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DE60206171T2 - Kaliumkanal-modulierende imidazolderivate - Google Patents

Kaliumkanal-modulierende imidazolderivate Download PDF

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DE60206171T2
DE60206171T2 DE60206171T DE60206171T DE60206171T2 DE 60206171 T2 DE60206171 T2 DE 60206171T2 DE 60206171 T DE60206171 T DE 60206171T DE 60206171 T DE60206171 T DE 60206171T DE 60206171 T2 DE60206171 T2 DE 60206171T2
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imidazole
biphenyl
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linear
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Jacques Pommier
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Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue die Natriumkanäle modulierende Imidazolderivate, ihre Herstellung und ihre therapeutischen Verwendungen.
  • Die Natriumkanäle modulierende Verbindungen sind sehr geeignet für therapeutische Verwendungen, wie z.B.:
    • • Behandlung oder Vorbeugung von Schmerz und insbesondere:
    • – neuropathische Schmerzen, wie Trigeminusneuralgie, mit viralen oder retroviralen Krankheiten verbundene Schmerzen (z.B. mit Herpes verbundene Schmerzen, wie postherpetischer Schmerz, mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (Aids) verbundene Schmerzen oder mit Gürtelrose verbundene Schmerzen), diabetische Neuropathien, Glossopharyngeus-Neuralgien, Radikulopathien und sekundäre Neuropathien bei metastatischen Infiltrationen, Adiposis Dolorosa und mit Verbrennungen verbundene Schmerzen,
    • – Migräne,
    • – postoperative Schmerzen,
    • – zentrale Schmerzen in der Folge von zerebralen Gefäßerkrankungen, Thalamusverletzungen und Plaque-Sklerose,
    • – chronische Schmerzen, und
    • – mit Krebs verbundene Schmerzen;
    • • Behandlung der Epilepsie;
    • • Behandlung von Herzrhythmusstörungen;
    • • Behandlung von mit Neurodegeneration verbundenen Störungen, insbesondere:
    • – zerebrale Gefäßerkrankungen,
    • – zerebrales Trauma, und
    • – neurodegenerative Krankheiten wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und amyotrophe Lateralsklerose;
    • • Behandlung von Depression und manischer Depression;
    • • Behandlung des Reizdarmsyndroms;
    • • Behandlung von diabetischen Retinopathien.
  • Die Verbindungen, die der allgemeinen Formel (I), wie sie weiter unten definiert wird, entsprechen, sind Natriumkanal-Modulatoren und können deshalb für die Behandlung der oben genannten Krankheiten/Störungen/Beschwerden eingesetzt werden.
  • Die Patentanmeldung PCT WO 95/00493 beschreibt Synthesezwischenprodukte der allgemeinen Formel (A1)
    Figure 00020001
    in der:
    R8 insbesondere einen Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt, oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylalkylrest darstellt;
    und R9 und R10 insbesondere unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt, oder einen Phenylrest darstellen, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, die insbe sondere aus einem Wasserstoffatom und einem Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind.
  • Es wird jedoch keine pharmakologische Eigenschaft dieser Verbindungen beschrieben.
  • Das Patent US 5,840,721 beschreibt Mittel, die für die Wiederherstellung der Sensibilität von Krebszellen, die gegenüber der Behandlung durch Chemotherapiemittel resistent sind, geeignet sind, wobei diese Mittel der allgemeinen Formel (A2) entsprechen
    Figure 00030001
    in der:
    R1 insbesondere einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest darstellt;
    R2 und R3 insbesondere unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt, oder einen Phenylrest darstellen, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, die insbesondere aus einem Wasserstoffatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind;
    und R4 insbesondere ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Die Patentanmeldung PCT WO 00/57877 beschreibt die Natriumkanäle blockierende Mittel und insbesondere diejenigen der allgemeinen Formel (A3)
    Figure 00040001
    in der:
    R1 insbesondere ein Wasserstoffatom darstellt;
    R2 und R3 insbesondere unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest oder einen Arylrest darstellen,
    X O, S oder einen Rest NR15 darstellt, in dem R15 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Cycloalkylrest darstellt,
    und R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 und R13 (insbesondere) unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom und einen Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxyrest darstellen.
  • Die Patentanmeldung PCT WO 01/26656 beschreibt die Natriumkanäle modulierende Mittel und insbesondere diejenigen der allgemeinen Formel (A4)
    Figure 00040002
    in der:
    A (insbesondere) einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Biphenylrest darstellt;
    B (insbesondere) ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt;
    X (insbesondere) NR38 darstellt, wobei R38 insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist;
    Ω einen der Reste NR46R47 oder OR48 darstellt, in denen R46 und R47 (insbesondere) unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest darstellen und R48 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt.
  • Wie in zahlreichen älteren Schriften, die in der Patentanmeldung PCT WO 00/57877 genannt werden, scheint jedoch die Einheit Phenoxyphenyl (X stellt 0 dar) oder Phenylthiophenyl (X stellt S dar) oder Anilinophenyl (X stellt NR15 dar) eines der wesentlichen Elemente zum Erreichen einer die Natriumkanäle modulierenden Wirkung zu sein.
  • Die Patentanmeldung PCT WO 00/71120 beschreibt ferner Mittel mit antibakterieller Wirkung, die insbesondere der allgemeinen Formel (A5) entsprechen
    Figure 00050001
    in der:
    R1 einen Rest C1-4-Alkyl, Ar, 2-Thienyl oder 3-Thienyl darstellt;
    R2 einen Rest C1-4-Alkyl, Ar darstellt;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; und
    Ar Phenyl oder Naphtyl darstellt, das gegebenenfalls 1- bis 4-fach substituiert ist mit Substituenten, wie C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, CF3, F, Cl, Br, I, Phenyl oder Methylendioxy,
    wobei diese Substituenten durch chemische Synthese erhalten werden können und stabil sind.
