DE602004012214T2 - Aminosäurederivate und Süssungsmittel - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Aminosäure-Derivat (einschließlich in Form eines Salzes), und einen Süßstoff und ein Nahrungsmittel oder Getränk usw., denen Süße verliehen wird, die dasselbe als Wirkstoff enthalten.
- Hintergrund des Gebiets
- In den letzten Jahren traten Probleme, die insbesondere Fettleibigkeit aufgrund exzessiver Aufnahme von Zucker und verschiedene Arten von damit einhergehenden Krankheiten betrafen auf, während sich die Eßgewohnheiten verbesserten. Somit ist die Entwicklung eines kalorienarmen Süßstoffs, das eine Alternative zu Zucker sein kann, sehr erwünscht. Zusätzlich zur Süßkraft werden von solch einem erwünschten Süßstoff viele Eigenschaften und Anforderungen erwartet wie kalorienarm, Sicherheit, Stabilität gegenüber Wärme oder Säure, Qualität der Süße und Kosten.
- Derzeit werden verschiedene Arten von Süßstoffen verwendet oder vorgeschlagen. Zum Beispiel existiert als weitverbreitet verwendeter Süßstoff, der praktisch verwendet wird, eine hohe Süßkraft zeigt, industriell in großem Maßstab hergestellt werden kann, Aspartam, das sowohl hervorragende Sicherheit als auch Qualität der Süße aufweist. Ferner wurden auch extensive Studien an Derivaten von Aspartam durchgeführt. Zusätzlich dazu wurden Süßungsmaterialien mit verschiedenen Arten von Eigenschaften als Süßstoff vorgeschlagen und Untersuchungen zur praktischen Verwendung davon wurden durchgeführt. Außerdem werden zur Zeit natürlich vorkommendes Thaumatin, Glycyrrhizin, Steviosid usw., die aus Pflanzen gewonnen werden und in großem Maßstab gesammelt werden können, als natürliche Süßstoffe verwendet.
- Obwohl es noch nicht praktisch verwendet wird, ist Monatin als natürliches Süßmaterial bekannt. Monatin ist ein natürlich vorkommendes Aminosäure-Derivat, das aus der Wurzelborke von Schlerochiton ilicifolius isoliert wird, bei dem es sich eine selbst-ausgesäte Pflanze in der nordwestlichen Transvaal-Region in Südafrika handelt, und R. Vleggaar et al. berichteten, daß ihre Struktur (2S,4S)-2-Amino-4-carboxy-4-hydroxy-5-(3-indolyl)pentansäure ((2S,4S)-4-Hydroxy-4-(3-indolylmethyl)-glutaminsäure; siehe chemische Formel (3)) ist (siehe R. Vleggaar et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 3095–3098 (1992)). Außerdem wurde gemäß diesem Dokument berichtet, daß der Süßgrad dieses (2S,4S)-Isomers, das aus dieser natürlichen Pflanze erhalten wird, das 800-fache oder vielleicht 1400-fache von Saccharose ist. Jedoch wurden Studien des Zusammenhangs zwischen der chemischen Struktur von Monatin und des Erscheinungsbildes der Süße wenig durchgeführt. Somit wurde nicht bestimmt, welche funktionelle Gruppe für das Auftreten von Süße von Monatin benötigt wird. Somit wurde kein Versuch unternommen, um ein neues Süßmaterial unter Verwendung von Monatin als Lead-Verbindung und modifizieren der chemischen Struktur zu erhalten.
- Obwohl manche Verfahren für die Synthese von Monatin beschrieben wurden, existiert kein als industrielles Verfahren geeignetes (für Beispiele der Synthese siehe südafrikanische
(ZA) Patentanmeldung Nr. 87/4288 US-Patent 5,994,559 ; K. Nakamura et al., Organic Letters, 2, 2967–2970 (2000); usw.). Deshalb, wenn ein Derivat mit einer Süßkraft äquivalent zu der oder größer als die von Monatin gefunden werden kann, das leichter als Monatin hergestellt werden kann, wird eine praktikablere Realisierbarkeit als Süßstoff erzielt. - Ferner beschreibt oben genannte südafrikanische
(ZA) Patentanmeldung Nr. 87/7288 - Andererseits ist bekannt, daß D-6-Chlortryptophan ein Süßmaterial ist, das eine Aminosäurestruktur aufweist, die bezogen auf die chemische Struktur ähnlich zu der von Monatin ist. Unter den Analoga davon sind bekannte Aminosäuren, die eine Süße aufweisen, limitiert lediglich auf Verbindungen mit einem Substituenten am Indol-Ring von Tryptophan (siehe
JP-A-S48-16624 - Deshalb ist die Aufklärung der chemischen Struktur, die für das Auftreten der Süße von Monatin notwendig ist, wünschenswert, ebenso wie das Finden eines Süßstoffs, der bezogen auf die chemische Struktur neu ist und bezogen auf die Vielfältigkeit von Eigenschaften, die für einen Süßstoff benötigt werden, hervorragender ist als übliche Süßmaterialien.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neune Aminosäure-Derivats mit hervorragender Stabilität und Sicherheit und das vergleichbar ist mit oder viel besser ist als Monatin und existierende Süßstoffe, bezogen auf den Grad der Süße; und eines kalorienarmen Süßstoffs, eines Nahrungsmittels, Getränks usw., das das Derivat als Wirkstoff enthält.
- Die Erfinder haben ausgeklügelte Untersuchungen durchgeführt, um oben genannte Probleme zu lösen. Im Zusammenhang mit Monatin, dargestellt durch obige Formel (3), wurden Verbindungen mit struktureller Transformation oder chemischer Modifikation jeder funktionellen Gruppe synthetisiert und verschiedene Eigenschaften zusätzlich zur Süßkraft untersucht. Als Ergebnis wurde unter den Verbindungen, deren Hydroxy-Gruppe und Carboxy-Gruppe, die Substituenten der 4-Position von Monatin sind, mit anderen funktionellen Gruppen substituiert sind, d. h. Verbindungen, dargestellt durch folgende allgemeine Formel (1) gefunden, daß Verbindungen mit einer von verschiedenen Substituenten in R1 und R2 eine große Süße aufweisen, und haben herausgefunden, daß diese Derivate für Süßstoffe, Lebensmittel oder Getränke leicht verwendet werden können.
