt.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Assays veranschaulicht.
Beispiel 1: 2% (w/w) wässrige Diltiazemhydrochlorid-Lösung
1 – Zusammensetzung
Tabelle 1: Qualitative und quantitative Zusammensetzung der 2% (w/w) wässrigen Diltiazemhydrochlorid-Lösung

Zusammensetzung(%)/Charge DILC23-020161A

Diltiazemhydrochlorid 2.0

Wasser 98.0

Gesamt 100.0
2 – Herstellung
Das Diltiazemhydrochlorid wird in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird in Braunglaskolben gefüllt.
3 – Beurteilung der Lösungsstabilität
Die Kolben, die die Lösung enthalten, wurden bei 25°C/60% RH und bei 50°C gelagert. Die Lösung wurde am Tag 0, 2, 7 und 12 analysiert. Die durchgeführten Tests bestanden in der Beurteilung des Aussehens, der pH-Bestimmung, des Assays und verbundener Verbindungen (in Übereinstimmung mit dem European Pharmacopoeia Monograph, 4te Auflage, 2002, für Diltiazemhydrochlorid). Die Ergebnisse sind in den Tabellen 4 bis 6 gezeigt.
Beispiel 2: 2% (w/w) wässrige Diltiazemhydrochlorid-Lösung, die Natriumbenzoat enthält
1 – Zusammensetzung
Tabelle 2: Qualitative und quantitative Zusammensetzung der 2% (w/w) wässrigen Diltiazemhydrochlorid-Lösung

Zusammensetzung(%)/Charge DILC23-020161B

Diltiazemhydrochlorid 2.0

Wasser 97.8

Natriumbenzoat 0.2

Gesamt 100.0
2 – Herstellung
Das Natriumbenzoat wurde in Wasser gelöst. Das Diltiazemhydrochlorid wird in der Natriumbenzoatlösung gelöst. Die erhaltene Lösung wird in Braunglaskolben gefüllt.
3 – Beurteilung der Lösungsstabilität
Die Kolben, die die Lösung enthalten, wurden bei 25°C/60% RH und bei 50°C gelagert. Die Lösung wurde am Tag 0, 2, 7 und 12 analysiert. Die durchgeführten Tests bestanden in der Beurteilung des Aussehens, der pH-Bestimmung, des Assays und verbundener Verbindungen (in Übereinstimmung mit dem European Pharmacopoeia Monograph, 4te Auflage, 2002, für Diltiazemhydrochlorid). Die Ergebnisse sind in den Tabellen 4 bis 6 gezeigt.
Beispiel 3: 2% (w/w) wässrige Diltiazemhydrochlorid-Lösung, die Propylenglycol enthält
1 – Zusammensetzung
Tabelle 3: Qualitative und quantitative Zusammensetzung der 2% (w/w) wässrigen Diltiazemhydrochlorid-Lösung

Zusammensetzung(%)/Charge DL6-01006-1C

Diltiazemhydrochlorid 2.0

Wasser 5.0

Propylenglycol 93.0

Gesamt 100.0
2 – Herstellung
Das Diltiazemhydrochlorid wurde in Wasser gelöst. Das Propylenglycol wurde zu der Lösung hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wird in Braunglaskolben gefüllt.
3 – Beurteilung der Lösungsstabilität
Die Kolben, die die Lösung enthalten, wurden bei 25°C/60% RH und bei 50°C gelagert. Die Lösung wurde am Tag 0, 2, 7 und 12 analysiert. Die durchgeführten Tests bestanden in der Beurteilung des Aussehens, der pH-Bestimmung, des Assays und verbundener Verbindungen (in Übereinstimmung mit dem European Pharmacopoeia Monograph, 4te Auflage, 2002, für Diltiazemhydrochlorid). Die Ergebnisse sind in den Tabellen 4 bis 6 gezeigt.
Die Tabellen 4 bis 6 zeigen die Ergebnisse (Aussehen, pH, Assay und verbundene Verbindungen) der Stabilitätsstudie, die für die Lösung, die in Beispiel 1, Beispiel 2 und Beispiel 3 genannt ist, durchgeführt wurde.