  • Die Patentanmeldung PCT WO 01/44201 beschreibt Antagonisten des Neuropeptid Y- Y5-Rezeptors, die insbesondere der allgemeinen Formel (A6) entsprechen
    Figure 00060001
    in der:
    R (insbesondere) einen der Reste C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl(C1-C6)-Alkyl oder Heteroaryl(C1-C6)-Alkyl oder den Rest
    Figure 00060002
    darstellt,
    wobei R9 einen bis drei Substituenten darstellt, die insbesondere ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom und einem der Reste C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, und R10 und R11 (insbesondere) unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom und einem C1-C6-Alkylrest ausgewählt sind;
    X =CH- oder =N- darstellt; und
    Y einen bis drei Substituenten darstellt, die insbesondere ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom oder einem der Reste Trihalogenalkyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl, das mit C3-C7-Cycloalkyl substituiert ist, -OH, -O(C1-C6)Alkyl, -SH, -S(C1-C6) Alkyl oder -CN.
  • Schließlich beschreibt ein Artikel von Suenaga u. Mitarb. (Tetrahedron Letters (2001), 42, 7079–81) die Catharsitoxine D und E, d.h. 2-(2-Methylpropyl)-5-phenylimidazol bzw. 2-(1-Methylpropyl)-5-phenylimidazol. Die biologischen Eigenschaften dieser Toxine müssten jedoch noch untersucht werden.
  • Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00070001
    in der
    R1 einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 3 bis 16 Kohlenstoffatome zählt (und bevorzugt 4 bis 16 Kohlenstoffatome und noch bevorzugter 6 bis 12 Kohlenstoffatome), oder Cycloalkylalkyl darstellt,
    oder R1 einen Aralkylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach an der Arylgruppe mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest;
    R2 einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest;
    oder R2 einen Biphenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 4-fach mit einem oder mehreren Substituenten substitu iert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest;
    R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt;
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen;
    für die Herstellung eines Medikaments verwendet werden, das für die Modulierung der Natriumkanäle bestimmt ist.
  • Unter Alkyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben wird, einen linearen oder verzweigen Alkylrest, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt. Unter Cycloalkyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben wird, ein monocyclisches kohlenstoffhaltiges System, das 3 bis 7 Kohlenstoffatome zählt. Unter Aryl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben wird, einen carbocyclischen Arylrest. Unter carbocyclischem Aryl versteht man ein carbocyclisches System, das mindestens einen aromatischen Ring umfasst (und insbesondere den Phenylrest, der abgekürzt mit Ph bezeichnet werden kann, oder den Naphtylrest).
  • Unter Alkoxy-, Aralkyl- und Cycloalkylalkylresten versteht man die Alkoxy-, Alkyl- und Cycloalkylalkylreste, deren Alkylrest die oben angegebene Bedeutung hat. Unter linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen versteht man insbesondere die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl. Unter Halogenatom versteht man schließlich die Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome.
  • Unter pharmazeutisch annehmbarem Salz versteht man insbesondere Additionssalze von anorganischen Säuren, wie Chlorhydrat, Bromhydrat, Iodhydrat, Sulfat, Phosphat, Diphosphat und Nitrat, oder von organischen Säuren, wie Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Succinat, Citrat, Lactat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Pamoat und Stearat. In den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen auch, wenn sie verwendbar sind, die aus Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid gebildeten Salze. Für weitere Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen wird verwiesen auf "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201–217.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind vorzugsweise so beschaffen, dass sie mindestens eines der folgenden Merkmale besitzen:
    • – R1 stellt einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 3 bis 16 Kohlenstoffatome zählt, oder Cycloalkylalkyl dar, oder R1 stellt einen Aralkylrest dar, der gegebenenfalls an der Arylgruppe 1- bis 3-fach mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Alkylresten ausgewählt sind;
    • – R2 stellt einen Phenylrest dar, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkylrest ausgewählt sind, oder R2 stellt einen. Biphenylrest dar, der gegebenenfalls 1- bis 4-fach mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkylrest ausgewählt sind;
    • – R3 stellt ein Wasserstoffatom dar.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bevorzugter so beschaffen, dass sie mindestens eines der folgenden Merkmale besitzen:
    • – R1 stellt einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 4 bis 16 Kohlenstoffatome zählt, oder einen Cycloalkylalkylrest dar, in dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome zählt, oder R1 stellt einen Aralkylrest dar, bei dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome zählt, wobei der Arylrest gegebenenfalls an der Arylgruppe 1- bis 3-fach mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Alkylresten ausgewählt sind;
    • – R2 stellt einen Phenylrest dar, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkylrest ausgewählt sind, oder R2 stellt einen Biphenylrest dar, der gegebenenfalls 1- bis 4-fach mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist;
    • – R3 stellt ein Wasserstoffatom dar.
