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DE60216745T2 - Chemische Verbindungen - Google Patents

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DE60216745T2
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alkyl
aryl
heteroaryl
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D. James Greenwood COPP
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Lilly Icos LLC
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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine Reihe von Verbindungen, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung als therapeutische Mittel. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen, die potente und selektive Inhibitoren von für cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat spezifischer Phosphodiesterase (cGMP-spezifischer PDE), insbesondere PDE5, sind und Nützlichkeit in einer Vielzahl von therapeutischen Bereichen haben, in denen eine solche Hemmung als günstig angesehen wird, einschließlich der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und erektiler Dysfunktion.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung mit einer Formel
    Figure 00010001
    bereitgestellt, worin R0, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, C3-8-CycloalkylQ, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, C(=O)NRaSO2Rc, C(=O)C1-4-AlkylenHet, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, ORa, OC1-4-AlkylenC(=O)ORa, OC1-4-AlkylenNRaRb, OC1-4-AlkylenHet, OC1-4-AlkylenORa, OC1-4-AlkylenNRaC(=O)ORb, NRaRb, NRaC1-4-AlkylenNRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRb, N(SO2C1-4-Alkyl)2, NRa(SO2C1-4- Alkyl), Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, SO2NRaRb, SO2Ra, SORa, SRa und OSO2CF3;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C1-3-Alkylenaryl, Aryl-C1-3-alkyl, C(=O)Ra, Aryl, Heteroaryl, C(=O)Ra, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, SO2Ra, SO2NRaRb, S(=O)Ra, S(=O)NRaRb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-Alkylenaryl, substituiert mit einem oder mehreren von SO2NRaRb, NRaRb, C(=O)ORa, NRaSO2CF3, CN, NO2, C(=O)Ra, ORa, C1-4-AlkylenNRaRb und OC1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)C1-4-alkylenaryl, C1-4-AlkylenC(=O)C1-4-alkylenheteroaryl, C1-4-AlkylenC(=O)Het, C1-4-AlkylenC(=O)NRaRb, C1-4-AlkylenORa, C1-4-AlkylenNRaC(=O)Ra, C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenORa, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenC(=O)ORa und C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenC(=O)ORa;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, C1-3-AlkylenHet, C3-8-Cycloalkyl und C3-8-Heterocycloalkyl;
    Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl und C1-3-Alkylenheteroaryl;
    Rb ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-3-AlkylenN(Ra)2, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl und Heteroaryl;
    Rc ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-3-AlkylenN(Ra)2, C1-6-Alkylenaryl, C1-6- AlkylenHet, Halo-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, Het, C1-3-Alkylenheteroaryl, C1-6-AlkylenC(=O)ORa und C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl;
    oder Ra und Rc zusammengenommen sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthalten kann;
    Rd ein 5- oder 6-gliedriger Ring oder ein bicyclisches kondensiertes Ringsystem ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der/das Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und der/das entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Re oder Rf substituiert ist;
    Re ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Nitro,
    Trifluormethyl,
    Trifluormethoxy,
    Halogen,
    Cyano,
    Het,
    C1-6-Alkyl,
    C1-6-AlkylenORa,
    C(=O)Ra,
    OC(=O)Ra,
    C(=O)ORa,
    C1-4-AlkylenHet,
    C1-4-AlkylenC(=O)ORa,
    OC1-4-AlkylenC(=O)ORa,
    C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenC(=O)ORa,
    C(=O)NRaSO2Rf,
    C(=O)C1-4-AlkylenHet,
    C1-4-AlkylenNRaRb,
    C2-6-AlkenylenNRaRb,
    C(=O)NRaRb,
    C(=O)NRaRg,
    C(=O)NRaC1-4-AlkylenORb,
    C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet,
    ORa,
    OC2-4-AlkylenNRaRb,
    OC1-4-AlkylenCH(ORa)CH2-NRaRb,
    OC1-4-AlkylenHet,
    OC2-4-AlkylenORa,
    OC2-4-AlkylenNRaC(=O)ORb,
    NRaRb,
    NRaC1-4-AlkylenNRaRb,
    NRaC(=O)Rb,
    NRaC(=O)NRaRb,
    N(SO2C1-4-Alkyl)2,
    NRa(SO2C1-4-Alkyl),
    SO2NRaRb
    und OSO2-Trifluormethyl;
    Rf ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, ORa, C1-6-Alkyl, Nitro und NRaRb;
    oder Re und Rf zusammengenommen sind, um eine 3- oder 4-gliedrige Alkylen- oder Alkenylenkettenkomponente eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthält;
    Rg Phenyl oder C4-6-Cycloalkyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Halogen, C(=O)ORa oder ORa;
    Q O, S oder NRh ist;
    B O, S oder NRh ist;
    C O, S oder NRa ist;
    D CRa oder N ist;
    E CRa, C(Ra)2 oder NRh ist; und
    Rh Null ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl und C1-3-Alkylenheteroaryl;
    Het für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, und der entweder unsubstituiert oder mit C1-4-Alkyl oder C(=O)ORa substituiert ist;
    n 0 oder 1 ist;
    q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    t 1, 2, 3 oder 4 ist;
    und worin entweder:
    • A) X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C(=O), (CH2)tC(=O), C(=O)C≡C, C(=O)C(Ra)=C(Ra), C(=S), SO, SO2, SO2C(Ra)=CRa, CRaRb, CRa=CRa, C(=O)NRa und C(=N-ORa); Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ra, Rd, (CH2)nC(=O)Rc, N(Rb)(CH2)nRc, O(CH2)nRc, N(Rb)C(=O)Rc, C(=O)N(Ra)(Rc), N(Ra)C(=O)Rc,
      Figure 00060001
      und N(Ra)SO2Rc, R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, einem unsubstituierten C3-8-Cycloalkylring, einem unsubstituierten oder substituierten C3-8-Heterocycloalkylring, einem unsubstituierten bicyclischen Ring
      Figure 00060002
      worin der ankondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, und Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, Halo-C1-6-alkyl, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, C1-4-AlkylenC(=O)NRaRb, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C3-8-Heterocycloalkenyl, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenQRa, C2-6-AlkenylenQRa, C1-4-AlkylenQC1-4-alkylenQRa,
      Figure 00060003
      Figure 00070001
      und einem Spiro-Substituenten mit einer Struktur
      Figure 00070002
      R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)Rb, C(=O)ORb, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, C(=O)Het, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylen-C3-8-cycloalkyl, C(=O)NRbSO2Rc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenOC1-6-alkyl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenheteroaryl, NRaRc, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRc, NRa(SO2C1-4-Alkyl), N(SO2C1-4-Alkyl)2, ORa, NRaC(=O)C1-4-AlkylenN(Rb)2, NRaC(=O)C1-4-AlkylenC(=O)ORa, NRa(C=O)C1-3-Alkylenaryl, NRaC(=O)C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl, NRaC(=O)C1-3-AlkylenHet und C(=O)NRaSO2Rb; und die Verbindung nicht ist:
      Figure 00070003
      Figure 00080001
      Figure 00090001
      Figure 00100001
      oder
    • B) (X)n-Y Wasserstoff ist; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, einem unsubstituiertem C3-8-Cycloalkylring, einem unsubstituierten oder substituierten C3-8-Heterocycloalkylring, einem unsubstituierten bicyclischen Ring
      Figure 00110001
      worin der ankondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, und Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, Halo-C1-6-alkyl, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, C1-4-AlkylenC(=O)NRaRb, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C3-8-Heterocycloalkenyl, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenQRa, C2-6-AlkenylenQRa, C1-4-AlkylenQC1-4-alkylenQRa,
      Figure 00110002
      und einem Spiro-Substituenten mit einer Struktur
      Figure 00120001
      R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)Rb, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, C(=O)Het, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylen-C3-8-cycloalkyl, C(=O)NRbSO2Rc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenOC1-6-alkyl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenheteroaryl, NRaRc, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRc, NRa(SO2C1-4-Alkyl), N(SO2C1-4-Alkyl)2, ORa, NRaC(=O)C1-4-AlkylenN(Rb)2, NRaC(=O)C1-4-AlkylenC(=O)ORa, NRa(C=O)C1-3-Alkylenaryl, NRaC(=O)C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl, NRaC(=O)C1-3-AlkylenHet und C(=O)NRaSO2Rb; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon wobei der Begriff substituiertes Aryl definiert ist als Aryl, das substituiert ist mit einem oder mehreren Halo-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Haloalkyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen; substituiertes Heteroaryl definiert ist als Heteroaryl, das mit einem oder mehreren Halo-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Haloalkyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen substituiert ist; und substituiertes Heterocycloalkyl definiert ist als Heterocycloalkyl, das eine an den Ring gebundene Oxogruppe enthält.
  • Bevorzugte Verbindungen sind in den angehängten abhängigen Ansprüchen angegeben. Weitere bevorzugte Verbindungen sind in den Ansprüchen 17 und 18 angegeben.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung, wie oben beschrieben, umfaßt, eine Verbindung oder Zusammensetzung zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren und Verwendungen der obengenannten Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung mit einer Formel
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    bereit, worin R0, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, C3-8-CycloalkylQ, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, C(=O)NRaSO2Rc, C(=O)C1-4-AlkylenHet, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, ORa, OC1-4-AlkylenC(=O)ORa, OC1-4-AlkylenNRaRb, OC1-4-AlkylenHet, OC1-4-AlkylenORa, OC1-4-AlkylenNRaC(=O)ORb, NRaRb, NRaC1-4-AlkylenNRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRb, N(SO2C1-4-Alkyl)2, NRa(SO2C1-4-Alkyl), Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, SO2NRaRb, SO2Ra, SORa, SRa und OSO2CF3;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C1-3-Alkylenaryl, Aryl-C1-3-alkyl, C(=O)Ra, Aryl, Heteroaryl, C(=O)Ra, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, SO2Ra, SO2NRaRb, S(=O)Ra, S(=O)NRaRb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-Alkylenaryl, substituiert mit einem oder mehreren von SO2NRaRb, NRaRb, C(=O)ORa, NRaSO2CF3, CN, NO2, C(=O)Ra, ORa, C1-4-AlkylenNRaRb und OC1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)C1-4-alkylenaryl, C1-4-AlkylenC(=O)C1-4-alkylenheteroaryl, C1-4-AlkylenC(=O)Het, C1-4-AlkylenC(=O)NRaRb, C1-4-AlkylenORa, C1-4-AlkylenNRaC(=O)Ra, C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenORa, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenC(=O)ORa und C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenC(=O)ORa;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, C1-3-AlkylenHet, C3-8-Cycloalkyl und C3-8-Heterocycloalkyl;
    Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl und C1-3-Alkylenheteroaryl;
    Rb ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-3-AlkylenN(Ra)2, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl und Heteroaryl;
    Rc ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-3-AlkylenN(Ra)2, C1-6-Alkylenaryl, C1-6-AlkylenHet, Halo-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, Het, C1-3-Alkylenheteroaryl, C1-6-AlkylenC(=O)ORa und C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl;
    oder Ra und Rc zusammengenommen sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthalten kann;
    Rd ein 5- oder 6-gliedriger Ring oder ein bicyclisches kondensiertes Ringsystem ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der/das Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und der/das entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Re oder Rf substituiert ist;
    Re ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Nitro,
    Trifluormethyl,
    Trifluormethoxy,
    Halogen,
    Cyano,
    Het,
    C1-6-Alkyl,
    C1-6-AlkylenORa,
    C(=O)Ra,
    OC(=O)Ra,
    C(=O)ORa,
    C1-4-AlkylenHet,
    C1-4-AlkylenC(=O)ORa,
    OC1-4-AlkylenC(=O)ORa,
    C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenC(=O)ORa,
    C(=O)NRaSO2Rf,
    C(=O)C1-4-AlkylenHet,
    C1-4-AlkylenNRaRb,
    C2-6-AlkenylenNRaRb,
    C(=O)NRaRb,
    C(=O)NRaRg,
    C(=O)NRaC1-4-AlkylenORb,
    C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet,
    ORa,
    OC2-4-AlkylenNRaRb,
    OC1-4-AlkylenCH(ORa)CH2-NRaRb,
    OC1-4-AlkylenHet,
    OC2-4-AlkylenORa,
    OC2-4-AlkylenNRaC(=O)ORb,
    NRaRb,
    NRaC1-4-AlkylenNRaRb,
    NRaC(=O)Rb,
    NRaC(=O)NRaRb,
    N(SO2C1-4-Alkyl)2,
    NRa(SO2C1-4-Alkyl),
    SO2NRaRb
    und OSO2-Trifluormethyl;
    Rf ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, ORa, C1-6-Alkyl, Nitro und NRaRb;
    oder Re und Rf zusammengenommen sind, um eine 3- oder 4-gliedrige Alkylen- oder Alkenylenkettenkomponente eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthält;
    Rg Phenyl oder C4-6-Cycloalkyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Halogen, C(=O)ORa oder ORa;
    Q O, S oder NRh ist;
    B O, S oder NRh ist;
    C O, S oder NRa ist;
    D CRa oder N ist;
    E CRa, C(Ra)2 oder NRh ist; und
    Rh Null ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl und C1-3-Alkylenheteroaryl;
    Het für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, und der entweder unsubstituiert oder mit C1-4-Alkyl oder C(=O)ORa substituiert ist;
    n 0 oder 1 ist;
    q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    t 1, 2, 3 oder 4 ist;
    (X)n-Y Wasserstoff ist,
    R1 unsubstituiertes oder substituiertes Aryl ist,
    wobei substituiertes Aryl definiert ist als Aryl, das substituiert ist mit einem oder mehreren Halo-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Haloalkyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen;
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)Rb, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, C(=O)Het, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylen-C3-8-cycloalkyl, C(=O)NRbSO2Rc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenOC1-6-alkyl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenheteroaryl, NRaRc, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRc, NRa(SO2C1-4-Alkyl), N(SO2C1-4-Alkyl)2, ORa, NRaC(=O)C1-4-AlkylenN(Rb)2, NRaC(=O)C1-4-AlkylenC(=O)ORa, NRa(C=O)C1-3-Alkylenaryl, NRaC(=O)C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl, NRaC(=O)C1-3-AlkylenHet und C(=O)NRaSO2Rb; und pharmazeutisch annehmbarer Salze und Solvate davon,
    zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung männlicher erektiler Dysfunktion in einem männlichen Tier, weiblicher Erregungsstörung in einem weiblichen Tier, eines Zustandes in einem männlichen oder weiblichen Tier, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus stabiler Angina, instabiler Angina, varianter Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, malignem Bluthochdruck, Phäochromocytom, akutem Atemnotsyndrom, kongestivem Herzversagen, akutem Nierenversagen, chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, einem Zustand verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit, einer peripheren Gefäßerkrankung, einer Gefäßstörung, Thrombocythämie, einer entzündlichen Erkrankung, Myocardinfarkt, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Astma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom, peptischem Ulcus, einer Darmbeweglichkeitsstörung, postperkutaner transluminaler Koronarangioplastik, Karotidenangioplastik, Transplantatstenose nach Bypassoperation, Osteoporose, Frühgeburt, benigner Prostatahypertrophie und Reizdarmsyndrom, oder zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung männlicher erektiler Dysfunktion oder weiblicher Erregungsstörung.