Die erhaltenen Lösungen waren klar und farblos. Das Aussehen erlitt keine Veränderungen während des Lagerungszeitraums. Tabelle 4: pH Werte für Diltiazemhydrochlorid-Lösungen

Charge/Lagerungsbedingungen	pH
	0 d	2 d	7 d		12 d
	25°C/60% RH	50°C	25°C/60% RH	50°C	25°C/60% RH	50°C
DILC23-020161A	4.61	4.30	4.72	3.94	4.74	3.80
DILC23-020161B	5.64	5.50	5.40	4.84	5.36	4.76
DL6-01006-1C	4.27	n. p.	n. p.	4.19	n. p.	n. p.
d – Tage; n. p. – nicht durchgeführt

Tabelle 5: Assay von Diltiazemhydrochlorid in den Lösungen

Charge/Lagerungsbedingungen	⁽ ² ⁾Assay ± V. C. (%)
	0 d	2 d	7 d		12 d
	25°C/60% RH	50°C	25°C/60% RH	50°C	25°C/60% RH	50°C
DILC23-020161A	98.86 ± 0.11	99.32 ± 0.60	98.78 ± 1.59	95.00 ± 0.28	n. p.	n. p.
DILC23-020161B	102.29 ± 1.19	95.84 ± 1.26	97.32 ± 0.06	96.76 ± 0.07	n. p.	n. p.
DL6-01006-1C	100.95 ± 0.22	101.00 ± 0.26	n. p.	99.86 ± 0.33	97.70 ± 0.048	89.79 ± 0.99
V. C. – Variationskoeffizient; d – Tage; n. p. – nicht durchgeführt; ⁽²⁾ – Durchschnitt von 2Proben

Tabelle 6: Assay der verbundenen Verbindungen in den Diltiazemhydrochlorid-Lösungen

Charge/Lagerungsbedingungen	verbundene Verbindungen (%)
	0 d	2 d	7 d		12 d
	25°C/60% RH	50°C	25°C/60% RH	50°C	25°C/60% RH	50°C
DILC23-020161A	0.055⁽¹⁾	0.527⁽ ¹ ⁾	0.238⁽¹⁾	1.314⁽¹⁾	n. p.	n. p.
DILC23-020161B	0-184⁽¹⁾	1.837⁽¹⁾ 0.023	1.032⁽¹⁾	5.339⁽¹⁾	n. p.	n. p.
DL6-01006-1C	0.048⁽ ¹ ⁾ 0.022	0.079⁽¹⁾ 0.020	n. p.	0.280⁽¹⁾	0.106⁽¹⁾	0.428⁽¹⁾
d – Tage; n. p. – nicht durchgeführt; ⁽¹⁾ Deacethyldiltiazem

In Übereinstimmung mit den durchgeführten Studien war es möglich den Schluss zu ziehen, dass das Diltiazemhydrochlorid in wässrigem Medium instabil ist. Diese aktive Substanz wird in saurem oder alkalischem Medium hydrolisiert, unter Bildung von Deacethyldiltiazem, das ungefähr 50% der Vasodilatorkapazität von Diltiazemhydrochlorid hat.
Beispiel 4: 1.0% (w/w) wässriges Diltiazemhydrochlorid-Gel
Das folgende Beispiel ist Teil des Stands der Technik (Europäisches Patent EP 275054 ) und wird zum Vergleich mit der Formulierung, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, verwendet werden.
1 – Zusammensetzung

Tabelle 7: Qualitative und quantitative Zusammensetzung des 1% (w/w) Diltiazemhydrochlorid-Gels

Zusammensetzung(%)/Charge	DILC22-020181E
Diltiazemhydrochlorid	1.0
4% (w/w) Carbopol-Lösung	12.5
4% (w/w) wässrige L-Valin-Lösung	25.0
2% (w/v) wässrige Natriumhydroxid-Lösung	10.0
gereinigtes Wasser	51.5
Gesamt	100.0

