DE60118020T2

DE60118020T2 - Aryl oder heteroaryl kondensierte imidazol verbingdungen als entzündungshemmendes und schmerzstillendes mittel

Info

Publication number: DE60118020T2
Application number: DE60118020T
Authority: DE
Inventors: Pfizer Global Research & Dev. Kazunari NAKAO; Pfizer Global Research & Dev. Yoshiyuki OKUMURA; Pfizer Global Research & Dev. Miyako MATSUMIZU; Pfizer Global Research & Dev. Naomi UNEO; Pfizer Global Research & Dev Yoshinobu Chita-gun HASHIZUME; Pfizer Global Research & Dev. Tomoki Chita-gun KATO; Pfizer Global Research & Dev. Akiyoshi Chita-gun KAWAI; Pfizer Global Research & Dev. Yoriko Chita-gun MIYAKE; Pfizer Global Research & Dev. Seiji Chita-gun NUKUI; Pfizer Global Research & Dev. Katsuhiro Chita-gun SHINJYO; Pfizer Global Research & Dev. Kana Chita-gun TANIGUCHI
Original assignee: PFIZER PHARMA; Pfizer Pharmaceuticals KK
Current assignee: Raqualia Pharma Inc
Priority date: 2000-10-19
Filing date: 2001-10-15
Publication date: 2006-08-24
Anticipated expiration: 2021-10-16
Also published as: US20070155732A1; US7479564B2; MXPA03003463A; MXPA03003448A; WO2002032900A3; GT200100211AA; AU2002210796B8; BRPI0114704B8; IL155438A0; IL155439A0; AR035498A1; GEP20053673B; CR6951A; JP4060182B2; EE200300188A; HRP20030269A2; WO2002032900A2; HUP0303766A2; WO2002032422A3; BRPI0114704B1