  • Als Hintergrundinformation stellt die vorliegende Offenbarung Verbindungen von Formel (I) bereit
    Figure 00210001
    worin R0, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, C3-8-CycloalkylQ, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, C(=O)NRaSO2Rc, C(=O)C1-4-AlkylenHet, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, ORa, OC1-4-AlkylenC(=O)ORa, OC1-4-AlkylenNRaRb, OC1-4-AlkylenHet, OC1-4-AlkylenORa, OC1-4-AlkylenNRaC(=O)ORb, NRaRb, NRaC1-4-AlkylenNRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRb, N(SO2C1-4-Alkyl)2, NRa(SO2C1-4-Alkyl), Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, SO2NRaRb, SO2Ra, SORa, SRa und OSO2CF3;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus fakultativ substituiertem Aryl, fakultativ substituiertem Heteroaryl, einem fakultativ substituierten C3-8-Cycloalkylring, einem fakultativ substituierten C3-8-Heterocycloalkylring, einem fakultativ substituierten bicyclischen Ring
    Figure 00210002
    worin der ankondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, und Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, Halo-C1-6-alkyl, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, C1-4-AlkylenC(=O)NRaRb, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C3-8-Heterocycloalkenyl, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenQRa, C2-6-AlkenylenQRa, C1-4-AlkylenQC1-4-alkylenQRa,
    Figure 00220001
    und einem Spiro-Substituenten mit einer Struktur,
    Figure 00220002
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C1-3-Alkylenaryl, Aryl-C1-3-alkyl, C(=O)Ra, Aryl, Heteroaryl, C(=O)Ra, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, SO2Ra, SO2NRaRb, S(=O)Ra, S(=O)NRaRb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-Alkylenaryl, substituiert mit einem oder mehreren von SO2NRaRb, NRaRb, C(=O)ORa, NRaSO2CF3, CN, NO2, C(=O)Ra, ORa, C1-4-AlkylenNRaRb und OC1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)C1-4-alkylenaryl, C1-4-AlkylenC(=O)C1-4-alkylenheteroaryl, C1-4-AlkylenC(=O)Het, C1-4-AlkylenC(=O)NRaRb, C1-4-AlkylenORa, C1-4-AlkylenNRaC(=O)Ra, C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenORa, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenC(=O)ORa und C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenC(=O)ORa;
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)Rb, C(=O)ORb, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, C(=O)Het, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylen-C3-8-cycloalkyl, C(=O)NRbSO2Rc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenOC1-6-alkyl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenheteroaryl, NRaRc, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRc, NRa(SO2C1-4-Alkyl), N(SO2C1-4-Alkyl)2, ORa, NRaC(=O)C1-4-AlkylenN(Rb)2, NRaC(=O)C1-4-AlkylenC(=O)ORa, NRa(C=O)C1-3-Alkylenaryl, NRaC(=O)C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl, NRaC(=O)C1-3-AlkylenHet und C(=O)NRaSO2Rb;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, C1-3-AlkylenHet, C3-8-Cycloalkyl und C3-8-Heterocycloalkyl;
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C(=O), (CH2)tC(=O), C(=O)C≡C, C(=O)C(Ra)=C(Ra), C(=S), SO, SO2, SO2C(Ra)=CRa, CRaRb, CRa=CRa, C(=O)NRa und C(=N-ORa);
    Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ra, Rd, (CH2)nC(=O)Rc, N(Rb)(CH2)nRc, O(CH2)nRc, N(Rb)C(=O)Rc, C(=O)N(Ra)(Rc), N(Ra)C(=O)Rc,
    Figure 00230001
    und N(Ra)SO2Rc;
    Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl und C1-3-Alkylenheteroaryl;
    Rb ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-3-AlkylenN(Ra)2, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl und Heteroaryl;
    Rc ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-3-AlkylenN(Ra)2, C1-6-Alkylenaryl, C1-6-AlkylenHet, Halo-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, Het, C1-3-Alkylenheteroaryl, C1-6-AlkylenC(=O)ORa und C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl;
    oder Ra und Rc zusammengenommen sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthalten kann;
    Rd ein 5- oder 6-gliedriger Ring oder ein bicyclisches kondensiertes Ringsystem ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der/das Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und der/das entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Re oder Rf substituiert ist;
    Re ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Nitro,
    Trifluormethyl,
    Trifluormethoxy,
    Halogen,
    Cyano,
    Het,
    C1-6-Alkyl,
    C1-6-AlkylenORa,
    C(=O)Ra,
    OC(=O)Ra,
    C(=O)ORa,
    C 1-4-AlkylenHet,
    C1-4-AlkylenC(=O)ORa,
    OC1-4-AlkylenC(=O)ORa,
    C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenC(=O)ORa,
    C(=O)NRaSO2Rf,
    C(=O)C1-4-AlkylenHet,
    C1-4-AlkylenNRaRb,
    C2-6-AlkenylenNRaRb,
    C(=O)NRaRb,
    C(=O)NRaRg,
    C(=O)NRaC1-4-AlkylenORb,
    C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet,
    ORa,
    OC2-4-AlkylenNRaRb,
    OC1-4-AlkylenCH(ORa)CH2-NRaRb,
    OC1-4-AlkylenHet,
    OC2-4-AlkylenORa,
    OC2-4-AlkylenNRaC(=O)ORb,
    NRaRb,
    NRaC1-4-AlkylenNRaRb,
    NRaC(=O)Rb,
    NRaC(=O)NRaRb,
    N(SO2C1-4-Alkyl)2,
    NRa(SO2C1-4-Alkyl),
    SO2NRaRb
    und OSO2-Trifluormethyl;
    Rf ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, ORa, C1-6-Alkyl, Nitro und NRaRb;
    oder Re und Rf zusammengenommen sind, um eine 3- oder 4-gliedrige Alkylen- oder Alkenylenkettenkomponente eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthält;
    Rg Phenyl oder C4-6-Cycloalkyl ist, fakultativ substituiert mit einem oder mehreren Halogen, C(=O)ORa oder ORa;
    Q O, S oder NRh ist;
    B O, S oder NRh ist;
    C O, S oder NRa ist;
    D CRa oder N ist;
    E CRa, C(Ra)2 oder NRh ist; und
    Rh Null ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl und C1-3-Alkylenheteroaryl;
    Het für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, und der fakultativ mit C1-4-Alkyl oder C(=O)ORa substituiert ist;
    n 0 oder 1 ist;
    q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    t 1, 2, 3 oder 4 ist;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) davon.
  • Die vorliegende Offenbarung stellt auch Verbindungen von Strukturformel (Ia) bereit, d.h. Verbindungen von Strukturformel (I), worin (X)n-Y Wasserstoff ist, d.h. eine Verbindung mit einer Formel
    Figure 00270001
    worin R0, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, C3-8-CycloalkylQ, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, C(=O)NRaSO2Rc, C(=O)C1-4-AlkylenHet, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, ORa, OC1-4-AlkylenC(=O)ORa, OC1-4-AlkylenNRaRb, OC1-4-AlkylenHet, OC1-4-AlkylenORa, OC1-4-AlkylenNRaC(=O)ORb, NRaRb, NRaC1-4-AlkylenNRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRb, N(SO2C1-4-Alkyl)2, NRa(SO2C1-4-Alkyl), Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, SO2NRaRb, SO2Ra, SORa, SRa und OSO2CF3;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus fakultativ substituiertem Aryl, fakultativ substituiertem Heteroaryl, einem fakultativ substituierten C3-8-Cycloalkylring, einem fakultativ substituierten C3-8-Heterocycloalkylring, einem fakultativ substituierten bicyclischen Ring
    Figure 00270002
    worin der ankondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, und Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, Halo-C1-6-alkyl, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, C1-4- AlkylenC(=O)NRaRb, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C3-8-Heterocycloalkenyl, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenQRa, C2-6-AlkenylenQRa, C1-4-AlkylenQC1-4-alkylenQRa,
    Figure 00280001
    und einem Spiro-Substituenten mit einer Struktur,
    Figure 00280002
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C1-3-Alkylenaryl, Aryl-C1-3-alkyl, C(=O)Ra, Aryl, Heteroaryl, C(=O)Ra, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, SO2Ra, SO2NRaRb, S(=O)Ra, S(=O)NRaRb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-Alkylenaryl, substituiert mit einem oder mehreren von SO2NRaRb, NRaRb, C(=O)ORa, NRaSO2CF3, CN, NO2, C(=O)Ra, ORa, C1-4-AlkylenNRaRb und OC1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)C1-4-alkylenaryl, C1-4-AlkylenC(=O)C1-4-alkylenheteroaryl, C1-4-AlkylenC(=O)Het, C1-4-AlkylenC(=O)NRaRb, C1-4-AlkylenORa, C1-4-AlkylenNRaC(=O)Ra, C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenORa, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenC(=O)ORa und C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenC(=O)ORa;
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)Rb, C(=O)ORb, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, C(=O)Het, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylen-C3-8-cycloalkyl, C(=O)NRbSO2Rc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenOC1-6-alkyl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenheteroaryl, NRaRc, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRc, NRa(SO2C1-4-Alkyl), N(SO2C1-4-Alkyl)2, ORa, NRaC(=O)C1-4-AlkylenN(Rb)2, NRaC(=O)C1-4-AlkylenC(=O)ORa, NRa(C=O)C1-3-Alkylenaryl, NRaC(=O)C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl, NRaC(=O)C1-3-AlkylenHet und C(=O)NRaSO2Rb;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, C1-3-AlkylenHet, C3-8-Cycloalkyl und C3-8-Heterocycloalkyl;
    Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl und C1-3-Alkylenheteroaryl;
    Rb ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-3-AlkylenN(Ra)2, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl und Heteroaryl;
    Rc ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-3-AlkylenN(Ra)2, C1-6-Alkylenaryl, C1-6-AlkylenHet, Halo-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, Het, C1-3-Alkylenheteroaryl, C1-6-AlkylenC(=O)ORa und C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl;
    oder Ra und Rc zusammengenommen sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthalten kann;
    Q O, S oder NRh ist;
    B O, S oder NRh ist;
    C O, S oder NRa ist;
    D CRa oder N ist;
    E CRa, C(Ra)2 oder NRh ist; und
    Rh Null ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl und C1-3-Alkylenheteroaryl;
    Het für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, und der fakultativ mit C1-4-Alkyl oder C(=O)ORa substituiert ist;
    n 0 oder 1 ist;
    q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    t 1, 2, 3 oder 4 ist;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
  • Wie hierin verwendet, schließt der Begriff „Alkyl" geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen ein, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthalten, typischerweise Methyl-, Ethyl- und geradkettige und verzweigte Propyl- und Butylgruppen. Die Kohlenwasserstoffgruppe kann bis zu 16 Kohlenstoffatome enthalten. Der Begriff „Alkyl" schließt „überbrücktes Alkyl" ein, d.h. eine bicyclische oder polycyclische C4-C16-Kohlenwasserstoffgruppe, zum Beispiel Norbornyl, Adamantyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.2.1]octyl oder Decahydronaphthyl. Der Begriff „Cycloalkyl" ist definiert als eine cyclische C3-C8-Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl und Cyclopentyl.
  • Der Begriff „Alkenyl" ist identisch wie „Alkyl" definiert, mit der Ausnahme, daß es eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. „Cycloalkenyl" ist ähnlich zu Cycloalkyl definiert, mit der Ausnahme, daß eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Ring vorhanden ist.
  • Der Begriff „Alkylen" bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit einem Substituenten. Der Begriff „C1-3-Alkylenaryl" bezieht sich zum Beispiel auf eine Alkylgruppe, die ein bis drei Kohlenstoffatome enthält und mit einer Arylgruppe substituiert ist. Der Begriff „Alkenylen", wie hierin verwendet, ist ähnlich definiert und enthält die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen und eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und schließt geradkettige und verzweigte Alkenylengruppen, wie Ethenylen, ein.
  • Der Begriff „Halo" oder „Halogen" ist hierin so definiert, daß er Fluor, Brom, Chlor und Iod einschließt.
  • Der Begriff „Haloalkyl" ist hierin als eine Alkylgruppe definiert, die mit einem oder mehreren Halo-Substituenten substituiert ist, entweder Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Kombinationen davon. In ähnlicher Weise ist „Halocycloalkyl" als eine Cycloalkylgruppe mit einem oder mehreren Halo-Substituenten definiert.
  • Der Begriff „Aryl", allein oder in Kombination, ist hierin als eine monocyclische oder polycyclische aromatische Gruppe definiert, vorzugsweise eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe, z.B. Phenyl oder Naphthyl. Sofern nicht anders angegeben, kann eine „Aryl"-Gruppe unsubstituiert oder substituiert sein, zum Beispiel mit einem oder mehreren, und insbesondere einem bis drei, Halo, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Haloalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl. Beispielhafte Arylgruppen schließen Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Nitrophenyl und dergleichen ein. Die Begriffe „Aryl-C1-3-alkyl" und Heteroaryl-C1-3-alkyl" sind als eine aryl- oder Heteroarylgruppe mit einem C1-3-Alkylsubstituenten definiert.
  • Der Begriff „Heteroaryl" ist hierin definiert als ein monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem, das einen oder zwei aromatische Ringe enthält und wenigstens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom in einem aromatischen Ring enthält und das unsubstituiert oder substituiert sein kann, zum Beispiel mit einem oder mehreren, und insbesondere einem bis drei, Substituenten, wie Halo, Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Haloalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen Thienyl, Furyl, Pyridyl, Oxazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Imidizolyl, Benzothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl und Thiadiazolyl ein.
  • Der Begriff „Heterocycloalkyl" ist definiert als monocyclische, bicyclische und tricyclische Gruppen, die ein oder mehrere, z.B. ein bis drei, Heteroatome enthalten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Eine „Heterocycloalkyl"-Gruppe kann auch eine Oxogruppe (=O) enthalten, die an den Ring gebunden ist. Nicht-beschränkende Beispiele für Heterocycloalkylgruppen schließen 1,3-Dioxolan, 2-Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyrrolidin, Piperazin, ein Pyrrolin, 2H-Pyran, 4H-Pyran, Morpholin, Thiopholin, Piperidin, 1,4-Dithian und 1,4-Dioxan ein.
  • Der Begriff „Hydroxy" ist definiert als -OH.
  • Der Begriff „Alkoxy" ist definiert als -OR, wobei R Alkyl ist.
  • Der Begriff „Alkoxyalkyl" ist als eine Alkylgruppe definiert, in der ein Wasserstoffatom durch eine Alkoxygruppe ersetzt worden ist. Der Begriff „(Alkylthio)alkyl" ist in ähnlicher Weise wie Alkoxyalkyl definiert, mit der Ausnahme, daß statt eines Sauerstoffatoms ein Schwefelatom vorhanden ist.
  • Der Begriff „Hydroxyalkyl" ist definiert als eine Hydroxygruppe, die an eine Alkylgruppe gebunden ist.
  • Der Begriff „Amino" ist definiert als -NH2 und der Begriff „Alkylamino" ist definiert als -NR2, wobei wenigstens ein R Alkyl ist und das zweite R Alkyl oder Wasserstoff ist.
  • Der Begriff „Acylamino" ist definiert als RC(=O)N, wobei R Alkyl oder Aryl ist.
  • Der Begriff „Alkylthio" ist definiert als -SR, wobei R Alkyl ist.
  • Der Begriff „Alkylsulfinyl" ist definiert als R-SO2, wobei R Alkyl ist.
  • Der Begriff „Alkylsulfonyl" ist definiert als R-SO3, wobei R Alkyl ist.
  • Der Begriff „Nitro" ist definiert als -NO2.
  • Der Begriff „Trifluormethyl" ist definiert als -CF3.
  • Der Begriff „Trifluormethoxy" ist definiert als -OCF3.
  • Der Begriff „Spiro", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Gruppe mit zwei Kohlenstoffatomen, die direkt an das Kohlenstoffatom gebunden sind, an das R1 gebunden ist.
  • Der Begriff „Cyano" ist definiert als -CN.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist q 0. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist R0 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Het, ORq, C(=O)ORa, C1-4-AlkylenNRaRb, OC(=O)Ra, C(=O)Ra, NRaRb, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-CycloalkylQ, C(=O)NRaRb und C(=O)NRaRc.