2 – Herstellung
Das gereinigte Wasser wird zu der wässrigen Carboxyvinylpolymer-Lösung hinzugegeben. Anschließend wird das Diltiazem schrittweise unter Rühren hinzugegeben. Die L-Valin-Lösung wird sehr langsam zu dieser Mischung hinzugegeben und die resultierende Mischung wird gleichmäßig gerührt, um die Viskosität zu erhöhen. Schließlich wird die Natriumhydroxid-Lösung hinzugegeben. Die Mischung wird gerührt, so dass ein Gel erhalten wird. Das Gel wird in Braunglaskolben verpackt.
3 – Beurteilung der Stabilität
Die Kolben, die die Formulierung enthalten, wurden bei 25°C/60% RH und bei 50°C gelagert, die Analysen wurden am Tag 0, 2, 7 und 12 durchgeführt. Die Formulierung wurde in Bezug auf ihr Aussehens, den pH, die Viskosität, das Assays und verbundene Verbindungen charakterisiert (in Übereinstimmung mit dem European Pharmacopoeia Monograph, 4te Auflage, 2002, für Diltiazemhydrochlorid). Die Ergebnisse sind in den Tabellen 12 bis 16 gezeigt.
Beispiel 5: 2.0% (w/w) wässriges Diltiazemhydrochlorid-Gel
Dieses Beispiel entspricht einem Beispiel, das in der europäischen Patentanmeldung EP 969812 genannt ist, und wird zum Vergleich mit der Formulierung, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, verwendet werden.
1 – Zusammensetzung

Tabelle 8: Qualitative und quantitative Zusammensetzung des 2% (w/w) Diltiazemhydrochlorid-Gels

Zusammensetzung(%)/Charge	DILC22-020181F
Diltiazemhydrochlorid	2.0 g
Natriumcarmelose	6.0 g
Polyethylenglycol	30.0 ml
Methyl-p-hydroxybenzoat	150.0 mg
Propyl-p-hydroxybenzoat	15.0 mg
gereinigtes Wasser (zur Vervollständigung)	s. q. t.
Gesamt	100.0 g
s. q. t. – ausreichende Menge

2 – Herstellung
Die Konservierungsmittel werden in einem Teil des Wassers (80°C) gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Diltiazemhydrochlorid wird zu der erhaltenen Lösung hinzugegeben und bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Im Anschluss an den Erhalt der Lösung werden das Polyethylenglycol und die Natriumcarmelose hinzugegeben. Das restliche Wasser wird zu dem erhaltenen Gel hinzugegeben. Das Gel wird in Braunglaskolben verpackt.
3 – Beurteilung der Stabilität
Die Kolben, die das Gel enthalten, wurden bei 25°C/60% RH und bei 50°C gelagert. Die Analysen wurden am Tag 0, Tag 2 und Tag 8 durchgeführt. Die Formulierung wurde in Bezug auf ihr Aussehens, den pH, die Viskosität, das Assays und verbundene Verbindungen charakterisiert (in Übereinstimmung mit dem European Pharmacopoeia Monograph, 4te Auflage, 2002, für Diltiazemhydrochlorid). Die Ergebnisse sind in den Tabellen 12 bis 16 gezeigt.
Beispiel 6: 2.0% (w/w) wässriges Diltiazemhydrochlorid-Emulgel
Dieses Beispiel wird in der europäischen Patentanmeldung EP 969813 genannt und wird zum Vergleich mit der Formulierung, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, verwendet werden.
1 – Zusammensetzung

Tabelle 9: Qualitative und quantitative Zusammensetzung des 2% (w/w) Diltiazemhydrochlorid-Emulgels