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft Aryl- oder Heteroaryl-kondensierte Imidazolverbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren medizinische Verwendungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen Aktivität als Prostaglandin E₂-Rezeptorantagonisten, und diese sind nützlich zur Behandlung oder Linderung von Schmerzen und Entzündungen und anderen entzündungsbedingten Erkrankungen, wie z.B. Arthritis, zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen oder medizinischen Zuständen, ausgewählt aus Schmerzen, entzündlichen Erkrankungen und dergleichen.
Hintergrund der Erfindung
Prostaglandine sind Vermittler von Schmerzen, Fieber und anderen Symptomen, die mit Entzündungen zusammenhängen. Insbesondere ist Prostaglandin E₂ (PGE₂) das vorherrschende Eicosanoid, das bei Entzündungszuständen nachzuweisen ist. Darüber hinaus ist dieses auch beteiligt bei verschiedenen physiologischen und/oder pathologischen Zuständen wie z.B. Hyperalgesie, Uteruskontraktion, digestiver Peristaltik, Wachheit, Unterdrückung der gastrischen Säuresekretion, Blutdruck, Blutplättchenfunktion, Knochenstoffwechsel, Angiogenese oder dergleichen.
Es sind vier PGE₂-Rezeptor-Subtypen (EP₁, EP₂, EP₃ und EP₄) kloniert worden, die verschiedene pharmakologische Eigenschaften zeigen. Der EP₄-Subtyp, ein Gs-gekoppelter Rezeptor, stimuliert die cAMP-Produktion und ist über eine große Vielzahl von Geweben verteilt, was auf eine wesentliche Rolle bei PGE₂-bedingten biologischen Ereignissen hinweist.
WO 99/47497 beschreibt Carbonsäuren und Acylsulfonamidverbindungen als Prostaglandin-Rezeptor-Antagonisten.
Kurze Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der folgenden Formel bereit:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin
Y¹, Y², Y³ und Y⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N, CH und C(L);
R¹ H, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-8-Alkoxy, Halogensubstituiertes C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkyl-S(O)m-, Q¹-, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Amino, Mono- oder Di(C_1-8-alkyl)amino, C_1-4-Alkyl-C(=O)-N(R³)- oder C_1-4-Alkyl-S(O)m-N(R³)- ist, wobei die C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl und C_2-8-Alkinyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Oxo, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkyl-S(O)m-C_3-7-Cycloalkyl-, Cyano, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, 1,2-Dihydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Q¹-, Q¹-C(=O)-, Q¹-O-, Q¹-S(O)m-, Q¹-C_1-4-Alkyl-O-, Q¹-C_1-4-Alkyl-S(O)m-, Q¹-C_1-4-Alkyl-C(O)-N(R³)-, Q¹-C_1-4-Alkyl-N(R³)- oder C_1-4-Alkyl-C(O)-N(R³)-;
Q¹ ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, R³N(R⁴)C(=O)-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)- oder NH₂(HN=)C-;
A ein 5- bis 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, wobei der 5- bis 6-gliedrige monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogensubstituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Acetyl, R³N(R⁴)C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)- und NH₂(HN=)C-;
B Halogen-substituiertes C_1-6-Alkylen, C_3-7-Cycloalkylen, C_2-6-Alkenylen, C_2-6-Alkinylen, -O-C_1-5-Alkylen, C_1-2-Alkylen-O-C_1-2-alkylen oder C_1-6-Alkylen ist, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer Oxogruppe oder C_1-3-Alkyl;
W NH, N-C_1-4-Alkyl, O, S, N-OR⁵ oder eine kovalente Bindung ist;
R² H, C_1-4-Alkyl, OH oder C_1-4-Alkoxy ist;
Z ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, R³C(=O)N(R⁴)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, NH₂(HN=)C-, Q²-S(O)m-, Q²-O-, Q²-N(R³)- oder Q²-;
L Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)-, NH₂(HN=)C-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4-Alkyl-O- ist, oder zwei benachbarte L-Gruppen gegebenenfalls miteinander verbunden sind, um eine Alkylenkette mit 3 oder 4 Gliedern zu bilden, in der ein oder zwei (nicht benachbarte) Kohlenstoffatome gegebenenfalls ersetzt sind durch Sauerstoffatome;
m 0, 1 oder 2 ist;
R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C_1-4-Alkyl;
R⁵ H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyl-(O=)C- oder C_1-4-Alkyl-O-(O=)C- ist; und
Q² ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring oder ein 5- bis 12-gliedriger tricyclischer Ring ist, der gegebenenfalls bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogensubstituiertem C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogensubstituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl(O=)C-, R³(R⁴)C(=O)N-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH- oder NH₂(HN=)C-.
Die erfindungsgemäßen Aryl- oder Heteroaryl-kondensierten Imidazolverbindungen besitzen eine antagonistische Wirkung gegenüber Prostaglandin und sind demgemäß nützlich in Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerzen, Fieber oder Entzündung im Zusammenhang mit rheumatischem Fieber, Grippe oder anderen Virusinfektionen, Erkältung, Kreuz- und Halsschmerzen, Skelettschmerzen, Schmerzen nach Entbindung, Dysmenorrhö, Kopfschmerzen, Migräne, Zahnschmerzen, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Fibromyalgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und ankylosierender Spondylitis, Bursitis, Verbrennungen, einschließlich Verletzungen durch Strahlung und korrosive Chemikalien, Sonnenbrände, Schmerzen nach chirurgischen und zahnmedizinischen Eingriffen oder Knochenbrüchen, Immun- und Autoimmunerkrankungen, wie z.B. systemischer Lupus erythematosus; AIDS (erworbenes Immunschwächesyndrom), gastrointestinale Karzinome, wie z.B. Enddarmkrebs; zelluläre neoplastische Transformationen oder metastatisches Tumorwachstum; diabetische Retinopathie, Tumorangiogenese; Prostanoid-induzierte Glattmuskelkontraktionen im Zusammenhang mit Dysmenorrhö, vorzeitigen Wehen, allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis, Asthma oder Eosinophil-bedingten Erkrankungen, Hyperimmunoglobulinämie, Castelman'scher Erkrankung, Myeloma; Alzheimer-Krankheit, Schlafstörungen, endokrinen Störungen; Glaukom; Knochenverlust; Osteoporo se; Förderung der Knochenbildung; Paget'scher Erkrankung; Zytoprotektion bei Magengeschwüren, Gastritis, regionaler Enteritis, ulcerativer Colitis, Diverticulitis oder anderen gastrointestinalen Läsionen; Magen-Darm-Blutungen und Patienten in Chemotherapie; Blutgerinnungserkrankungen ausgewählt aus Hypoprothrombinämie, Hämophilie und anderen Blutungsproblemen; Nierenerkrankung; Thrombose, okklusiver Gefäßerkrankung, Prächirurgie; und Antikoagulation oder dergleichen bei Säugetieren, insbesondere Menschen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die bzw. der bedingt wird durch Prostaglandin bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an den Patienten umfasst.
Des Weiteren stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schmerzen, Fieber oder Entzündung im Zusammenhang mit rheumatischem Fieber, Grippe oder anderen Virusinfektionen, Erkältung, Kreuz- und Halsschmerzen, Skelettschmerzen, Schmerzen nach Entbindung, Dysmenorrhö, Kopfschmerzen, Migräne, Zahnschmerzen, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Fibromyalgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und ankylosierender Spondylitis, Bursitis, Verbrennungen, einschließlich Verletzungen durch Strahlung und korrosive Chemikalien, Sonnenbrände, Schmerzen nach chirurgischen und zahnmedizinischen Eingriffen oder Knochenbrüchen, Immun- und Autoimmunerkrankungen, wie z.B. systemischer Lupus erythematosus; AIDS (erworbenes Immunschwächesyndrom), gastrointestinale Karzinome, wie z.B. Enddarmkrebs; zelluläre neoplastische Transformationen oder metastatisches Tumorwachstum; diabetische Retinopathie, Tumorangiogenese; Prostanoid-induzierte Glattmuskelkontraktionen im Zusammenhang mit Dysmenorrhö, vorzeitigen Wehen, allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis, Asthma oder Eosinophil-bedingten Erkrankungen, Hyperimmunoglobulinämie, Castelman'scher Erkrankung, Myeloma; Alzheimer-Krankheit, Schlafstörungen, endokrinen Störungen; Glaukom; Knochenverlust; Osteoporose; Förderung der Knochenbildung; Paget'scher Erkrankung; Zytoprotektion bei Magengeschwüren, Gastritis, regionaler Enteritis, ulcerativer Colitis, Diverticulitis oder anderen gastrointestinalen Läsionen; Magen-Darm-Blutungen und Patienten in Chemotherapie; Blutgerinnungserkrankungen ausgewählt aus Hypoprothrombinämie, Hämophilie und anderen Blutungsproblemen; Nierenerkrankung; Thrombose, okklusiver Gefäßerkrankung, Prächirurgie; und Antikoagulation oder dergleichen, welche eine therapeutisch wirksame Menge der Aryl- oder Heteroaryl-kondensierten Imidazolverbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Des Weiteren stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medi kaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die bzw. der durch Prostaglandin bedingt wird, bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen bereit.
Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bereit, und zwar zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen, Fieber oder Entzündungen im Zusammenhang mit rheumatischem Fieber, Grippe oder anderen Virusinfektionen, Erkältung, Kreuz- und Halsschmerzen, Skelettschmerzen, Schmerzen nach Entbindung, Dysmenorrhö, Kopfschmerzen, Migräne, Zahnschmerzen, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Fibromyalgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und ankylosierender Spondylitis, Bursitis, Verbrennungen, einschließlich Verletzungen durch Strahlung und korrosive Chemikalien, Sonnenbrände, Schmerzen nach chirurgischen und zahnmedizinischen Eingriffen oder Knochenbrüchen, Immun- und Autoimmunerkrankungen, wie z.B. systemischer Lupus erythematosus; AIDS (erworbenes Immunschwächesyndrom), gastrointestinale Karzinome, wie z.B. Enddarmkrebs; zelluläre neoplastische Transformationen oder metastatisches Tumorwachstum; diabetische Retinopathie, Tumorangiogenese; Prostanoid-induzierte Glattmuskelkontraktionen im Zusammenhang mit Dysmenorrhö, vorzeitigen Wehen, allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis, Asthma oder Eosinophil-bedingten Erkrankungen, Hyperimmunoglobulinämie, Castelmanscher Erkrankung, Myeloma; Alzheimer-Krankheit, Schlafstörungen, endokrinen Störungen; Glaukom; Knochenverlust; Osteoporose; Förderung der Knochenbildung; Paget'scher Erkrankung; Zytoprotektion bei Magengeschwüren, Gastritis, regionaler Enteritis, ulcerativer Colitis, Diverticulitis oder anderen gastrointestinalen Läsionen; Magen-Darm-Blutungen und Patienten in Chemotherapie; Blutgerinnungserkrankungen ausgewählt aus Hypoprothrombinämie, Hämophilie und anderen Blutungsproblemen; Nierenerkrankung; Thrombose, okklusiver Gefäßerkrankung, Prächirurgie; und Antikoagulation oder dergleichen, bei einem Säugetier.
Des Weiteren stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung bereit, welche eine Verbindung der Formel (I), einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und einen oder mehr weitere pharmazeutisch aktive Bestandteile umfasst.
Des Weiteren stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung bereit, welche eine Verbindung der Formel (I), einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und einen oder mehr pharmakologisch aktive Bestandteile ausgewählt aus einem COX-2-selektiven, COX-1-selektiven oder nicht-selektiven NSAIDs (nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen), Opiaten, Anticonvulsiva, Antidepressiva, Lokalanästhetika, Erkrankungsmodifizierenden antirheumatoiden Wirkstoffen oder Steroiden umfasst.
Des Weiteren verwendet die vorliegende Erfindung eine Zwischenverbindung der folgenden Formel:
oder Salze davon,
worin Y¹, Y², Y³ und Y⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N, CH und C(L);
R¹ H, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-8-Alkoxy, Halogensubstituiertes C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkyl-S(O)m-, Q¹-, Amino, Mono- oder Di-(C_1-8-alkyl)amino, C_1-4-Alkyl-C(=O)-N(R³)- oder C_1-4-Alkyl-S(O)m-N(R³)- ist, wobei die C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl und C_2-8-Alkinyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkyl-S(O)m-, C_3-7-Cycloalkyl-, Cyano, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, 1,2-Dihydronaphthyl, Q¹-, Q¹-C(=O)-, Q¹-O-, Q¹-S(O)m-, Q¹-C_1-4-Alkyl-O-, Q¹-C_1-4-Alkyl-S(O)m, Q¹-C_1-4-Alkyl-C(O)-N(R³)- oder Q¹-C_1-4-Alkyl-N(R³)-;
Q¹ ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, R³N(R⁴)C(=O)-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)- oder NH₂(HN=)C-;
A ein Benzolring ist, der gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu 3 Substituenten, oder ein Pyridinring ist, der gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu 3 Substituenten, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Acetyl, R³N(R⁴)C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)- und NH₂(HN=)C-;
B C_2-6-Alkylen, C_3-7-Cycloalkylen, C_2-6-Alkenylen oder C_2-6-Alkinylen, gegebenenfalls substituiert mit C_1-3-Alkyl ist;
W NH oder O ist;
P H, eine Schutzgruppe, oder Q³-OC(=O)- ist;
Q³ ein 6- bis 10-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Cyano, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, HO(O=)C-, oder C_1-4-Alkyl-O(O=)C-;
L Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl- C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)-, NH₂(HN=)C-, R³N(R⁴)C(=O)- oder R³N(R⁴)S(O)m- ist, oder zwei benachbarte L-Gruppen gegebenenfalls miteinander verbunden sind, um eine Alkylenkette mit drei oder vier Gliedern zu bilden, in der ein oder zwei (nicht benachbarte) Kohlenstoffatome gegebenenfalls ersetzt sind durch Sauerstoffatome;
m 0, 1 oder 2 ist; und
R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C_1-4-Alkyl.
Des Weiteren verwendet die vorliegende Erfindung eine Zwischenverbindung der folgenden Formel:
oder Salze davon,
worin Y¹, Y², Y³ und Y⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N, CH und C(L);
R¹ H, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-8-Alkoxy, Halogensubstituiertes C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkyl-S(O)m-, Q¹-, Amino, Mono- oder Di-(C_1-8-alkyl)amino, C_1-4-Alkyl-C(=O)-N(R³)- oder C_1-4-Alkyl-S(O)m-N(R³)- ist, wobei die C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl und C_2-8-Alkinyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkyl-S(O)m-, C_3-7-Cycloalkyl-, Cyano, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, 1,2-Dihydronaphthyl, Q¹-, Q¹-C(=O)-, Q¹-O-, Q¹-S(O)m-, Q¹-C_1-4-Alkyl-O-, Q¹-C_1-4-Alkyl-S(O)m-, Q¹-C_1-4-Alkyl-C(O)-N(R³)- oder Q¹-C_1-4-Alkyl-N(R³)-;
Q¹ ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, R³N(R⁴)C(=O)-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)- oder NH₂(HN=)C-;
A ein Benzolring ist, der gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu 3 Substituenten, oder ein Pyridinring ist, der gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu 3 Substituenten, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Acetyl, R³N(R⁴)C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)- und NH₂(HN=)C-;
B C_2-6-Alkylen, C_3-7-Cycloalkylen, C_2-6-Alkenylen oder C_2-6-Alkinylen, gegebenenfalls substituiert mit C_1-3-Alkyl, ist;
W NH oder O ist;
P H, eine Schutzgruppe, oder Z-S(O)₂-N(R²)-C(=O)- ist;
Z ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, R³C(=O)N(R⁴)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, NH₂(HN=)C-, Q²-S(O)m-, Q²-O-, Q²-N(R³)- oder Q²-:
L Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)-, NH₂(HN=)C-, R³N(R⁴)C(=O)-, oder R³N(R⁴)S(O)m-, oder zwei benachbarte L-Gruppen gegebenenfalls miteinander verbunden sind, um eine Alkylenkette mit drei oder vier Gliedern zu bilden, in der ein oder zwei (nicht benachbarte) Kohlenstoffatome gegebenenfalls ersetzt sind durch Sauerstoffatome;
m 0, 1 oder 2 ist; und
R², R³ und R⁴ sind unabhängig ausgewählt aus H und C_1-4-Alkyl.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Die Bezeichnung "Alkyl" bedeutet hier einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest, umfassend, aber nicht beschränkt auf, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl und dergleichen.
Die Bezeichnung "Alkenyl" bedeutet hier einen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Doppelbindung, umfassend, aber nicht beschränkt auf, Ethenyl, Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und dergleichen.
Die Bezeichnung "Alkinyl" bedeutet hier einen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Dreifachbindung, umfassend, aber nicht beschränkt auf, Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl und dergleichen.
Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich hier auf F, Cl, Br oder I, bevorzugt F oder Cl.
Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bedeutet hier einen gesättigten carbocyclischen Rest, umfassend, aber nicht beschränkt auf, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl und dergleichen.
Die Bezeichnung "Alkoxy" bedeutet hier eine O-Alkylgruppe, worin "Alkyl" wie oben definiert ist.
Die Bezeichnung "monocyclischer aromatischer Ring" bedeutet hier einen monocyclischen aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring (der 0 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält), umfassend, aber nicht beschränkt auf, Phenyl, Pyrazolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Thiophenyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isooxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Furazanyl und dergleichen.
Die Bezeichnung "bicyclischer aromatischer Ring" bedeutet hier einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring (der 0 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält), umfassend, aber nicht beschränkt auf, Naphthyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiophenyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl und dergleichen.
Die Bezeichnung "Alkylen" bedeutet hier gesättigten Kohlenwasserstoff (geradkettig oder verzweigt), wobei ein Wasserstoffatom entfernt ist von jedem der endständigen Kohlenstoffatome, wie z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen und dergleichen.
Die Bezeichnung "Cycloalkylen" bedeutet hier zweiwertige Cycloalkylgruppen, umfassend, aber nicht beschränkt auf, Cyclopropylen, Cyclobutylen, Cyclopentylen, Cyclohexylen und Cycloheptylen und dergleichen.
Die Bezeichnung "Alkenylen" bedeutet hier einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff-Kettenabstandshalter-Rest mit mindestens einer Doppelbindung, umfassend, aber nicht beschränkt auf -CH=CH-, -CH=CHCH-, -CH=CHCH(CH₃)- und dergleichen.
Die Bezeichnung "Alkinylen" bedeutet hier einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff-Kettenabstandshalter-Rest mit mindestens einer Dreifachbindung, umfassend, aber nicht beschränkt auf, -C≡C-, -C-C≡CCH₂-, -C≡CCH(CH₃)- und dergleichen.
Die Bezeichnung "tricyclischer Ring" bedeutet hier einen gesättigten carbocyclischen Rest, umfassend, aber nicht beschränkt auf, Adamantyl, Tricyclo[5.2.1.0^2,6]decan und dergleichen.
Die Bezeichnung "zwei benachbarte L-Gruppen sind gegebenenfalls miteinander verbunden, um eine Alkylenkette mit drei oder vier Gliedern zu bilden, bei der ein oder zwei (nicht benachbarte) Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Sauerstoffatome ersetzt sind" bedeutet hier, ist jedoch nicht beschränkt auf, -O-CH₂-O-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-O-, -O-CH₂CH₂-O-, -CH₂CH₂CH₂-O-, -O-CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-O-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-O-CH₂- und dergleichen.
Die Bezeichnung "Aryl" bedeutet hier aromatische Reste, umfassend, aber nicht beschränkt auf, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Biphenyl und dergleichen.
Die Bezeichnung "Schutzgruppe" bedeutet hier eine Hydroxy- oder Amino-Schutzgruppe, die ausgewählt ist aus typischen Hydroxy- oder Amino-Schutzgruppen, die beschrieben sind in Protective Groups in Organic Synthesis, herausgegeben von T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991).
Die Bezeichnung "Behandeln" bezieht sich hier auf die Umkehrung, Linderung oder Hemmung des Fortschritts oder Prävention der Erkrankung oder des Zustands, auf den sich die Bezeichnung bezieht oder von einem oder mehreren Symptomen einer solchen Erkrankung oder eines solchen Zustands. Die Bezeichnung "Behandlung" bezieht sich hier auf die Handlung des Behandelns, wobei "Behandeln" wie unmittelbar voranstehend definiert ist.
Bei den Verbindungen der Formel (I) gilt:
Y¹, Y², Y³ und Y⁴ sind bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt aus N, CH und C(L);
L ist Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkoxy, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-₄-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4-Alkyl-O-, oder zwei benachbarte L-Gruppen gegebenenfalls miteinander verbunden sind, um eine Alkylenkette mit drei oder vier Gliedern zu bilden, in der ein oder zwei (nicht benachbarte) Kohlenstoffatome gegebenenfalls ersetzt sind durch Sauerstoffatome;
m ist 0 oder 2;
R³ und R⁴ sind unabhängig ausgewählt aus H und C_1-4-Alkyl; und
Q² ist ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring oder ein 8- bis 12-gliedriger tricyclischer Ring, der gegebenenfalls bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogensubstituiertem C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogensubstituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-(O=)C-, R³(R⁴)C(=O)N-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl oder C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-, mehr bevorzugt sind Y¹, Y², Y³ und Y⁴ unabhängig voneinander ausgewählt aus N, CH und C(L);
L ist Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkoxy, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4-Alkyl-O-, oder zwei benachbarte L-Gruppen gegebenenfalls miteinander verbunden sind, um eine Alkylenkette mit drei oder vier Gliedern zu bilden, in der ein oder zwei (nicht benachbarte) Kohlenstoffatome gegebenenfalls ersetzt sind durch Sauerstoffatome;
m ist 0 oder 2;
R³ und R⁴ sind unabhängig ausgewählt aus H und C_1-4-Alkyl; und
Q² ist ein 5- bis 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring oder ein 8- bis 12-gliedriger tricyclischer Ring, der gegebenenfalls bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält, wobei der 5- bis 6-gliedrige monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, mehr bevorzugt sind Y¹, Y², Y³ und Y⁴ unabhängig voneinander ausgewählt aus N, CH und C(L);
m ist 0 oder 2;
R³ und R⁴ sind unabhängig ausgewählt aus H und C_1-4-Alkyl; und
Q² ist ein 5- bis 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring oder ein 8- bis 12-gliedriger tricyclischer Ring, gegebenenfalls enthaltend ein Schwefelatom, wobei der 5- bis 6-gliedrige monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, mehr bevorzugt sind Y¹, Y², Y³ und Y⁴ unabhängig voneinander ausgewählt aus N, CH und C(L);
L ist Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkoxy, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, Acetyl, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4-Alkyl-O-, oder zwei benachbarte L-Gruppen gegebenenfalls miteinander verbunden sind, um eine Methylendioxygruppe zu bilden;
R³ und R⁴ sind unabhängig ausgewählt aus H und C_1-4-Alkyl; und
Q² ist ein 5- oder 6-gliedriges monocyclisches aromatisches Ringsystem, mehr bevorzugt sind Y¹, Y², Y³ und Y⁴ unabhängig ausgewählt aus N, CH und C-L;
L ist Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Cyano, Acetyl, -C(=O)NH₂, Trifluormethyloxy, Methansulfonyl oder 1-Hydroxy-1-methyl-ethyl, oder zwei benachbarte L-Gruppen gegebenenfalls miteinander verbunden, um eine Methylendioxygruppe zu bilden, mehr bevorzugt sind Y¹, Y², Y³ und Y⁴ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

a) Y¹ und Y³ sind C(L), Y² ist CH und Y⁴ ist N;
b) Y¹ ist CH, Y² und Y³ sind C(L) und Y⁴ ist N;
c) Y¹, Y² und Y³ sind C(L) und Y⁴ ist N;
d) Y¹ und Y³ sind C(L), Y² ist N und Y⁴ ist CH;
e) Y¹ ist C(L) und Y², Y³ und Y⁴ sind CH;
f) Y¹, Y³ und Y⁴ sind CH, und Y² ist C(L);
g) Y¹, Y², Y³ sind CH, und Y⁴ ist C(L);
h) Y¹ und Y² sind C(L), und Y³ und Y⁴ sind CH;
i) Y¹ und Y³ sind C(L), und Y² und Y⁴ sind CH;
j) Y¹ und Y⁴ sind CH, Y² und Y³ sind C(L);
k) Y¹ und Y² sind CH, Y³ ist C(L) und Y⁴ ist N;
l) Y¹ und Y³ sind CH, Y² ist C(L) und Y⁴ ist N;
m) Y¹, Y², Y³ und Y⁴ sind CH;
n) Y¹ und Y² sind C(L), Y³ ist CH und Y⁴ ist N;
o) Y¹, Y² und Y⁴ sind CH, und Y³ ist C(L);
p) Y¹ und Y² sind C(L), Y³ ist N und Y⁴ ist CH;
q) Y¹ und Y³ sind C(L), und Y² und Y⁴ sind N;
r) Y¹ ist C(L), Y² und Y³ sind CH, und Y⁴ ist N;
s) Y² ist C(L), und Y¹ und Y³ sind CH, und Y⁴ ist N; und
t) Y¹, Y³ und Y³ sind C(L), und Y⁴ ist CH