  • In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen von Formel (I) steht R1 für
    Figure 00340001
    worin der bicyclische Ring zum Beispiel Naphthalin oder Inden repräsentieren kann, oder einen Heterozyklus, wie etwa Benzoxazol, Benzothiazol, Benzisoxazol, Benzimidazol, Chinolin, Indol, Benzothiophen oder Benzofuran, oder
    Figure 00340002
    worin p eine ganze Zahl 1 oder 2 ist und G unabhängig C(Ra)2, O, S oder NRa sind. Der bicyclische Ring, der den R1-Substituenten umfaßt, ist typischerweise durch ein Phenyl-Ringkohlenstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden.
  • In einer besonders bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel (I) steht R1 für einen fakultativ substituierten bicyclischen Ring
    Figure 00350001
    worin p 1 oder 2 ist und G unabhängig C(Ra)2 oder O sind.
  • Besonders bevorzugte R1-Substituenten schließen
    Figure 00350002
    Figure 00360001
    ein.
  • In dieser besonderen Gruppe von Verbindungen schließen nicht-beschränkende Beispiele für Substituenten für den bicyclischen Ring Halogen (z.B. Chlor), C1-3-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl oder i-Propyl), ORa (z.B. Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy), CO2Ra, Halomethyl oder Halomethoxy (z.B. Trifluormethyl oder Trifluormethoxy), Cyano, Nitro und NRaRb ein.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist R1 fakultativ substituiert und ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-AlkylenQRa, C1-4-AlkylenQC1-4-alkylenQRa, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyl,
  • Figure 00370001
  • In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen von Formel (I) steht R1 für
    Figure 00380001
    C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyl, C1-4-AlkylenQRa und C1-4-AlkylenQC1-4-alkylenQRa. Ein bevorzugtes Q ist Sauerstoff.
  • Einige bevorzugte R1-Substituenten sind
  • Figure 00380002
  • Figure 00390001
  • Innerhalb dieser besonderen Gruppe von Verbindungen schließen bevorzugte Ra-Substituenten Wasserstoff, C1-6-Alkyl und Benzyl ein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R2 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl, ORa, NRaRb, NRaRc, C1-4-AlkylenHet, C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-Alkylenaryl, C1-4-AlkylenC(=O)-C1-4-alkylenaryl, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, C1-4-AlkylenC(=O)NRaRb, C1-4-AlkylenC(=O)NRaRc, C1-4-AlkylenC(=O)Het, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenNRaRc, C1-4-AlkylenNRaC(=O)Ra und C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenORa.
  • In bevorzugteren Ausführungsformen ist R2 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; C1-4-Alkylenheteroaryl, worin die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzimidazol, einem Triazol und Imidazol; C1-4-AlkylenHet, worin Het ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Piperazin, Morpholin, Pyrrolidin, Pyrrolidon, Tetrahydrofuran, Piperidin,
    Figure 00400001
    C1-4-AlkylenC6H5, fakultativ substituiert mit einer bis drei Gruppen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)ORa, NRaRb, NRaSO2CF3, SO2NRaRb, CN, ORa, C(=O)Ra, C1-4-AlkylenNRaRb, Nitro, OC1-4-Alkylenaryl und OC1-4-AlkylenNRaRb; C1-4-alkylenC(=O)benzyl; C1-4-AlkylenC(=O)ORa; C1-4-AlkylenC(=O)NRaRb; C1-4- AlkylenC(=O)NRaRc; C1-4-AlkylenHet; NRaRb; OH; OC1-4-Alkyl; C6H5; C1-4-AlkylenNRaRb; C1-4-AlkylenORa; C1-4-AlkylenNHC(=O)Ra und C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenORa. In den bevorzugtesten Ausführungsformen ist R2 Wasserstoff.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist R3 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRaC1-4-AlkylenOC1-6-alkyl, C(=O)NRaC1-4-Alkylen-C3-8-cycloalkyl, C(=O)Het,
    Figure 00410001
    C(=O)NRaC1-4-Alkylenheteroaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenaryl, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)NRaRc und C(=S)NRaRc.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist R4 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl und Heteroaryl.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist n 0 oder ist X ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C(=O), C(=O)CRa=CRa, (CH2)tC=O, C(=S) und C(=N-ORa).
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist Y ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ra, Rd, N(Rb)(CH2)nRc, O(CH2)nRc, N(Rb)C(=O)Rc und N(Ra)C(=O)Rc.
  • In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist q 0 oder ist R0 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Methyl, Trifluormethyl und Trifluormethyl; ist R1 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    ist R2 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C(=O)NRaRc und C1-4-AlkylenHet; ist R3 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)OC2H5, C(=O)OCH3, C(=O)NHCH2C6H5, C(=O)NH(CH2)2C6H5, (C=O)NHC6H5, C(=O)NH2, C(=O)N(CH3)2, C(=S)N(CH3)2, C(=O)NH(CH2)2CH3, C(=O)N(CH2)3CH3, C(=O)NHCH3, C(=O)NHCH(CH3)2, C(=O)NH(CH2)3OCH3,
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    ist R4 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl; ist X ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C(=O), C(=S), CH2C(=O) und C(=O)CH=CH, oder ist n 0; und ist Y ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus NH(CH2)3CH3, OCH3, C6H5 und
  • Figure 00480001
  • Eine besonders bevorzugte Unterklasse von Verbindungen innerhalb des allgemeinen Schutzumfangs von Formel (I) ist dargestellt durch Verbindungen von Formel (II)
    Figure 00480002
    und pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Solvaten (z.B. Hydraten) davon.
  • Verbindungen von Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können daher als Stereoisomere vorkommen. Die vorliegende Erfindung schließt sowohl Mischungen als auch separate individuelle Stereoisomere der Verbindungen von Formel (I) ein. Verbindungen von Formel (I) können auch in tautomeren Formen vorkommen und die Erfindung schließt sowohl Mischungen als auch separate individuelle Tautomere derselben ein.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen von Formel (I) können Säureadditionssalze sein, die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildet werden. Beispiele für geeignete Salze schließen die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Benzoat-, Succinat-, Fumarat-, Maleat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Gluconat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat- und p-Toluolsulfonatsalze ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Die Verbindungen von Formel (I) können auch pharmazeutisch annehmbare Metallsalze, insbesondere Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, mit Basen bereitstellen. Beispiele schließen die Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze ein.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind potente und selektive Inhibitoren von cGMP-spezifischer PDE5. Verbindungen von Formel (I) sind von Interesse zur Verwendung in der Therapie, spezifisch zur Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, bei denen selektive Hemmung von PDE5 als günstig angesehen wird.
  • Phosphodiesterasen (PDEs) katalysieren die Hydrolyse von cyclischen Nukleotiden, wie etwa cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) und cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP). Die PDEs sind in wenigstens sieben Isoenzym-Familien einklassifiziert worden und sind in vielen Geweben vorhanden (J. A. Beavo, Physiol. Rev., 75, S. 725 (1995)).
  • PDE5-Inhibition ist ein besonders attraktives Ziel. Ein potenter und selektiver Inhibitor von PDE5 liefert gefäßerweiternde, entspannende und diuretische Wirkungen, die alle bei der Behandlung verschiedene Erkrankungszustände günstig sind. Forschung in diesem Bereich hat zu mehreren Klassen von Inhibitoren geführt, die auf der cGMP-Basisstruktur beruhen (E. Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, S. 631 (1997)).
  • Die biochemischen, physiologischen und klinischen Wirkungen von PDE5-Inhibitoren legen daher deren Nützlichkeit bei einer Vielzahl von Erkrankungszuständen nahe, bei denen die Modulation von Glattmuskel-, Nieren-, Hämostase-, Entzündungs- und/oder endokriner Funktion wünschenswert ist. Die Verbindungen von Formel (I) sind daher nützlich bei der Behandlung einer Reihe von Erkrankungen, einschließlich stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetal) Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, kongestivem Herzversagen, akutem Atemnotsyndrom, akutem und chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, Zuständen verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit (z.B. postperkutane transluminale Koronar- oder Carotidangioplastie oder Transplantatstenose nach Bypassoperation), peripherer Gefäßerkrankung, Gefäßstörungen, wie etwa Raynaud-Krankheit, Thrombocythämie, entzündlicher Erkrankungen, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Osteoporose, Frühgeburt, gutartiger Prostatahypertrophie, peptischem Ulcus, männlicher erektiler Dysfunktion, weiblicher sexueller Dysfunktion und Erkrankungen, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet sind (z.B. Reizdarmsyndrom).
  • Eine besonders wichtige Verwendung ist die Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion, die eine Form von Impotenz ist und ein häufiges medizinisches Problem ist. Impotenz kann definiert werden als das Fehlen der Kraft, beim Mann, zu kopulieren und kann eine Unfähigkeit umfassen, Peniserektion oder Ejakulation oder beides zu erreichen. Das Auftreten erektiler Dysfunktion steigt im Alter an, wobei etwa 50% der Männer über 40 an einem bestimmten Grad an erektiler Dysfunktion leiden.
  • Zusätzlich ist eine weitere wichtige Verwendung die Behandlung weiblicher sexueller Erregungsstörung. Weibliche sexuelle Erregungsstörungen sind definiert als eine wiederkehrende Unfähigkeit, eine angemessene Gleit-/Anschwellreaktion sexueller Erregung bis zum Abschluß der sexuellen Aktivität zu erreichen oder zu halten. Die Erregungsreaktion besteht aus Vasokongestion in der Scheide, Scheidenschmierung und Expansion und Anschwellen der äußeren Genitalien.
  • Man glaubt daher, daß Verbindungen von Formel (I) nützlich sind bei der Behandlung männlicher erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Erregungsstörung. Somit betrifft die der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Verbindungen von Formel (I), oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine der beiden Einheiten enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung erektiler Dysfunktion in einem männlichen Tier und Erregungsstörung in einem weiblichen Tier, einschließlich Menschen.
  • Der Begriff „Behandlung" schließt Verhindern, Vermindern, Anhalten oder Umkehren des Fortschreitens oder der Schwere des Zustands oder der Symptome, der/die behandelt werden soll/sollen, ein. Als solcher schließt der Begriff „Behandlung" sowohl medizinische therapeutische und/oder prophylaktische Verabreichung, wie geeignet, ein.
  • Man sollte auch verstehen, daß „eine Verbindung von Formel (I)", oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon, als die reine Verbindung oder als eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der Einheiten enthält, verabreicht werden kann.
  • Obgleich die Verbindungen der Erfindung primär für die Behandlung sexueller Dysfunktion bei Menschen in Betracht gezogen werden, wie etwa männlicher erektiler Dysfunktion und weiblicher Erregungsstörung, können sie auch zur Behandlung anderer Erkrankungszustände verwendet werden.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung einer Verbindung von Formel (I) zur Verwendung bei der Behandlung von stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetal) Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, kongestivem Herzversagen, akutem Atemnotsyndrom, akutem und chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, Zuständen verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit (z.B. post-PTCA oder Transplantatstenose nach Bypassoperation), peripherer Gefäßerkrankung, Gefäßstörungen, wie etwa Raynaud-Krankheit, Thrombocythämie, entzündlichen Erkrankungen, Prophylaxe von Myocardinfarkt, Prophylaxe von Schlaganfall, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Osteoporose, Frühgeburt, gutartiger Prostatahypertrophie, männlicher und weiblicher erektiler Dysfunktion oder Erkrankungen, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet sind (z.B. IBS).
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung von Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der obengenannten Zustände und Störungen bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der obengenannten Zustände und Störungen in einem menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Körper bereit, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Formel (I) an besagten Körper umfaßt.
  • Verbindungen der Erfindung können über jeden geeigneten Weg verabreicht werden, zum Beispiel durch orale, bukkale, Inhalations-, sublinguale, rektale, vaginale, transurethrale, nasale, topische, perkutane, d.h. transdermale, oder parenterale (einschließlich intravenöser, intramuskulärer, subkutaner und intrakoronarer) Verabreichung. Parenterale Verabreichung kann unter Verwendung einer Nadel und Spritze oder unter Verwendung einer Hochdrucktechnik, wie POWDERJECT®, durchgeführt werden.
  • Orale Verabreichung einer Verbindung der Erfindung ist der bevorzugte Weg. Orale Verabreichung ist am bequemsten und vermeidet die Nachteile, die mit anderen Verabreichungswegen verbunden sind. Für Patienten, die an einer Schluckstörung oder an Beeinträchtigung der Wirkstoffabsorption nach oraler Verabreichung leiden, kann der Wirkstoff parenteral, z.B. sublingual oder bukkal, verabreicht werden.
  • Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen diejenigen ein, bei denen der aktive Inhaltsstoff in einer wirksamen Menge verabreicht wird, um seinen beabsichtigten Zweck zu erreichen. Genauer gesagt bedeutet eine „therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die darin wirksam ist, die Entwicklung der existierenden Symptome der zu behandelnden Person zu verhindern oder diese Symptome zu lindern. Die Bestimmung der wirksamen Mengen liegt innerhalb der Fähigkeiten der Fachleute, insbesondere im Lichte der hierin bereitgestellten detaillierten Offenbarung.
  • Eine „therapeutisch wirksame Dosis" bezieht sich auf diejenige Menge der Verbindung, die dazu führt, die gewünschte Wirkung zu erzielen. Toxizität und therapeutische Wirksamkeit solcher Verbindungen können mit pharmazeutischen Standardverfahren in Zellkulturen oder Versuchstieren bestimmt werden, z.B. zur Bestimmung der LD50 (der Dosis, die für 50% der Population letal ist) und der ED50 (der Dosis, die bei 50% der Population therapeutisch wirksam ist). Das Dosisverhältnis zwischen toxischen und therapeutischen Wirkungen ist der therapeutische Index, der als das Verhältnis zwischen LD50 und ED50 ausgedrückt wird. Verbindungen, die hohe therapeutische Indizes zeigen, sind bevorzugt. Die aus solchen Daten erhaltenen Daten können verwendet werden bei der Formulierung eines Dosierungsbereichs zur Verwendung bei Menschen. Die Dosierung solcher Verbindungen liegt vorzugsweise innerhalb eines Bereiches von zirkulierenden Konzentrationen, die die ED50 mit wenig oder keiner Toxizität einschließen. Die Dosierung kann innerhalb dieses Bereichs in Abhängigkeit von der eingesetzten Dosierungsform und dem verwendeten Verabreichungsweg variieren.
  • Die exakte Formulierung, der Verabreichungsweg und die Dosierung können vom einzelnen Arzt angesichts des Zustandes des Patienten ausgewählt werden. Dosierungsmenge und -intervall können individuell eingestellt werden, um Plasmaspiegel der aktiven Einheit zu liefern, die ausreichend sind, um die therapeutischen Wirkungen aufrechtzuerhalten.
  • Die verabreichte Menge an Zusammensetzung hängt ab von der zu behandelnden Person, vom Gewicht der Person, von der Schwere des Leidens, der Art der Verabreichung und der Beurteilung des verschreibenden Arztes.
  • Genauer liegen orale Dosierungen einer Verbindung von Formel (I), zur Verabreichung an einen Menschen bei der kurativen und prophylaktischen Behandlung der oben identifizierten Zustände und Störungen, bei etwa 0,5 bis etwa 1000 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). Somit enthalten einzelne Tabletten oder Kapseln, für einen typischen erwachsenen Patienten, 0,2 bis 500 mg aktive Verbindung, in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Trägerstoff zur Verabreichung in einzelnen oder mehreren Dosen, einmal oder mehrmals pro Tag. Dosierungen für intravenöse, bukkale oder sublinguale Verabreichung liegen typischerweise bei 0,1 bis 500 mg pro Einzeldosis, nach Erfordernis. In der Praxis bestimmt der Arzt das aktuelle Dosierungsregime, das für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, und die Dosierung variiert mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den durchschnittlichen Fall, es kann aber individuelle Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungen angebracht sind, und solche liegen innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung.