- Genauer ist ein Aspekt der Erfindung ein Aminosäure-Derivat, dargestellt durch folgende allgemeine Formel (1) (einschließlich in Form eines Salzes), und ein Süßstoff oder anderes Produkt, wie ein Lebensmittel oder Getränk, dem Süße verliehen wurde, die dasselbe umfaßt. in obiger Formel (1) stellt R1 einen Substituenten dar, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxy-Gruppe, einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Hydroxyalkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar; R2 stellt einen Substituenten dar, ausgewählt aus einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxyalkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Carbamoyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (-CO-NH-CH3 usw.) und einer Carboxy-Gruppe; und R3 stellt einen Substituenten, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (2) dar.
- In obiger Formel (2) stellen Ra, Rb, Rc, Rd und Re jeweils unabhängig einen Substituenten dar, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxy-Gruppe, einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; worin Rb und Rc und/oder Rd und Re jeweils zusammen eine Alkylen-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methylen-Gruppe usw.) bilden können. Jedoch sind Verbindungen, bei denen gleichzeitig R1 eine Hydroxy-Gruppe, R2 eine Carboxy-Gruppe und R3 eine 3-Indolylmethyl-Gruppe in Formel (1) sind von diesem Derivat ausgeschlossen.
- In bevorzugten Ausführungsformen schließen Beispiele des Aminosäure-Derivats der Erfindung die oben beschriebenen Derivate ein, worin in obiger Formel (1), R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, eine Methyl-Gruppe oder eine Methoxy-Gruppe darstellt; R2 eine Methyl-Gruppe, eine Ethyl-Gruppe, eine Hydroxymethyl-Gruppe, eine 1-Hydroxyethyl-Gruppe, eine 2-Hydroxyethyl-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe, eine N-Methylcarbamoyl-Gruppe, eine N-Ethylcarbamoyl-Gruppe oder eine Carboxy-Gruppe darstellt; und R3 eine 3-Indolylmethyl-Gruppe, eine 3-(5-Methylindolyl)methyl-Gruppe, eine 3-(6-Methylindolyl)methyl-Gruppe, eine 3-(5-Hydroxyindolyl)methyl-Gruppe oder eine 3-(6-Chlorindolyl)methyl-Gruppe darstellt, jedoch sind Verbindungen, bei denen gleichzeitig R1 eine Hydroxy-Gruppe, R2 eine Carboxy-Gruppe und R3 eine 3-Indolylmethyl-Gruppe in Formel (1) sind, von diesem Derivat ausgeschlossen.
- In obiger Formel (1) ist die Konfiguration der Kohlenstoffatome in der Position 2 und Position 4 nicht besonders eingeschränkt, die jedes von (R), (S) und (RS) sein können.
- Wenn das erfindungsgemäße Aminosäure-Derivat in Form eines Salzes vorliegt, ist die Art des Salzes nicht eingeschränkt. Außerdem, wenn das Derivat insbesondere in einem Lebensmittel oder Getränk verwendet wird, und wenn das Derivat in Form eines Salzes verwendet wird, kann jedes in einem Lebensmittel oder Getränk annehmbare Salz eingesetzt werden.
- Ebenso betrifft eine andere Form der Erfindung einen Süßstoff oder ein Lebensmittel oder ein Getränk oder ein anderes Produkt, dem Süße verliehen wird, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eines der oben genannten Derivate der Erfindung als Wirkstoff eingeschlossen ist. In diesem Zusammenhang können mindestens ein Träger oder Füllstoffe (bulking agents) für Süßstoffe aufgenommen werden.
- Das Derivat zur Verwendung als Wirkstoff in der Erfindung kann von einer Art (eines als Verbindungseinheit, eingeschlossen in obiger Formel (1)) oder mehrfacher Art sein. Ferner kann in einer Art des Derivats zur Verwendung (eine Verbindung), eine freie Form, eine Form eines Salzes (eine Art oder mehrere) oder eine Mischung davon eingesetzt werden. Im Fall von mehrfachen Arten, kann eine freie Form, die Form eines Salzes (eine Art oder mehrere) oder eine Mischung davon für jede Verbindung eingesetzt werden.
- Das erfindungsgemäße neue Aminosäure-Derivat (einschließlich in Form eines Salzes) besitzt eine hohe Süße mit einer Qualität der Süße, die ähnlich zu Zucker ist. Insbesondere zeigen (2R,4R)-1-Amino-4-hydroxy-4-ethylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)buttersäure usw. einen hohen Grad an Süße und Stabilität; deshalb kann ein kalorienarmer Süßstoff, der hervorragende Sicherheit aufweist und dessen Grad an Süße mit üblichen Süßstoffen vergleichbar ist, ein Lebensmittel oder Getränk mit unter Verwendung dieses Süßstoffs verliehene Süße, usw. bereitgestellt werden.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Beispiele der bevorzugten Verbindung, die das Aminosäure-Derivat der Erfindung betreffen, schließen folgende ein:
- 1. Verbindungen, dargestellt durch obige allgemeine Formel (1). Es ist jedoch zu beachten, daß in obiger Formel (1) R1 einen Substituenten darstellt ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxy-Gruppe, einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Hydroxyalkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. R2 stellt einen Substituenten dar, ausgewählt aus einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxyalkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Carbamoyl-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (-CO-NH-CH3 und dgl.) und eine Carboxy-Gruppe. R3 stellt einen Substituenten dar, dargestellt durch obige allgemeine Formel (2). In obiger allgemeinen Formel (2) stellen Ra, Rb, Rc, Rd und Re jeweils unabhängig einen Substituenten dar, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxy-Gruppe, einer Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; worin Rb und Rc und/oder Rd und Re zusammen eine Alkylen-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methylen-Gruppe usw.) bilden können. Verbindungen, bei denen gleichzeitig R1 eine Hydroxy-Gruppe, R2 eine Carboxy-Gruppe und R3 eine 3-Indolylmethyl-Gruppe in Formel (1) sind, sind von diesem Derivat ausgeschlossen.
- 2. Verbindung gemäß obigem Punkt [1], worin in obiger Formel (1) R1 darstellt: ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, eine Methyl-Gruppe oder eine Methoxy-Gruppe, eine Methyl-Gruppe oder eine Methoxy-Gruppe; R2 stell eine Methyl-Gruppe, eine Ethyl-Gruppe, eine Hydroxymethyl-Gruppe, eine 1-Hydroxyethyl-Gruppe, eine 2-Hydroxyethyl-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe, eine N-Methylcarbamoyl-Gruppe, eine N-Ethylcarbamoyl-Gruppe oder eine Carboxy-Gruppe dar; und R3 stellt eine 3-Indolylmethyl-Gruppe, eine 3-(5-Methylindolyl)methyl-Gruppe, eine 3-(6-Methylindolyl)methyl-Gruppe, eine 3-(5-Hydroxyindolyl)methyl-Gruppe oder eine 3-(6-Chlorindolyl)methyl-Gruppe dar, unter der Voraussetzung, daß Verbindungen, bei denen gleichzeitig R1 eine Hydroxy-Gruppe, R2 eine Carboxy-Gruppe und R3 eine Indolylmethyl-Gruppe in Formel (1) sind, von diesem Derivat ausgeschlossen sind.