  • Noch bevorzugter sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) so beschaffen, dass sie mindestens eines der folgenden Merkmale besitzen:
    • – R1 stellt einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 6 bis 16 Kohlenstoffatome zählt, oder einen Cycloalkylalkylrest dar, bei dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome zählt, oder R1 stellt einen Aralkylrest dar, bei dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome zählt, wobei der Aralkylrest gegebenenfalls an der Arylgruppe 1- bis 3-fach mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Alkylresten ausgewählt sind;
    • – R2 stellt einen Phenylrest dar, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkylrest ausgewählt sind, oder R2 stellt einen Biphenylrest dar, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist;
    • – R3 stellt ein Wasserstoffatom dar.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) so beschaffen, dass R1 einen verzweigten Alkylrest darstellt, der 6 bis 16 Kohlenstoffatome zählt, insbesondere 7 bis 16 Kohlenstoffatome und noch spezieller 8 bis 16 Kohlenstoffatome (und insbesondere 8 bis 12 Kohlenstoffatome). Man bevorzugt insbesondere den Fall, in dem R1 einen Rest -CHR4R5 darstellt, in dem R4 einen Rest -(CH2)p-CH3 darstellt und R5 einen Rest -(CH2)p-CH3 darstellt, wobei p und q solche ganzen Zahlen sind, dass ihre Summe p + q größer als oder gleich 7 und kleiner als oder gleich 16 ist und vorzugsweise größer als oder gleich 8 oder 10 und kleiner als oder gleich 12 oder 16 ist.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ferner so beschaffen, dass R1 einen Cycloalkylalkylrest darstellt, bei dem der Alkylrest vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome zählt (wobei der Cycloalkylrest vorzugsweise ein Cyclohexylrest ist).
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ferner so beschaffen, dass R2 einen Biphenylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem Alkylrest substituiert ist (und vorzugsweise einen Biphenylrest, der mit einem Halogenatom oder einem Alkylrest substituiert ist, insbesondere einem Biphenylrest, der mit einem Halogenatom substituiert ist).
  • Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) insbesondere zur Herstellung eines Medikaments verwendet werden, das zur Behandlung oder Vorbeugung von Schmerz, zur Behandlung oder Vorbeugung von Epilepsie, zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, zur Behandlung von mit Neurodegeneration verbundenen Störungen, zur Behandlung von Depression und manischer Depression, zur Behandlung des Reizdarmsyndroms oder zur Behandlung von diabetischen Retinopathien bestimmt ist. Das hergestellte Medikament ist vorzugsweise für die Behandlung oder Vorbeugung von Schmerz oder Epilepsie (und bevorzugter zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Schmerz) bestimmt.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die oben erwähnten Verwendungen, bei denen die folgenden (in den Beispielen beschriebenen) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) benutzt werden:
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(4-isobutylbenzyl)-1H-imidazol;
    • – 2-Hexyl-4-(4-isobutylphenyl)-1H-imidazol;
    • – 4-Phenyl-2-(3-phenylpropyl)-1H-imidazol;
    • – 2-(1-Pentylhexyl)-4-phenyl-1H-imidazol;
    • – 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-pentylhexyl)-1H-imidazol;
    • – 2-(Cyclohexylmethyl)-4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-pentylhexyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(4-tert-Butylphenyl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(4'-Brom-1,1'-biphenyl-4-yl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(2-cyclohexylethyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-hexyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-[1-(4-isobutylphenyl)ethyl]-1H-imidazol;
    • – 4-(4-Fluorphenyl)-2-[1-(4-isobutylphenyl)ethyl]-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-phenylethyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(cyclohexylmethyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(3-cyclohexylpropyl)-1H-imidazol;
    sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.
  • Für diese Verwendung werden die folgenden Verbindungen bevorzugt:
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(4-isobutylbenzyl)-1H-imidazol;
    • – 2-Hexyl-4-(4-isobutylphenyl)-1H-imidazol;
    • – 2-(1-Pentylhexyl)-4-phenyl-1H-imidazol;
    • – 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-pentylhexyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-pentylhexyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(4-tert-Butylphenyl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(2-cyclohexylethyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-hexyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-[1-(4-isobutylphenyl)ethyl]-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(cyclohexylmethyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(3-cyclohexylpropyl)-1H-imidazol;
    sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) als Medikament
    Figure 00140001
    in der
    R1 einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 3 bis 16 Kohlenstoffatome (und vorzugsweise 4 bis 16 Kohlenstoffatome und noch bevorzugter 6 bis 12 Kohlenstoffatome) zählt, oder einen Cycloalkylalkylrest darstellt,
    oder auch R1 einen Aralkylrest darstellt, der gegebenenfalls an der Arylgruppe 1- bis 3-fach mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind;
    R2 einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind,
    oder auch R2 einen Biphenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 4-fach mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind;
    R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt;
    wobei jedoch zu beachten ist, dass:
    • – wenn R2 einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest, dann R1 weder einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt, noch einen Rest
      Figure 00150001
      darstellt, bei dem R9 von eins bis drei Substituenten darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom und einem linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt, und bei dem R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom und einem linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt;
    • – wenn R2 einen nicht substituierten Biphenylrest darstellt oder wenn R2 einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem der linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyreste, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome zählen, dann R1 nicht einen -(CH2)n-Z-Rest darstellt, in dem n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und Z einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome zählt, oder einen Phenyl- oder Naph tylrest darstellt, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom und einem linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome zählt;
    sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) als Medikamente:
    • – 2-(1-Pentylhexyl)-4-phenyl-1H-imidazol;
    • – 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-pentylhexyl)-1H-imidazol;
    • – 2-(Cyclohexylmethyl)-4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-pentylhexyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(4-tert-Butylphenyl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(4'-Brom-1,1'-biphenyl-4-yl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(2-cyclohexylethyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-[1-(4-isobutylphenyl)ethyl-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-phenylethyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(cyclohexylmethyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(3-cyclohexylpropyl)-1H-imidazol;
    oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Die bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angeführten Präferenzen sind im übrigen mutatis mutandis auf die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) anwendbar.