Zusammensetzung(%)/Charge	DILC21-020181B
Diltiazemhydrochlorid	10.0
Dimethylsulfoxid	250.0
Carbomer	5.0
weißes, festes Paraffin	15.0
Ketomacrogel	115.0
Propylenglycol	23.0
Methyl-p-hydroxybenzoat-Lösung	s. q. t.
Gesamt	500
s. q. t. – ausreichende Menge

2 – Herstellung
Das Propylenglycol wird zu der wässrigen Konservierungsmittel-Lösung hinzugegeben. Das Carbomer wird in der erhaltenen Lösung dispergiert, so dass eine kolloidale Suspension erhalten wird. Dann wird das Dimethylsulfoxid unter starkem Rühren hinzugegeben, so dass ein transluzentes Gel erhalten wird. Demgegenüber werden die Komponenten der öligen Phase geschmolzen. Das Diltiazemhydrochlorid wird in der restlichen Konservierungsmittel-Lösung gelöst. Die Diltiazemhydrochlorid-Lösung wird dann zu dem Gel hinzugegeben. Schließlich werden die Komponenten der öligen Phase zu dem Gel hinzugegeben. Das Emulgel wird in Braunglaskolben verpackt.
3 – Beurteilung der Stabilität
Die Kolben, die das Emulgel enthalten, wurden bei 25°C/60% RH und bei 50°C gelagert, die Analysen wurden am Tag 0, Tag 2, Tag 8 und Tag 90 durchgeführt. Die Formulierung wurde in Bezug auf ihr Aussehens, den pH, die Viskosität, das Assays und verbundene Verbindungen charakterisiert (in Übereinstimmung mit dem European Pharmacopoeia Monograph, 4te Auflage, 2002, für Diltiazemhydrochlorid). Die Ergebnisse sind in den Tabellen 12 bis 16 gezeigt.
Beispiel 7: Diltiazemhydrochlorid-Hydrogel
Das folgende Beispiel entspricht einem Beispiel, das in dem europäischen Patent EP 0 526 561 genannt ist, und wird zum Vergleich mit der Formulierung, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, verwendet werden.
1 – Zusammensetzung
Tabelle 10: Qualitative und quantitative Zusammensetzung des Diltiazemhydrochlorid-Hydrogels

Zusammensetzung(%)/Charge DILC22-02181G

Diltiazemhydrochlorid 902.0 mg

25% (v/v) wässrige Ethanollösung 10.0 ml

Oktanol 100.0 ml

Polyvinylpirrolidon 1000.0 mg
2 – Herstellung
Das Diltiazemhydrochlorid wurde in der wässrigen Ethanollösung gelöst. Das Oktanol wird hinzugegeben und danach wird das Polyvinylpirrolidon gelöst. Das erhaltene Hydrogel wird in Braunglaskolben verpackt.
3 – Beurteilung der Stabilität
Die Kolben, die das Hydrogel enthalten, wurden bei 25°C/60% RH und bei 50°C gelagert, die Analysen wurden am Tag 0, Tag 2 und Tag 8 durchgeführt. Die Formulierung wurde in Bezug auf ihr Aussehens, den pH, die Viskosität, das Assays und verbundene Verbindungen charakterisiert (in Übereinstimmung mit dem European Pharmacopoeia Monograph, 4te Auflage, 2002, für Diltiazemhydrochlorid). Die Ergebnisse sind in den Tabellen 12 bis 16 gezeigt.
Beispiel 8: 6.0% (w/w) Diltiazemhydrochlorid-Paste
1 – Zusammensetzung

Tabelle 11: Qualitative und quantitative Zusammensetzung der 6.0% (w/w) Diltiazemhydrochlorid-Paste

Zusammensetzung(%)/Charge	DILC23-020181A
Diltiazemhydrochlorid	6.00
Cetiol LC^® (Kokos-Caprilat/Caprinat)	52.80
flüssiges Paraffin	12.00
Tween 40^® (Polysorbat 40)	10.00
Lanette O^® (Ketostearylalkohol)	19.00
Benzoesäure	0.20