- 3. Verbindung gemäß obigem Punkt [1] oder [2] worin in obiger Formel (1), die Konfiguration des Kohlenstoffatoms in Position 2 eines von (R), (S) und (RS) ist.
- 4. Verbindung gemäß obigem Punkt [1] oder [2], worin in obiger Formel (1) die Konfiguration des Kohlenstoffatoms in der Position 4 eines von (R), (S) und (RS) ist.
- 5. Verbindung gemäß obigem Punkt [1], worin in obiger Formel (1) R1 ein Wasserstoffatom darstellt, R2 eine Carboxy-Gruppe darstellt und R3 eine 3-Indolylmethyl-Gruppe darstellt und worin die Konfiguration der Kohlenstoffatome in Position 2 und 4 (R), (S) oder (RS) ist.
- 6. Verbindung gemäß obigem Punkt [1], worin in obiger Formel (1) R1 eine Hydroxy-Gruppe darstellt, R2 eine Carboxy-Gruppe darstellt und R3 eine 3-(6-Methylindolyl)methyl-Gruppe darstellt und worin die Konfiguration der Kohlenstoffatome in Position 2 und Position 4 (R), (S) oder (RS) ist.
- 7. Verbindung gemäß obigem Punkt [1], worin in obiger Formel (1) R1 eine Hydroxy-Gruppe darstellt, R2 eine Hydroxymethyl-Gruppe darstellt und R3 eine 3-Indolylmethyl-Gruppe darstellt und worin die Konfiguration der Kohlenstoffatome in Position 2 und Position 4 (R), (S) oder (RS) ist.
- 8. Verbindung gemäß obigem Punkt [1], worin in obiger Formel (1) R1 eine Hydroxy-Gruppe darstellt, R2 eine Methyl-Gruppe darstellt und R3 eine 3-Indolylmethyl-Gruppe darstellt und worin die Konfiguration der Kohlenstoffatome in Position 2 und Position 4 (R), (S) oder (RS) ist.
- 9. Verbindung gemäß obigem Punkt [1], worin in obiger Formel (1) R1 eine Hydroxy-Gruppe darstellt, R2 eine Ethyl-Gruppe darstellt und R3 eine 3-Indolylmethyl-Gruppe darstellt und worin die Konfiguration der Kohlenstoffatome in Position 2 und Position 4 (R), (S) oder (RS) ist.
- 10. Verbindung gemäß obigem Punkt [1], worin in obiger Formel (1) R1 eine Hydroxy-Gruppe darstellt, R2 eine Carbamoyl-Gruppe darstellt und R3 eine 3-Indolylmethyl-Gruppe darstellt und worin die Konfiguration der Kohlenstoffatome in Position 2 und Position 4 (R), (S) oder (RS) ist.
- 11. Verbindung gemäß obigem Punkt [1], worin in obiger Formel (1) R1 eine Hydroxy-Gruppe darstellt, R2 eine N-Methylcarbamoyl-Gruppe darstellt und R3 eine 3-Indolylmethyl-Gruppe darstellt und worin die Konfiguration der Kohlenstoffatome in Position 2 und Position 4 (R), (S) oder (RS) ist.
- 12. Verbindung gemäß obigem Punkt [1], worin in obiger Formel (1) R1 eine Hydroxy-Gruppe darstellt, R2 eine N-Ethylcarbamoyl-Gruppe darstellt und R3 eine 3-Indolylmethyl-Gruppe darstellt und worin die Konfiguration der Kohlenstoffatome in Position 2 und Position 4 (R), (S) oder (RS) ist.
- 13. Verbindung gemäß obigem Punkt [1], worin in obiger Formel (1) R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Gruppe darstellt, R2 eine Methyl-Gruppe, eine Ethyl-Gruppe, eine Hydroxymethyl-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe, eine N-Methylcarbamoyl-Gruppe, eine N-Ethylcarbamoyl-Gruppe oder eine Carboxy-Gruppe darstellt; und R3 eine 3-Indolylmethyl-Gruppe oder eine 3-(6-Methylindolyl)methyl-Gruppe darstellt, und worin die Konfiguration der Kohlenstoffatome in Position 2 und Position 4 (R), (S) oder (RS) ist. Das Derivat der Erfindung betrifft jede Form der verschiedenen Arten von Salzen, die für oben genannte Verbindung vorhanden sein können. Die Erfindung betrifft ferner die folgenden als weitere Art davon.
- 14. Ein Süßstoff oder ein Nahrungsmittel oder Getränk oder ein anderes Produkt, dem Süße verliehen wird, das mindestens eines der oben genannten Derivate der Erfindung (die oben genannte Verbindung oder ein Salz davon einschließen können) als Wirkstoff umfaßt. In diesem Fall kann mindestens ein Träger oder Füllstoff (bulking agent) für einen Süßstoff eingeschlossen sein.
- 15. Verfahren zum Verleihen von Süße an ein Produkt (Nahrungsmittel oder Getränk, pharmazeutisches Produkt, intraorales Sanitärprodukt usw.), das Süße benötigt durch Einschließen (Mischen, Zugeben) mindestens eines der oben genannten Aminosäure-Derivate der Erfindung (die die oben genannte Verbindung oder ein Salz davon einschließen kann).
- Das Derivat der Erfindung schließt Verbindungen ein, dargestellt durch obige Formel (1) und Salze davon, und Beispiele der Salze davon schließen ein: Alkalimetallsalze mit Natrium, Kalium usw.; Erdalkalimetallsalze mit Calcium, Magnesium usw.; Ammoniumsalze mit Ammoniak usw.; Salze mit einer Aminosäure wie Lysin und Arginin; Salze mit einer anorganischen Säure wie Salzsäure und Schwefelsäure; Salze mit einer organischen Säure wie Zitronensäure und Essigsäure; und Salze mit anderen Süßstoffen oder einem Süßstoff-Inhaltsstoff, der Saccharin, Acesulfam, Cycloaminsäure und Glycyrrhizinsäure usw. einschließen kann. Diese Salze sind im Derivat der Erfindung wie oben beschrieben eingeschlossen.