  • Die Erfindung betrifft ferner als Medikament die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die aus den folgenden Verbindungen ausgewählt sind:
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(4-isobutylbenzyl)-1H-imidazol;
    • – 2-Hexyl-4-(4-isobutylphenyl)-1H-imidazol;
    • – 4-Phenyl-2-(3-phenylpropyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-hexyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(4-Fluorphenyl)-2-[1-(4-isobutylphenyl)ethyl]-1H-imidazol;
    und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00170001
    in der
    R1 einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 3 bis 16 Kohlenstoffatome (und vorzugsweise 4 bis 16 Kohlenstoffatome und noch bevorzugter 6 bis 12 Kohlenstoffatome) zählt, oder einen Cycloalkylalkylrest darstellt,
    oder auch R1 einen Aralkylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach an der Arylgruppe substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest;
    R2 einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest,
    oder auch R2 einen Biphenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 4-fach substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest;
    R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt;
    wobei jedoch zu beachten ist, dass:
    • – wenn R2 einen nicht substituierten Biphenylrest darstellt oder wenn R2 einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem der linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyreste, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome zählen, dann R1 nicht einen -(CH2)n-Z-Rest darstellt, in dem n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und Z einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome zählt, oder einen Phenyl- oder Naphtylrest darstellt, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom und einem linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome zählt; und
    • – wenn R2 einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest, dann R1 weder einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt, noch einen Rest
      Figure 00190001
      darstellt, bei dem R9 von eins bis drei Substituenten darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom und einem linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt, und bei dem R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom und einem linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt;
    sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere in Form von neuen Industrieprodukten die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (III):
    • – 2-(1-Pentylhexyl)-4-phenyl-1H-imidazol;
    • – 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-pentylhexyl)-1H-imidazol;
    • – 2-(Cyclohexylmethyl)-4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-pentylhexyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(4-tert-Butylphenyl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(4'-Brom-1,1'-biphenyl-4-yl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(2-cyclohexylethyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-[1-(4-isobutylphenyl)ethyl]-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-phenylethyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(cyclohexylmethyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(3-cyclohexylpropyl)-1H-imidazol;
    oder ihre Salze.
  • Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannten Präferenzen sind im übrigen mutatis mutandis auf die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) anwendbar, jedoch mit einer Ausnahme bei den Salzen, die nicht notwendigerweise pharmazeutisch annehmbare Salze sind.
  • Die Erfindung betrifft ferner in Form von neuen Industrieprodukten die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihre Salze, die ausgewählt sind aus:
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(4-isobutylbenzyl)-1H-imidazol;
    • – 2-Hexyl-4-(4-isobutylphenyl)-1H-imidazol;
    • – 4-Phenyl-2-(3-phenylpropyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-hexyl-1H-imidazol;
    • – 4-(4-Fluorphenyl)-2-[1-(4-isobutylphenyl)ethyl]-1H-imidazol;
    und ihre Salze.
  • Die Erfindung betrifft ferner die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (III), wie sie oben definiert wurde, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung umfassen. Gegenstand der Erfindung sind auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine in den Beispielen 1 bis 18 (manchmal in Form von Salzen) beschriebene Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung umfassen.
  • Die Erfindung betrifft ferner insbesondere die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten, die ausgewählt sind aus:
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(4-isobutylbenzyl)-1H-imidazol;
    • – 2-Hexyl-4-(4-isobutylphenyl)-1H-imidazol;
    • – 4-Phenyl-2-(3-phenylpropyl)-1H-imidazol;
    • – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-hexyl-1H-imidazol;
    • – 4-(4-Fluorphenyl)-2-[1-(4-isobutylphenyl)ethyl]-1H-imidazol;
    und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (III), wie sie oben definiert wurde, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen Verbindung für die Herstellung eines Medikaments, das zur Modulation der Natriumkanäle bestimmt ist.
  • Was die oben genannten Medikamente, pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verwendungen betrifft, so sind die für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschriebenen Präferenzen mutatis mutandis auf die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) anzuwenden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können in Form eines Feststoffs vorliegen, beispielsweise in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Gelatinekapseln, Liposomen oder Suppositorien. Die geeigneten festen Träger können beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und Wachs sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können auch in flüssiger Form vorliegen, beispielsweise als Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Sirups. Die geeigneten flüssigen Träger können beispielsweise Wasser, organische Lösungsmittel wie Glycerin oder Glykole sowie ihre Mischungen in unterschiedlichen Verhältnissen in Wasser sein.
  • Die Verabreichung eines erfindungsgemäßen Medikaments kann auf topischem, oralem oder parenteralem Weg, durch intramuskuläre Injektion usw. vor sich gehen.
  • Die Dosis eines erfindungsgemäßen Produkts, die für die Behandlung der oben genannten Krankheiten oder Störungen vorzusehen ist, schwankt je nach Verabreichungsart, Alter und Körpergewicht des zu behandelnden Patienten sowie dessen Zustand und wird endgültig von dem behandelnden Arzt oder Tierarzt entschieden. Eine solche durch den behandelnden Arzt oder Tierart bestimmte Menge wird im vorliegenden Text "therapeutisch wirksame Menge" genannt.
  • Als Richtwert beträgt die für ein erfindungsgemäßes Medikament vorgesehene Verabreichungsdosis je nach dem Typ der verwendeten aktiven Verbindung zwischen 0,1 mg und 10 g.
  • Erfindungsgemäß kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Hilfe der im Nachstehenden beschriebenen Verfahren herstellen.
  • HERSTELLUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN:
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach ähnlichen Verfahren hergestellt werden, wie sie in der Anmeldung WO 01/26656 beschrieben sind, und/oder gemäß den im Nachstehenden beschriebenen Vorgehensweisen. Alle Verbindungen der allgemeinen Formel (II) oder (III) können natürlich auf dieselbe Weise wie die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden.
  • Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf einem Syntheseweg erhalten werden, der im Nachstehenden Schema 1 zusammengefasst ist.
  • Figure 00230001
    Schema 1
  • Gemäß dieser Herstellungsmethode können die Säuren der allgemeinen Formel (IV) in Form von Imidazolderivaten der allgemeinen Formel (I), Schema 1, durch Zusatz von Cäsiumcarbonat hergestellt werden, worauf eine Kondensation mit einem α-Halogenketon der allgemeinen Formel (V) folgt, auf die der Zusatz eines reichlichen Überschusses an Ammoniumacetat folgt (beispielsweise 15 oder 20 Äquivalente pro Äquivalent Säure der allgemeinen Formel (IV)). Diese Reaktion findet vorzugsweise in einer Mischung von Xylenen und unter Erhitzung statt (man kann gegebenenfalls auch gleichzeitig das während der Reaktion gebildete Wasser entfernen).
  • Herstellung von einigen Säuren der allgemeinen Formel (IV)
  • Die Säuren der allgemeinen Formel (IV)1
    Figure 00240001
    in der R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder einen Alkylrest darstellen und n vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt, können durch eine Reaktion nach Willgerodt-Kindler hergestellt werden, wie mit dem nachstehenden Schema 2 veranschaulicht wird.
  • Figure 00240002
    Schema 2
  • Die Arylketone der allgemeinen Formel (VI), bei denen R4, R5 und R6 dieselbe Bedeutung haben, wie sie bei der allgemeinen Formel (IV)1 angegeben ist, werden mit Schwefel in Gegenwart eines Überschusses von primärem oder sekundärem Amin (beispielsweise Morpholin) unter Erhitzung behandelt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur und Konzentration zur Trockne wird eine Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zugesetzt und man erhält die gewünschte Säure.
  • Herstellung der α-Halogenoketone der allgemeinen Formel (V)
  • Die α-Halogenketone der allgemeinen Formel (V), sofern sie nicht im Handel erhältlich sind, können aus den entsprechenden Ketonen durch dem Fachmann bekannte Halogenierungsmethoden hergestellt werden. Im Fall eines α-Bromketons kann man eine Reaktion mit einem Bromierungsmittel wie CuBr2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), Brom (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), N-Bromsuccinimid (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) in Gegenwart von Essigsäure in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat oder Dichlormethan, HBr oder Br2 in Ether, Ethanol oder Essigsäure (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253–258; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910–1918; J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24) oder auch einem Bromierungsharz wie dem Harz PVPHP (Poly(vinylpyridin-hydrobromid-perbromid)) in einem Lösungsmittel wie Methanol, Dichlormethan oder Toluol (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11, (3) 507–514) verwenden.
  • Sofern sie nicht anders definiert werden, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke dieselbe Bedeutung, wie sie gewöhnlich von einem normalen Fachmann des Bereichs, zu dem die Erfindung gehört, verstanden werden.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der oben genannten Verfahren.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(4-isobutylbenzyl)-1H-imidazol:
  • 1.1) (4-Isobutylphenyl)essigsäure:
  • Eine Mischung, die para-Isobutylacetophenon (7 g; 40 mmol), 10 ml Morpholin und Schwefel (2,45 g; 78 mmol) enthält, wird während 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man konzentriert dann zur Trockne und setzt 50 ml einer 33%-igen Bromwasserstoffsäurelösung in Essigsäure zu. Die gebildete Mischung wird während 3 h zum Rückfluss erhitzt und dann lässt man die Temperatur auf 23°C zurückkehren. Das Reaktionsmedium, dem in kleinen Portionen Toluol zugesetzt wird, wird wieder zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und die Salze werden über Sintermaterial filtriert. Es wird Knochenkohle zugesetzt und die Suspension wird während zwei Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man filtriert über Celite und konzentriert das Filtrat zur Trockne, bevor eine Vakuumdestillation vorgenommen wird (P# 0,7 Torr; T# 125–130°C). Man erhält einen Feststoff von gelber Farbe bei Raumtemperatur (Ausbeute 33%). Schmelzpunkt 78–80°C.
  • 1.2) 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(isobutylbenzyl)-1H-imidazol:
  • Eine Mischung, die das oben hergestellte Zwischenprodukt 1.1 (1,2 g; 6,76 mmol) enthält, mit Cäsiumcarbonat (1,1 g; 3,38 mmol) in 30 ml Methanol wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und dann wird der Rückstand in 30 ml Dimethylformamid aufgenommen. Man setzt dann 2-Brom-4'-phenylacetophenon (1,85 g; 6,76 mmol) zu und rührt die Mischung während 18 h. Man konzentriert zur Trockne und nimmt den Rückstand in 80 ml Xylen auf. Nach Filtration über Sintermaterial setzt man dem Filtrat Ammoniumacetat (10,4 g; 135 mmol) zu. Man erhitzt die erhaltene Mischung während 2 h zum Rückfluss, indem man das Wasser mit einer Dean-Stark-Vorrichtung entfernt. Sobald das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur zurückgekehrt ist, wird es in Eiswasser gegossen. Man neutralisiert das Ammoniumacetat mit einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung, bevor man die Phasen dekantieren lässt und mit Hilfe von Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird dann mit einer mit Natriumchlorid gesättigten Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Nach Reinigung auf einer Silicasäule (Eluierungsmittel: Ethylacetat-Heptan: 2–8 bis 6–4), erhält man ein Pulver von gelber Farbe (Ausbeute 52%). Schmelzpunkt: 160–161°C. MH+ = 367,3.