₂

¹

²

³

⁴

a) Y¹ und Y³ sind C(L), Y² ist CH und Y⁴ ist N;
b) Y¹ ist CH, Y² und Y³ sind C(L) und Y⁴ ist N;
c) Y¹, Y² und Y³ sind C(L) und Y⁴ ist N;
d) Y¹ und Y³ sind C(L), Y² ist N und Y⁴ ist CH;
e) Y¹ ist C(L) und Y², Y³ und Y⁴ sind CH;
f) Y¹, Y³ und Y⁴ sind CH, und Y² ist C(L);
g) Y¹, Y², Y³ sind CH, und Y⁴ ist C(L);
h) Y¹ und Y² sind C(L), und Y³ und Y⁴ sind CH;
i) Y¹ und Y³ sind C(L), und Y² und Y⁴ sind CH;
j) Y¹ und Y⁴ sind CH, Y² und Y³ sind C(L); und
k) Y¹ und Y² sind CH, Y³ ist C(L) und Y⁴ ist CH

₂

Bei den Verbindungen der Formel (I) gilt:
R¹ ist bevorzugt H, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-8-Alkoxy, Halogen-substituiertes C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkyl-S(O)m-, Q¹-, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Amino, Mono- oder Di-(C_1-8-alkyl)amino, C_1-8-Alkyl-C(=O)-N(R³)- oder C_1-8-Alkyl-S(O)m-N(R³)- ist, wobei die C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl und C_2-8-Alkinyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Oxo, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkyl-S(O)m-, C_3-7-Cycloalkyl-, Cyano, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, 1,2-Dihydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Q¹-, Q¹-C(=O)-, Q¹-O-, Q¹-S(O)m-, Q¹-C_1-4-Alkyl-O-, Q¹-C_1-4-Alkyl-S(O)m-, Q¹-C_1-4-Alkyl-C(O)-N(R³)-, Q¹-C_1-4-Alkyl-N(R³)- oder C_1-4-Alkyl-C(O)-N(R³)-;
Q¹ ist ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, R³N(R⁴)C(=O)-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)- oder NH₂(HN=)C-;
m ist 0 oder 2; und
R³ ist H oder C_1-4-Alkyl, mehr bevorzugt R¹ ist H, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, Q¹-, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Amino, Mono- oder Di-(C_1-8-alkyl)amino, wobei C_1-8-Alkyl ist, gebenenfalls substituiert mit Halogen, C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Oxo, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkyl-S(O)m-, C_3-7-Cycloalkyl-, Cyano, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Q¹-, Q¹-C(O)-, Q¹-O-, Q¹-S- oder Q¹-C_1-4-Alkyl-O- oder C_1-4-Alkyl-C(O)-N(R³)-;
Q¹ ist ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl und C_1-4-Alkyl-C(=O)-; und
m ist 0 oder 2, mehr bevorzugt ist R¹ H, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, Q¹-, oder Mono- oder Di-(C_1-8-alkyl)amino, wobei C_1-8-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Oxo, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkyl-S(O)m-, C_3-7-Cycloalkyl-, Cyano, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Q¹-, Q¹-C(=O)-, Q¹-O-, Q¹-S-, Q¹-C_1-4-Alkyl-O- oder C_1-4-Alkyl-C(O)-N(H)-;
Q¹ ist ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält; und
m ist 0 oder 2, mehr bevorzugt ist R¹ C_1-5-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder Q¹-, Mono- oder Di-(C_1-8-alkyl)amino, worin das C_1-5-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Q¹- oder C_1-4-Alkyl-C(O)-N(H)-; und
Q¹ ist ein 5- bis 12-gliedriges monocyclisches aromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls bis zu 2 Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält, mehr bevorzugt ist R¹ C_1-5-Alkyl, Mono- oder Di-(C_1-8-alkyl)amino, Pyrrolidinyl oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Oxo, einem 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring, wobei der 5- bis 6-gliedrige monocyclische aromatische Ring 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus N und S, oder C_1-4-Alkyl-C(O)-N(H)-, enthält, am meisten bevorzugt ist R¹ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Neopentyl, Thiazolylethylmethylamino, Dimethylamino, Pyrrolidinyl, Pyridyl oder 1-Acetylamino-1-methylethyl.
Bei den Verbindungen der Formel (I) gilt:
R² ist bevorzugt H oder C_1-4-Alkyl, am meisten bevorzugt H.
Bei den Verbindungen der Formel (I) gilt:
A ist bevorzugt ein 5- bis 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, wobei der 5- bis 6-gliedrige monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls mit zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy und Halogen-substituiertem C_1-4-Alkoxy, noch bevorzugter ein 5- bis 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy, noch bevorzugter ein 5- bis 6-gliedriges monocyclisches aromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen oder C_1-4-Alkyl, noch bevorzugter ein 5- bis 6-gliedriges monocyclisches aromatisches Ringsystem, am meisten bevorzugt Phenyl oder Pyridyl.
Bei den Verbindungen der Formel (I) gilt:
B ist bevorzugt C_3-7-Cycloalkylen oder C_1-6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit einer Oxogruppe oder C_1-3-Alkyl, mehr bevorzugt C_1-3-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit C_1-3-Alkyl, mehr bevorzugt C_1-2-Alkylen, gegebenenfalls substituiert mit Methyl, am meisten bevorzugt Ethylen oder Propylen.
Bei den Verbindungen der Formel (I) gilt:
W ist bevorzugt NH, N-C_1-4-Alkyl, O oder N-OH, mehr bevorzugt NH, N-C_1-4-Alkyl oder O, am meisten bevorzugt NH, N-CH₃ oder O.
Bei den Verbindungen der Formel (I) gilt:
Z ist vorzugsweise ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, R³C(=O)N(R⁴)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-, Q²-S(O)m-, Q²-O-, Q²-N(R³)- oder Q²-;
m ist 0 oder 2;
R³ und R⁴ sind unabhängig ausgewählt aus H und C_1-4-Alkyl; und
Q² ist ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring oder ein 8- bis 12-gliedriger tricyclischer Ring, der gegebenenfalls bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogensubstituiertem C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogensubstituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-(O=)C-, R³(R⁴)C(=O)N-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl oder C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-, mehr bevorzugt ist Z ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, R³C(=O)N(R⁴)-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, Q²-S(O)m-, Q²-O-, Q²-N(R³)- oder Q²-;
m ist 0 oder 2;
R³ und R⁴ sind unabhängig ausgewählt aus H und C_1-4-Alkyl; und
Q² ist ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring oder ein 8- bis 12-gliedriger tricyclischer Ring, der gegebenenfalls bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält, wobei der 5- oder 6-gliedrige monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, mehr bevorzugt ist Z ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, R³C(=O)N(R⁴)-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, Q²-S(O)m-, Q²-O-, Q²-N(R³)- oder Q²-;
m ist 0 oder 2;
R³ und R⁴ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus H und C_1-4-Alkyl; und
Q² ist ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring oder ein 8- bis 12-gliedriger tricyclischer Ring, der gegebenenfalls 1 Schwefelatom enthält, wobei der 5- oder 6-gliedrige monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, mehr bevorzugt ist Z ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Nitro, R³C(=O)N(R⁴)- oder Q²-;
R³ und R⁴ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus H und C_1-4-Alkyl; und
Q² ist ein 5- oder 6-gliedriges monocyclisches aromatisches Ringsystem, mehr bevorzugt ist Z ein 5- bis 10-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält, wobei der 5- bis 10-gliedrige monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Chlor, Brom, Methyl, Nitro, CH₃C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- oder Phenyl, am meisten bevorzugt ist Z Phenyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Naphthyl oder Benzothienyl, wobei das Phenyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl und Thienyl gegebenenfalls mit einem oder drei Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Chlor, Brom, Methyl, Acetylamino, Pivaloylamino, Nitro und Phenyl.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), worin gilt:
Y¹, Y², Y³ und Y⁴ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus N, CH und C(L);
R¹ ist H, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-8-Alkoxy, Halogensubstituiertes C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkyl-S(O)m-, Q¹-, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Amino, Mono- oder Di-(C_1-8-alkyl)amino, C_1-4-Alkyl-C(=O)-N(R³)- oder C_1-4-Alkyl-S(O)m-N(R³)-, wobei die C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl und C_2-8-Alkinyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Oxo, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkyl-S(O)m-, C_3-7-Cycloalkyl-, Cyano, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, 1,2-Dihydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Q¹-, Q¹-C(=O)-, Q¹-O-, Q¹-S(O)m-, Q¹-C_1-4-Alkyl-O-, Q¹-C_1-4-Alkyl-S(O)m-, Q¹-C_1-4-Alkyl-C(=O)-N(R³)-, oder C_1-4-Alkyl-C(=O)-N(R³)-;
Q¹ ist ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O)C-, R³N(R⁴)C(=O)-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)- oder NH₂(HN=)C-;
A ist ein 5- bis 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, wobei der 5- bis 6-gliedrige monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy und Halogensubstituiertem C_1-4-Alkoxy;
B ist C_3-7-Cycloalkylen oder C_1-6-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer Oxogruppe oder C_1-3-Alkyl;
W ist NH, N-C_1-4-Alkyl, O oder N-OH;
R² ist H oder C_1-4-Alkyl;
Z ist ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, R³C(=O)N(R⁴)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-, Q²-S(O)m-, Q²-O-, Q²-N(R³)- oder Q²-;
L ist Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkoxy, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4-Alkyl-O-, oder zwei benachbarte L-Gruppen sind gegebenenfalls miteinander verbunden, um eine Alkylenkette mit 3 oder 4 Gliedern zu bilden, in der ein oder zwei (nicht benachbarte) Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Sauerstoffatome ersetzt sind;
m ist 0 oder 2;
R³ und R⁴ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus H und C_1-4-Alkyl; und
Q² ist ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring oder ein 8- bis 12-gliedriger tricyclischer Ring, der gegebenenfalls bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-(O=)C-, R³(R⁴)C(=O)N-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl oder C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I) worin gilt:
Y¹, Y², Y³ und Y⁴ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus N, CH und C(L);
R¹ ist H, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, Q¹-, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Amino, Mono- oder Di-(C_1-8-alkyl)amino, wobei das C_1-8-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Oxo, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl-S(O)m-, C_3-7-Cycloalkyl-, Cyano, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Q¹-, Q¹-C(O)-, Q¹-O-, Q¹-S-, Q¹-C_1-4-Alkyl-O- oder C_1-4-Alkyl-C(O)-N(R³)-;
Q¹ ist ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl und C_1-4-Alkyl-C(=O)-;
A ist ein 5- bis 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy;
B ist C_3-7-Cycloalkylen oder C_1-6-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer Oxogruppe oder C_1-3-Alkyl;
W ist NH, N-C_1-4-Alkyl, O oder N-OH;
R² ist H oder C_1-4-Alkyl;
Z ist ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, R³C(=O)N(R⁴)-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, Q²-S(O)m-, Q²-O-, Q²-N(R³)- oder Q²-;
L ist Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkoxy, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4-Alkyl-O- oder zwei benachbarte L-Gruppen sind gegebenenfalls miteinander verbunden, um eine Alkylenkette mit 3 oder 4 Gliedern zu bilden, in der ein oder zwei (nicht benachbarte) Kohlenstoffatome gegebenenfalls ersetzt sind durch Sauerstoffatome;
m ist 0 oder 2;
R³ und R⁴ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus H und C_1-4-Alkyl; und
Q² ist ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring oder ein 8- bis 12-gliedriger tricyclischer Ring, der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält, wobei der 5- oder 6-gliedrige monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I) worin gilt:
Y¹, Y², Y³ und Y⁴ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus N, CH und C(L);
R¹ ist H, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl oder C_3-7-Cycloalkyl, wobei das C_1-8-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Oxo, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkyl-S(O)m-, C_3-7-Cycloalkyl-, Cyano, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Q¹-, Q¹-C(=O)-, Q¹-O-, Q¹-S-, Q¹-C_1-4-Alkyl-O- oder C_1-4-Alkyl-C(O)-N(R³)-;
Q¹ ist ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält;
A ist ein 5- bis 6-gliedriges monocyclisches aromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen oder C_1-4-Alkyl;
B ist C_3-7-Cycloalkylen oder C_1-6-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer Oxogruppe oder C_1-3-Alkyl;
W ist NH, N-C_1-4-Alkyl, O oder N-OH;
R² ist H oder C_1-4-Alkyl;
Z ist ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, R³C(=O)N(R⁴)-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, Q²-S(O)m-, Q²-O-, Q²-N(R³)- oder Q²-;
L ist Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkoxy, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O), HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4-Alkyl-O- oder zwei benachbarte L-Gruppen sind gegebenenfalls miteinander verbunden, um eine Alkylenkette mit 3 oder 4 Gliedern zu bilden, in der ein oder zwei (nicht benachbarte) Kohlenstoffatome gegebenenfalls ersetzt sind durch Sauerstoffatome;
m ist 0 oder 2;
R³ und R⁴ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus H und C_1-4-Alkyl; und
Q² ist ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring oder ein 8- bis 12-gliedriger tricyclischer Ring, der gegebenenfalls 1 Schwefelatom enthält, wobei der 5- oder 6-gliedrige monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I) worin gilt:
Y¹, Y², Y³ und Y⁴ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus N, CH und C(L);
R¹ ist C_1-5-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl, wobei das C_1-5-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Q¹- oder C_1-4-Alkyl-C(O)-N(H)-;
Q¹ ist ein 5- bis 12-gliedriges monocyclisches aromatisches Ringsystem, das gegebenenfalls bis zu 2 Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält,
A ist ein 5- bis 6-gliedriges monocyclisches aromatisches Ringsystem;
B ist C_1-3-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl;
W ist NH, N-C_1-2-Alkyl oder O;
R² ist H;
Z ist ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Nitro, R³C(=O)N(R⁴)- oder Q²-;
L ist Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkoxy, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, Acetyl, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-C(=O)- oder zwei benachbarte L-Gruppen sind miteinander verbunden, um eine Methylendioxygruppe zu bilden;
R³ und R⁴ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus H und C_1-4-Alkyl; und
Q² ist ein 5- oder 6-gliedriges monocyclisches aromatisches Ringsystem.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I) worin gilt:
Y¹, Y², Y³ und Y⁴ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus N, CH und C-L;
R¹ ist C_1-5-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Oxo, einem 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring, wobei der 5- oder 6-gliedrige monocyclische aromatische Ring 1 oder 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N und S, oder C_1-4-Alkyl-C(O)-N(R³)-;
A ist Phenyl;
B ist C_1-2-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist mit Methyl;
W ist NH, N-CH₃ oder O;
R² ist H;
Z ist ein 5- bis 10-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält, wobei der 5- bis 10-gliedrige monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Chlor, Brom, Methyl, Nitro, CH₃C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- oder Phenyl; und
L ist Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Cyano, Acetyl, -C(=O)NH₂, Trifluormethyloxy, Methansulfonyl oder 1-Hydroxy-1-methylethyl oder zwei benachbarte L-Gruppen sind miteinander verbunden, um eine Methylendioxygruppe zu bilden.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I) worin gilt:
Y¹, Y², Y³ und Y⁴ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus N, CH und C-L;
R¹ ist Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Neopentyl, Thiazolylethyl, Methylamino, Dimethylamino, Pyrrolidinyl, Pyridyl oder 1-Acetylamino-1-methylethyl;
A ist Phenyl;
B ist Ethylen oder Propylen;
W ist NH, N-CH₃ oder O;
R² ist H;
Z ist Phenyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Naphthyl oder Benzothienyl, wobei das Phenyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl und Thienyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Methyl, Acetylamino, Pivaloylamino, Nitro und Phenyl; und
L ist Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Cyano, Acetyl, -C(=O)NH₂, Trifluormethyloxy, Methansulfonyl oder 1-Hydroxy-1-methylethyl oder zwei benachbarte L-Gruppen sind miteinander verbunden, um eine Methylendioxygruppe zu bilden.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I) worin gilt:
Y¹, Y², Y³ und Y⁴ sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