- Um diese Salze herzustellen, kann jeder Salzbildungsschritt, der üblicherweise verwendet wird oder allgemein bekannt ist, verwendet werden. Zum Beispiel kann ein beabsichtigtes Salz leicht hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (freie Form), die im oben genannten Derivat der Erfindung eingeschlossen ist, mit Säure, Alkali, oben genannten Süßstoff usw. in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser.
- Das erfindungsgemäße Derivat, d.´h. die Verbindung und die Form des Salzes davon der Erfindung, zeigte eine große Süße mit einer Qualität der Süße, die ähnlich zu Zucker ist, als Ergebnis eines sensorischen Tests. Zum Beispiel war der Grad der Süße von 2-Amino-4,5-dihydroxy-4-(3-indolylmethyl)pentansäure (Mischung des (2S,4S)-Isomers und (2R,4R)-Isomers in einem Verhältnis von 1:1), ca. 1250-mal so groß wie der von Zucker, und der Grad der Süße von (2R,4R)-2-Amino-4-hydroxy-4-ethylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)buttersäure ca. 1600-mal so groß wie der von Zucker. Ferner betrug die Halbwertszeit von (2R,4R)-2-Amino-4-hydroxy-4-ethylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)buttersäure in der wäßrigen sauren Lösung (in einer Citratpufferlösung von pH = 3, bei 70°C) ca. 97 Stunden, was stabiler war verglichen mit Aspartam (Halbwertszeit: ca. 35 Stunden). Struktur und Ergebnisse des sensorischen Tests verschiedener synthetisierter Aminosäure-Derivate (dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (1)) sind in Tabelle 1 angeführt. Tabelle 1 Struktur und vervielfachte Stärke der Süße von Aminosäure-Derivaten
Verbindung Nr. R1 R2 R3 Konfiguration1) Grad der Süße2) 1 H CO2H 3-Indolylmethyl RS:RR = 3:1 ca. 200 2 OH CO2H 3-(6-Methylindolyl)-methyl RR:SS:RS:SR = 3:3:2:2 ca. 650 3 OH Hydroxymethyl 3-Indolylmethyl RR:SS = 1:1 ca. 1250 4 OH Hydroxymethyl 3-Indolylmethyl RS:SR = 1:1 ca. 750 5 OH CH3 3-Indolylmethyl Isomerenverhältnis = 3:3:2:2 ca. 900 6 OH CH2CH3 3-Indolylmethyl Isomerenverhältnis = 3:3:2:2 ca. 500 7 OH CONHCH3 3-Indolylmethyl RR ca. 200 8 OH CONHCH2CH3 3-Indolylmethyl RR ca. 1600 - 1) Konfiguration der Position 2 und Position 4; Beispiel: (2R,4S) = RS. Das Verhältnis der Anwesenheit wurde mit 1H-NMR bestimmt.
- 2) Verglichen mit einer 4 bis 5%igen Saccharose-Lösung.
- In obiger Tabelle 1 stellt "H" ein Wasserstoffatom dar; stellt "OH" eine Hydroxy-Gruppe dar; stellt "CH3" eine Methyl-Gruppe dar; stellt "CH2CH3" eine Ethyl-Gruppe dar; stellt "CONHCH3" eine N-Methylcarbamoyl-Gruppe dar; und stellt "CONHCH2CH3" eine N-Ethylcarbamoyl-Gruppe dar. In dem Abschnitt der Konfiguration stellt "RS" "(2R,4S)" dar und stellt "RR" "(2R,4R)" dar. Ferner stellt "RS:RR = 3:1" "das Verhältnis von (2R,4S) zu (2R,4R) gleich 3:1" dar.
- Wenn das erfindungsgemäße Aminosäure-Derivat (das die erfindungsgemäße Verbindung und eine in Form eines Salzes davon einschließen kann), als Süßstoff verwendet wird, kann ganz selbstverständlich ein anderer Süßstoff, zum Beispiel ein Saccharose, Aspartam, Acesulfam K, Sucralose, Monatin usw. in Kombination verwendet werden, solange keine besonderen Probleme auftreten.
- Wenn das erfindungsgemäße Derivat als Süßstoff verwendet wird, kann ein Träger und/oder Füllstoff (bulking agent) wie benötigt verwendet werden und zum Beispiel kann ein Träger und/oder Füllstoff (bulking agent), der üblicherweise bekannt ist oder verwendet wird, für Süßstoffe verwendet werden. Beispiele des Trägers und Füllstoff (bulking agent) schließen z. B. ein: Polydextrose, Stärke, Maltodextrine, Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und andere Cellulose-Derivate, Natriumalginat, Pectine, Gummis, Lactose, Maltose, Glucose, Saccharose, Leucin, Glycerin (glycerol), Mannitol, Sorbit (Sorbitol), Xylitol, Erythritol und Äquivalente davon usw., die einzeln oder mit mehreren davon verwendet werden können.
- Das Aminosäure-Derivat der Erfindung kann als Süßstoff oder als Inhaltsstoff eines Süßstoffs verwendet werden, und kann ferner als Süßstoff für Produkte wie Nahrungsmittel oder Getränke verwendet werden, denen Süße verliehen werden muß, zum Beispiel Süßwaren, Kaugummis, Gesundheitsartikel, Kosmetika, Medikamente und verschiedene Arten von Produkten für andere Tiere als den Menschen. Außerdem kann das erfindungsgemäße Derivat in Form eines Produkts verwendet werden, das das erfindungsgemäße Derivat enthält, dem Süße verliehen wird, sowie in dem Verfahren zum Verleihen von Süße an das Produkt, dem Süße verliehen werden soll. Das Verfahren zur Verwendung desselben kann gemäß einem üblichen Verfahren und anderer bekannter Verfahren, die üblicherweise als Verfahren zur Verwendung eines Süßstoffs verwendet werden.
- Beispiele
- Die vorliegende Erfindung wird detailliert durch nachstehende Beispiele beschrieben, jedoch ist die Erfindung nicht in irgendeiner Weise auf diese Beispiele eingeschränkt.
- 1H-NMR-Spektrum wurde mit Bruker AVANCE400 (400 MHz) gemessen, und das MS-Spektrum wurde mit Thermo Quest TSQ700 gemessen.