  • Beispiel 2: 2-Hexyl-4-(4-isobutylphenyl)-1H-imidazol:
  • 2.1) 2-Brom-1-(4-isobutylphenyl)ethanon:
  • Brom (1,25 ml; 25 mmol) wird tropfenweise einer Lösung von 4'-Isobutylacetophenon (3,52 g; 20 mmol) in 60 ml auf etwa 5°C gekühltem Ethanol zugesetzt. Nach 30 Minuten Rühren des Reaktionsgemisches bei dieser Temperatur rührt man während einer Stunde bei Raumtemperatur weiter. Das Reaktionsmedium, dem in kleinen Portionen Toluol zugesetzt wird, wird zur Trockne konzentriert. Nach Reinigung auf einer Silicasäule (Eluierungsmittel: Ethylacetat-Heptan: 5–95) erhält man ein farbloses Öl mit einer Ausbeute von 57%.
    1H-NMR (400 MHz): 0,85 (d, 6H); 1,84–1,92 (s, 1H); 2,53 (d, 2H); 4,89 (s, 2H); 7,33 (d, 2H); 7,93 (d, 2H).
  • 2.2) 2-Hexyl-4-(4-isobutylphenyl)-1H-imidazol:
  • Diese Verbindung wird nach einer ähnlichen Vorgehensweise erhalten, wie sie für den Schritt 1.2 des Beispiels 1 beschrieben wurde. Man erhält ein Pulver von weißer Farbe mit einer Ausbeute von 38%. Schmelzpunkt: 89–90°C. MH+ = 285,2.
  • Die Verbindungen der Beispiele 3 bis 18 werden aus handelsüblichen Produkten nach ähnlichen Arbeitsweisen wie diejenigen der Beispiele 1 und 2 hergestellt, die gegebenenfalls durch die allgemeinen Vorgehensweisen ergänzt werden, die in dem Teil "Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen" beschrieben werden (insbesondere hinsichtlich der Bromierung der Ketone in α-Stellung).
  • Beispiel 3: 4-Phenyl-2-(3-phenylpropyl)-1H-imidazol:
    • Weißes Pulver. Schmelzpunkt: 106–108°C.
  • Beispiel 4: 2-(1-Pentylhexyl)-4-phenyl-1H-imidazol:
    • Weißes Pulver. Schmelzpunkt: 111,2°C.
  • Beispiel 5: 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-pentylhexyl)-1H-imidazol:
    • Weißes Pulver. Schmelzpunkt: 134,6°C.
  • Beispiel 6: 2-(Cyclohexylmethyl)-4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol:
    • Hellgelber Schaum. Schmelzpunkt: 68–70°C.
  • Beispiel 7: 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-pentylhexyl)-1H-imidazol:
    • Hellcremefarbenes Pulver. Schmelzpunkt: 173,6°C.
  • Beispiel 8: 4-(4-tert-Butylphenyl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol:
    • Weißes Pulver. Schmelzpunkt: 200–202°C.
  • Beispiel 9: 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol:
    • Hellcremefarbenes Pulver. Schmelzpunkt: 217,5°C.
  • Beispiel 10: (4-(4'-Brom-1,1'-biphenyl-4-yl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol:
    • Hellcremefarbenes Pulver. Schmelzpunkt: 182,8°C.
  • Beispiel 11: 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(2-cyclohexylethyl)-1H-imidazol:
    • Hellcremefarbenes Pulver. Schmelzpunkt: 104,9°C.
  • Beispiel 12: 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-hexyl-1H-imidazol:
    • Hellcremefarbenes Pulver. Schmelzpunkt: 104,8°C.
  • Beispiel 13: 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-[1-(4-isobutylphenyl)ethyl]-1H-imidazol:
    • Hellgelbes Pulver. Schmelzpunkt: 172,7°C.
  • Beispiel 14:4-(4-Fluorphenyl)-2-[1-(4-isobutylphenyl)ethyl]-1H-imidazol:
    • Hellcremefarbenes Pulver. Schmelzpunkt: 116°C.
  • Beispiel 15: 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-phenylethyl)-1H-imidazol:
    • Hellgelbes Pulver. Schmelzpunkt: 165–166°C.
  • Beispiel 16: 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol.
    • Hellgelbes Pulver. Schmelzpunkt: 197–198°C.
  • Beispiel 17: 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(cyclohexylmethyl)-1H-imidazol:
    • Hellcremefarbenes Pulver. Schmelzpunkt: 104–105°C.
  • Beispiel 18: 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(3-cyclohexylpropyl)-1H-imidazol:
    • Hellcremefarbenes Pulver. Schmelzpunkt: 118–119°C.
  • Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Produkte
  • Test der Bindung an die Natriumkanäle der Rattenhirnrinde
  • Der Test besteht darin, dass die Interaktion der Verbindungen gegenüber der Bindung von tritiiertem Batrachotoxin an die von der Spannung abhängenden Natriumkanäle gemäß dem von Brown beschriebenen Protokoll gemessen wird (J. Neurosci. (1986), 6, 2064–2070).