  • Für die menschliche Verwendung kann eine Verbindung der Formel (I) allein verabreicht werden, wird aber im allgemeinen in Vermischung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können somit in einer herkömmlichen Art und Weise unter Verwendung eines oder mehrerer physiologisch annehmbarer Trägerstoffe formuliert werden, die Füllstoffe und Hilfsstoffe umfassen, die die Verarbeitung von Verbindungen von Formel (I) zu Zubereitungen erleichtern, die pharmazeutisch verwendet werden können.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf eine herkömmliche Art und Weise hergestellt werden, z.B. mit herkömmlichen Misch-, Lösungs-, Granulier-, Drageeherstellungs-, Zerreib-, Emulgier-, Einkapselungs-, Einschließungs- oder Lyophilisierungsverfahren. Die richtige Formulierung hängt vom ausgewählten Verabreichungsweg ab. Wenn eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oral verabreicht wird, liegt die Zusammensetzung typischerweise in Form einer/eines Tablette, Kapsel, Pulvers, Lösung oder Elixiers vor. Wenn sie in Tablettenform verabreicht wird, kann die Zusammensetzung zusätzlich einen festen Trägerstoff enthalten, wie etwa eine Gelatine oder ein Adjuvans. Die Tablette, die Kapsel und das Pulver enthalten etwa 5% bis etwa 95% Verbindung der vorliegenden Erfindung und vorzugsweise von etwa 25% bis etwa 90% Verbindung der vorliegenden Erfindung. Wenn sie in flüssiger Form verabreicht wird, kann ein flüssiger Trägerstoff zugesetzt werden, wie etwa Wasser, Petroleum oder Öle tierischen oder pflanzlichen Ursprungs. Die flüssige Form der Zusammensetzung kann weiter physiologische Kochsalzlösung, Dextrose- oder andere Saccharidlösungen oder Glykole enthalten. Wenn sie in flüssiger Form verabreicht wird, enthält die Zusammensetzung etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und vorzugsweise etwa 1% bis etwa 50% einer Verbindung der vorliegenden Erfindung.
  • Wenn eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung durch intravenöse, kutane oder subkutane Injektion verabreicht wird, liegt die Zusammensetzung in Form einer pyrogenfreien, parenteral annehmbaren wäßrigen Lösung vor. Die Herstellung solcher parenteral annehmbaren Lösungen, die pH, Isotonizität, Stabilität und dergleichen angemessen berücksichtigt, liegt innerhalb des Fachwissens. Eine bevorzugte Zusammensetzung zur intravenösen, kutanen oder subkutanen Injektion enthält typischerweise, zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, ein isotonisches Vehikel.
  • Für orale Verabreichung können die Verbindungen leicht formuliert werden, indem eine Verbindung von Formel (I) mit aus dem Stand der Technik gut bekannten pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen zusammengebracht wird. Solche Trägerstoffe ermöglichen, die vorliegenden Verbindungen als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gels, Sirupe, Aufschlämmungen, Suspensionen und dergleichen zur oralen Aufnahme durch einen zu behandelnden Patienten zu formulieren. Pharmazeutische Zubereitungen für orale Verwendung können erhalten werden, indem eine Verbindung von Formel (I) mit einem festen Füllstoff zugegeben wird, fakultativ eine resultierende Mischung vermahlen wird und die Mischung von Granülen, nach Zugabe geeigneter Hilfsstoffe, falls gewünscht, verarbeitet wird, um Tabletten oder Drageekerne zu erhalten. Geeignete Füllstoffe schließen zum Beispiel Füller und Cellulosezubereitungen ein. Falls gewünscht können Desintegrationsmittel zugesetzt werden.
  • Für Verabreichung durch Inhalation werden Verbindungen der vorliegenden Verbindung geeigneterweise in Form einer Aerosolspraypräsentation aus unter Druck stehenden Packungen oder einem Vernebelungsgerät unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels zugeführt. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils, um eine abgemessene Menge zuzuführen, bestimmt werden. Kapseln und Patronen, z.B. Gelatine, zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, die ein Pulvergemisch aus der Verbindung und einer geeigneten Pulverbasis, wie etwa Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Die Verbindungen können für parenterale Verabreichung durch Injektion, z.B. durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion, formuliert werden. Formulierungen für Injektion können in Dosiseinheitsform, z.B. in Ampullen, oder in Mehrfachdosisbehältern, mit einem zusätzlichen Konservierungsstoff, präsentiert werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln annehmen und können Formulationshilfsstoffe, wie etwa Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten.
  • Pharmazeutische Formulierungen für parenterale Verabreichung schließen wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in wasserlöslicher Form ein. Zusätzlich können Suspensionen der aktiven Verbindungen als geeignete ölige Injektionssuspensionen hergestellt werden. Geeignete lipophile Lösemittel oder Vehikel schließen Fettöle oder synthetische Fettsäureester ein. Wäßrige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension erhöhen. Fakultativ kann die Suspension auch geeignete Stabilisatoren oder Mittel, die die Löslichkeit der Verbindungen erhöhen und die Herstellung hochkonzentrierter Lösungen ermöglichen, enthalten. Alternativ kann eine vorliegende Zusammensetzung in Pulverform für Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor Gebrauch vorliegen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen formuliert werden, wie etwa Suppositorien oder Retentionseinläufe, die z.B. herkömmliche Suppositoriengrundstoffe enthalten. Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen auch als eine Depotzubereitung formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen zum Beispiel mit geeigneten Polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als eine Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder Ionenaustauschharzen oder als kaum lösliche Derivate, zum Beispiel als ein kaum lösliches Salz, formuliert werden.
  • Viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Salze mit pharmazeutisch kompatiblen Gegenionen bereitgestellt werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalze sind diejenigen Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Säuren beibehalten und die durch Reaktion mit geeigneten anorganischen oder organischen Basen erhalten werden.
  • Insbesondere kann eine Verbindung von Formel (I) oral, bukkal oder sublingual in Form von Tabletten, die Füllstoffe, wie etwa Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder Ovuli, entweder allein oder in Vermischung mit Füllstoffen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacksstoffe oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Solche flüssigen Zubereitungen können mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen, wie etwa Suspensionsmitteln, hergestellt werden. Eine Verbindung kann auch parenteral injiziert werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan oder intrakoronar. Für parenterale Verabreichung wird die Verbindung am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die weitere Substanzen enthalten kann, zum Beispiel Salze oder Monosaccharide, wie etwa Mannitol oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen.
  • Für Veterinärgebrauch wird eine Verbindung von Formel (I) oder ein ungiftiges Salz davon als eine geeignet annehmbare Formulierung gemäß normaler tierärztlicher Praxis verabreicht. Der Tierarzt kann das Dosierungsregime und den Verabreichungsweg, das/der für ein bestimmtes Tier am geeignetsten ist, leicht bestimmen.
  • So stellt die Erfindung in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsstoff oder Trägerstoff dafür umfaßt. Durch die vorliegenden Erfindung wird weiter ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung von Formel (I) umfaßt, wobei das Verfahren umfaßt, daß eine Verbindung von Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsstoff oder Trägerstoff dafür vermischt wird.
  • In einer besonderen Ausführungsform schließt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung erektiler Dysfunktion in einem männlichem Tier oder Erregungsstörung in einem weiblichem Tier, einschließlich Menschen, ein, die eine Verbindung von Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsstoff oder Trägerstoff umfaßt.
  • Verbindungen von Formel (I) können mit jedem geeigneten Verfahren, daß im Stand der Technik bekannt ist, oder mit den folgenden Verfahren, die Teil der Formel (I) bilden, hergestellt werden. In den Verfahren unten sind R0, R1, R2, R3 und R4 sowie Ra bis Rh, Q, B, C, D, E, X und Y definiert wie in Strukturformel (I) oben. Insbesondere können Verbindungen von Strukturformel (I) gemäß den Syntheseschemata hergestellt werden, die in den folgenden Beispielen veranschaulicht sind.
  • Daugan, U.S.-Patent Nr. 5,859,006, hierin durch Bezugnahme miteinbezogen, offenbart die Herstellung einer Verbindung von Strukturformel (III):
  • Figure 00590001
  • Die Verbindungen von Strukturformel (I) können aus Verbindungen hergestellt werden, die ähnlich sind zu der Verbindung von Strukturformel (III), unter Verwendung geeigneter R2- und R4-Substituenten.
  • Das Folgende veranschaulicht ein allgemeines Verfahren zum Synthetisieren einer Verbindung von Strukturformel (I).
  • Alle Beispiele, die nicht in den Schutzumfang der hieran angehängten Ansprüche fallen, sind ausschließlich für veranschaulichende Zwecke als Hintergrundinformation und sollen nicht als der vorliegenden Erfindung entsprechend angesehen werden.
  • Figure 00590002
  • Figure 00600001
  • Die bekannte Verbindung (IV) (siehe Daugan, U.S.-Patent Nr. 5,859,006) wird zu Carbonsäure (V) hydrolysiert, die dann mit Triphosgen behandelt wird, gefolgt von einer Behandlung mit einem gewünschten Amin, um Amid (VI) zu liefern. Amid (VI) wird dann mit einer Carbonsäure in Gegenwart einer aktivierenden Gruppe, oder anderem Carbonsäure-Derivat (z.B. Säurechlorid), mit dem gewünschten -(X)n-Y-Rest und einer Base behandelt, um Bisamid (VII) zu liefern. Bisamid (VII) ist eine Verbindung von Strukturformel (I).
  • Das Folgende veranschaulicht eine Synthese von Verbindungen (V)–(VII) aus Verbindung (IV), worin R0 Wasserstoff ist. Die Synthese von Verbindung (IV) ist in Daugan, U.S.-Patent Nr. 5,859,006 zu finden.
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Darstellung von (1R,3R)-1-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-3-carbonsäure-Hydrochlorid (Va)
  • Lithiumhydroxid (0,32 g, 13,2 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung von (1R,3R)-1-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-3-carbonsäuremethylester (IVa) (2,5 g, 6,5 mmol) in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugegeben. Methanol (1 ml) wurde zugegeben, um bei der Auflösung der Feststoffe zu helfen. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen Ethylacetat (10 ml) und entionisiertem Wasser (25 ml) aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt, und der pH der wäßrigen Schicht wurde mit 1 M HCl auf pH 2,3 eingestellt. Nach 1 Stunde wurde die resultierende Aufschlämmung filtriert, dann wurde der Filterkuchen mit einer ausreichenden Menge entionisiertem Wasser gewaschen, um die gelbe Farbe zu entfernen. Der resultierende Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet, um 1,38 g (57%) Verbindung (Va) als einen schmutzig-weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,70 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13–7,01 (m, 5H), 6,07 (s, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,22 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 5, 15 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 2,15 Hz, 1H); MS ES + m/e 337 (p + 1), ES – m/e 335 (p – 1); IR (KBr, cm–1) 3621, 3450, 1758.
  • Darstellung von (1R,3R)-1-Benzo[1,3]-dioxol-5-yl-2-(3-phenylacryloyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-3-carbonsäuredimethylamid (Via)
  • Triethylamin (1,5 ml, 10,7 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung von Verbindung (Va) (2 g, 5,4 mmol) und 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugegeben. Triphosgen (1,6 g, 5,4 mmol) wurde zur Aufschlämmung zugegeben, dann wurde das Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Dimethylamin wurde in einen Tropftrichter hineinkondensiert (etwa 1 ml) und wurde direkt zur gerührten Aufschlämmung zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung filtriert, und die flüchtigen Substanzen wurden aus dem Filtrat unter Vakuum abgezogen. Der resultierende Schaum wurde einer Flashchromatographie (Silica, EtOAc) unterzogen, um 1,65 g (86%) Verbindung (VIa) als einen gelben Schaum zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,38 (s, 1H), 7,44 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,03–6,88 (m, 3H), 6,83–6,79 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 5,13 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,8–2,76 (m, 2H); MS ES + m/e 364 (p + 1), ES – m/e 362 (p – 1); IR (KBr, cm–1) 3463, 1642.
  • Darstellung von (1R,3R)-1-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-(3-phenylacryolyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-3-carbonsäuredimethylamid (VIIa)
  • 2-Chlor-3,5-dimethoxy-2,4,6-triazin (0,5 g, 2,8 mmol) wurde zu einer Mischung von trans-Zimtsäure in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. N-Methylmorpholin (0,32 ml, 2,9 mmol) wurde zugegeben und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1,75 Stunden gerührt. Verbindung (VIa) wurde zugegeben, dann wurde die Reaktion für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat (25 ml) und 1 M HCl (25 ml) aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, gefolgt von 25 ml Salzlösung gewaschen. Das EtOAc wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum abgezogen, um das Rohprodukt als einen gelben Schaum zu ergeben. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (50% Hexan, 50% CH2Cl2 bis CH2Cl2 bis EtOAc) gereinigt, um 0,613 g (42%) Verbindung (VIIa) als einen gelben Schaum zu liefern. mp 175–178°C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,82, 10,75 (überlappende br s, 1H), 7,89–7,21 (m, 9H), 7,11–6,67 (m, 5H), 6,65 (br s, 1H), 5,92 (s, 2H), 5,70–5,63 (m, 1H), 2,9 (dd, J = 6, 15 Hz, 1H), 2,75 (br s, 1H), 2,58 (br s, 2H), 2,51–2,48 (m, 1H), 2,36 (br s, 2H), 2,18 (br s, 1H); MS ES – m/e 492 (p – 1).
  • Das folgende Schema veranschaulicht die Synthese einer Verbindung von Strukturformel (I) aus Ester (IV) und veranschaulicht ein alternatives Verfahren zum Synthetisieren eines Bisamids (VII).
  • Figure 00650001
  • Das obige Schema veranschaulicht die Synthese einer Verbindung von Strukturformel (II), d.h. Verbindung (VIII), direkt aus Verbindung (IVa) durch Reaktion mit einer Carbonsäure mit dem gewünschten (X)n-Y-Rest in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Triethylamin. Verbindung (VIII) kann dann in eine weitere Verbindung von Strukturformel (I), d.h. Beispiel 1, durch eine Reaktion unter Verwendung von Trimethylaluminium und Dimethylamin-Hydrochlorid umgewandelt werden. Die Reaktion zwischen Verbindung (IVa) und Zimtsäure ist in Bombrum, U.S.-Patent Nr. 6,117,881 angegeben, das hierin in seiner Gesamtheit durch Bezugnahme miteinbezogen ist.
  • Man sollte verstehen, daß Schutzgruppen gemäß allgemeinen Prinzipien der synthetischen organischen Chemie eingesetzt werden können, um Verbindungen von Strukturformel (I) bereitzustellen. Schutzgruppenbildende Reagentien, wie Benzylchlorformiat und Trichlorethylchlorformiat, sind den Fachleuten gut bekannt, siehe zum Beispiel T. W. Greene et al., „Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition", John Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1999). Diese Schutzgruppen werden, wenn erforderlich, durch geeignete basische, saure oder hydrogenolytische Bedingungen, die den Fachleuten bekannt sind, abgespalten. Demgemäß können Verbindungen von Strukturformel (I), die hierin nicht spezifisch exemplifiziert sind, von Fachleuten hergestellt werden.