- Beispiel 1
- Unter einer Argonatmosphäre wurden 457 mg (D)-N-t-Butoxycarbonylpyroglutaminsäuremethylester (1,88 mmol) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Die Reaktionslösung wurde bei einer Temperatur von –78°C gehalten, und dazu wurden 1,1 ml einer 1 mol-Lösung (29%, Lösung in THF) Lithiumhexamethyldisilazid (LHMDS) gegeben. Eine Stunde später wurden dazu 5 ml einer Lösung von 700 mg N-t-Butoxycarbonyl-3-brommethylindol (2,26 mmol) in THF gegeben und 2 h bei –78°C gerührt. Zur Reaktionslösung wurden eine gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben, gefolgt durch Extraktion mit 50 ml Ethylacetat, zweimal. Die dadurch resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter NaCl-Lösung und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit präparativer Dünnschichtchromatographie (PTLC) gereinigt zum Erhalt von 380 mg Methyl-(2R,4S)-N-t-butoxycarbonyl-4-(3-indolyl)methyl-pyroglutamat (0,80 mmol) als viskoses öliges Produkt (Verhältnis von (2R4S)-Isomer zu (2R,4R)-Isomer war 4:1).
- Methyl-(2R,4S)-N-t-butoxycarbonyl-4-(3-indolyl)methylpyroglutamat in einer Menge von 380 mg wurde in einer Lösungsmittelmischung von 5 ml Isopropanol und 5 ml Wasser gelöst. Zur Reaktionslösung wurden 539 mg Lithiumhydroxidmonohydrat (12,86 mmol) gegeben, gefolgt durch Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Nach Vakuumkonzentration der Reaktionslösung wurden 2 N Salzsäure zugegeben, um den pH der Lösung auf 2 bis 3 einzustellen, gefolgt durch Extraktion mit 50 ml Ethylacetat, zweimal. Die dadurch resultierende organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet.
- Der Rückstand wurde in 3 ml Ameisensäure gelöst und die Lösung wurde bei einer Temperatur von 0°C gehalten, und es wurden 2 ml 4 N Salzsäure-Lösung in Dioxan zugegeben. Nach 30 min Rühren der Reaktionslösung bei Raumtemperatur wurde sie unter Vakuum eingeengt. Nach Waschen des Rückstands mit Ether, gefolgt durch Einengen im Vakuum wurden 5 ml Wasser zugegeben, und die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde auf ca. 15 ml Kationenaustauscherharz (Amberlite IR1203 H AG; hergestellt durch Organo Corporation) adsorbiert und mit 5% wäßrigem Ammoniak eluiert. Nach Einengen des Eluats wurde es gefriergetrocknet zum Erhalt von 96 mg (2R,4S)-2-Amino-4-(3-indolyl)methylpentandisäure (0,35 mmol) als blaßgelbes Pulver (Verbindung Nr. 1 in Tabelle 1).
- (MS-Spektrum):
-
- ESI-MS: 277,25 (M+H)+, 275,06 (M-H)–.
- (NMR-Spektrum):
-
- 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ ppm:
- [Isomer A (80%)] 1,83-1,91 (1H, m), 2,08-2,16 (1H, m), 2,65-2,73 (1H, m), 2,85-2,92 (1H, m), 2,30-2,36 (1H, m), 3,64 (1H, m), 7,08 (1H, t), 7,15 (1H, s), 7,16 (1H, t), 7,41 (1H, d), 7,64 (1H, d).
- [Isomer B (20%)] 1,92-2,00 (1H, m), 2,25-2,30 (1H, m), 2,75-2,80 (1H, m), 2,85-2,92 (1H, m), 2,30-2,36 (1H, m), 3,51 (1H, m), 7,08 (1H, t), 7,15 (1H, s), 7,16 (1H, t), 7,41 (1H, d), 7,64 (1H, d).
- (Grad der Süße)
-
- Ca. 200-fach (verglichen mit einer 5%igen Zuckerlösung)
- Beispiel 2
- 6-Methylindol-3-brenztraubensäure in einer Menge von 3,40 g (15,65 mmol) und Oxalessigsäure in einer Menge von 12,4 g (93,9 mmol) wurden in 40 ml Wasser suspendiert und bei 0°C gehalten. Dazu wurde eine Lösung von 12,3 g Kaliumhydroxid (219,1 mmol), gelöst in 20 ml Wasser gegeben. Nach Rühren der Reaktionslösung bei Raumtemperatur über Nacht wurden 4,35 g Hydroxyammoniumchlorid (62,6 mmol) zugegeben, gefolgt durch weiteres Rühren bei Raumtemperatur für einen Tag. Zur Reaktionslösung wurde konzentrierte Salzsäure gegeben um den pH auf 2 bis 3 einzustellen, gefolgt durch Extraktion mit 100 ml Ethylacetat, 3-mal. Die organische Schicht wurde mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst und 2 ml 28% wäßriger Ammoniak bei 0°C hinzugegeben. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wurde eine Kristallisation unter Verwendung von Ethanol-Toluol durchgeführt, zum Erhalt von ca. 700 mg 4-[3-(6-Methylindolyl)methyl]-4-hydroxy-2-hydroxyiminoglutaminsäure-ammoniumsalz als Pulver.
- Das oben genannte 4-[3-(6-Methylindolyl)methyl]-4-hydroxy-2-hydroxyiminoglutaminsäure-ammoniumsalz, in einer Menge von 340 mg und 5% Rhodiumkohlenstoff (Rh-C) in einer Menge von 170 mg wurden in 20 ml wäßrigem Ammoniak suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei 11 atm reduziert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Nach Waschen des Rückstands mit Ethylacetat wurde er im Vakuum eingeengt. Der gewaschene Rückstand wurde in 5 ml Wasser gelöst und auf ca. 30 ml Kationenaustauscherharz (Amberlite IR120B H AG; hergestellt durch Organo Corporation) adsorbiert und mit 5% wäßrigem Ammoniak eluiert. Nach Einengen des Eluats wurde es gefriergetrocknet zum Erhalt von 100 mg einer Stereoisomeren-Mischung von 4-Hydroxy-4-(6-methylindol-3-ylmethyl)glutaminsäure (0,31 mmol) als blaßgelbes Pulver (Verbindung Nr. 2 in Tabelle 1, mit einer geringfügigen Menge 6-Methyltryptophan und Alanin als Nebenprodukte).
- (MS-Spektrum)
-
- ESI-MS: 307,15 (M+H)+, 305,06 (M-H)–.
- (NMR-Spektrum)
-
- 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ ppm:
- [Isomer A (60%)]: 1,93 (1H, dd), 2,76 (1H, d), 2,93 (1H, d), 3,18 (1H, d), 3,50-3,57 (1H, m), 6,80-6,93 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,51 (1H, d).