  • Herstellung der Rattenhirnrinde-Homogenate
  • Die Hirnrinden von Sprague-Dawley-Ratten von 230–250 g (Charles River, Frankreich) werden entnommen, gewogen und mit Hilfe einer Potter-Mühle, die mit einem Teflonkolben ausgerüstet ist (10 Hin- und Rückbewegungen), in 10 Volumen Isolationspuffer homogenisiert, der die folgende Zusammensetzung hat (Saccharose 0,32 M, K2HPO4 5 mM, pH 7,4). Das Homogenat wird während 10 Minuten einer ersten Zentrifugation mit 1000 g unterzogen. Der Überstand wird entnommen und mit 20000 g während 15 Minuten zentrifugiert. Der Rückstand wird in dem Isolationspuffer aufgenommen und mit 20000 g während 15 Minuten zentrifugiert. Der erhaltene Rückstand wird in Inkubationspuffer (HEPES 50 mM, KCl 5,4 mM, MgSO4 0,8 mM, Glucose 5,5 mM, Cholinchlorid 130 mH pH 7,4) wieder in Suspension gebracht und dann aliquotiert und bei –80°C bis zum Tag der Dosierung gelagert. Die Endkonzentration an Proteinen beträgt 4 bis 8 mg/ml. Die Proteindosierung findet mit Hilfe eines von BioRad (Frankreich) vertriebenen Kits statt.
  • Messung der Bindung des tritiierten Batrachotoxins
  • Die Bindungsreaktion findet statt, indem während 1 h 30 min bei 25°C 100 μl Rattenhirnrinde-Homogenat inkubiert wird, das 75 μg Proteine mit 100 μl [3H]-Batrachotoxin-A 20-alpha-Benzoat (37,5 Ci/mmol, NEN) zu 5 nM (Endkonzentration), 200 μl Tetrodotoxin zu 1 μM (Endkonzentration) und Skorpiongift zu 40 μg/ml (Endkonzentration) und 100 μl Inkubationspuffer allein oder in Gegenwart der Testprodukte in den verschiedenen Konzentrationen enthält. Die nicht spezifische Bindung wird in Gegenwart von 300 μM Veratridin bestimmt und der Wert dieser nicht spezifischen Bindung wird von allen anderen Werten abgezogen. Die Proben werden dann mit Hilfe einer Brandel-Einrichtung (Gaithersburg, Maryland, USA) filtriert, wobei Platten Unifilter GF/C verwendet werden, die mit 0,1% Polyethylenimin (20 μl/pro Vertiefung) vorinkubiert und 2 mal mit 2 ml Filtrationspuffer (HEPES 5 mM, CaCl2 1,8 mM, MgSO4 0,8 mM, Cholinchlorid 130 mM, pH 7,4) gespült werden. Nach Zusetzen von 20 μl Microscint 0® wird die Radioaktivität mit Hilfe eines Flüssigszintillationszählers (Topcount, Packard) gezählt. Die Messung wird im Duplikat ausgeführt. Die Ergebnisse werden in % der spezifischen Bindung des tritiierten Batrachotoxins bezüglich des Vergleichs ausgedrückt.
  • Ergebnisse
  • Die Verbindungen der oben beschriebenen Beispiele 1 bis 8 und 10 bis 18 besitzen alle ein CI50 von weniger oder gleich 1 μM.

Claims (13)

  1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00330001
    in der R1 einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 3 bis 16 Kohlenstoffatome zählt, oder einen Cycloalkylalkylrest darstellt, bei dem der Cycloalkylrest 3 bis 7 Kohlenstoffatome zählt und der Alkylrest linear oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt, oder außerdem R1 einen Aralkylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach an der Arylgruppe substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt; R2 einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt, oder außerdem R2 einen Biphenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 4-fach substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt; R3 ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest darstellt, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Medikamentes, das zur Behandlung oder Vorbeugung von Schmerz, zur Behandlung von Epilepsie, zur Behandlung von Herzrhythmus störungen, zur Behandlung von zerebralen Gefäßerkrankungen, zur Behandlung von zerebralen Traumata, zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, zur Behandlung von Depression und manischer Depression oder zur Behandlung des Reizdarmsyndroms bestimmt ist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellte Medikament zur Behandlung oder Vorbeugung von Schmerz, zur Behandlung von Epilepsie, zur Behandlung von Herzrythmusstörungen, zur Behandlung von Depression und manischer Depression oder zur Behandlung des Reizdarmsyndroms bestimmt ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellte Medikament zur Behandlung oder Vorbeugung von Schmerz oder von Epilepsie bestimmt ist.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung eine der folgenden Verbindungen ist: – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(4-isobutylbenzyl)-1H-imidazol; – 2-Hexyl-4-(4-isobutylphenyl)-1H-imidazol; – 4-Phenyl-2-(3-phenylpropyl)-1H-imidazol; – 2-(1-Pentylhexyl)-4-phenyl-1H-imidazol; – 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-pentylhexyl)-1H-imidazol; – 2-(Cyclohexylmethyl)-4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-pentylhexyl)-1H-imidazol; – 4-(4-tert-Butylphenyl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol; – 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol; – 4-(4'-Brom-1,1'-biphenyl-4-yl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(2-cyclohexylethyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-hexyl-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-[1-(4-isobutylphenyl)ethyl]-1H-imidazol; – 4-(4-Fluorphenyl)-2-[1-(4-isobutylphenyl)ethyl]-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-phenylethyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenhyl-4-yl)-2-(cyclohexylmethyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenhyl-4-yl)-2-(3-cyclohexylpropyl)-1H-imidazol; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer dieser Verbindungen.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung eine der folgenden ist: – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(4-isobutylbenzyl)-1H-imidazol; – 2-Hexyl-4-(4-isobutylphenyl)-1H-imidazol; – 2-(1-Pentylhexyl)-4-phenyl-1H-imidazol; – 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-pentylhexyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-pentylhexyl)-1H-imidazol; – 4-(4-tert-Butylphenyl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(2-cyclohexylethyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-hexyl-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-(4-isobutylphenyl)ethyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenhyl-4-yl)-2-(cyclohexylmethyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenhyl-4-yl)-2-(3-cyclohexylpropyl)-1H-imidazol; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer dieser Verbindungen.