2 – Herstellung
In Kürze, in einem Behälter mit geeigneter Größe werden das Lanette O^® (Verdickungsmittel), das flüssige Paraffin (Weichmacher( öliger Träger) und das Tween 40^® (oberflächenaktiv/Hautabsorptionspromoter) bei 70°C geschmolzen. Nach dem Erhalten einer homogenen Phase wird die Temperatur auf 50°C verringert. Das Cetiol LC^® (Weichmacher) und die Benzoesäure (Konservierungsmittel) werden dann zu der erhaltenen öligen Phase unter Rühren hinzugegeben. Nach dem Erhalten einer homogenen öligen Phase wird das Diltiazemhydrochlorid (aktive Substanz) unter starkem Rühren dispergiert. Die Paste wurde in phenolbeschichtete Aluminiumröhren verpackt.
3 – Beurteilung der Pastenstabilität
Die Röhren, die die Paste enthalten, wurden bei 25°C/60% RH und bei 50°C gelagert, die Analysen wurden am Tag 0, Tag 2, Tag 8 und Tag 90 durchgeführt. Die Formulierung wurde in Bezug auf ihr Aussehens, den pH, die Viskosität, das Assays und verbundene Verbindungen charakterisiert (in Übereinstimmung mit dem European Pharmacopoeia Monograph, 4te Auflage, 2002, für Diltiazemhydrochlorid). Die Ergebnisse sind in den Tabellen 12 bis 16 gezeigt.

Die Tabellen 12 bis 16 zeigen die Ergebnisse, die aus der durchgeführten Stabilitätsstudie (Aussehen, pH, Viskosität, Assay und verbundene Verbindungen) für die Formulierungen, die in Beispiel 4, Beispiel 5, Beispiel 6, Beispiel 7 und Beispiel 8 genannt sind, erhalten wurden. Tabelle 12: Aussehen der Diltiazemhydrochlorid-Formulierungen

Charge/Lagerungsstabilität	Aussehen
	0 d	2 d	8 d		90 d
	25°C/60% RH	50°C	25°C/60% RH	50°C	25°C/60% RH	50°C
DILC22-020181E	weißes wässriges Gel				n. p.
DILC22-020181F	wässriges, viskoses, transluzentes Gel				n. p.
DILC21-020181B	weißes wässriges Emulgel				weißes wässriges Emulgel	n. p.
DILC22-020181G	weißliches Hydrogel
					n. p.
DILC23-020181A	hellweiße	hellweiße	hellweiße	hellweiße	hellweiße	n. p.
	Paste	Paste mit Diltiazemhydrchlorid Sedimentation	Paste	Paste mit Diltiazemhydrchlorid Sedimentation	Paste
d – Tage; n. p. – nicht durchgeführt

Tabelle 13: pH Werte für die Diltiazemhydrochlorid-Formulierungen

Charge Lagerungs-stabilität	pH
	0 d	2 d	8 d		90 d
	25°C/60% RH	50°C	25°C/60% RH	50°C	25°C/60% RH	50°C
DILC22-020181E	6.77	6.51	6.52	6.07	n. p.
DILC22-020181F	6.15	5.87	5.79	5.44	n. p.
DILC21-020181B	4.45	4.48	4.86	4.56	3.36	n. p.
DILC22-020181G	3.55	3.60	3.30	3.65	n. p.
DILC23-020181A	3.15	3.12	3.13	3.10	2.99	n. p.
d – Tage; n. p. – nicht durchgeführt

Tabelle 14: Viskositätswerte für die Diltiazemhydrochlorid-Formulierungen

Charge/ Lagerungs-stabilität	Viskosität (mPas)
	0 d	2 d	8 d
	25°C/60% RH	50°C	25°C/60% RH	25°C/60% RH
DILC22-020181E	54.14	n. p.	84.39	17.39
DILC22-020181F	3255.21	n. p.	3205.60	2211.34
DILC21-020181B	1777.11	n. p.	1909.08	1717.22
DILC22-020181G	9.34	n. p.	8.57	7.72
DILC23-020181A	228.73	n. p.	256.11	276.72
d – Tage; n. p. nicht durchgeführt