  • Zusätzlich können Verbindungen von Formel (I) in andere Verbindungen von Formel (I) umgewandelt werden. So kann zum Beispiel ein bestimmter Substituent interkonvertiert werden, um eine weitere substituierte Verbindung von Formel (I) herzustellen. Beispiele für geeignete Interkonversionen schließen ORa zu Hydroxy mit geeigneten Mitteln (z.B. unter Verwendung eines Agens, wie etwa BBr3, oder eines Palladium-Katalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, und Wasserstoff) oder Amino zu substituiertem Amino, wie etwa Acylamino oder Sulfonylamino, unter Verwendung von standardmäßigen Acylierungs- oder Sulfonylierungsbedingungen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
  • Verbindungen von Formel (I) können als individuelle Stereoisomere oder als eine razemische Mischung hergestellt werden. Individuelle Stereoisomere der Verbindungen der Erfindung können aus Razematen durch Trennung unter Verwendung von im Stand der Technik für die Trennung razemischer Mischungen in deren konstituierende Stereoisomere bekannten Methoden hergestellt werden, zum Beispiel durch Verwendung von HPLC auf einer chiralen Säure, wie etwa Hypersil-Naphthylharnstoff, oder unter Verwendung der Trennung von Salzen von Stereoisomeren. Verbindungen der Erfindung können in Assoziation mit Lösemittelmolekülen durch Kristallisation aus, oder Verdampfung von, einem geeigneten Lösemittel isoliert werden.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalze der Verbindungen von Formel (I), die ein basisches Zentrum enthalten, können auf eine herkömmliche Art und Weise hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Lösung der freien Base mit einer geeigneten Säure, entweder rein oder in einer geeigneten Lösung, behandelt und das resultierende Salz entweder durch Filtration oder durch Verdampfung des Reaktionslösemittels unter Vakuum isoliert werden. Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze können in einer analogen Art und Weise durch Behandeln einer Lösung einer Verbindung von Formel (I) mit einer geeigneten Base erhalten werden. Beide Arten von Salz können unter Verwendung von Ionenaustauschharztechniken gebildet oder interkonvertiert werden. So wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel (I) oder eines Salzes oder Solvates (z.B. Hydrates) bereitgestellt, gefolgt von (i) Salzbildung oder (ii) Solvatbildung (z.B. Hydratbildung).
  • Die folgenden zusätzlichen Abkürzungen werden im weiteren in den begleitenden Beispielen verwendet: rt (Raumtemperatur), min (Minute), h (Stunde), g (Gramm), mmol (Millimol), m.p. (Schmelzpunkt), LiOH (Lithiumhydroxid), eq (Äquivalente), l (Liter), ml (Milliliter), μl (Mikroliter), DMSO (Dimethylsulfoxid), Et3N (Triethylamin), MeNH2 (Methylamin), THF (Tetrahydrofuran), Me2NH (Dimethylamin), DCC (1,3-Dicyclohexylcarbodiimid), AlMe3 (Trimethylaluminium), Me (Methyl), EtOAc (Ethylacetat), CHCl3 (Chloroform) und Na2SO4 (Natriumsulfat).
  • Beispiel 2
    Figure 00680001
  • Beispiel 2 wurde aus Verbindung (IVa) mit der folgenden Synthesesequenz hergestellt.
  • Figure 00680002
  • Beispiel 3 (–)-(1R,3R)-1-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,3,4,9-tetrahydro-beta-carbolin-2,3-dicarbonsäure-3-methylester-2-(4-nitrophenyl)ester
    Figure 00690001
  • Beispiel 3 wurde aus Verbindung (IVa) wie folgt hergestellt. Siehe auch F. Pinnen et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 12, S. 1611 (1994).
  • Figure 00690002
  • 4-Nitrophenylchlorformiat wurde tropfenweise zu einer Suspension von Verbindung (IVa) (2,0 g, 52 mmol) und Et3N (1,8 ml, 13 mmol) in THF (50 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffdecke zugegeben. Die resultierende Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und für 18 Stunden gerührt, dann mit EtOAc (200 ml) verdünnt. Die resultierende Lösung wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und die Lösemittel wurden unter verringertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie unter Elution mit EtOAc/CHCl3 (1:19) gereinigt, um Beispiel 3 als ein gelbes Pulver zu liefern (2,08 g, 78%): mp 175–187°C; TLC Rf (9:1 CHCl3/EtOAc) = 0,84. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,90 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,58–7,56 (m, 3H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (dt, J = 6,5, 21,8 Hz, 2H), 6,88 (bs, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,58 (bs, 1H), 6,44 (bs, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,70 (bs, 1H), 5,45 (bs, 1H), 3,40 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,28–3,21 (m, 1H); API MS m/z 516 [C27H21N3O8 + H]+; [α]D 25°C = –121,7° (c = 1,0, DMSO). Anal. Ber. für C27H21N3O8: C, 62,91; H, 4,11; N, 8,15. Gefunden: C, 62,54; H, 3,91; N, 8,02.
  • Die folgenden Beispiele 4–12 wurden in einer zu den Beispielen 1–3 ähnlichen Weise hergestellt.
  • Figure 00700001
    Beispiel 4
  • Figure 00710001
    Beispiel 5
  • Figure 00710002
    Beispiel 6
  • Figure 00710003
    Beispiel 7
  • Darstellung von Beispiel 8
    Figure 00720001
    Beispiel 8
  • Beispiel 8 wurde mit der folgenden Synthesesequenz hergestellt.
  • Figure 00720002
  • Darstellung von (1R)-(+)-1-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-3-carbonsäurepropylamid (Verbindung (IX))
  • Eine Suspension von Verbindung (Va) (2,0 g, 6,0 mmol) und Triethylamin (2 ml) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde in einem Ultraschallbad untergetaucht, bis alle Feststoffe gelöst waren. Triphosgen (1,6 g, 5,4 mmol) wurde zugegeben, und die resultierende Suspension wurde für 6 Stunden ohne Kühlen gerührt. Ein farbloser Feststoff wurde durch Filtration entfernt, dann wurde das Filtrat zu einem Schaum konzentriert. Der Schaum wurde in Chloroform (50 ml) gelöst und n-Propylamin (2 ml) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde für 18 Stunden ohne Kühlen gerührt, das Lösemittel wurde verdampft und der Rückstand durch Chromatographie (Silicagel, 75% Ethylacetat:25% Hexane) gereinigt, um 1,4 g (61%) Verbindung (IX) als einen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,71 (s, 1H), 7,84 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,45–6,59 (m, 7H), 6,0 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,04 (q, J = 8 Hz, 2H), 2,8 (dd, J = 5, 13 Hz, 1H), 1,4 (m, 2H), 0,84 (t, J = 8 Hz, 3H); MS ES + m/e 378,2 (p + 1), ES – m/e 376,2 (p – 1); Anal. Ber. für C22H23N3O3; C, 70,01; H, 6,14; N, 11,13. Gefunden: C, 70,30; H, 6,23; N, 11,27.
  • Darstellung von (1R)-(+)-2-Acetyl-1-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-3-carbonsäurepropylamid (Beispiel 8)
  • Zu einer Lösung von Verbindung (IX) (1,4 g, 3,7 mmol) und Triethylamin (2 ml) in Methylenchlorid (25 ml) wurde Acetylchlorid (0,36 ml, 5,0 mmol) zugegeben, dann wurde die Mischung für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde einmal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen Feststoff zu liefern, der umkristallisiert wurde (Ethylacetat), um 310 mg (20%) Beispiel 8 als einen Feststoff zu ergeben: mp 163–165°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,88 (s, 1H), 7,95 (t, J = 5 Hz, 0,6H (Rotamer)), 7,7 (t, J = 5 Hz, 0,4H (Rotamer)), 7,4–6,7 (m, 7H), 5,85–6,2 (m, 3H), 5,25 (br s, 0,6H (Rotamer)), 4,95 (br s, 0,4H (Rotamer)), 3,35 (dd, J = 6, 13 Hz, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,0 (s, 1,8H (Rotamer)), 1,9 (s, 1,2H (Rotamer)), 1,2 (m, 2H), 0,62 (m, 3H); MS ES + m/e 420,2 (p + 1), ES – m/e 418,3 (p – 1); Anal. Ber. für C24H25N3O4: C, 68,71; H, 6,01; N, 10,02. Gefunden: C, 68,57; H, 5,69; N, 10,02.
  • Darstellung von Beispiel 9
    Figure 00740001
    Beispiel 9
  • Beispiel 9 wurde mit der folgenden Synthesesequenz hergestellt:
  • Figure 00740002
  • Darstellung von (1R)-(+)-(1-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-3-yl)-morpholin-4-yl-methanon (X)
  • Eine Suspension von Verbindung (Va) (350 mg, 1,04 mmol) und Triethylamin (0,5 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde beschallt, bis alle Feststoffe gelöst waren. Triphosgen (300 mg, 1,0 mmol) wurde zugegeben, und die resultierende Suspension wurde für 2 Stunden gerührt. Ein farbloser Feststoff wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um einen Schaum zu liefern. Der Schaum wurde in Methylenchlorid (15 ml) gelöst, mit Morpholin (0,5 ml) behandelt und die resultierende Lösung für 18 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum verdampft, und das Rohmaterial wurde durch Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat) gereinigt, um 280 mg (66%) Verbindung (X) als einen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,35 (s, 1H), 7,45–6,77 (m, 7H), 6,02 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,06 (dd, J = 4, 13 Hz), 3,7–3,45 (m, 8H), 2,85 (dd, J = 4, 13 Hz, 2H), 2,1 (t, J = 10 Hz, 1H); MS ES + m/e 406,0 (p + 1), ES – m/e 404,2 (p – 1).
  • Darstellung von (1R)-(+)-1-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl-3-(morpholin-4-carbonyl)-1,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-2-yl]-ethanon (Beispiel 11)
  • Zu einer Lösung von Verbindung (X) (1,7 g, 4,2 mmol) und Triethylamin (2 ml) in Methylenchlorid (50 ml) wurde Acetylchlorid (3,29 mg, 4,2 mmol, 0,3 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde für 18 Stunden ohne Kühlen gerührt. Eine zusätzliche Menge Acetylchlorid (0,1 ml) wurde zugegeben, und das Rühren wurde für 30 Minuten fortgesetzt. Die Reaktion wurde konzentriert und durch Chromatographie (Silicagel, 75% Ethylacetat:25% Hexane, dann Ethylacetat) gereinigt, um 800 mg (42%) Beispiel 9 als einen farblosen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,8 (s, 1H), 7,55–6,8 (m, 7H), 6,75 (br s, 0,6H (Rotamer)), 6,62 (br s, 0,4H (Rotamer)), 5,97 (d, J = 4 Hz, 2H), 5,6 (br s, 0,6H (Rotamer)), 5,75 (br s, 0,4H (Rotamer)), 3,54–2,95 (m, 9H), 2,85 (dd, J = 5, 13 Hz, 1H), 2,3 (s, 3H); MS ES + m/e 448,1 (p + 1), ES – m/e 446,2 (p – 1); Anal. Ber. für C25H25N3O5: C, 67,10; H, 5,63; N, 9,39. Gefunden: C, 67,00; H, 5,69; N, 9,28.
  • Figure 00760001
    Beispiel 10
  • Darstellung von Beispiel 11
    Figure 00760002
    Beispiel 11
  • Beispiel 11 wurde unter Verwendung der folgenden Synthesesequenz hergestellt:
  • Figure 00770001
  • Darstellung von (1R,3R)-(+)-1-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-3-carbonsäurebutylamid (XI)
  • Zu einer Lösung von Verbindung (Va) (2,17 g, 6 mmol) in Chloroform (50 ml) wurde n-Butylamin (585 mg, 6 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum konzentriert, dann wurde der Rückstand durch Chromatographie (Silicagel, 50% Ethylacetat:70% Hexane) gereinigt, um 1,7 g (72%) Verbindung (XI) als einen farblosen Schaum zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,28 (s, 1H), 7,6 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,45–6,85 (m, 8H), 6,0 (s, 2H), 5,08 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,14 (q, J = 6 Hz, 2H), 2,97 (dd, J = 3, 16 Hz, 1H), 2,7 (dt, J = 3, 16 Hz), 1,47 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 0,82 (t, J = 6 Hz, 3H); MS ES + m/e 392,3 (p + 1), ES – m/e 390,4 (p – 1); Anal. Ber. für C23H25N3O3: C, 70,57; H, 6,43; N, 10,73. Gefunden: C, 70,34; H, 6,11; N, 10,53.
  • Darstellung von (1R,3R)-(+)-1-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-(3-phenylacryloyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-3-carbonsäurebutylamid (Beispiel 11)
  • Eine Mischung von trans-Zimtsäure (376 mg, 2,5 mmol), 2-Chlor-3,5-dimethoxy-2,4,6-triazin (500 mg, 2,8 mmol), N-Methylmorpholin (0,32 ml, 2,9 mmol) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde ohne Kühlen für 1,5 Stunden gerührt. Verbindung (XI) (1,0 g, 2,5 mmol) wurde zugegeben, dann wurde die Reaktion für weitere 18 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, einmal mit 1 N Salzsäure, einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum konzentriert. Chromatographie (Silicagel, 30% Ethylacetat:70% Hexane) des Rückstandes lieferte 800 mg (61%) Beispiel 11 als ein Feststoff: mp 114–117°C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,8 (s, 1H), 6,8–7,7 (m, 14H), 5,95 (s, 2H), 5,3 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 1,5 (m, 6H), 0,8 (m, 3H); MS ES + m/e 522,02 (p + 1), ES – m/e 520,13 (p – 1), IR (KBr, cm–1) 1674, 1644, 1503, 1487; Anal. Ber. für C32H31N3O4: C, 73,68; H, 5,99; N, 8,06. Gefunden: C, 73,33; H, 5,96; N, 8,25.
  • Darstellung von Beispiel 12
    Figure 00790001
    Beispiel 12
  • Beispiel 12 wurde unter Verwendung der folgenden Synthesesequenz hergestellt:
  • Figure 00790002
  • Figure 00800001
  • Darstellung von (1R,3R)-1-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-(3-phenylacryloyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-3-carbonsäuremethylamid (XII)
  • Triethylamin (2 ml, 14 mm, 2,4 eq.) wurde zu einer gerührten Mischung von Verbindung (Va) (2 g, 5,2 mmol) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die resultierende Mischung wurde beschallt, bis vollständige Auflösung erreicht war.
  • Triphosgen (1,6 g, 5,4 mmol) wurde zur Aufschlämmung zugegeben, und das Rühren wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, und eine Lösung von 2 M Methylamin in Tetrahydrofuran (10 ml, 20 mmol) wurde zugegeben. Nach 1,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und geschüttelt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand (Verbindung (XII)) wurde verwendet wie erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,38 (s, 1H), 7,44 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,03–6,88 (m, 3H), 6,83–6,79 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 5,10 (m, 1H), 3,5–3,6 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,00 (dd, J = 1,5, 11,4 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 2,5, 11,3 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,49 (s, 3H); MS ES + m/e 350,2 (p + 1), ES – 348,2 (p – 1).
  • Darstellung von (1R,3R)-{2-[(2E)-3-(Phenyl)prop-2-enoyl]-1-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-yl-(1,2,3,4-tetrahydrobetacarbolin-3-yl)}-N-methylcarboxamid (Beispiel 12)
  • 2-Chlor-3,5-dimethoxy-2,4,6-triazin (0,5 g, 2,8 mmol) wurde zu einer Lösung von trans-Zimtsäure (0,376 g, 2,5 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben. N-Methylmorpholin (0,32 ml, 2,9 mmol) wurde zugegeben, dann wurde die resultierende Lösung bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von Verbindung (XII) (0,873 g, 2,50 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und 1 M Salzsäure aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt als einen gelben Schaum zu ergeben. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (Silicagel, 50% Hexan/50% Ethylacetat bis Ethylacetat) gereinigt, um 0,43 g (35%) Beispiel 12 als einen gelben Schaum zu liefern. MS-FAB genaue Masse berechnet für C29H23N4O4: m/z = 479,1845. Gefunden: 479,1845.