  6. Als Arzneistoff, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00350001
    in der R1 einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 3 bis 16 Kohlenstoffatome zählt, oder einen Cycloalkylrest darstellt, bei dem der Cycloalkylrest 3 bis 7 Kohlenstoffatome zählt und der Alkylrest linear oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt; und außerdem R1 einen Aralkylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach an der Arylgruppe substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt; R2 einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt, in der oder außerdem R2 einen Biphenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 4-fach substiuiert ist mit einen oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt; R3 ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest darstellt, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt; wobei jedoch zu beachten ist, dass: – wenn R2 einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1 bis 3-fach substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest, dann R1 weder einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt, noch einen Rest
    Figure 00360001
    darstellt, bei dem R9 von 1 bis 3 Substituenten darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom und einem linearen oder verzweigten Alky- oder Alkoxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt, und bei dem R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom und einem linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt; – wenn R2 einen nicht substituierten Biphenylrest darstellt oder wenn R2 einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem der linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyreste, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome zählen, dann R1 nicht einen -(CH2)n-Z-Rest darstellt, in dem n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und Z einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome zählt, oder einen Phenyl- oder Naphthylrest darstellt, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom und einem linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome zählt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (II).
  7. Medikament nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine der folgende Verbindungen handelt: – 2-(1-Pentylhexyl)-4-phenyl-1H-imidazol; – 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-pentylhexyl)-1H-imidazol; – 2-(Cyclohexylmethyl)-4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-pentylhexyl)-1H-imidazol; – 4-(4-tert-Butylphenyl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol; – 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol; – 4-(4'-Bromo-1,1'-biphenyl-4-yl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(2-cyclohexylethyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-[1-(4-isobutylphenyl)etyl]-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-phenylethyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(cyclohexylmethyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(3-cyclohexylpropyl)-1H-imidazol; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer dieser Verbindungen.
  8. Als Arzneistoff, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt ist aus: – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(4-isobutylbenzyl)-1H-imidazol; – 2-Hexyl-4-(4-isobutylphenyl)-1H-imidazol; – 4-Phenyl-2-(3-phenylpropyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-hexyl-1H-imidazol; – 4-(4-Fluorphenyl)-2-[1-(4-isobutylphenyl)ethyl]-1H-imidazol; und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) wie sie in Anspruch 6 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung umfasst.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt ist aus: – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(4-isobutylbenzyl)-1H-imidazol; – 2-Hexyl-4-(4-isobutylphenyl)-1H-imidazol; – 4-Phenyl-2-(3-phenylpropyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-hexyl-1H-imidazol; – 4-(4-Fluorphenyl)-2-[1-(4-isobutylphenyl)ethyl]-1H-imidazol; und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen.
  11. Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00380001
    in der R1 einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 3 bis 16 Kohlenstoffatome zählt, oder einen Cycloalkylrest darstellt, bei dem der Cycloalkylrest 3 bis 7 Kohlenstoffatome zählt und der Alkylrest linear oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt, oder außerdem R1 einen Aralkylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach an der Arylgruppe substiuiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt; R2 einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach substiuiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt, oder außerdem R2 einen Biphenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 4-fach substiuiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt; R3 ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest darstellt, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt; wobei jedoch zu beachten ist, dass: – wenn R2 einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest, dann R1 weder einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt, noch einen Rest
    Figure 00390001
    darstellt, bei dem R9 von 1 bis 3 Substituenten darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom und einem linearen oder verzweigten Alky- oder Alkoxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt, und bei dem R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom und einem linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt; – wenn R2 einen nicht substituierten Biphenylrest darstellt oder wenn R2 einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach substituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom und einem der linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyreste, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome zählen, dann R1 nicht einen -(CH2)n-Z-Rest darstellt, in dem n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und Z eine linearen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome zählt, oder einen Phenyl- oder Naphthylrest darstellt, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom und einem linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome zählt; oder ein Salz dieser Verbindungen.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es aus folgenden Verbindungen ausgewählt ist: – 2-(1-Pentylhexyl)-4-phenyl-1H-imidazol; – 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-pentylhexyl)-1H-imidazol; – 2-(Cyclohexylmethyl)-4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-phentylhexyl)-1H-imidazol; – 4-(4-tert-Butylphenyl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol; – 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol; – 4-(4'-Brom-1,1'-biphenyl-4-yl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(2cyclohexylethyl-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-[1-(4-isobutylphenyl)ethyl]-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-phenylethyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(1-propylbutyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(cyclohexylmethyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(3-cyclohexlypropyl)-1H-imidazol; und den Salzen dieser Verbindungen.
  13. Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein Salz dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt ist aus: – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-(4-isobutylbenzyl)-1H-imidazol; – 2-Hexyl-4-(4-isobutylphenyl)-1H-imidazol; – 4-Phenyl-2-(3-phenylpropyl)-1H-imidazol; – 4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-2-hexyl-1H-imidazol; – 4-(4-Fluorphenyl)-2-[1-(4-isobutylphenyl)ethyl]-1H-imidazol; und den Salzen dieser Verbindungen.
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