Tabelle 15: Assay für Diltiazemhydrochlorid in den Formulierungen

Charge/Lagerungsstabilität	⁽²⁾Assay ± V. C. (%)
	0 d	2 d	8 d		90 d
	25°C/60% RH	25°C/60% RH	25°C/60% RH	25°C/60% RH	25°C/60% RH	250C/60% RH
DILC22-802011E	94.05 ± 0.96	79.44 ± 0.04	92.72 ± 1.52	n. p.	n. p.	n. p.
DILC22-020181F	96.49 ± 0.08	67.76 ± 0.04	91.70 ± 1.12	n. p.	n. p.	n. p.
DILC21-020181B	98.03 ± 0.08	98.32 ± 0.05	n. p.	99.61 ± 0.77	96.49 ± 0.07	n. p.
DILC22-020181G	97.20 ± 0.58	97.24 ± 0.09	n. p.	97.05 ± 0.69	n. p.	n. p.
DILC23-802011A	98.55 ± 0.89	n. p.	100.99 ± 0.13	98.87 ± 1.45	97.92 ± 0.87	n. p.
V. C. – Variationskoeffizient; d – Tage; n. p. – nicht durchgeführt; ⁽²⁾ – Durchschnitt aus 2 Proben

Tabelle 16: Assay der verbundenen Verbindungen in den Diltiazemhydrochlorid-Formulierungen

Charge/ Lagerungs-stabilität	verbunden Verbindungen (%)
	0 d	2 d	8 d		90 d
	25°C/60% RH	25°C/60% RH	25°C/60% RH	25°C/60% RH	25°C/60% RH	25°C/60% RH
DILC22-802011E	⁽¹⁾1.783	⁽¹⁾15.803	⁽¹⁾7.651	n. p.	n. p.	n. p.
DILC22-020181F	⁽¹⁾0.882	⁽¹⁾2.470	⁽¹⁾2.729	n. p.	n. p.	n. p.
DILC21-020181B	⁽¹⁾0.046	⁽¹⁾0.194	n. p.	⁽¹⁾1.123	1.018	n. p.
DILC22-020181G	⁽¹⁾0.044	⁽¹⁾0.319	n. p.	⁽¹⁾2.202	n. p.	n. p.
DILC23-020181A	⁽¹⁾0.052	n. p.	⁽¹⁾0.045	⁽¹⁾0.067	⁽¹⁾0.047 0.246	n. p.
d – Tage; n. p. – nicht durchgeführt; ⁽¹⁾ – Deacethyldiltiazem

Unerwartet wurde festgestellt, dass der Deacethyldiltiazemgehalt sich stark erhöhte für die Formulierungen, die zum Stand der Technik gehören (DILC22-020181E, DILC22-020181F, DILC21-020181B, DILC22-020181G) und folglich verringerte sich der Diltiazemhydrochloridgehalt. Der Deacethyldiltiazemanstieg wurde sogar für die Formulierungen, die bei 25°C/60% RH während eines Zeitraums von nur 48 Stunden gelagert wurden, verifiziert.
Noch unerwarteter war die Tatsache, das der Deacethyldiltiazemgehalt der Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung (DILC23-020181A) unter 0.3% gehalten wurde, sogar nach 90 Tagen bei einer Temperatur von 25°C.
Beispiel 9: 6.0% (w/w) Diltiazemhydrochlorid-Paste
Die Zusammensetzung und Herstellung sind der in Beispiel 8 beschriebenen identisch. Diese Formulierung entspricht der Chargennummer DL6-01006-1V.
1 – Beurteilung der Pastenstabilität
Die Röhren, die die Paste enthalten, wurden bei 25°C/60% RH und bei 75°C gelagert. Die Paste wurde am Tag 0, Tag 3, und Tag 7 analysiert. Die durchgeführten Tests bestanden in der Beurteilung des Aussehens, der pH-Bestimmung, des Assays und verbundener Verbindungen (in Übereinstimmung mit dem European Pharmacopoeia Monograph, 4te Auflage, 2002, für Diltiazemhydrochlorid). Die Tabellen 17 bis 21 zeigen die Ergebnisse (Aussehen, pH, Assay und verbundene Verbindungen) der beschleunigten Stabilitätsstudie, die für die Diltiazemhydrochlorid-Paste von Beispiel 9 durchgeführt wurde. Tabelle 17: Aussehen der Diltiazemhydrochlorid-Paste