- [Isomer B (40%)]: 2,09 (1H, dd), 2,58 (1H, d), 3,09 (2H, s), 3,75-3,80 (1H, m), 6,80-6,93 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,36 (1H, d).
- (Grad der Süße)
-
- Ca. 650-fach (verglichen mit einer 5%igen Zuckerlösung)
- Beispiel 3
- Eine Mischung von (2S,4S)- und (2R,4R)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-(3-indolylmethyl)-γ-butyrolacton in einer Menge von 408 mg (1,0 mmol), die durch Benzyloxycarbonylierung und Lactonisierung einer Mischung von (2S,4R)- und (2R,4R)-Monatin erhalten wurde, wurde in 3 ml THF gelöst und dazu wurden 0,21 ml Triethylamin (1,5 mmol) gegeben. Die Reaktionslösung wurde auf –18°C gekühlt und dazu wurden 0,20 ml Isobutylchlorformiat (1,5 mmol) gegeben. Nach 30 min Rühren bei –18°C wurden eine Lösung von 113 mg Natriumborhydrid (3,0 mmol), gelöst in 1,5 ml Wasser gegeben, und bei –18°C 20 min gerührt. Nach Zugabe von 2,0 ml einer 2 N Salzsäurelösung zur Reaktionslösung wurde sie im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wurden 30 ml Wasser gegeben, und eine Extraktion mit 50 ml Ethylacetat wurde zweimal wiederholt. Die so resultierende organische Schicht wurde mit 50 ml Wasser und 50 ml einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand mit PTLC gereinigt zum Erhalt von 345 mg einer Mischung von (2S,4S)- und (2R,4R)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-hydroxymethyl-4-(3-indolylmethyl)-γ-butyrolacton (0,88 ml) als viskoses öliges Produkt.
- Die oben genannte Mischung von (2S,4S)- und (2R,4R)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-hydroxymethyl-4-(3-indolylmethyl)-γ-butyrolacton in einer Menge von 335 mg wurde in 5 ml Methanol gelöst, und dazu wurden 50 mg 10% Palladium-Kohlenstoff (Pd-C, enthaltend 50% Wasser gegeben). Nach Reduktion bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck für 2 Stunden wurden 0,42 ml einer 2 N Natriumhydroxid-Lösung hinzugegeben. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit einem Kationenaustauscherharz (Amberlite IR120B H AG) neutralisiert. Das Harz wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde gefriergetrocknet zum Erhalt von 241 mg einer (2S,4S)- und (2R,4R)-2-Amino-4,5-dihydroxy-4-(3-indolylmethyl)pentansäure-Mischung (0,80 mmol) als Pulver (Verbindung Nr. 3 in Tabelle 1).
- (MS-Spektrum)
-
- ESI-MS: 265,30 (M+H)+, 263,10 (M-H)–.
- (NMR-Spektrum)
-
- 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ ppm: 1,84 (1H, dd), 2,28 (1H, dd), 2,91 (2H, dd), 3,61 (2H, dd), 3,84-3,88 (1H, m), 6,99-7,03 (1H, m), 7,06-7,15 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,33 (1H,), 7,64 (1H, d).
- (Grad der Süße)
-
- Ca. 250-fach (verglichen mit einer 5%igen Zuckerlösung)
- Beispiel 4
- Auf eine ähnliche Weise zu Beispiel 3, außer daß eine Mischung von (2S,4R) und (2R,4S)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-4-(3-indolylmethyl)-γ-butyrolacton anstelle der Mischung von (2S,4S)- und (2R,4R)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-4-(3-indolylmethyl)-γ-butyrolacton verwendet wurde, wurde eine (2S,4R)- und (2R,4S)-2-Amino-4,5-dihydroxy-4-(3-indolylmethyl)pentansäure-Mischung erhalten mit einer Ausbeute von 61,0% als Pulver (Verbindung Nr. 4 in Tabelle 1).
- (MS-Spektrum)
-
- ESI-MS: 265,30 (M+H)+, 263,10 (M-H)–.
- (NMR-Spektrum)
-
- 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ ppm: 1,95 (1H, dd), 2,15 (1H, dd), 2,95-3,05 (1H, m), 3,41-3,48 (2H, m), 3,89-3,93 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,25 (1H, s), 7,45 (1H, d), 7,66 (1H, d).
- (Grad der Süße)
-
- Ca. 750-fach (verglichen mit einer 5%igen Zuckerlösung).
- Beispiel 5
- 3-(3-Indolyl)-2-methyl-1-propen in einer Menge von 767 mg (4,48 mmol), hergestellt aus Indol und Methallylbromid wurde in 7 ml wasserfreiem Chloroform gelöst, und dazu wurden 2,1 ml Triethylamin (14,8 mmol) gegeben. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 1,36 g Ethylchlor(hydroxyimino)acetat (8,96 mmol), gelöst in 5 ml wasserfreiem Chloroform bei Raumtemperatur über 30 min zugetropft. Nach 5 h Rühren der Reaktionslösung wurden 20 ml Wasser zugegeben, gefolgt durch Extraktion mit 20 ml Chloroform, zweimal. Die Chloroform-Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit PTLC gereinigt zum Erhalt von 641 mg Ethyl-5-(RS)-methyl-5-(3-indolylmethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-carboxylat (2,24 mmol) als viskoses öliges Produkt.
- Das oben genannte Ethyl-5-(RS)-methyl-5-(3-indolylmethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-carboxylat in einer Menge von 641 mg wurde in 16 ml Ethanol gelöst und dazu wurden 4 ml Wasser und 188 mg Lithiumhydroxidmonohydrat (4,48 mmol) gegeben, gefolgt durch eine Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, und zum Rückstand wurden 20 ml Wasser gegeben. Der pH der Lösung wurde auf 2 bis 4 mit einer 2 N Salzsäurelösung eingestellt. Die Extraktion der Lösung mit 20 ml Ethylacetat wurde zweimal durchgeführt, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, zum Erhalt von 556 mg 5-(RS)-Methyl-5-(3-indolylmethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-carbonsäure als viskoses öliges Produkt.
- Oben genanntes 5-(RS)-Methyl-5-(3-indolylmethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-carbonsäure in einer Menge von 540 mg wurde in 4 ml Ethanol gelöst und dazu wurden 10 ml 28% wäßriger Ammoniak und 300 mg 5% Rh-C gegeben. Reduktion wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 10 atm für 12 h durchgeführt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernten und anschließend das Filtrat im Vakuum eingeengt, das Produkt wurde wieder in Wasser gelöst, gefolgt durch Gefriertrocknen zum Erhalt von 370 mg 2-Amino-4-hydroxy-4-(3-indolylmethyl)pentansäure (1,41 mmol) als leicht-braunes Pulver (Verbindung Nr. 5 in Tabelle 1).