a) Y¹ und Y³ sind C(L), Y² ist CH und Y⁴ ist N;
b) Y¹ ist CH, Y² und Y³ sind C(L) und Y⁴ ist N;
c) Y¹, Y² und Y³ sind C(L) und Y⁴ ist N;
d) Y¹ und Y³ sind C(L), Y² ist N und Y⁴ ist CH;
e) Y¹ ist C(L) und Y², Y³ und Y⁴ sind CH;
f) Y¹, Y³ und Y⁴ sind CH, und Y² ist C(L);
g) Y¹, Y² und Y³ sind CH, und Y⁴ ist C(L);
h) Y¹ und Y² sind C(L), und Y³ und Y⁴ sind CH;
i) Y¹ und Y³ sind C(L), und Y² und Y⁴ sind CH;
j) Y¹ und Y⁴ sind CH, Y² und Y³ sind C(L);
k) Y¹ und Y² sind CH, Y³ ist C(L) und Y⁴ ist N;
l) Y¹ und Y³ sind CH, Y² ist C(L) und Y⁴ ist N;
m) Y¹, Y², Y³ und Y⁴ sind CH;
n) Y¹ und Y² sind C(L), Y³ ist CH und Y⁴ ist N;
o) Y¹, Y² und Y⁴ sind CH, und Y³ ist C(L);
p) Y¹ und Y² sind C(L), Y³ ist N und Y⁴ ist CH;
q) Y¹ und Y³ sind C(L), und Y² und Y⁴ sind N;
r) Y¹ ist C(L), Y² und Y³ sind CH, und Y⁴ ist N; und
s) Y² ist C(L), und Y¹ und Y³ sind CH, und Y⁴ ist N;

¹

₃

²

₂

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I) worin gilt:
Y¹, Y², Y³ und Y⁴ sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

a) Y¹ und Y³ sind C(L), Y² ist CH und Y⁴ ist N;
b) Y¹ ist CH, Y² und Y³ sind C(L) und Y⁴ ist N;
c) Y¹, Y² und Y³ sind C(L) und Y⁴ ist N;
d) Y¹ und Y³ sind C(L), Y² ist N und Y⁴ ist CH;
e) Y¹ ist C(L) und Y², Y³ und Y⁴ sind CH;
f) Y¹, Y³ und Y⁴ sind CH, und Y² ist C(L);
g) Y¹, Y² und Y³ sind CH, und Y⁴ ist C(L);
h) Y¹ und Y² sind C(L), und Y³ und Y⁴ sind CH;
i) Y¹ und Y³ sind C(L), und Y² und Y⁴ sind CH; und
j) Y¹ und Y⁴ sind CH, Y² und Y³ sind C(L);

¹

₃

²

₂

Bevorzugte einzelne Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Folgenden:
3-(4-{2-[({[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1h-pyrazol-4-yl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]-ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-{2-[({[(2,4-Dimethyl-1,3-thiazol-5-yl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
N-[5-({[({2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]amino}sulfonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamid;
6-Ethyl-5-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-5H-[1,3]-dioxolo[4,5-f]benzimidazol;
6-Chlor-5-cyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol;
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[methyl-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]propyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-Isopropyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-Butyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-Isobutyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-neopentyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-{4-[2-({[(4-Biphenylsulfonyl)amino]carbonyl}amino)ethyl]phenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-{4-[2-({[(1-naphthylsulfonyl)amino]carbonyl}amino)ethyl]phenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-{4-[2-({[(2-naphthylsulfonyl)amino]carbonyl}amino)ethyl]phenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(2-thienyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-{2-[({[(5-Chlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-{2-[({[(4,5-Dichlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-{4-[2-({[(1-Benzothien-2-ylsulfonyl)amino]carbonyl}amino)ethyl]phenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-{2-[({[(2-Chlorphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-Ethyl-5,6-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
5,6-Dichlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
6-Cyano-2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-Ethyl-4,6-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
4-Methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)benzimidazol;
7-Chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)benzimidazol;
5-Methoxy-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)benzimidazol;
5-Acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)benzimidazol;
5-Cyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol;
2-Ethyl-5-hydroxy-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol;
2-Ethyl-4,5-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol;
4,6-Dimethyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)benzimidazol;
5,6-Dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol;
5,6-Dichlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol;
2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
6-Chlor-5-trifluormethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol;
4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
5-Chlor-6-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol;
6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid;
2-Ethyl-3-{4-[2-({[({3-[hydroxy(oxido)amino]phenyl}sulfonyl)amino]carbonyl}amino)ethyl]phenyl}-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-{2-[({[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
n-[4-({[({2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl)amino}sulfonyl)phenyl]-2,2-dimethylpropanamid;
3-(4-{2-[({[(2-Chlorphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-{2-[({[(3-Chlorphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-{2-[({[(5-Chlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-{2-[({[(5-Brom-2-thienyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-{2-[({[(2-Bromphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-{4-[2-({[({4-Chlor-3-nitrophenyl}sulfonyl)amino]carbonyl}amino)ethyl]phenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
N-{[(2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid;
N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid;
2-Ethyl-4,6-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid;
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(2-chlorphenyl)sulfonylcarbamat;
2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(5-methyl-2-pyridinyl)sulfonylcarbamat;
2-{4-[6-Chlor-2-(1H-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
2-{4-[6-Chlor-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
2-{4-[5-(Aminocarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid;
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
N-[({2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-2-thiophensulfonamid;
2-[4-(4,6-Dimethyl-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonylcarbamat;
2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(3-phenylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
(1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
2-{6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid; und
N-{[(2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid;
2-{4-[2-(1,1-Dimethylethyl)-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}ethyl(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
2-{4-[2-[1-(Acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[methyl-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid; und
Salze davon.
Am meisten bevorzugte einzelne Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Folgenden:
6-Ethyl-5-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol;
6-Chlor-5-cyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol;
2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(2-thienyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-{2-[({[(2-Chlorphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-Ethyl-5,6-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
5,6-Dichlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-Ethyl-4,6-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin;
5-Methoxy-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)benzimidazol;
5-Acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)benzimidazol;
5-Cyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol;
2-Ethyl-5-hydroxy-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol;
2-Ethyl-4,5-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol;
4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; und
6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid;
2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
N-{[(2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid;
N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid;
2-Ethyl-4,6-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid;
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(2-chlorphenyl)sulfonylcarbamat;
2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(5-methyl-2-pyridinyl)sulfonylcarbamat;
2-{4-[6-Chlor-2-(1H-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
2-{4-[6-Chlor-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
2-{4-[5-(Aminocarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid;
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
N-[({2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-2-thiophensulfonamid;
2-[4-(4,6-Dimethyl-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonylcarbamat;
2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(3-phenylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}-ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
(1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
2-{6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid; und
N-{[(2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid;
2-{4-[2-(1,1-Dimethylethyl)-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
2-{4-[2-[1-(Acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat;
6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[methyl({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid; und
Salze davon.
Allgemeine Herstellungsverfahren
Die nachfolgenden Reaktionsschemata erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Soweit nichts anderes angegeben ist, sind Y¹ bis Y⁴, R¹ bis R⁷, A, B, W, Z, L, m, P, Q¹ und Q² in den Reaktionsschemata und der nachfolgenden Diskussion so wie oben angegeben definiert.
Die erfindungsgemäßen Aryl- oder Heteroaryl-kondensierten Imidazolverbindungen der Formel (I) können nach einer Vielzahl von Syntheseverfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
Bei einer gewünschten Reaktionsstufe des nachfolgend beschriebenen Verfahrens kann die Schätzung von Hydroxy- oder Aminogruppen und die Entfernung der Hydroxy- oder Amino-Schutzgruppen mit verwendeten Ausgangsstoffen und Reagentien nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, wie z.B. denjenigen, die in Protective Groups in Organic Synthesis, herausgegeben von T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991), beschrieben sind. Typische Hydroxy- oder Amino-Schutzgruppen umfassen Benzyl, C₂H₅O(C=O)-, CH₃(C=O)-, t-Butyl-dimethylsilyl (TBS), Benzyloxycarbonyl, für das Z steht, und t-But-O-C(=O)-, für das t-Boc oder Boc steht.
Das Reaktionsschema 1 zeigt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin A Phenyl ist, B Ethylen ist, W R^1aN ist, worin R^1a H oder C_1-4-Alkyl ist, und R^1b C_1-4-Alkyl oder Aryl ist (nachfolgend dargestellt durch Formel Ia).
Die Verbindung (Ia) kann hergestellt werden durch das Verfahren, das umfasst:

(a) Kupplungsreaktion einer Verbindung der Formel 1-1 mit 4-Aminophenylethylalkohol, worin X eine Abgangsgruppe, wie z.B. Halogen, Mesylat (OMs) oder Tosylat (OTs) ist, um eine Nitroanilinverbindung der Formel 1-2 zu ergeben;
(b) Reduktion der resultierenden Nitroanilinverbindung der Formel 1-2, um eine Diaminverbindung der Formel 1-3 zu ergeben;
(c) Benzimidazol- oder Imidazopyrdin-Ringbildung mit der Verbindung der Formel 1-3, um eine Verbindung der Formel 1-4 zu ergeben;
(d) Hydrolyse der Verbindung der Formel 1-4, um eine Verbindung der Formel 1-5 zu ergeben; Umwandlung der Hydroxygruppe der Verbindung 1-5 in eine geeignete Abgangsgruppe, wie z.B. Halogen, OMs oder OTs, um eine Verbindung der Formel 1-6 zu ergeben;
(e) Aminierung der Verbindung der Formel 1-6, um eine Verbindung der Formel 1-7 zu ergeben; und
(f) Sulfonylharnstoffbildung mit der Verbindung 1-7, um die Verbindung der Formel (Ia) zu ergeben.