  • Darstellung von Beispiel 13
    Figure 00810001
    Beispiel 13
  • Beispiel 13 wurde in einer zu Beispiel 12 identischen Weise und unter Ersatz von trans-Zimtsäure durch p-Chlor-trans-zimtsäure hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,18 (br s, 1,5H), 2,35 (br s, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,51 (br s, 2H), 2,73 (br s, 1H), 2,77 (dd, J = 5,8 Hz, 15 Hz, 1H), 3,24–3,40 (m, 0,5H), 5,75 (br s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,68 (br s, 1H), 6,78–7,10 (m, 5H), 7,26–7,37 (m, 1H), 7,46–7,50 (m, 7H), 10,75 (br s, 0,5H), 10,88 (br s, 0,5H); MS ES + m/e 528,2 (p + 1), MS ES – m/e 526,2 (p – 1).
  • Die folgenden Zwischenprodukte sind hergestellt worden und können verwendet werden, um eine Zusammensetzung von Strukturformel (I) mit den oben angegebenen Methoden zu liefern. Insbesondere wird ein Zwischenprodukt mit einer Carbonsäure, oder einem Carbonsäure-Derivat, mit dem gewünschten (X)n-Y-Rest umgesetzt. Wie im folgenden belegt, sind die folgenden Zwischenprodukte ebenfalls potente und selektive Inhibitoren von PDE5 und können, wie Verbindungen von Strukturformel (I), in einer Vielzahl von therapeutischen Bereichen verwendet werden, in denen eine solche Hemmung als günstig angesehen wird.
  • Figure 00820001
    Zwischenprodukt 1a
  • Figure 00830001
    Zwischenprodukt 1b
  • Figure 00830002
    Zwischenprodukt 2
  • Figure 00840001
    Zwischenprodukt 3
  • Figure 00840002
    Zwischenprodukt 4
  • Figure 00840003
    Zwischenprodukt 5
  • Figure 00850001
    Zwischenprodukt 6
  • Figure 00850002
    Zwischenprodukt 7a
  • Figure 00850003
    Zwischenprodukt 7b
  • Figure 00860001
    Zwischenprodukt 8
  • Figure 00860002
    Zwischenprodukt 9a
  • Figure 00860003
    Zwischenprodukt 9b
  • Figure 00870001
    Zwischenprodukt 10
  • Figure 00870002
    Zwischenprodukt 11
  • Figure 00870003
    Zwischenprodukt 12
  • Figure 00880001
    Zwischenprodukt 13a
  • Figure 00880002
    Zwischenprodukt 13b
  • Figure 00880003
    Zwischenprodukt 14
  • Figure 00890001
    Zwischenprodukt 15a
  • Figure 00890002
    Zwischenprodukt 15b
  • Figure 00890003
    Zwischenprodukt 16a
  • Figure 00900001
    Zwischenprodukt 16b
  • Figure 00900002
    Zwischenprodukt 17a
  • Figure 00900003
    Zwischenprodukt 17b
  • Figure 00910001
    Zwischenprodukt 18
  • Figure 00910002
    Zwischenprodukt 19
  • Figure 00910003
    Zwischenprodukt 20a
  • Figure 00920001
    Zwischenprodukt 20b
  • Figure 00920002
    Zwischenprodukt 21
  • Figure 00920003
    Zwischenprodukt 22
  • Figure 00930001
    Zwischenprodukt 23
  • Figure 00930002
    Zwischenprodukt 24a
  • Figure 00930003
    Zwischenprodukt 24b
  • Figure 00940001
    Zwischenprodukt 25
  • Figure 00940002
    Zwischenprodukt 26a
  • Figure 00940003
    Zwischenprodukt 26b
  • Figure 00950001
    Zwischenprodukt 27
  • Figure 00950002
    Zwischenprodukt 28
  • Figure 00950003
    Zwischenprodukt 29a
  • Figure 00960001
    Zwischenprodukt 29b
  • Figure 00960002
    Zwischenprodukt 30a
  • Figure 00960003
    Zwischenprodukt 30b
  • Figure 00970001
    Zwischenprodukt 31
  • Figure 00970002
    Zwischenprodukt 32
  • Figure 00970003
    Zwischenprodukt 33
  • Figure 00980001
    Zwischenprodukt 34
  • Figure 00980002
    Zwischenprodukt 35
  • Figure 00980003
    Zwischenprodukt 36
  • Figure 00990001
    Zwischenprodukt 37
  • Figure 00990002
    Zwischenprodukt 38
  • Figure 00990003
    Zwischenprodukt 39
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zu Tabletten für orale Verabreichung formuliert werden. Eine Verbindung von Formel (I) kann zum Beispiel mit einem polymeren Trägerstoff mit der Copräzipitationsmethode, die in WO 96/38131 angegeben ist, die hierin durch Bezugnahme miteinbezogen ist, in eine Dispersion hinein ausgebildet werden. Die copräzipitierte Dispersion kann mit Hilfsstoffen vermischt, dann zu Tabletten verpresst werden, die fakultativ filmbeschichtet sind.
  • Die Verbindungen von Strukturformel (I) wurden auf eine Fähigkeit, PDE5 zu hemmen, getestet. Die Fähigkeit einer Verbindung, PDE5-Aktivität zu hemmen, steht im Zusammenhang mit dem IC50-Wert für die Verbindung, d.h. die Inhibitorkonzentration, die für 50% Hemmung der Enzymaktivität erforderlich ist. Der IC50-Wert für Verbindungen von Strukturformel (I) wurden unter Verwendung von rekombinanter menschlicher PDE5 bestimmt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen typischerweise einen IC50-Wert gegen rekombinante menschlische PDE5 von weniger als etwa 50 μM und vorzugsweise weniger als etwa 25 μM und bevorzugter weniger als 15 μM. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen typischerweise einen IC50-Wert gegen rekombinante menschliche PDE5 von weniger als etwa 1 μM und oft weniger als etwa 0,05 μM. Um den vollen Vorteil der vorliegenden Erfindung zu erreichen, hat ein vorliegender PDE5-Inhibitor eine IC50 von etwa 0,1 nM bis etwa 15 μM.
  • Die Herstellung rekombinanter menschlicher PDEs und die IC50-Bestimmung können mit im Stand der Technik gut bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielhafte Methoden sind wie folgt beschrieben:
  • EXPRESSION VON MENSCHLICHEN PDEs
  • Expression in Saccharomyces cerevisae (Hefe)
  • Rekombinante Produktion von menschlicher PDE1B, PDE2, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 und PDE7 wurde in ähnlicher Weise zu derjenigen durchgeführt, die in Beispiel 7 von U.S.-Patent Nr. 5,702,936 beschrieben ist, das hierin durch Bezugnahme miteinbezogen wird, mit der Ausnahme, daß der eingesetzte Hefetransformationsvektor, der vom Basis-ADH2-Plasmid abgeleitet ist, beschrieben in Price et al., Methods in Enzymology, 185, S. 308–318 (1990), Hefe-ADH2-Promotor- und -Terminatorsequenzen enthielt und der Saccharomyces cerevisae-Wirt der Protease-defizitäre Stamm BJ2-54 war, hinterlegt am 31. August 1998 bei der American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, unter Zugangsnummer ATCC 74465. Transformierte Wirtszellen wurden in 2 × SC-leu-Medium, pH 6,2, mit Spurenmetallen und Vitaminen, angezogen. Nach 24 Stunden wurde YEP-Medium enthaltendes Glycerol bis zu einer Endkonzentration von 2 × YET/3% Glycerol zugegeben. Ungefähr 24 Std. später wurden Zellen geerntet, gewaschen und bei –70°C aufbewahrt.
  • ZUBEREITUNGEN MENSCHLICHER PHOSPHODIESTERASE
  • Bestimmungen der Phosphodiesterase-Aktivität
  • Phosphodiesterase-Aktivität der Zubereitungen wurde wie folgt bestimmt. PDE-Tests, die eine Kohletrenntechnik einsetzten, wurden durchgeführt, im wesentlichen wie beschrieben in Loughney et al. (1996). In diesem Test wandelt PDE-Aktivität [32P]cAMP oder [32P]cGMP in das entsprechende [32P]5'-AMP oder [32P]5'-GMP im Verhältnis zur vorliegenden Menge der PDE-Aktivität um. Das [32P]5'-AMP oder [32P]5'-GMP wurde dann durch die Wirkung von Schlangengift-5'-Nukleotidase in freies [32P]Phosphat und nicht-markiertes Adenosin oder Guanosin umgewandelt. Daher ist die Menge an freigesetztem [32P]Phosphat proportional zur Enzymaktivität. Der Test wurde bei 30°C in einer 100 μl Reaktionsmischung durchgeführt, die (Endkonzentrationen) 40 mM Tris-HCl (pH 8,0), 1 μM ZnSO4, 5 mM MgCl2 und 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin (BSA) enthielt. PDE-Enzym war in Mengen vorhanden, die < 30% Gesamthydrolyse des Substrats lieferten (lineare Testbedingungen). Der Test wurde durch Zugabe von Substrat (1 mM [32P]cAMP oder -cGMP) initiiert und die Mischung wurde für 12 Minuten inkubiert. Fünfundsiebzig (75) μg Crotalus atrox-Gift wurde dann zugegeben und die Inkubation wurde für 3 Minuten fortgesetzt (15 Minuten insgesamt). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 200 μl Aktivkohle (25 mg/ml Suspension in 0,1 M NaH2PO4, pH 4) gestoppt. Nach Zentrifugation (750 × g für 3 Minuten), um die Kohle absetzen zu lassen, wurde eine Probe des Überstandes für Radioaktivitätsbestimmung in einem Szintillationszähler abgenommen und die PDE-Aktivität wurde berechnet.
  • Reinigung von PDE5 aus S. cerevisiae
  • Zellpellets (29 g) wurden auf Eis mit einem gleichen Volumen Lysepuffer (25 mM Tris-HCl, pH 8, 5 mM MgCl2, 0,25 mM DTT, 1 mM Benzamidin und 10 μM ZnSO4) aufgetaut. Zellen wurden in einem Mikrofluidizer® (Microfluidics Corp.) unter Verwendung von Stickstoff bei 20.000 psi lysiert. Das Lysat wurde zentrifugiert und durch 0,45 μm-Einwegfilter filtriert. Das Filtrat wurde auf eine 150 ml-Säule aus Q SEPHAROSE® Fast-Flow (Pharmacia) aufgebracht. Die Säule wurde mit 1,5 Volumenteilen Puffer A (20 mM Bis-Tris-Propan, pH 6,8, 1 mM MgCl2, 0,25 mM DTT, 10 μM ZnSO4) gewaschen und mit einem Stufengradienten von 125 mM NaCl in Puffer A, gefolgt von einem linearen Gradienten von 125–1000 mM NaCl in Puffer A eluiert. Aktive Fraktionen aus dem linearen Gradienten wurden auf eine 180 ml-Hydroxyapatitsäule in Puffer B (20 mM Bis-Tris-Propan (pH 6,8), 1 mM MgCl2, 0,25 mM DTT, 10 μM ZnSO4 und 250 mM KCl) aufgebracht. Nach dem Beladen wurde die Säule mit 2 Volumenteilen Puffer B gewaschen und mit einem linearen Gradienten von 0–125 mM Kaliumphosphat in Puffer B eluiert. Aktive Fraktionen wurden gepoolt, mit 60% Ammoniumsulfat ausgefällt und in Puffer C (20 mM Bis-Tris-Propan, pH 6,8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT, und 10 μM ZnSO4) resuspendiert. Der Pool wurde auf eine 140 ml-Säule SEPHACRYL® S-300 HR aufgebracht und mit Puffer C eluiert. Aktive Fraktionen wurden auf 50% Glycerol verdünnt und bei –20°C aufbewahrt.
  • Die resultierenden Zubereitungen waren nach SDS-PAGE etwa 85% rein. Diese Zubereitungen hatten spezifische Aktivitäten von etwa 3 μmol cGMP hydrolysiert pro Minute pro Milligramm Protein.
  • Hemmende Wirkung auf cGMP-PDE
  • cGMP-PDE-Aktivität von Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde unter Verwendung eines einstufigen Tests gemessen, der von Wells et al., Biochim. Biophys. Acta, 384, 430 (1975) adaptiert worden war. Das Reaktionsmedium enthielt 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM Magnesiumacetat, 250 μg/ml 5'-Nukleotidase, 1 mM EGTA und 0,15 μm 8-[H3]-cGMP. Sofern nicht anders angegeben, war das verwendete Enzym eine menschliche rekombinante PDE5 (ICOS Corp., Bothell, Washington).
  • Verbindungen der Erfindung wurden in DMSO gelöst, wobei sie letztendlich mit 2% im Test vorlagen. Die Inkubationszeit betrug 30 Minuten, während derer die Gesamtsubstratumwandlung 30% nicht überstieg.
  • Die IC50-Werte für die untersuchten Verbindungen wurden aus Konzentrations-Reaktions-Kurven bestimmt, die typischerweise Konzentrationen verwenden, die von 10 nM bis 10 μM reichten. Tests gegen andere PDE-Enzyme unter Verwendung von Standardmethodik zeigten, daß Verbindungen der Erfindung selektiv auf das cGMP-spezifische PDE-Enzym sind.
  • Biologische Daten
  • Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung typischerweise einen IC50-Wert von weniger als 500 nM (d.h. 0,5 μM) zeigen. In-vitro-Testdaten für repräsentative Verbindungen der Erfindung sind in der folgenden Tabelle angegeben:
    Figure 01040001
    • 1) Gegen Rinderaorta
  • Die Zwischenprodukte zeigen ebenfalls einen niedrigen IC50-Wert von weniger als 900 nM, typischerweise weniger als 1 μM (d.h. 1.000 nM) und oft weniger als 0,5 μM, wie veranschaulicht in der folgenden Zusammenfassung von in-vitro-Testdaten.