- (MS-Spektrum)
-
- ESI-MS: 263,30 (M+H)+, 261,11 (M-H)–.
- (NMR-Spektrum)
-
- 1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ ppm:
- [Isomer A (60%)] 1,15 (3H, s), 1,90 (1H, m), 2,18 (1H, dd), 2,94-2,99 (1H, m), 3,95 (1H, m), 7,00-7,09 (1H, m), 7,10-7,17 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,41 (1H, d), 7,62 (1H, d).
- [Isomer B (40%)] 1,21 (3H, s), 1,87 (1H, m), 2,08 (1H, dd), 2,94-2,99 (1H, m), 3,84 (1H, d), 7,00-7,09 (1H, m), 7,10-7,17 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,41 (1H, d), 7,60 (1H, d).
- (Grad der Süße)
-
- Ca. 900-fach (verglichen mit einer 5%igen Zuckerlösung).
- Beispiel 6
- In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 5, außer daß 3-(3-Indolyl)-2-ethyl-1-propen anstelle von 3-(3-Indolyl)-2-methyl-1-propen verwendet wurde, wurde 2-Amino-4-hydroxy-4-(3-indolylmethyl)hexansäure mit einer Ausbeute von 41,1% als leichtbraunes Pulver erhalten (Verbindung Nr. 6 in Tabelle 1).
- (MS-Spektrum)
- ESI-MS: 277,25 (M+H)+, 275,16 (M-H)–.
- (NMR-Spektrum)
-
- 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ ppm:
- [Isomer A (60%)] 0,95 (3H, t), 1,65-1,75 (2H, m), 1,88 (1H, dd), 2,27 (1H, dd), 2,90-3,10 (2H, m), 3,91 (1H, dd), 6,92-7,01 (1H, m), 7,01-7,06 (1H, m), 7,12 (1H, s), 7,31 (1H, d), 7,60 (1H, d).
- [Isomer B (40%)] 1,09 (3H, t), 1,50-1,60 (2H, m), 1,86 (1H, dd), 2,24 (1H, dd), 2,90-3,10 (2H, m), 3,71 (1H, dd), 6,92-7,01 (1H, m), 7,01-7,06 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,33 (1H, d), 7,57 (1H, d).
- (Grad der Süße)
-
- Ca. 500-fach (verglichen mit einer 5%igen Zuckerlösung)
- Beispiel 7
- (2R,4R)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-carboxy-4-(3-indolylmethyl-γ-butyrolacton in einer Menge von 767 mg (1,88 mmol), das erhalten wurde durch Benzyloxycarbonylierung und Lactonisierung von (2R,4R)-Monatin, wurde in einer Lösungsmittelmischung enthaltend 10 ml THF, 10 ml Dichlormethan und 10 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst, und die Lösung wurde bei einer Temperatur von 0°C gehalten. Es wurden 153 mg Methylaminhydrochlorid (2,26 mmol), 0,32 ml Triethylamin (2,26 mmol), 346 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (2,26 mmol) und 433 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (2,26 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und zum Rückstand wurden 50 ml Wasser gegeben, gefolgt durch Extraktion in 50 ml Ethylacetat, zweimal. Die organische Schicht wurde mit 30 ml einer 5% wäßrigen Zitronensäure-Lösung zweimal, mit 30 ml einer gesättigten NaCl-Lösung einmal, mit 30 ml einer 5% Natriumbicarbonat-Lösung zweimal und mit 30 ml einer gesättigten NaCl-Lösung einmal gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Magnesiumsulfat wurde durch Filtration entfernt, gefolgt durch Konzentration des Filtrats im Vakuum. Der Rückstand wurde mit PTLC gereinigt zum Erhalt von 897 mg (2R,4R)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)-γ-butyrolacton.
- Oben genanntes (2R,4R)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)-γ-butyrolacton in einer Menge von 897 mg wurde in 40 Methanol gelöst und es wurden 400 mg 10% Pd-C zugegeben. Reduktion wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck für 1 Stunde durchgeführt. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 15 ml Ethanol gelöst, und dazu wurden 1,9 ml einer 2 N Natriumhydroxid-Lösung gegeben, gefolgt durch Rühren für eine Weile. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in 5 ml Wasser gelöst. Der pH der so resultierenden Lösung wurde auf leicht sauer mit einer 2 N Salzsäure-Lösung eingestellt. Dazu wurde Ethanol gegeben und die abgeschiedenen Kristalle wurden filtriert zum Erhalt von 360 mg (2R,4R)-2-Amino-4-hydroxy-4-methylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)buttersäure (1,18 mmol) als Kristalle (Verbindung Nr. 7 in Tabelle 1).
- (MS-Spektrum)
-
- ESI-MS: 306,35 (M+H)+, 304,06 (M-H)–.
- (NMR-Spektrum)
-
- 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ ppm: 2,08 (1H, dd), 2,60 (3H, s), 2,62 (1H, dd), 3,15 (1H, d), 3,03 (1H, d), 3,63 (1H, m), 6,95-6,99 (1H, m), 7,03-7,07 (1H, m), 7,11 (1H, s), 7,58 (1H, d).
- (Grad der Süße)
-
- Ca. 200-fach (verglichen mit einer 5%igen Zuckerlösung)
- Beispiel 8-1
- Auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 7, außer daß Ethylaminhydrochlorid anstelle von Methylaminhydrochlorid verwendet wurde, wurde (2R,4R)-2-Amino-4-hydroxy-4-ethylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)buttersäure mit einer Ausbeute von 56,6% als Kristalle erhalten (Verbindung Nr. 8 in Tabelle 1).
- (MS-Spektrum)
-
- ESI-MS: 320,21 (M+H)+, 318,21 (M-H)–.
- (NMR-Spektrum)
-
- 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ ppm: 0,85 (3H, t), 2,10 (1H, dd), 2,61 (1H, dd), 3,00-3,18 (3H, m), 3,27 (1H, d), 3,66 (1H, m), 6,94-6,99 (1H, m), 7,01-7,07 (1H, m), 7,10 (1H, s), 7,29 (1H, d), 7,60 (1H, d).