Schema 1
Jede der Reaktionsstufen wird nachfolgend näher beschrieben:

(a)-(b) Die Kupplungsreaktion (a) kann durchgeführt werden in Abwesenheit oder Gegenwart einer Base in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel. Eine bevorzugte Base wird ausgewählt aus, z.B., ist jedoch nicht beschränkt auf, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat oder -hydrid, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumfluorid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder ein Amin, wie z.B. Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, 2,6-Lutidin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Reaktions-inerten Lösungsmittels. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid (DMF), 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Gemische davon. Reaktionstemperaturen liegen allgemein im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0 bis 150°C; falls erforderlich, können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis zu einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis zu 5 Stunden, kürzere oder längere Reaktionszeiten können jedoch bei Bedarf eingesetzt werden. Die resultierende Verbindung der Formel 1-2 kann extrahiert werden und einer Reduktion unterworfen werden, um eine Verbindung der Formel 1-3 zu ergeben. Die Reduktion kann durchgeführt werden in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist ausgewählt aus z.B., aber nicht beschränkt auf, LiAlH₄, LiBH₄, Fe, Sn oder Zn. Wenn ein Reduktionsmittel Fe, Sn oder Zn ist, kann die Reaktion, falls gewünscht, unter sauren Bedingungen in Gegenwart von Wasser durchgeführt werden. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Methanol, Ethanol, Diglyme, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder Gemische davon. Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0 bis 150°C, falls erforderlich, können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis zu einem Tag, bevorzugt von 20 Minuten bis zu 5 Stunden, kürzere oder längere Reaktionszeiten können jedoch, falls erforderlich, eingesetzt werden. Die Reduktion kann auch durchgeführt werden unter bekannten Hydrierungsbedingungen in Gegenwart eines Metallkatalysators unter Wasserstoffatmosphäre oder in Gegenwart von Wasserstoffquellen, wie z.B. Hydrazin oder Ameisensäure. Falls gewünscht, wird die Reaktion unter sauren Bedingungen durchgeführt, z.B. in Gegenwart von Salzsäure oder Essigsäure. Ein bevorzugter Metallkatalysator wird ausgewählt aus, z.B., ist jedoch nicht beschränkt auf, Nickelkatalysatoren, wie z.B. Raney-Nickel, Palladium-Katalysatoren, wie z.B. Pd-C, Platin-Katalysatoren, wie z.B. PtO₂, oder Ruthenium-Katalysatoren, wie z.B. RuCl₂(Ph₃P)₃. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Methanol, Ethanol, Ethylacetat, THF oder Gemische davon. Die Reaktion kann durchgeführt werden bei einer Temperatur im Bereich von –100 bis 150°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis 100°C, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen im Bereich von 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt von 20 Minuten bis 5 Stunden, falls erforderlich, können jedoch kürzere oder längere Reaktionszeiten eingesetzt werden.
(c) Die Verbindung der Formel 1-3 kann cyclisiert werden, um einen Benzimidazol- oder Imidazopyridinring zu bilden, und zwar durch jedes Syntheseverfahren, das auf strukturell verwandte Verbindungen anwendbar und dem Fachmann bekannt ist (z.B. siehe Grimmett, M.R. Imidazoles and Their Benzo Derivatives; (iii) Synthesis and Applications. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Kevin T. Potts, Hrsg.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; Bd. 5, S. 457-498; Grimmett, M.R. Imidazoles. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai; Hrsg.; Elsevier Science Ltd.; Oxford, UK, 1996; Bd. 3, S. 77-220, Townsend L.B.; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Hrsg.; Elsevier Science Ltd.; Oxford, UK, 1996; Bd. 7, S. 283-349). Zum Beispiel wird die Verbindung der Formel 1-3 mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel umgesetzt, um die Verbindung der Formel 1-4 in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit von einem Kupplungsmittel zu ergeben. Falls gewünscht kann diese Reaktion katalysiert werden durch eine Säure, wie z.B. para-Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure. Geeignete Cyclisierungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, eine Carbonsäure, eine Aminocarbonsäure, ein Säureanhydrid (z.B. Essigsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Isonicotinsäureanhydrid und dergleichen), ein Formamidin (z.B. Formamidinalkylat, z.B. Formamidinacetat), ein Alkylcarbonylhalogenid (z.B. ein Cycloalkylcarbonylhalogenid, bicyclisches oder bicyclisch-heterocyclisches Carbonylhalogenid, spirocarbocyclisches oder spiro-heterocyclisches Carbonylhalogenid), ein Aryl- oder ein Arylalkylcarbonylhalogenid (z.B. Phenylacetylhalogenid), eine Heteroarylcarbonsäure (z.B. eine Piperidinylcarbonsäureverbindung), Trialkylorthoformiat (z.B. Triethylorthoformiat) und dergleichen. Geeignete Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Gemische davon. Geeignete Kupplungsmittel sind diejenigen, die üblicherweise bei der Peptidsynthese verwendet werden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIPC), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (WSC), Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP), Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder dergleichen. Die Reaktion kann durchgeführt werden bei einer Temperatur im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen im Bereich von 1 Minute bis zu einigen Tagen, bevorzugt von 30 Minuten bis zu 48 Stunden, kürzere oder längere Reaktionszeiten können jedoch, falls erforderlich, eingesetzt werden.
(d) Die Hydrolyse der Verbindung der Formel 1-4 kann durchgeführt werden durch herkömmliche Verfahren. Die Hydrolyse kann durchgeführt werden durch Behandlung mit einer Base. Eine geeignete Base wird ausgewählt aus z.B., ist jedoch nicht beschränkt auf, einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat oder -halogenid, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Lithiumiodid, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Reaktionsinerten Lösungsmittels. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Wasser, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran (THF), Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Gemische davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich, können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen im Bereich von 1 Minute bis zu einem Tag, bevorzugt von 20 Minuten bis zu 5 Stunden, falls erforderlich können jedoch kürzere oder längere Reaktionszeiten eingesetzt werden.
(e)-(f) Die Stufe (e) und die Stufe (f) können unter Bedingungen durchgeführt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Z.B. kann die Hydroxygruppe der Verbindung der Formel 1-5 in eine Halogengruppe umgewandelt werden unter Verwendung eines Halogenierungsmittels in Gegenwart oder Abwesenheit eines Reaktions-inerten Lösungsmittels. Bevorzugte Halogenierungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, para-Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, Halogenwasserstoffe, wie z.B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, Phosphortrihalogenide, wie z.B. Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, Phosphorpentahalogenid, wie z.B. Phosphorpentachlorid, N-Halogensuccinimid, wie z.B. N-Chlorsuccimid (NCS) oder N-Bromsuccinimid (NBS), Phosphoroxychlorid, Trimethylsilylhalogenide, wie z.B. Trimethylsilylchlorid oder Trimethylsilylbromid, Phosphorreagentien, wie z.B. Triphenylphosphin, Tributylphosphin oder Triphenylphosphit, in Gegenwart einer Halogenquelle, wie z.B. Kohlenstofftetrachlorid, Kohlenstofftetrabromid, Brom, Iod, NBS oder NCS. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Tetrahydrofuran (THF), Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Kohlenstofftetrachlorid, Kohlenstofftetrabromid oder Gemische davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis zu einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis zu 5 Stunden, kürzere oder längere Reaktionszeiten können jedoch, falls erforderlich, eingesetzt werden. Alternativ kann eine Hydroxygruppe der Verbindung der Formel 1-5 in eine Sulfonatgruppe um gewandelt werden unter Verwendung eines Sulfonierungsmittels in Gegenwart von oder in Abwesenheit von einer Base. Bevorzugte Sulfonierungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, para-Toluolsulfonylchlorid, para-Toluolsulfonsäureanhydrid, Methansulfonylchlorid, Methansulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid, oder dergleichen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Reaktions-inerten Lösungsmittels. Eine bevorzugte Base wird ausgewählt aus z.B., ist jedoch nicht beschränkt auf, einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat, -halogenid, oder -hydrid, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumfluorid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einem Amin, wie z.B. Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin in Gegenwart oder Abwesenheit eines Reaktions-inerten Lösungsmittels. Bevorzugte Reaktionsinerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid (DMF), 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Gemischen davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis zu einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis zu 5 Stunden, kürzere oder längere Reaktionszeiten können jedoch, falls erforderlich, eingesetzt werden.

Die resultierende Verbindung der Formel 1-6 kann sodann der Aminierung unterworfen werden, um die Verbindung der Formel 1-7 zu ergeben. Z.B. wird die Verbindung der Formel 1-6 mit R^1a-NH₂ umgesetzt, worin R^1a wie oben definiert ist. Die Ausgangsstoffe können zusammen in Abwesenheit oder Gegenwart eines Reaktions-inerten Lösungsmittels erhitzt werden. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Gemische davon. Bevorzugt wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt. Eine bevorzugte Base wird ausgewählt aus, z.B. aus, ist jedoch nicht beschränkt auf, einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat oder -hydrid, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid oder einem Amin, wie z.B. Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis zu einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis zu 5 Stunden, kürzere oder längere Reaktionszeiten können jedoch, falls erforderlich, eingesetzt werden.

(g) Die Verbindung der Formel 1-7 kann behandelt werden mit Z-SO₂N(R²)C(=O)O-R^1b, wobei R^1b Aryl oder C_1-4-Alkyl ist oder Z-SO₂NCO, um die Verbindung der Formel (Ia) zu ergeben. Die Reaktion kann durchgeführt werden in Abwesenheit oder Gegenwart eines Reaktions-inerten Lösungsmittels. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Gemischen davon. Falls gewünscht, kann die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorphorin. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis zu einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis zu 5 Stunden, kürzere oder längere Reaktionszeiten können, falls erforderlich, jedoch eingesetzt werden.

Die Verbindung der Formel 1-2 kann auch durch die Ullmann-Reaktion, wie in Schema 1a gezeigt, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 1a-1 kann behandelt werden mit einer Verbindung der Formel 1a-2 in Abwesenheit oder Gegenwart eines Reaktions-inerten Lösungsmittels. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dimethylformamid (DMF), Dimethoxyethan (DME) oder Gemische davon. Bevorzugt wird die Reaktion in Gegenwart eines Metallkatalysators durchgeführt. Ein bevorzugter Metallkatalysator wird ausgewählt aus z.B., ist jedoch nicht beschränkt auf, Kupfer und Nickel. Bevorzugt wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt. Eine bevorzugte Base wird ausgewählt aus z.B., ist jedoch nicht beschränkt auf, einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat oder -hydrid, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einem Amin, wie Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, kürzere oder längere Reaktionszeiten können, falls erforderlich, jedoch eingesetzt werden.
Schema 1a
Wie in Schema 1b gezeigt, kann eine Zwischenverbindung der Formel 1b-4 (1-7, worin R^1a H ist) hergestellt werden durch ein Verfahren, umfassend:

(a) die Azid-Bildung; und
(b) die Reduktion der resultierenden Azidverbindung der Formel 1b-3, um eine Aminverbindung der Formel 1b-4 zu bilden.