    Figure 01040002
    Figure 01050001
    Figure 01060001
    • 1) Gegen Rinderaorta

Claims (30)

  1. Verbindung mit einer Formel
    Figure 01070001
    worin R0, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, C3-8-CycloalkylQ, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, C(=O)NRaSO2Rc, C(=O)C1-4-AlkylenHet, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, ORa, OC1-4-AlkylenC(=O)ORa, OC1-4-AlkylenNRaRb, OC1-4-AlkylenHet, OC1-4-AlkylenORa, OC1-4-AlkylenNRaC(=O)ORb, NRaRb, NRaC1-4-AlkylenNRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRb, N(SO2C1-4-Alkyl)2, NRa(SO2C1-4-Alkyl), Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, SO2NRaRb, SO2Ra, SORa, SRa und OSO2CF3; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C1-3-Alkylenaryl, Aryl-C1-3-alkyl, C(=O)Ra, Aryl, Heteroaryl, C(=O)Ra, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, SO2Ra, SO2NRaRb, S(=O)Ra, S(=O)NRaRb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-Alkylenaryl, substituiert mit einem oder mehreren von SO2NRaRb, NRaRb, C(=O)ORa, NRaSO2CF3, CN, NO2, C(=O)Ra, ORa, C1-4-AlkylenNRaRb und OC1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)C1-4-alkylenaryl, C1-4-AlkylenC(=O)C1-4-alkylenheteroaryl, C1-4-AlkylenC(=O)Het, C1-4-AlkylenC(=O)NRaRb, C1-4-AlkylenORa, C1-4-AlkylenNRaC(=O)Ra, C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenORa, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenC(=O)ORa und C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenC(=O)ORa; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, C1-3-AlkylenHet, C3-8-Cycloalkyl und C3-8-Heterocycloalkyl; Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl und C1-3-Alkylenheteroaryl; Rb ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-3-AlkylenN(Ra)2, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl und Heteroaryl; Rc ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-3-AlkylenN(Ra)2, C1-6-Alkylenaryl, C1-6-AlkylenHet, Halo-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, Het, C1-3-Alkylenheteroaryl, C1-6-AlkylenC(=O)ORa und C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl; oder Ra und Rc zusammengenommen sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthalten kann; Rd ein 5- oder 6-gliedriger Ring oder ein bicyclisches kondensiertes Ringsystem ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der/das Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und der/das entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Re oder Rf substituiert ist; Re ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Cyano, Het, C1-6-Alkyl, C1-6-AlkylenORa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, OC1-4-AlkylenC(=O)ORa, C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenC(=O)ORa, C(=O)NRaSO2Rf, C(=O)C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenNRaRb, C2-6-AlkenylenNRaRb, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRg, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, ORa, OC2-4-AlkylenNRaRb, OC1-4AlkylenCH(ORa)CH2-NRaRb, OC1-4-AlkylenHet, OC2-4-AlkylenORa, OC2-4-AlkylenNRaC(=O)ORb, NRaRb, NRaC1-4-AlkylenNRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRb, N(SO2C1-4-Alkyl)2, NRa(SO2C1-4-Alkyl), SO2NRaRb und OSO2-Trifluormethyl; Rf ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, ORa, C1-6-Alkyl, Nitro und NRaRb; oder Re und Rf zusammengenommen sind, um eine 3- oder 4-gliedrige Alkylen- oder Alkenylenkettenkomponente eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthält; Rg Phenyl oder C4-6-Cycloalkyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Halogen, C(=O)ORa oder ORa; Q O, S oder NRh ist; B O, S oder NRh ist; C O, S oder NRa ist; D CRa oder N ist; E CRa, C(Ra)2 oder NRh ist; und Rh Null ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl und C1-3-Alkylenheteroaryl; Het für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, und der entweder unsubstituiert oder mit C1-4-Alkyl oder C(=O)ORa substituiert ist; n 0 oder 1 ist; q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; t 1, 2, 3 oder 4 ist; und worin entweder: A) X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C(=O), (CH2)tC(=O), C(=O)C≡C, C(=O)C(Ra)=C(Ra), C(=S), SO, SO2, SO2C(Ra)=CRa, CRaRb, CRa=CRa, C(=O)NRa und C(=N-ORa); Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ra, Rd, (CH2)nC(=O)Rc, N(Rb)(CH2)nRc, O(CH2)nRc, N(Rb)C(=O)Rc, C(=O)N(Ra)(Rc), N(Ra)C(=O)Rc,
    Figure 01110001
    und N(Ra)SO2Rc; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, einem unsubstituierten C3-8-Cycloalkylring, einem unsubstituierten oder substituierten C3-8-Heterocycloalkylring, einem unsubstituierten bicyclischen Ring
    Figure 01120001
    worin der ankondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, und Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, Halo-C1-6-alkyl, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, C1-4-AlkylenC(=O)NRaRb, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C3-8-Heterocycloalkenyl, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenQRa, C2-6-AlkenylenQRa, C1-4-AlkylenQC1-4-alkylenQRa,
    Figure 01120002
    und einem Spiro-Substituenten mit einer Struktur
    Figure 01130001
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)Rb, C(=O)ORb, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, C(=O)Het, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylen-C3-8-cycloalkyl, C(=O)NRbSO2Rc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenOC1-6-alkyl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenheteroaryl, NRaRc, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRc, NRa(SO2C1-4-Alkyl), N(SO2C1-4-Alkyl)2, ORa, NRaC(=O)C1-4-AlkylenN(Rb)2, NRaC(=O)C1-4-AlkylenC(=O)ORa, NRa(C=O)C1-3-Alkylenaryl, NRaC(=O)C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl, NRaC(=O)C1-3-AlkylenHet und C(=O)NRaSO2Rb; und die Verbindung nicht ist:
    Figure 01130002
    Figure 01140001
    Figure 01150001
    Figure 01160001
    oder B) (X)n-Y Wasserstoff ist; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, einem unsubstituiertem C3-8-Cycloalkylring, einem unsubstituierten oder substituierten C3-8-Heterocycloalkylring, einem unsubstituierten bicyclischen Ring
    Figure 01170001
    worin der ankondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, und Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, Halo-C1-6-alkyl, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, C1-4-AlkylenC(=O)NRaRb, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C3-8-Heterocycloalkenyl, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenQRa, C2-6-AlkenylenQRa, C1-4-AlkylenQC1-4-alkylenQRa,
    Figure 01170002
    Figure 01180001
    und einem Spiro-Substituenten mit einer Struktur
    Figure 01180002
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)Rb, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, C(=O)Het, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylen-C3-8-cycloalkyl, C(=O)NRbSO2Rc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenOC1-6-alkyl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenheteroaryl, NRaRc, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRc, NRa(SO2C1-4-Alkyl), N(SO2C1-4-Alkyl)2, ORa, NRaC(=O)C1-4-AlkylenN(Rb)2, NRaC(=O)C1-4-AlkylenC(=O)ORa, NRa(C=O)C1-3-Alkylenaryl, NRaC(=O)C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl, NRaC(=O)C1-3-AlkylenHet und C(=O)NRaSO2Rb; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon wobei der Begriff substituiertes Aryl definiert ist als Aryl, das substituiert ist mit einem oder mehreren Halo-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Haloalkyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen; substituiertes Heteroaryl definiert ist als Heteroaryl, das mit einem oder mehreren Halo-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Haloalkyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen substituiert ist; und substituiertes Heterocycloalkyl definiert ist als Heterocycloalkyl, das eine an den Ring gebundene Oxogruppe enthält.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch die Formel
    Figure 01190001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß q 0 ist oder R0 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Het, ORa, C(=O)ORa, C1-4-AlkylenNRaRb, OC(=O)Ra, C(=O)Ra, NRaRb, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-CycloalkylQ, C(=O)NRaRb und C(=O)NRaRc.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus unsubstituiertem oder substituiertem Aryl (sofern (X)n-Y nicht Wasserstoff ist), unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, C1-4-AlkylenQRa, C1-4-AlkylenQC1-4-alkylenQRa, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyl,
    Figure 01200001
  5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 das unsubstituierte bicyclische Ringsystem
    Figure 01200002
    ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R1
    Figure 01200003
    ist und daß p eine ganze Zahl 1 oder 2 ist und G unabhängig C(Ra)2, O, S oder NRa sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nur für A) R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 01210001
    oder für A) oder B) R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 01220001
    Figure 01230001
  8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl, ORa, NRaRb, NRaRc, C1-4-AlkylenHet, C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-Alkylenaryl, C1-4-AlkylenC-(=O)C1-4-alkylenaryl, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, C1-4-AlkylenC(=O)NRaRb, C1-4-AlkylenC(=O)NRaRc, C1-4-AlkylenC(=O)Het, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenNRaRc, C1-4-AlkylenNRaC(=O)Ra und C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenORa.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; C1-4-Alkylenheteroaryl, worin die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzimidazol, einem Triazol und Imidazol; C1-4-AlkylenHet, worin Het ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Piperazin, Morpholin, Pyrrolidin, Pyrrolidon, Tetrahydrofuran, Piperidin,
    Figure 01240001
    C1-4-Alkylen-C6H5, entweder unsubstituiert oder substituiert mit einer bis drei Gruppen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)ORa, NRaRb, NRaSO2CF3, SO2NRaRb, CN, ORa, C(=O)Ra, C1-4-AlkylenNRaRb, Nitro, OC1-4-Alkylenaryl und OC1-4-AlkylenNRaRb; C1-4-AlkylenC(=O)-benzyl; C1-4-AlkylenC(=O)ORa; C1-4-AlkylenC(=O)NRaRb; C1-4-AlkylenC(=O)NRaRc; C1-4-AlkylenHet; NRaRb; OH; OC1-4-Alkyl; C6H5; C1-4-AlkylenNRaRb; C1-4-AlkylenORa; C1-4-AlkylenNHC(=O)Ra; und C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenORa.
  10. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, C(=O)ORa, C(=O)Ra, Wasserstoff, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)NRaRc, Aryl und Heteroaryl.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)ORa, C(=O)Ra, C(=O)NRaC1-4-AlkylenOC1-6-alkyl, C(=O)NRaC1-4-Alkylen-C3-8-cycloalkyl, C(=O)Het,
    Figure 01250001
    C(=O)NRaC1-4-Alkylenheteroaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenaryl, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)NRaRc und C(=S)NRaRc.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl und Heteroaryl.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n 0 ist oder X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C(=O), C(=O)CRa=CRa, (CH2)tC=O, C(=S) und C(=N-ORa).
  14. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ra, Rd, N(Rb)(CH2)nRc, N(Rb)C(=O)Rc und N(Ra)C(=O)Rc.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß q 0 ist oder R0 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, Methyl, Trifluormethyl und Trifluormethyl; für A) oder B) R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 01260001
    nur für A) R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 01260002
    Figure 01270001
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C(=O)NRaRc und C1-4-AlkylenHet; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)OC2H5, C(=O)OCH3, C(=O)NHCH2C6H5, C(=O)NH(CH2)2C6H5, C(=O)NHC6H5, C(=O)NH2, C(=O)N(CH3)2, C(=S)N(CH3)2, C(=O)NH(CH2)2CH3, C(=O)N(CH2)3CH3, C(=O)NHCH3, C(=O)NHCH(CH3)2, C(=O)NH(CH2)3OCH3,
    Figure 01280001
    Figure 01290001
    Figure 01300001
    Figure 01310001
    Figure 01320001
    und R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß q 0 ist, R2 Wasserstoff ist und R4 Wasserstoff oder Methyl ist.
  17. Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 01330001
    Figure 01340001
    Figure 01350001
    Figure 01360001
    Figure 01370001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
  18. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 01370002
    Figure 01380001
    Figure 01390001
    Figure 01400001
    Figure 01410001
    Figure 01420001
    Figure 01430001
    Figure 01440001
    Figure 01450001
    Figure 01460001
    Figure 01470001
    Figure 01480001
    Figure 01490001
    Figure 01500001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff umfaßt.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 oder Zusammensetzung nach Anspruch 19 zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren.
  21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung männlicher erektiler Dysfunktion in einem männlichen Tier.
  22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung weiblicher Erregungsstörung in einem weiblichen Tier.
  23. Verwendung nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung eine orale Behandlung ist.
  24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustandes in einem männlichen oder weiblichen Tier, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus stabiler Angina, instabiler Angina, varianter Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, malignem Bluthochdruck, Phäochromocytom, akutem Atemnotsyndrom, kongestivem Herzversagen, akutem Nierenversagen, chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, einem Zustand verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit, einer peripheren Gefäßerkrankung, einer Gefäßstörung, Thrombocythämie, einer entzündlichen Erkrankung, Myocardinfarkt, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Astma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom, peptischem Ulcus, einer Darmbeweglichkeitsstörung, postperkutaner transluminaler Koronarangioplastik, Karotidenangioplastik, Transplantatstenose nach Bypassoperation, Osteoporose, Frühgeburt, benigner Prostatahypertrophie und Reizdarmsyndrom.
  25. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung männlicher erektiler Dysfunktion oder weiblicher Erregungsstörung.
  26. Verwendung einer Verbindung mit einer Formel:
    Figure 01520001
    Figure 01530001
    oder
    Figure 01540001
    worin R0, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, C3-8-CycloalkylQ, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, C(=O)NRaSO2Rc, C(=O)C1-4-AlkylenHet, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, ORa, OC1-4-AlkylenC(=O)ORa, OC1-4-AlkylenNRaRb, OC1-4-AlkylenHet, OC1-4-AlkylenORa, OC1-4-AlkylenNRaC(=O)ORb, NRaRb, NRaC1-4-AlkylenNRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRb, N(SO2C1-4-Alkyl)2, NRa(SO2C1-4-Alkyl), Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, SO2NRaRb, SO2Ra, SORa, SRa und OSO2CF3; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C1-3-Alkylenaryl, Aryl-C1-3-alkyl, C(=O)Ra, Aryl, Heteroaryl, C(=O)Ra, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, SO2Ra, SO2NRaRb, S(=O)Ra, S(=O)NRaRb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-Alkylenaryl, substituiert mit einem oder mehreren von SO2NRaRb, NRaRb, C(=O)ORa, NRaSO2CF3, CN, NO2, C(=O)Ra, ORa, C1-4-AlkylenNRaRb und OC1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)C1-4-alkylenaryl, C1-4-AlkylenC(=O)C1-4-alkylenheteroaryl, C1-4-AlkylenC(=O)Het, C1-4-AlkylenC(=O)NRaRb, C1-4-AlkylenORa, C1-4-AlkylenNRaC(=O)Ra, C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenORa, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenC(=O)ORa und C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenC(=O)ORa; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, C1-3-AlkylenHet, C3-8-Cycloalkyl und C3-8-Heterocycloalkyl; Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl und C1-3-Alkylenheteroaryl; Rb ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-3-AlkylenN(Ra)2, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl und Heteroaryl; Rc ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-3-AlkylenN(Ra)2, C1-6-Alkylenaryl, C1-6-AlkylenHet, Halo-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, Het, C1-3-Alkylenheteroaryl, C1-6-AlkylenC(=O)ORa und C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl; oder Ra und Rc zusammengenommen sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthalten kann; Rd ein 5- oder 6-gliedriger Ring oder ein bicyclisches kondensiertes Ringsystem ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der/das Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und der/das entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Re oder Rf substituiert ist; Re ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Cyano, Het, C1-6-Alkyl, C1-6-AlkylenORa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, OC1-4-AlkylenC(=O)ORa, C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenC(=O)ORa, C(=O)NRaSO2Rf, C(=O)C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenNRaRb, C2-6-AlkenylenNRaRb, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRg, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, ORa, OC2-4-AlkylenNRaRb, OC1-4-AlkylenCH(ORa)CH2-NRaRb, OC1-4-AlkylenHet, OC2-4-AlkylenORa, OC2-4-AlkylenNRaC(=O)ORb, NRaRb, NRaC1-4AlkylenNRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRb, N(SO2C1-4-Alkyl)2, NRa(SO2C1-4-Alkyl), SO2NRaRb und OSO2-Trifluormethyl; Rf ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, ORa, C1-6-Alkyl, Nitro und NRaRb; oder Re und Rf zusammengenommen sind, um eine 3- oder 4-gliedrige Alkylen- oder Alkenylenkettenkomponente eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthält; Rg Phenyl oder C4-6-Cycloalkyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Halogen, C(=O)ORa oder ORa; Q O, S oder NRh ist; B O, S oder NRh ist; C O, S oder NRa ist; D CRa oder N ist; E CRa, C(Ra)2 oder NRh ist; und Rh Null ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl und C1-3-Alkylenheteroaryl; Het für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, und der entweder unsubstituiert oder mit C1-4-Alkyl oder C(=O)ORa substituiert ist; n 0 oder 1 ist; q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; t 1, 2, 3 oder 4 ist; (X)n-Y Wasserstoff ist, R1 unsubstituiertes oder substituiertes Aryl ist, wobei substituiertes Aryl definiert ist als Aryl, das substituiert ist mit einem oder mehreren Halo-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Haloalkyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C(=O)Rb, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, C(=O)Het, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylen-C3-8-cycloalkyl, C(=O)NRbSO2Rc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenOC1-6-alkyl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenheteroaryl, NRaRc, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRc, NRa(SO2C1-4-Alkyl), N(SO2C1-4-Alkyl)2, ORa, NRaC(=O)C1-4-AlkylenN(Rb)2, NRaC(=O)C1-4-AlkylenC(=O)ORa, NRa(C=O)C1-3-Alkylenaryl, NRaC(=O)C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl, NRaC(=O)C1-3-AlkylenHet und C(=O)NRaSO2Rb; und pharmazeutisch annehmbarer Salze und Solvate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung männlicher erektiler Dysfunktion in einem männlichen Tier.