Zeit (Tage) Lagerungsbedingungen

25°C/60% RH 75°C

0 hell-weiße Paste -

3 - hell-weiße Paste mit Diltiazemhydrochlorid Sedimentation

7 hell-weiße Paste
Tabelle 17 beschreibt das Aussehen der Paste, die bei 25°C/60% RH und bei 75°C gelagert wurde. Wie festgestellt werden konnte, findet die Sedimentation des Diltiazemhydrochlorid bei 75°C statt aufgrund des Schmelzens der öligen Arzneistoffträger. Nach der Homogenisierung während des Abkühlungszeitraums erhält die Paste wieder eine hell-weiße Farbe. Tabelle 18: pH Variation der Diltiazemhydrochlorid-Paste

Zeit (Tage) Lagerungsbedingungen

25°C/60% RH 75°C

0 3.16 -

3 - 3.01

7 - 3.17

Der pH der 6% (w/w) Diltiazemhydrochlorid-Paste blieb während der beschleunigten Stabilitätsstudie unverändert, sogar nach 7 Tagen bei 75°C. Tabelle 19: Aussehen des Diltiazemhydrochlorids

Zeit (Tage)	Lagerungsbedingungen
	25°C/60% RH	75°C
0	100.26 ± 0.360	-
3	-	95.72 ± 2.327
7	-	100.78 ± 1.128

Tabelle 20: Assay von Benzoesäure

Zeit (Tage)	Lagerungsbedingungen
	25°C/60% RH	75°C
0	96.52 ± 0.416	-
3	-	95.72 ± 2.327
7	-	96.74 ± 0.318

Tabelle 21: Assay der Diltiazemhydrochlorid verbundenen Verbindungen

Zeit (Tage)	Lagerungsbedingungen
Zeit (Tage)	25°C/60% RH	75°C
0	rrt 0.49 (Ddilc) = n. q. Gesamt = n. q.	-
7	-	rrt 0.52 (Ddilc) = 0.231 rrt 1.82 = 0.226 Gesamt = 0.257
Ddilc – Deacethyldiltiazem; n. q. – nicht quantifizierbar; rrt – relative Retentionszeit; Quantifikationsgrenze: Q. L. = 0.052%