Schema 1b
Genauer gesagt kann die nucleophile Ersetzung mit Azid durchgeführt werden nach herkömmlichen Verfahren, in Abwesenheit oder Gegenwart eines Reaktions-inerten Lösungsmittels. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Dimethylformamid (DMF), Dimethoxyethan (DME), Hexamethylphosphoramid (HMPA) oder Gemische davon. Bevorzugte Azid-Reagentien werden ausgewählt aus, sind jedoch nicht beschränkt auf, Natriumazid oder Lithiumazid. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen mehreren Minuten bis zu einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis zu 5 Stunden, kürzere oder längere Reaktionszeiten können, falls erforderlich, jedoch eingesetzt werden.
Eine Verbindung der Formel 1b-3 kann auch hergestellt werden durch die Mitsunobu-Reaktion. Die Verbindung der Formel 1b-2 kann behandelt werden mit Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder HN₃ in Gegenwart von Dialkylazodicarboxylat, wie z.B. Diethylazodicarboxylat (DEAD), und Phosphinreagens, wie z.B. Triphenylphosphin. Bevorzugt kann diese Reaktion in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Dimethylformamid (DMF), Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Dimethoxyethan (DME) oder Gemische davon. Die Reaktion kann durchgeführt werden in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Triethylphosphit, Triphenylphosphin, Zink, Dibutylzinnhydrid oder Diboran, in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel, ausgewählt aus, jedoch nicht beschränkt auf, THF, Diethylether, Methanol, Ethanol. Falls gewünscht, kann die Reaktion unter sauren Bedingungen in Gegenwart von Salzsäure oder Essigsäure durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis zu einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
Die Reduktion kann auch durchgeführt werden unter bekannten Hydrierungsbedingungen in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie z.B. Lindlar-Katalysatoren, Raney-Nickel-Katalysatoren, Palladium-Katalysatoren oder Platin-Katalysatoren (bevorzugt Lindlar-Katalysatoren, Palladium-Katalysatoren oder Platin-Katalysatoren). Diese Reaktion kann durchgeführt werden unter einer Wasserstoffatmosphäre in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol, Ethylacetat oder THF. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis zu einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
Wie in Schema 1c gezeigt, kann eine Zwischenverbindung der Formel 1c-5(1b-4) auch hergestellt werden durch ein Verfahren, umfassend:

(a) die Kupplungsreaktion einer Verbindung der Formel 1c-1(1-1), worin X eine Abgangsgruppe, wie z.B. Halogen, Mesylat und Tosylat, ist, mit einem 4-Aminophenylacetonitril, um eine Nitroanilinverbindung der Formel 1c-2 zu ergeben;
(b) die chemoselektive Reduktion der resultierenden Nitroanilinverbindung der Formel 1c-2, um eine Diaminverbindung der Formel 1c-3 zu ergeben;
(c) die Benzimidazol- oder Imidazopyridin-Ringbildung mit einer Verbindung der Formel 1c-3, um eine Verbindung der Formel 1c-4 zu ergeben; und
(d) die Reduktion der resultierenden Verbindung der Formel 1c-4, um eine Aminverbindung der Formel 1c-5(1b-4) zu ergeben.

Schema 1c
Jede der Reaktionsstufen wird nachfolgend näher beschrieben.

(a)-(b) Die Kupplungsreaktion (a) kann durchgeführt werden in Abwesenheit oder Gegenwart einer Base in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel. Eine bevorzugte Base wird ausgewählt aus z.B., ist jedoch nicht beschränkt auf, einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat oder -hydrid, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumfluorid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einem Amin, wie z.B. Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, 2,6-Lutidin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Reaktions-inerten Lösungsmittels. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid (DMF), 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Gemische davon.

Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0 bis 150°C, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis zu einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
Die resultierende Verbindung der Formel 1c-2 kann sodann extrahiert und einer Reduktion unterworfen werden, um die Verbindung der Formel 1c-3 zu ergeben. Die Reaktion kann durchgeführt werden in Gegenwart eines Reduktionsmittels in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist ausgewählt aus z.B., jedoch nicht beschränkt auf, Fe, Sn oder Zn. Falls gewünscht, kann die Reaktion unter sauren Bedingungen in Gegenwart von Wasser durchgeführt werden. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Methanol, Ethanol, Diglyme, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder Gemische davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0 bis 150°C, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis zu einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.

(c) Die Verbindung der Formel 1c-3 kann cylisiert werden, um einen Benzimidazol- oder Imidazopyrinring zu bilden, durch jedes Syntheseverfahren, das auf strukturell verwandte Verbindungen anwendbar und dem Fachmann bekannt ist (z.B. siehe Grimmett, M.R., Imidazoles and Their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, Hrsg.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; Bd. 5, S. 457-498; Grimmett, M.R. Imidazoles. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai; Hrsg.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Bd. 3, S. 77-220, Townsend L.B.; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Hrsg.; Elsevier Science Ltd.; Oxford, UK, 1996; Bd. 7, S. 283-349). Z.B. wird die Verbindung der Formel 1c-3 mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel umgesetzt, um die Verbindung der Formel 1c-4 zu ergeben, in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kupplungsreagenses. Falls gewünscht, kann die Reaktion katalysiert werden durch eine Säure, wie z.B. para-Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure. Geeignete Cyclisierungsreagentien umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, eine Carbonsäure, eine Aminocarbonsäure, ein Säureanhydrid (z.B. Essigsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Isonicotinsäureanhydrid und dergleichen), ein Formamidin (z.B. Formamidinalkylat, wie Formamidinacetat), ein Alkylcarbonylhalogenid (z.B. ein Cycloalkylcarbonylhalogenid, bicyclisches oder bicyclisch-heterocyclisches Carbonylhalogenid, spirocarbocyclisches oder spiro-heterocyclisches Halogenid), ein Aryl- oder ein Arylalkylcarbonylhalogenid (z.B. Phenylacetylhalogenid), eine Heteroarylcarbonsäure (z.B. eine Piperi dinylcarbonsäureverbindung), Kohlenstoffdisulfid, Trialkylorthoformiat (z.B. Triethylorthoformiat) und dergleichen. Geeignete Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Gemische davon. Geeignete Kupplungsreagentien sind diejenigen, die typischerweise bei der Peptidsynthese verwendet werden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIPC), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (WSC), Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP), Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder dergleichen. Die Reaktion kann durchgeführt werden bei einer Temperatur im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis zu wenigen Tagen, bevorzugt zwischen 30 Minuten bis 48 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.

Die Reduktion der Verbindung der Formel 1c-4 kann durchgeführt in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. Diboran, Boran-Methylsulfid-Komplex, oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel, ausgewählt aus, jedoch nicht beschränkt auf, THF oder Diethylether. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis zu einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
Die Reduktion der Verbindung der Formel 1c-4 kann auch durchgeführt werden unter bekannten Hydrierungsbedingungen, wie z.B. in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie z.B. Raney-Nickel-Katalysatoren, Palladium-Katalysatoren oder Platin-Katalysatoren, unter Wasserstoffatmosphäre. Diese Reaktion kann durchgeführt werden in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol, Chloroform oder THF, in Gegenwart oder Abwesenheit von Chlorwasserstoff. Falls erforderlich, kann die Reaktion durchgeführt werden unter einem geeigneten Druck im Bereich von etwa 0,5 bis 10 kg/cm², bevorzugt im Bereich von 1 bis 6 kg/cm². Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
Die Verbindung der Formel (Ia) kann auch hergestellt werden aus der Verbindung der Formel 1d-1(1-7) über eine Carbamatverbindung der Formel 1d-2, wie in Schema 1d dargestellt.
Schema 1d
Die Verbindung der Formel 1d-1(1-7) kann behandelt werden mit den Carbonisierungsmitteln (R^1d ist Aryl oder C_1-4-Alkyl), wie z.B. Alkyl- oder Arylhalogenformiat, Dialkyl- oder Diaryldicarbonat oder Alkyl- oder Arylwasserstoffdicarbonat, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base. Geeignete Basen umfassen z.B. ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat, -halogenid oder -hydrid, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Kaliumfluorid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder ein Amin, wie z.B. Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Reaktions-inerten Lösungsmittels. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid (DMF), 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Gemische davon. Die Reakti onstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0 bis 150°C, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen mehreren Minuten bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
Die resultierende Carbamatverbindung der Formel 1d-2 kann umgesetzt werden mit der Sulfonamidverbindung in Gegenwart einer Base, wie oben angegeben, in einem Reaktionsinerten Lösungsmittel, wie oben angegeben (bevorzugt DMF). Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0 bis 150°C, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
Wie in Schema 1e gezeigt, kann eine Zwischenverbindung der Formel 1e-5 (1b-4) auch hergestellt werden durch ein Verfahren, umfassend:

(a) die Kupplungsreaktion einer Verbindung der Formel 1e-1 (1-1), worin X eine Abgangsgruppe, wie z.B. Halogen, Mesylat, Tosylat und Triflat, ist, mit einem geschützten 4-Aminophenylethylamin, um eine Nitroanilinverbindung der Formel 1e-2 zu ergeben;
(b) die Reduktion der resultierenden Nitroanilinverbindung der Formel 1e-2, um eine Diaminverbindung der Formel 1e-3 zu ergeben;
(c) die Benzimidazol- oder Imidazopyridin-Ringbildung mit einer Verbindung der Formel 1e-3, um eine Verbindung der Formel 1e-4 zu ergeben; und
(d) die Entschützung der resultierenden Verbindung der Formel 1e-4, um eine Aminverbindung der Formel 1e-5 (1b-4) zu ergeben.

Schema 1e
Jede Reaktionsstufe wird nachfolgend näher beschrieben.

(a)-(b) Die Kupplungsreaktion (a) kann durchgeführt werden in Abwesenheit oder Gegenwart einer Base in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel. Eine bevorzugt Base ist ausgewählt aus z.B., jedoch nicht beschränkt auf, einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat oder -hydrid, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einem Amin, wie z.B. Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, 2,6-Lutidin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin, in Gegenwart eines Reaktions-inerten Lösungsmittels. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid (DMF), 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Gemische davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0 bis 150°C, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.

Die resultierende Verbindung der Formel 1e-2 kann extrahiert und einer Reduktion unterworfen werden, um die Verbindung der Formel 1e-3 zu ergeben. Die Reduktion kann durchgeführt werden in Gegenwart eines Reduktionsmittels in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel wird ausgewählt aus, ist jedoch nicht beschränkt auf, Fe, Sn oder Zn. Falls gewünscht, kann die Reaktion unter sauren Bedingungen in Gegenwart von Wasser durchgeführt werden. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Methanol, Ethanol, Diglyme, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder Gemische davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0 bis 150°C, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden. Die Reduktion kann auch durchgeführt werden unter bekannten Hydrierungsbedingungen in Gegenwart eines Metallkatalysators unter Wasserstoffatmosphäre oder in Gegenwart von Wasserstoffquellen, wie z.B. Hydrazin oder Ameisensäure. Falls gewünscht, wird die Reaktion durchgeführt unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Salzsäure oder Essigsäure. Ein bevorzugter Metallkatalysator wird ausgewählt aus z.B., ist jedoch nicht beschränkt auf, Nickel-Katalysatoren, wie z.B. Raney-Nickel, Palladium-Katalysatoren, wie z.B. Pd-C, Platin-Katalysatoren, wie z.B. PtO₂, oder Ruthenium-Katalysatoren, wie z.B. RuCl₂·(Ph₃P)₃. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Methanol, Ethanol, Ethylacetat, THF oder Gemische davon. Die Reaktion kann durchgeführt werden bei einer Temperatur im Bereich von –100 bis 150°C, bevorzugt im Bereich von 0 bis 100°C, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.