  27. Verwendung einer Verbindung mit der Formel:
    Figure 01590001
    Figure 01600001
    Figure 01610001
    worin R0, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, C3-8-CycloalkylQ, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, C(=O)NRaSO2Rc, C(=O)C1-4-AlkylenHet, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, ORa, OC1-4-AlkylenC(=O)ORa, OC1-4-AlkylenNRaRb, OC1-4-AlkylenHet, OC1-4-AlkylenORa, OC1-4-AlkylenNRaC(=O)ORb, NRaRb, NRaC1-4-AlkylenNRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRb, N(SO2C1-4-Alkyl)2, NRa(SO2C1-4-Alkyl), Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, SO2NRaRb, SO2Ra, SORa, SRa und OSO2CF3; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C1-3-Alkylenaryl, Aryl-C1-3-alkyl, C(=O)Ra, Aryl, Heteroaryl, C(=O)Ra, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, SO2Ra, SO2NRaRb, S(=O)Ra, S(=O)NRaRb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-Alkylenaryl, substituiert mit einem oder mehreren von SO2NRaRb, NRaRb, C(=O)ORa, NRaSO2CF3, CN, NO2, C(=O)Ra, ORa, C1-4-AlkylenNRaRb und OC1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)C1-4-alkylenaryl, C1-4-AlkylenC(=O)C1-4-alkylenheteroaryl, C1-4-AlkylenC(=O)Het, C1-4-AlkylenC(=O)NRaRb, C1-4-AlkylenORa, C1-4-AlkylenNRaC(=O)Ra, C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenORa, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenC(=O)ORa und C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenC(=O)ORa; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, C1-3-AlkylenHet, C3-8-Cycloalkyl und C3-8-Heterocycloalkyl; Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl und C1-3-Alkylenheteroaryl; Rb ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-3-AlkylenN(Ra)2, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl und Heteroaryl; Rc ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-3-AlkylenN(Ra)2, C1-6-Alkylenaryl, C1-6-AlkylenHet, Halo-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, Het, C1-3-Alkylenheteroaryl, C1-6-AlkylenC(=O)ORa und C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl; oder Ra und Rc zusammengenommen sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthalten kann; Rd ein 5- oder 6-gliedriger Ring oder ein bicyclisches kondensiertes Ringsystem ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der/das Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und der/das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Re oder Rf substituiert ist; Re ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Cyano, Het, C1-6-Alkyl, C1-6-AlkylenORa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, OC1-4-AlkylenC(=O)ORa, C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenC(=O)ORa, C(=O)NRaSO2Rf, C(=O)C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenNRaRb, C2-6-AlkenylenNRaRb, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRg, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, ORa, OC2-4-AlkylenNRaRb, OC1-4-AlkylenCH(ORa)CH2-NRaRb OC1-4-AlkylenHet, OC2-4-AlkylenORa, OC2-4-AlkylenNRaC(=O)ORb, NRaRb, NRaC1-4-AlkylenNRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRb N(SO2C1-4-Alkyl)2, NRa(SO2C1-4-Alkyl), SO2NRaRb, und OSO2-Trifluormethyl; Rf ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, ORa, C1-6-Alkyl, Nitro und NRaRb; oder Re und Rf zusammengenommen sind, um eine 3- oder 4-gliedrige Alkylen- oder Alkenylenkettenkomponente eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthält; Rg Phenyl oder C4-6-Cycloalkyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Halogen, C(=O)ORa oder ORa; Q O, S oder NRh ist; B O, S oder NRh ist; C O, S oder NRa ist; D CRa oder N ist; E CRa, C(Ra)2 oder NRh ist; und Rh Null ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl und C1-3-Alkylenheteroaryl; Het für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, und der unsubstituiert oder mit C1-4-Alkyl oder C(=O)ORa substituiert ist; n 0 oder 1 ist; q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; t 1, 2, 3 oder 4 ist; (X)n-Y Wasserstoff ist, R1 unsubstituiertes oder substituiertes Aryl ist, wobei substituiertes Aryl definiert ist als Aryl, das substituiert ist mit einem oder mehreren Halo-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Haloalkyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)Rb, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, C(=O)Het, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylen-C3-8-cycloalkyl, C(=O)NRbSO2Rc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenOC1-6-alkyl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenheteroaryl, NRaRc, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRc, NRa(SO2C1-4-Alkyl), N(SO2C1-4-Alkyl)2, ORa, NRaC(=O)C1-4-AlkylenN(Rb)2, NRaC(=O)C1-4-AlkylenC(=O)ORa, NRa(C=O)C1-3-Alkylenaryl, NRaC(=O)C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl, NRaC(=O)C1-3-AlkylenHet und C(=O)NRaSO2Rb; und pharmazeutisch annehmbarer Salze und Solvate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung weiblicher Erregungsstörung in einem weiblichen Tier.
  28. Verwendung nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung eine orale Behandlung ist.
  29. Verwendung einer Verbindung mit einer Formel:
    Figure 01660001
    Figure 01670001
    worin R0, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, C3-8-CycloalkylQ, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, C(=O)NRaSO2Rc, C(=O)C1-4-AlkylenHet, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, ORa, OC1-4-AlkylenC(=O)ORa, OC1-4-AlkylenNRaRb, OC1-4-AlkylenHet, OC1-4-AlkylenORa, OC1-4-AlkylenNRaC(=O)ORb, NRaRb, NRaC1-4-AlkylenNRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRb, N(SO2C1-4-Alkyl)2, NRa(SO2C1-4-Alkyl), Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, SO2NRaRb, SO2Ra, SORa, SRa und OSO2CF3; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C1-3-Alkylenaryl, Aryl-C1-3-alkyl, C(=O)Ra, Aryl, Heteroaryl, C(=O)Ra, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, SO2Ra, SO2NRaRb, S(=O)Ra, S(=O)NRaRb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-Alkylenaryl, substituiert mit einem oder mehreren von SO2NRaRb, NRaRb, C(=O)ORa, NRaSO2CF3, CN, NO2, C(=O)Ra, ORa, C1-4-AlkylenNRaRb und OC1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)C1-4-alkylenaryl, C1-4-AlkylenC(=O)C1-4-alkylenheteroaryl, C1-4-AlkylenC(=O)Het, C1-4-AlkylenC(=O)NRaRb, C1-4-AlkylenORa, C1-4-AlkylenNRaC(=O)Ra, C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenORa, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenC(=O)ORa und C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenC(=O)ORa; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, C1-3-AlkylenHet, C3-8-Cycloalkyl und C3-8-Heterocycloalkyl; Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl und C1-3-Alkylenheteroaryl; Rb ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-3-AlkylenN(Ra)2, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl und Heteroaryl; Rc ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-3-AlkylenN(Ra)2, C1-6-Alkylenaryl, C1-6-AlkylenHet, Halo-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, Het, C1-3-Alkylenheteroaryl, C1-6-AlkylenC(=O)ORa und C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl; oder Ra und Rc zusammengenommen sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthalten kann; Rd ein 5- oder 6-gliedriger Ring oder ein bicyclisches kondensiertes Ringsystem ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der/das Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und der/das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Re oder Rf substituiert ist; Re ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Cyano, Het, C1-6-Alkyl, C1-6-AlkylenORa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, OC1-4-AlkylenC(=O)ORa, C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenC(=O)ORa, C(=O)NRaSO2Rf, C(=O)C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenNRaRb, C2-6-AlkenylenNRaRb, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRg, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, ORa, OC2-4-AlkylenNRaRb, OC1-4-AlkylenCH(ORa)CH2-NRaRb+, OC1-4-AlkylenHet, OC2-4-AlkylenORa, OC2-4-AlkylenNRaC(=O)ORb, NRaRb, NRaC1-4-AlkylenNRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRb, N(SO2C1-4-Alkyl)2, NRa(SO2C1-4-Alkyl), SO2NRaRb und OSO2-Trifluormethyl; Rf ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, ORa, C1-6-Alkyl, Nitro und NRaRb; oder Re und Rf zusammengenommen sind, um eine 3- oder 4-gliedrige Alkylen- oder Alkenylenkettenkomponente eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthält; Rg Phenyl oder C4-6-Cycloalkyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Halogen, C(=O)ORa oder ORa; Q O, S oder NRh ist; B O, S oder NRh ist; C O, S oder NRa ist; D CRa oder N ist; E CRa, C(Ra)2 oder NRh ist; und Rh Null ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl und C1-3-Alkylenheteroaryl; Het für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, und der unsubstituiert oder mit C1-4-Alkyl oder C(=O)ORa substituiert ist; n 0 oder 1 ist; q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; t 1, 2, 3 oder 4 ist; (X)n-Y Wasserstoff ist, R1 unsubstituiertes oder substituiertes Aryl ist, wobei substituiertes Aryl definiert ist als Aryl, das substituiert ist mit einem oder mehreren Halo-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Haloalkyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C(=O)Rb, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, C(=O)Het, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylen-C3-8-cycloalkyl, C(=O)NRbSO2Rc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenOC1-6-alkyl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenheteroaryl, NRaRc, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRc, NRa(SO2C1-4-Alkyl), N(SO2C1-4-Alkyl)2, ORa, NRaC(=O)C1-4-AlkylenN(Rb)2, NRaC(=O)C1-4-AlkylenC(=O)ORa, NRa(C=O)C1-3-Alkylenaryl, NRaC(=O)C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl, NRaC(=O)C1-3-AlkylenHet und C(=O)NRaSO2Rb; und pharmazeutisch annehmbarer Salze und Solvate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustandes in einem männlichen oder weiblichen Tier, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus stabiler Angina, instabiler Angina, varianter Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, malignem Bluthochdruck, Phäochromocytom, akutem Atemnotsyndrom, kongestivem Herzversagen, akutem Nierenversagen, chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, einem Zustand verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit, einer peripheren Gefäßerkrankung, einer Gefäßstörung, Thrombocythämie, einer entzündlichen Erkrankung, Myocardinfarkt, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Astma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom, peptischem Ulcus, einer Darmbeweglichkeitsstörung, postperkutaner transluminaler Koronarangioplastik, Karotidenangioplastik, Transplantatstenose nach Bypassoperation, Osteoporose, Frühgeburt, benigner Prostatahypertrophie und Reizdarmsyndrom.
  30. Verwendung einer Verbindung mit der Formel:
    Figure 01730001
    Figure 01740001
    oder
    Figure 01750001
    worin R0, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halo, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, C3-8-CycloalkylQ, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, C(=O)NRaSO2Rc, C(=O)C1-4-AlkylenHet, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, ORa, OC1-4-AlkylenC(=O)ORa, OC1-4-AlkylenNRaRb, OC1-4-AlkylenHet, OC1-4-AlkylenORa, OC1-4-AlkylenNRaC(=O)ORb, NRaRb, NRaC1-4-AlkylenNRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRb, N(SO2C1-4-Alkyl)2, NRa(SO2C1-4-Alkyl), Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, SO2NRaRb, SO2Ra, SORa, SRa und OSO2CF3; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C1-3-Alkylenaryl, Aryl-C1-3-alkyl, C(=O)Ra, Aryl, Heteroaryl, C(=O)Ra, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, SO2Ra, SO2NRaRb, S(=O)Ra, S(=O)NRaRb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-Alkylenaryl, substituiert mit einem oder mehreren von SO2NRaRb, NRaRb, C(=O)ORa, NRaSO2CF3, CN, NO2, C(=O)Ra, ORa, C1-4-AlkylenNRaRb und OC1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-Alkylenheteroaryl, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)C1-4- alkylenaryl, C1-4-AlkylenC(=O)C1-4-alkylenheteroaryl, C1-4-AlkylenC(=O)Het, C1-4-AlkylenC(=O)NRaRb, C1-4-AlkylenORa, C1-4-AlkylenNRaC(=O)Ra, C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenORa, C1-4-AlkylenNRaRb, C1-4-AlkylenC(=O)ORa und C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenC(=O)ORa; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, ArylC1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, C1-3-AlkylenHet, C3-8-Cycloalkyl und C3-8-Heterocycloalkyl; Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-3-alkyl und C1-3-Alkylenheteroaryl; Rb ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-3-AlkylenN(Ra)2, Aryl, Aryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl und Heteroaryl; Rc ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-3-AlkylenN(Ra)2, C1-6-Alkylenaryl, C1-6-AlkylenHet, Halo-C1-6-alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocycloalkyl, Het, C1-3-Alkylenheteroaryl, C1-6-AlkylenC(=O)ORa und C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl; oder Ra und Rc zusammengenommen sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthalten kann; Rd ein 5- oder 6-gliedriger Ring oder ein bicyclisches kondensiertes Ringsystem ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der/das Kohlenstoffatome und fakultativ ein bis drei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und der/das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Re oder Rf substituiert ist; Re ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Cyano, Het, C1-6-Alkyl, C1-6-AlkylenORa, C(=O)Ra, OC(=O)Ra, C(=O)ORa, C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenC(=O)ORa, OC1-4-AlkylenC(=O)ORa, C1-4-AlkylenOC1-4-alkylenC(=O)ORa, C(=O)NRaSO2Rf, C(=O)C1-4-AlkylenHet, C1-4-AlkylenNRaRb, C2-6-AlkenylenNRaRb, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRg, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORb, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, ORa, OC2-4-AlkylenNRaRb, OC1-4-AlkylenCH(ORa)CH2-NRaRb, OC1-4-AlkylenHet, OC2-4-AlkylenORa, OC2-4-AlkylenNRaC(=O)ORb, NRaRb, NRaC1-4-AlkylenNRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRb, N(SO2C1-4-Alkyl)2, NRa(SO2C1-4-Alkyl), SO2NRaRb und OSO2-Trifluormethyl; Rf ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, ORa, C1-6-Alkyl, Nitro und NRaRb; oder Re und Rf zusammengenommen sind, um eine 3- oder 4-gliedrige Alkylen- oder Alkenylenkettenkomponente eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes zu bilden, der fakultativ wenigstens ein Heteroatom enthält; Rg Phenyl oder C4-6-Cycloalkyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Halogen, C(=O)ORa oder ORa; Q O, S oder NRh ist; B O, S oder NRh ist; C O, S oder NRa ist; D CRa oder N ist; E CRa, C(Ra)2 oder NRh ist; und Rh Null ist oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylenaryl und C1-3-Alkylenheteroaryl; Het für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, der wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, und der entweder unsubstituiert oder mit C1-4-Alkyl oder C(=O)ORa substituiert ist; n 0 oder 1 ist; q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; t 1, 2, 3 oder 4 ist; (X)n-Y Wasserstoff ist, R1 unsubstituiertes oder substituiertes Aryl ist, wobei substituiertes Aryl definiert ist als Aryl, das substituiert ist mit einem oder mehreren Halo-, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Haloalkyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C(=O)Rb, C(=O)NRaRb, C(=O)NRaRv, C(=S)NRaRb, C(=S)NRaRc, C(=O)Het, C(=O)NRaC1-4-AlkylenORa, C(=O)NRaC1-4-AlkylenHet, C(=O)C1-4-Alkylenaryl, C(=O)C1-4-Alkylenheteroaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenaryl, C(=O)NRaC1-4-Alkylen-C3-8-cycloalkyl, C(=O)NRbSO2Rc, C(=O)NRaC1-4-AlkylenOC1-6-alkyl, C(=O)NRaC1-4-Alkylenheteroaryl, NRaRc, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRaRc, NRa(SO2C1-4-Alkyl), N(SO2C1-4-Alkyl)2, ORa, NRaC(=O)C1-4-AlkylenN(Rb)2, NRaC(=O)C1-4-AlkylenC(=O)ORa, NRa(C=O)C1-3-Alkylenaryl, NRaC(=O)C1-3-Alkylen-C3-8-heterocycloalkyl, NRaC(=O)C1-3-AlkylenHet und C(=O)NRaSO2Rb; und pharmazeutisch annehmbarer Salze und Solvate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung männlicher erektiler Dysfunktion oder weiblicher Erregungsstörung.
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