Überraschenderweise bleibt das Assay des Diltiazemhydrochlorids und des Konservierungsmittels Benzoesäure stabil, sogar nach 7 Tagen bei 75°C (Tabellen 19 und 20). Die verbundenen Verbindungen (Tabelle 21) erlitten einen leichten Anstieg nach 7 Tagen bei 75°C, blieben aber nach diesem Zeitraum gemäß der Spezifikation des Endproduktes (< 0.3%).
Beispiel 10: 6.0% (w/w) Diltiazemhydrochlorid-Paste
Die Zusammensetzung und Herstellung sind der in Beispiel 8 beschriebenen identisch. Dieses Beispiel entspricht den Formulierungen, die die Chargennummer DL6-01006-2A, DL6-01006-2B und DL6-01006-2C haben.
1 – Beurteilung der Pastenstabilität
Die Röhren, die die Paste enthalten, wurden bei 25°C/60% RH, 30°C/60% RH und 40°C/75% RH gelagert. Die Paste wurde am Tag 0, nach 3 Monaten und nach 6 Monaten analysiert. Die durchgeführten Tests bestanden in der Beurteilung des Aussehens, der pH-Bestimmung, dem Assay und verbundenen Verbindungen (in Übereinstimmung mit dem European Pharmacopoeia Monograph, 4te Auflage, 2002, für Diltiazemhydrochlorid). Das Aussehen der Paste blieb während des Lagerungszeitraums unverändert. Die 1 bis 12 zeigen die Ergebnisse (Aussehen, pH, Assay und verbundene Verbindungen) der Stabilitätsstudie, die für die Diltiazemhydrochlorid-Paste, die in Beispiel 10 genannt wird, durchgeführt wurde.
1: pH Variation während der Stabilität (6 Monate, 25°C/60% RH)
2: Variation des Assays von Diltiazemhydrochlorid während der Stabilität (6 Monate, 25°C/60% RH)
3: Variation des Benzoesäure-Assays während der Stabilität (6 Monate, 25°C/60% RH)
4: Variation der verbundenen Verbindungen (6 Monate, 25°C/60% RH)
5: pH Variation während der Stabilität (6 Monate, 30°C/60% RH)
6: Variation des Assays von Diltiazemhydrochlorid während der Stabilität (6 Monate, 30°C/60% RH)
7: Variation des Benzoesäure-Assays während der Stabilität (6 Monate, 30°C/60% RH)
8: Variation der verbundenen Verbindungen während der Stabilität (6 Monate, 30°C/60% RH)
9: pH Variation während der Stabilität (6 Monate, 40°C/75% RH)
10: Variation des Assays von Diltiazemhydrochlorid während der Stabilität (6 Monate, 40°C/75% RH)
11: Variation des Benzoesäure-Assays während der Stabilität (6 Monate, 40°C/75% RH)
12: Variation der verbundenen Verbindungen während der Stabilität (6 Monate, 40°C/75% RH)
Die 1 bis 12 bestätigen die hohe Stabilität der entwickelten Formulierung. Das Produkt behielt seine Charakteristika in Bezug auf die untersuchten Parameter, sogar wenn die Paste bei 40°C/75% RH über 6 Monate gelagert wurde. Der Gesamtgehalt, der für die verbundenen Verbindungen bestimmt wurde, war weniger als 0.3% (w/w).

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einer Diltiazemhydrochlorid-Paste, die in ihrer Zusammensetzung nur ölige Bestandteile umfasst, besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0.5% bis 10% des Diltiazemhydrochlorids umfasst, relativ zur Gesamtmasse der Formulierung.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Kombination einen oder mehrere Weichmacher als, ölige Bestandteile, eine oder mehrere oberflächenaktiven Mittel, die die Absorption durch die Haut fördern, und ein oder mehrere Verdickungsmitteln umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein oder mehrere in öligen Bestandteilen lösliche Konservierungsmitteln umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Weichmacher Kokos-Caprilat/Caprinat und flüssiges Paraffin verwendet werden, als Verdickungsmittel Ketostearylalkohol verwendet wird, und als oberflächenaktives Mittel, das die Absorption durch die Haut fördert, Polysorbat 40 verwendet wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie Benzoesäure, Chlorbutanol oder Phenylethylalkohol als Konservierungsmittel umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pH-Wert zwischen 2.5 und 5 hat.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Viskositätswert zwischen 100 mPas und 1500 mPas bei 25°C hat.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Konservierungsmittel in einem der öligen Bestandteile gelöst wird, dass die öligen Bestandteile geschmolzen werden, und dass das Diltiazemhydrochlorid zu der Paste der öligen Bestandteile bei einer Temperatur im Bereich zwischen 45°C und 55°C zugegeben wird, so dass eine homogene Dispersion der aktiven Substanz erhalten wird.
Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie für die Herstellung eines Arzneimittels zur Anwendung auf der Haut und der Schleimhaut verwendet wird.
Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Haut und Schleimhaut die anorektale Schleimhaut ist.