(c) Die Verbindung der Formel 1e-3 kann cyclisiert werden, um einen Benzimidazol- oder Imidazopyridinring zu bilden durch ein synthetisches Verfahren, das auf strukturellverwandte Bedingungen anwendbar und dem Fachmann bekannt ist (z.B. siehe Grimmett, M.R. Imidazoles and Their Benzo Derivatives; (iii) Synthesis and Applications. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Kevin T. Potts, Hrsg.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; Bd. 5, S. 457-498; Grimmett, M.R. Imidazoles. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai; Hrsg.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Bd. 3, S. 77-220, Townsend L.B.; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Hrsg.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Bd. 7, S. 283-349). Z.B. wird die Verbindung der Formel 1e-3 mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel umgesetzt, um eine Verbindung der Formel 1e-4 in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kupplungsreagenses zu ergeben. Falls gewünscht, kann diese Reaktion katalysiert werden durch eine Säure, wie z.B. para-Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure. Geeignete Cyclisierungsreagentien umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, eine Carbonsäure, eine Aminocarbonsäure, ein Säureanhydrid (z.B. Essigsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Isonicotinsäureanhydrid und dergleichen), ein Formamidin (z.B. Formamidinalkylat, wie Formamidinacetat), ein Alkylcarbonylhalogenid (z.B. ein Cycloalkyl carbonylhalogenid, bicyclisches oder bicyclisch-heterocyclisches Carbonylhalogenid, spirocarbocyclisches oder spiro-heterocyclisches Carbonylhalogenid), ein Aryl- oder ein Arylalkylcarbonylhalogenid (z.B. Phenylacetylhalogenid), eine Heteroarylcarbonsäure (z.B. eine Piperidinylcarbonsäureverbindung), Kohlenstoffdisulfid, Trialkylorthoformiat (z.B. Triethylorthoformiat) und dergleichen. Geeignete Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Gemische davon. Geeignete Kupplungsreagentien sind diejenigen, die üblicherweise bei der Peptidsynthese verwendet werden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIPC), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (WSC), Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP), Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder dergleichen. Die Reaktion kann durchgeführt werden bei einer Temperatur im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis wenigen Tagen, bevorzugt zwischen 30 Minuten bis 48 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
(d) Die Entschützung der Verbindung der Formel 1e-4 kann durchgeführt werden nach bekannten Verfahren, wie z.B. denjenigen, die beschrieben sind in Protective Groups in Organic Synthesis, herausgegeben von T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991). Typische Amino-Schutzgruppen umfassen Benzyl, dargestellt als Bn, Benzyloxycarbonyl, dargestellt als Cbz oder Z, und t-But-O-C(=O)-, dargestellt als t-Boc oder Boc. Im Fall der Bn- oder Z-Schützung kann die Entfernung der Amino-Schutzgruppen durchgeführt werden unter z.B., jedoch nicht beschränkt auf, bekannten Hydrogenolysebedingungen in Gegenwart eines Metallkatalysators unter Wasserstoffatmosphäre oder in Gegenwart von Wasserstoffquellen, wie z.B. Ameisensäure oder Ammoniumformiat, in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel. Falls gewünscht, wird die Reaktion unter sauren Bedingungen durchgeführt, z.B. in Gegenwart von Salzsäure oder Essigsäure. Ein geeigneter Metallkatalysator wird ausgewählt aus, ist jedoch nicht beschränkt auf, Palladium-Katalysatoren, wie z.B. Pd-C. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Methanol, Ethnol, Ethylacetat, THF oder Gemische davon. Die Reaktion kann durchgeführt werden bei einer Temperatur im Bereich von –100 bis 150°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis 100°C, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden. Im Fall der Boc-Schützung kann die Entfernung der Amino-Schutzgruppen durchgeführt werden unter z.B., jedoch nicht beschränkt auf, bekannten Säurehydrolysebedingungen in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel. Falls gewünscht, wird die Reaktion unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Salzsäure oder Trifluoressigsäure, mit einem Reaktions-inerten Fänger für t-Butylkationen durchgeführt. Bevorzugte Reaktions-inerte Fänger für t-Butylkationen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Thiophenol, Anisol, Thioanisol, Thiocresol, Cresol oder Dimethylsulfid. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Dioxan oder Gemische davon. Die Reaktion kann durchgeführt werden bei einer Temperatur im Bereich von –100 bis 150°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis 100°C, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.

Das Reaktionsschema 1f zeigt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin W R^1a-N ist, worin R^1a H oder C_1-4-Alkyl ist, und R^1b C_1-4-Alkyl oder Aryl ist (nachfolgend dargestellt durch Formel (If)).
Die Verbindung (If) kann hergestellt werden durch ein Verfahren, umfassend:

(a) die Kupplungsreaktion einer Verbindung der Formel 1f-1 mit einer Verbindung der Formel 1f-0, worin X eine Abgangsgruppe, wie z.B. Halogen, Mesylat (OMs) und Tosylat (OTs) ist, um eine Nitroanilinverbindung der Formel 1f-2 zu ergeben;
(b) die Reduktion der resultierenden Nitroanilinverbindung der Formel 1f-2, um eine Diaminverbindung der Formel 1f-3 zu ergeben;
(c) die Benzimidazol- oder Imidazopyridin-Ringbildung mit einer Verbindung der Formel 1f-3, um eine Verbindung der Formel 1f-4 zu ergeben;
(d) die Hydrolyse der Verbindung der Formel 1f-4, um eine Verbindung der Formel 1f-5 zu ergeben; die Umwandlung der Hydroxygruppe der Verbindung der Formel 1f-5 in eine geeignete Abgangsgruppe, wie z.B. Halogen, OMs oder OTs, um eine Verbindung der Formel 1f-6 zu ergeben;
(e) die Aminierung der Verbindung der Formel 1f-6, um eine Aminoverbindung der Formel 1f-7 zu ergeben; und
(f) die Sulfonylharnstoffbildung mit der Verbindung der Formel 1f-7, um die Verbindung der Formel (If) zu ergeben.

Schema 1f
Jede der Reaktionsstufen wird nachfolgend näher beschrieben:

(a)-(b) Die Kupplungsreaktion (a) kann durchgeführt werden in Abwesenheit oder Gegenwart einer Base in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel. Eine bevorzugte Base wird ausgewählt aus z.B., ist jedoch nicht beschränkt auf, einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat, -halogenid oder -hydrid, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumfluorid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einem Amin, wie z.B. Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, 2,6-Lutidin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Reaktions-inerten Lösungsmittels. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid (DMF), 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Gemische davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevor zugt im Bereich von 0 bis 150°C, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden. Sodann kann die resultierende Verbindung der Formel 1f-2 extrahiert und der Reduktion unterworfen werden, um die Verbindung der Formel 1f-3 zu ergeben. Die Reduktion kann durchgeführt werden in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel wird ausgewählt aus z.B., ist jedoch nicht beschränkt auf, LiAlH₄, LiBH₄, Fe, Sn oder Zn. Wenn ein Reduktionsmittel Fe, Sn oder Zn ist, wird die Reaktion, falls gewünscht, unter sauren Bedingungen in Gegenwart von Wasser durchgeführt. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Methanol, Ethanol, Diglyme, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder Gemische davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0 bis 150°C, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden. Die Reduktion kann auch durchgeführt werden unter bekannten Hydrierungsbedingungen in Gegenwart eines Metallkatalysators unter Wasserstoffatmosphäre oder in Gegenwart von Wasserstoffquellen, wie z.B. Hydrazin oder Ameisensäure. Falls gewünscht, wird die Reaktion unter sauren Bedingungen durchgeführt, z.B. in Gegenwart von Salzsäure oder Essigsäure. Ein bevorzugter Metallkatalysator wird ausgewählt aus z.B., ist jedoch nicht beschränkt auf, Nickel-Katalysatoren, wie z.B. Raney-Nickel, Palladium-Katalysatoren, wie z.B. Pd-C, Platin-Katalysatoren, wie z.B. PtO₂, oder Ruthenium-Katalysatoren, wie z.B. RuCl₂(Ph₃P)₃. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Methanol, Ethanol, Ethylacetat, THF oder Gemische davon. Die Reaktion kann durchgeführt werden bei einer Temperatur im Bereich von –100 bis 150°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis 100°C, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
(c) Die Verbindung der Formel 1f-3 kann cyclisiert werden, um einen Benzimidazol- oder Imidazopyridinring zu bilden durch jedes synthetische Verfahren, das auf strukturellverwandte Verbindungen anwendbar und dem Fachmann bekannt ist (z.B. siehe Grimmett, M.R. Imidazoles and Their Benzo Derivatives; (iii) Synthesis and Applications. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Kevin T. Potts, Hrsg.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; Bd. 5, S. 457-498; Grimmett, M.R. Imidazoles. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai; Hrsg.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Bd. 3, S. 77-220, Townsend L.B.; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Hrsg.; Elsevier Science Ltd.; Oxford, UK, 1996; Bd. 7, S. 283-349). Z.B. wird die Verbindung der Formel 1f-3 umgesetzt mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, um die Verbindung der Formel 1f-4 in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kupplungsreagenses zu ergeben. Falls gewünscht, kann diese Reaktion katalysiert werden durch eine Säure, wie z.B. para-Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure. Geeignete Cyclisierungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, eine Carbonsäure, eine Aminocarbonsäure, ein Säureanhydrid (z.B. Essigsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Isonicotinsäureanhydrid und dergleichen), ein Formamidin (z.B. Formamidinalkylat, wie Formamidinacetat), ein Alkylcarbonylhalogenid (z.B. ein Cycloalkylcarbonylhalogenid, bicyclisches oder bicyclisch-heterocyclisches Carbonylhalogenid, spirocarbocyclisches oder spiro-heterocyclisches Carbonylhalogenid), ein Aryl- oder ein Arylalkylcarbonylhalogenid (z.B. Phenylacetylhalogenid), eine Heteroarylcarbonsäure (z.B. eine Piperidinylcarbonsäureverbindung), Trialkylorthoformiat (z.B. Triethylorthoformiat) und dergleichen. Geeignete Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Gemische davon. Geeignete Kupplungsreagentien sind diejenigen, die üblicherweise bei der Peptidsynthese verwendet werden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIPC), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (WSC), Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP), Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder dergleichen. Die Reaktion kann durchgeführt werden bei einer Temperatur im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 30 Minuten bis 48 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
(d) Die Hydrolyse der Verbindung der Formel 1f-4 kann durchgeführt werden durch herkömmliche Verfahren. Die Hydrolyse kann durchgeführt werden durch Behandlung mit Base. Eine bevorzugte Base wird ausgewählt aus z.B., ist jedoch nicht beschränkt auf, einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat oder -halogenid, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Lithiumiodid, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Reaktions-inerten Lösungsmittels. Geeignete Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran (THF), Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Gemische davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
(e)-(f) Die Stufe (e) und die Stufe (f) können durchgeführt werden unter Bedingungen, die dem Fachmann bekannt sind. Z.B. kann die Hydroxygruppe der Verbindung der Formel 1f-5 umgewandelt werden in eine Halogengruppe unter Verwendung eines Halogenierungsmittels in Gegenwart oder Abwesenheit eines Reaktions-inerten Lösungsmittels. Bevorzugte Halogenierungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, para-Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, Halogenwasserstoffe, wie z.B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, Phosphortrihalogenide, wie z.B. Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, Phosphorpentahalogenid, wie z.B. Phosphorpentachlorid, N-Halogensuccinimid, wie z.B. N-Chlorsuccinimid (NCS) oder N-Bromsuccinimid (NBS), Phosphoroxychlorid, Trimethylsilylhalogenide, wie z.B. Trimethylsilylchlorid oder Trimethylsilylbromid, Phosphorreagentien, wie z.B. Triphenylphosphin, Tributylphosphin oder Triphenylphosphit, in Gegenwart einer Halogenquelle, wie z.B. Kohlenstofftetrachlorid, Kohlenstofftetrabromid, Brom, Iod, NBS oder NCS. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Tetrahydrofuran (THF), Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Kohlenstofftetrachlorid, Kohlenstofftetrabromid oder Gemische davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden. Alternativ kann eine Hydroxygruppe der Verbindung der Formel 1f-5 umgewandelt werden in die Sulfonatgruppe unter Verwendung eines Sulfonierungsmittels in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base. Bevorzugte Sulfonierungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, para-Toluolsulfonylchlorid, para-Toluolsulfonsäureanhydrid, Methansulfonylchlorid, Methansulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder dergleichen, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Reaktions-inerten Lösungsmittels. Eine bevorzugte Base wird ausgewählt aus z.B., ist jedoch nicht beschränkt auf, einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat, -halogenid oder -hydrid, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumfluorid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einem Amin, wie z.B. Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Reaktions-inerten Lösungsmittels. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid (DMF), 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Gemische davon. Die Reaktionstemperaturen lie gen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.

Sodann kann die resultierende Verbindung der Formel 1f-6 der Aminierung unterworfen werden, um eine Verbindung der Formel 1f-7 zu ergeben. Z.B. wird die Verbindung der Formel 1f-6 umgesetzt mit R^1a-NH₂, worin R^1a wie oben definiert ist. Die Ausgangsstoffe können zusammen erhitzt werden in Abwesenheit oder Gegenwart eines Reaktions-inerten Lösungsmittels. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Gemische davon. Bevorzugt wird die Reaktion durchgeführt in Gegenwart einer Base. Eine bevorzugte Base ist ausgewählt aus z.B., jedoch nicht beschränkt auf, einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat oder -hydrid, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einem Amin, wie z.B. Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.

(g) Die Verbindung der Formel 1f-7 kann behandelt werden mit Z-SO₂N(R²)C(=O)O-R^1b, worin R^1b Aryl oder C_1-4-Alkyl ist, oder Z-SO₂NCO, um die Verbindung der Formel (If) zu ergeben. Die Reaktion kann durchgeführt werden in Abwesenheit oder Gegenwart eines Reaktions-inerten Lösungsmittels. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch. nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Gemische davon. Falls gewünscht, kann die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorphorin, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.

Wie in Schema 2 beschrieben, kann die Verbindung der Formel (I), worin A Phenyl ist, B Ethylen ist und W NH ist (nachfolgend dargestellt durch Formel (Ib)), hergestellt werden durch ein Verfahren, umfassend:

(a) die Kupplungsreaktion einer Verbindung der Formel 2-1(1-1), worin X eine Abgangsgruppe, wie z.B. Halogen, Mesylat und Tosylat, ist, mit 2-(4-Aminophenyl)propionsäure oder -ester (2-2) (wenn das Esterderivat von 2-2 verwendet wird, gefolgt von der Hydrolyse), um eine Nitroanilinverbindung der Formel 2-3 zu ergeben;
(b) die Curtius-Umlagerung der Verbindung der Formel 2-3, gefolgt von der Behandlung mit einem Alkohol oder einem Phenol, um eine Carbamatverbindung der Formel 2-5 zu ergeben;
(c) die Sulfonylharnstoffbildung mit einer Verbindung der Formel 2-5, um eine Verbindung der Formel 2-6 zu ergeben;
(d) die Reduktion der resultierenden Nitroanilinverbindung der Formel 2-6, um eine Diaminverbindung der Formel 2-7 zu ergeben; und
(e) die Benzimidazol- oder Imidazopyridin-Ringbildung mit einer Verbindung der Formel 2-7, um eine Verbindung der Formel (Ib) zu ergeben.