- (Grad der Süße)
-
- Ca. 1600-fach (verglichen mit einer 5%igen Zuckerlösung)
- Beispiele 8-2
- Synthese des Racemats von 2-Amino-4-hydroxy-4-ethylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)buttersäure
- Auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 5, außer daß 3-(3-Indolyl)-2-ethylcarbamoyl-1-propen anstelle von 3-(3-Indolyl)-2-methyl-1-propen verwendet wurde, wurde 2-Amino-4-hydroxy-4-ethylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)buttersäure erhalten, mit einer Ausbeute von 63,5% als leichtbraunes Pulver.
- (MS-Spektrum)
-
- ESI-MS: 320,21 (M+H)+, 318,21 (M-H)–.
- (NMR-Spektrum)
-
- 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ ppm:
- [Isomer A (60%)]: das gleiche wie die oben genannte (2R,4R)-2-Amino-4-hydroxy-4-ethylcarbamoyl-4-(3-indolylmethyl)buttersäure
- [Isomer b (40%)] 0,84 (3H, t), 2,15 (1H, dd), 2,40 (1H, dd), 3,00-3,18 (3H, m), 3,28 (1H, d), 3,45 (1H, m), 6,94-6,99 (1H, m), 7,01-7,07 (1H, m), 7,10 (1H, s), 7,30 (1H, d), 7,60 (1H, d).
- Industrielle Anwendbarkeit
- Es wird erwartet, daß das erfindungsgemäße Aminosäure-Derivat als sicherer Süßstoff mit einem hohen Grad an Süße und hervorragender Stabilität Anwendung findet, und es weist eine ähnliche Struktur wie das natürlich vorkommendes Monatin auf.
- Deshalb ist die Entwicklung neuer Süßstoffe und Lebensmittel oder Getränke, denen Süße verliehen wird, die das Derivat umfassen, von herausragender Nützlichkeit in der Lebensmittelindustrie usw.
Claims (15)
- Aminosäurederivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (1), oder ein Salz davon: worin in obiger Formel (1) R1 einen Substituenten darstellt, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; R2 einen Substituenten darstellt, ausgewählt aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Carbamoylgruppe, einer Carbamoylgruppe mit einem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Carboxygruppe; und R3 einen Substituenten darstellt, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (2): worin in obiger Formel (2) Ra, Rb, Rc, Rd und Re jeweils unabhängig einen Substituenten darstellen, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; worin Rb und Rc und/oder Rd und Re jeweils zusammen eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden können, unter der Voraussetzung, daß Verbindungen, bei denen gleichzeitig R1 eine Hydroxygruppe, R2 eine Carboxygruppe und R3 eine 3-Indolylmethylgruppe in Formel (1) sind, von diesem Derivat ausgeschlossen sind.
- Derivat gemäß Anspruch 1, worin in Formel (1) R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt; R2 eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine 1-Hydroxyethylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine N-Methylcarbamoylgruppe, eine N-Ethylcarbamoylgruppe oder eine Carboxygruppe darstellt; und R3 eine 3-Indolylmethylgruppe, eine 3-(5-Methylindolyl)methylgruppe, eine 3-(6-Methylindolyl)methylgruppe, eine 3-(5-Hydroxyindolyl)methylgruppe oder eine 3-(6-Chlorindolyl)methylgruppe darstellt, unter der Voraussetzung, daß Verbindungen, bei denen gleichzeitig R1 eine Hydroxygruppe, R2 eine Carboxygruppe und R3 eine 3-Indolylmethylgruppe in Formel (1) sind, von diesem Derivat ausgeschlossen sind.
- Derivat gemäß Anspruch 1 oder 2, worin in Formel (1) die Konfiguration des Kohlenstoffatoms in der Position 2 eines von (R), (S) und (RS) ist.
- Derivat gemäß Anspruch 1 oder 2, worin in Formel (1) die Konfiguration des Kohlenstoffatoms in der Position 4 eines von (R), (S) und (RS) ist.
- Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin in Formel (1) R1 ein Wasserstoffatom darstellt, R2 eine Carboxygruppe darstellt und R3 eine 3-Indolylmethylgruppe darstellt.
- Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin in Formel (1) R1 eine Hydroxygruppe darstellt, R2 eine Carboxygruppe darstellt und R3 eine 3-(6-Methylindolyl)methylgruppe darstellt.
- Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin in Formel (1) R1 eine Hydroxygruppe darstellt, R2 eine Hydroxymethylgruppe darstellt und R3 eine 3-Indolylmethylgruppe darstellt.
- Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin in Formel (1) R1 eine Hydroxygruppe darstellt, R2 eine Methylgruppe darstellt und R3 eine 3-Indolylmethylgruppe darstellt.
- Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin in Formel (1) R1 eine Hydroxygruppe darstellt, R2 eine Ethylgruppe darstellt und R3 eine 3-Indolylmethylgruppe darstellt.
- Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin in Formel (1) R1 eine Hydroxygruppe darstellt, R2 eine Carbamoylgruppe darstellt und R3 eine 3-Indolylmethylgruppe darstellt.
- Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin in Formel (1) R1 eine Hydroxygruppe darstellt, R2 eine N-Methylcarbamoylgruppe darstellt und R3 eine 3-Indolylmethylgruppe darstellt.
- Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin in Formel (1) R1 eine Hydroxygruppe darstellt, R2 eine N-Ethylcarbamoylgruppe darstellt und R3 eine 3-Indolylmethylgruppe darstellt.
- Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin in Formel (1) R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, R2 eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine N-Methylcarbamoylgruppe, eine N-Ethylcarbamoylgruppe oder eine Carboxygruppe darstellt und R3 eine 3-Indolylmethylgruppe oder eine 3-(6-Methylindolyl)methylgruppe darstellt, jedoch Verbindungen, bei denen gleichzeitig R1 eine Hydroxygruppe, R2 eine Carboxygruppe und R3 eine 3-Indolylmethylgruppe in Formel (1) ist, von dem Derivat ausgeschlossen sind.
- Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, worin die Form des Salzes eines ist von Alkalimetallsalzen, Erdalkalimetallsalzen, Ammoniumsalzen, Salzen mit anderen Aminosäuren, Salzen mit einer anorganischen Säure, Salzen mit einer organischen Säure und Salzen mit mindestens einem von anderen Süßstoffen, einschließlich Saccharin, Acesulfam, Cyclamsäure und Glycyrrhizinsäure.
- Süßstoff oder ein Nahrungsmittel oder Getränk oder anderes Produkt, dem Süße verliehen wird, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 als Wirkstoff eingeschlossen ist, worin mindestens ein Träger oder Expander eines Süßstoffs eingeschlossen sein kann.
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