Jede der Reaktionsstufen wird nachfolgend näher beschrieben.

(a) Die Verbindung der Formel 2-3 kann hergestellt werden aus der Verbindung der Formel 2-1(1-1) nach einem Verfahren, das dem in Schema 1 beschriebenen ähnlich ist.
(b) Curtius-Umlagerung der Verbindung der Formel 2-3 kann durchgeführt werden nach herkömmlichen Verfahren. Bei einem typischen Verfahren wird die Umlagerung durchgeführt durch Behandlung mit DPPA in Gegenwart einer Base in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel. Geeignete Basen umfassen z.B. ein Amin wie Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Tetrahydrofuran (THF), 1,4-Dioxan oder Gemische davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von 0 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 25°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen mehreren Minuten bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.

Das erhaltene Isocyanat 2-4 kann behandelt werden mit einem Alkohol oder einem Phenol, um die Verbindung der Formel 2-5 zu ergeben. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von 0 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 25°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen mehreren Minuten bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.

(c) Die Behandlung der erhaltenen Carbamatverbindung der Formel 2-5 mit Sulfonamid in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base kann die Verbindung der Formel 2-6 ergeben. Geeignete Basen umfassen z.B. ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat, -ha logenid oder -hydrid, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Kaliumfluorid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Reaktionsinerten Lösungsmittels. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid (DMF), 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Gemische davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
(d) und (e) Die Reduktion der Verbindung 2-6 und die nachfolgende Ringbildung können durchgeführt werden in analoger Weise wie in Schema 1 beschrieben, um die Verbindung der Formel (Ib) zu ergeben.

Schema 2
Wie in Schema 2a gezeigt, kann eine Zwischenverbindung der Formel 2a-3 (2-7) auch hergestellt werden durch ein Verfahren, umfassend:

(a) die Reduktion der oben erhaltenen Verbindung 2a-1 (2-5), um eine Diaminverbindung der Formel 2a-2 zu ergeben; und
(b) die Sulfonylharnstoffbildung der Verbindung der Formel 2a-2 kann eine Verbindung der Formel 2a-3 (2-7) und ergeben.

Die Reduktion der Verbindung der Formel 2a-1 (2-5) und die Sulfonylharnstoffbildung mit der erhaltenen Verbindung der Formel 2a-2 kann nach dem gleichen Verfahren durchgeführt werden werden, das in Schema 1 und 1d beschrieben ist.
Wie in Schema 2a gezeigt, kann eine Carbamatverbindung der Formel 2a-4 hergestellt werden aus der Verbindung der Formel 2a-2 durch Cyclisierung gemäß demselben Verfahren, das in Schema 1 beschrieben ist.
Schema 2a
Alternativ kann eine Zwischenverbindung der Formel 2b-5 (2-5) auch hergestellt werden aus einer Carbonsäureverbindung der Verbindung der Formel 2b-1 (2-3) durch die in Schema 2b erläuterten Verfahren. Weg A in Schema 2b erläutert das Herstellungsverfahren für eine Verbindung der Formel 2b-5 (2-5) gemäß der Hoffman-Umlagerung (z.B. Wallis; Lane Org. React. 1946, 3, 267-306). Die Amidverbindung der Formel 2b-2 kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden (z.B. Org. Syn. Coll. Bd. 4, 513 (1963)). Die Hoffman-Umlagerung der erhaltenen Carboxamidverbindung der Formel 2b-2 kann unter den bekannten Bedingungen durchgeführt werden, gefolgt von einer Behandlung mit einem Alkohol oder einem Phenol, unter den gleichen Bedingungen, die in Schema 2 beschrieben sind, um eine Verbindung der Formel 2b-5 (2-5) zu ergeben. Weg B in Schema 2b erläutert das Herstellungsverfahren für die Verbindung der Formel 2b-5 (2-5) gemäß der Lossen-Umlagerung (z.B. Bauer; Exner, Angew. Chem. Int. Ausg. Engl. 1974, 13, 376-384). Die O-Acylhydroxamsäureverbindung der Formel 2b-3 kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden (z.B. Miller, Marvin J.; Mattingly, Phillip G.; Morrison, Marjorie A.; Kerwin, James F., J. Amer. Chem. Soc., 1980, 102, 7026-7032). Die Carbonsäureverbindung der Formel 2b-1 (2-3) kann behandelt werden mit einem Hydroxamsäurederivat, üblicherweise einer O-Acylhydroxamsäure, in Gegenwart eines Kupp lungsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIPC), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (WSC), Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP), Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder dergleichen. Diese Umsetzung kann durchgeführt werden bei etwa 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, bevorzugt bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur, und zwar für etwa 1 Minute bis etwa 120 Stunden, bevorzugt für etwa 10 Minuten bis etwa 72 Stunden. Die Lossen-Umlagerung der erhaltenen O-Acylhydroxamsäureverbindung der Formel 2b-3 kann unter bekannten Bedingungen durchgeführt werden, gefolgt von der Behandlung mit einem Alkohol oder einem Phenol, unter den gleichen Bedingungen, die in Schema 2 beschrieben sind, um die Verbindung der Formel 2b-5 (2-5) zu ergeben.
Schema 2b
Die Verbindung der Formel (Ia) kann hergestellt werden aus der Verbindung der Formel (Ia1), worin R² H ist, durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, wie sie in Schema 3 dargestellt sind. Die Verbindung der Formel (Ia1) kann behandelt werden mit geeigneten Alkylhalogeniden, R²-Halogen, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Lithiumdiisopropylamid (LDA), Natriumhydrid (NaH) oder Kalium-t-butoxid, in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel, wie z.B. THF oder DMF, bei etwa 0°C bis 80°C für 20 Minuten bis 24 Stunden.
Schema 3
Wie in Schema 4 dargestellt, kann eine Carbamatverbindung der Formel 4-2 aus einer Verbindung der Formel 4-1 (1-5) gemäß den gleichen Bedingungen, wie in Schema 1 beschrieben, hergestellt werden. Genauer gesagt kann die Verbindung der Formel 4-1 behandelt werden mit Z-SO₂N(R²)C(=O)0-R^1b, worin R^1b Aryl oder C_1-4-Alkyl oder Z-SO₂NCO ist, um die Verbindung der Formel (4-2) zu ergeben. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Reaktions-inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Gemische davon. Falls gewünscht, kann die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorphorin. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
Schema 4
Wie in Schema 5 gezeigt, kann die Verbindung der Formel (I), worin A Phenyl ist, B Ethylen ist und W N-OR⁷ ist (nachfolgend dargestellt durch Formel (Id)), hergestellt werden durch ein Verfahren, umfassend:

(a) die Mitsunobu-Reaktion einer Verbindung der Formel 5-1 (1-5), um eine Verbindung der Formel 5-2 zu ergeben;
(b) die Abspaltung der Schutzgruppe der Verbindung der Formel 5-2, um eine Hydroxyaminverbindung der Formel 5-3 zu ergeben; und
(c) die Sulfonylharnstoffbildung mit der Verbindung der Formel 5-3, um eine Verbindung der Formel (Id) zu ergeben.

Wie in Schema 4a gezeigt, kann die Verbindung der Formel 4a-3 (4-2) auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 4a-1 mit einer substituierten Benzolverbindung der Formel 4a-2, um eine 1-Phenylbenzimidazolverbindung der Formel 4a-3 (4-2) zu ergeben.
Die Verbindungen der Formel 4a-1 können hergestellt werden durch jedes bekannte Verfahren. Die Gruppe G¹⁹ der Verbindungen der Formel 4a-2 wird ausgewählt aus einer geeigneten ersetzbaren Gruppe, z.B. einer Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Boronsäuregruppe.
Schema 4a
Die Kupplungsreaktion kann durchgeführt werden in Gegenwart einer Base in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel. Eine bevorzugte Base wird ausgewählt aus z.B., ist jedoch nicht beschränkt auf, einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat oder -hydrid, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einem Amin, wie z.B. Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, 2,6-Lutidin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, oder Gemische davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0 bis 150°C, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis mehreren Wochen, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 1 Woche, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden. Die Verbindung der Formel 4a-1 kann einfacherweise umgesetzt werden mit der Verbindung der Formel 4a-2 in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, um die Verbindung der Formel 4a-3 (4-2) zu ergeben, und zwar durch jedes synthetische Verfahren, das auf strukturell-verwandte Verbindungen anwendbar und dem Fachmann aus der Literatur bekannt ist (z.B. Lam, P.Y.S.; Clark, C.G.; Saubern, S; Adams, J.; Winters, M.P.; Chan, D.M.T.; Combs, A., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941-2944; Kiyomori, A.; Marcoux, J.; Buchwald, S.L., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2657-2660; Lam, P.Y.S.; Deudon, S.; Averill, K.M.; Li, R.; He, M.Y.; DeShong, P.; Clark, C.G., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 7600-7601; Collman, J.P.; Zhong, M., Org. Lett., 2000, 2, 1233-1236). Bevorzugte Reaktionskatalysatoren werden ausgewählt aus z.B., sind jedoch nicht beschränkt auf, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid, Kupfer(0), Kupfer(I)-acetat, Kupfer(I)-bromid, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-iodid, Kupfer(I)-oxid, Kupfer(II)-trifluormethansulfonat, Kupfer(II)-acetat, Kupfer(II)-bromid, Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(II)-iodid, Kupfer(II)-oxid oder Kupfer(II)-trifluormethansulfonat. Schema 5
Jede der Reaktionsstufen wird nachfolgend näher beschrieben.

(a) Die Verbindung der Formel 5-2 kann durch die Mitsunobu-Reaktion hergestellt werden. Die Verbindung der Formel 5-1 kann behandelt werden mit HN(OR⁷)G¹, worin G¹ H oder eine Schutzgruppe ist, bevorzugt ist G¹ eine geeignete Schutzgruppe, z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl(Z), Phenylsulfonyl, p-Toluolsulfonyl oder dergleichen, und R⁷ ist eine Alkylgruppe (z.B. Methyl oder Ethyl) oder G² (G² ist eine geeignete Schutzgruppe, z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl(Z), Phenylsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl oder dergleichen). Z.B. wird die Verbindung der Formel 5-1 umgesetzt mit [N,O-Bis-geschütztes Hydroxylamin] (z.B. Baillie, L.C.; Batsanov, A.; Bearder, J.R.; Whiting, D.A., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1998, 20, 3471) in Gegenwart von Dialkylazodicarboxylat, wie z.B. Diethylazodicarboxylat (DEAD) und Phosphinreagens, wie z.B. Triphenylphosphin. Bevorzugt wird diese Umsetzung in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Dimethylformamid (DMF), Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Dimethoxyethan (DME), oder Gemische davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
(b) Die Abspaltung der Schutzgruppe kann durch eine Reihe von Standardverfahren durchgeführt werden, die dem Fachmann bekannt sind (z.B. „Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group", in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Hrsg., John Wiley and Sons, Inc., 1991, S. 10-142, 309-405).
(c) Die Sulfonylharnstoffbildung kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die in Schema 1 gezeigt sind. Insbesondere kann die Verbindung der Formel 5-3 behandelt werden mit Z-SO₂N(R²)C(=O)O-R^1b, worin R^1b Aryl oder C_1-4-Alkyl oder Z-SO₂NCO ist, um die Verbindung der Formel (Id) zu ergeben. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Reaktions-inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Gemische davon. Falls gewünscht, kann die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorphorin, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.

Reaktionsschema 6 erläutert ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia), worin mindestens eine der Gruppen Y¹, Y², Y³ und Y⁴ C-CONH₂ ist, A Phenyl ist, B Ethylen ist und W R^1a-N ist (R^1a ist H oder C_1-4-Alkyl) (nachfolgend dargestellt durch Formel (Ia2)), und das der Verbindung der Formel (Ia), worin mindestens einer Gruppen Y¹, Y², Y³ und Y⁴ C-CO₂H ist, A Phenyl ist und B Ethylen ist und W R^1a-N ist (R^1a ist H oder C_1-4-Alkyl) (nachfolgend dargestellt durch Formel (Ia³)). Verbindung (Ia³) kann hergestellt werden durch das Verfahren, umfassend:

(a) die Hydrolyse einer Verbindung der Formel 6-1, um eine Verbindung der Formel 6-2 zu ergeben;
(b) die Umwandlung der Hydroxygruppe der Verbindung 6-2 in eine Abgangsgruppe, wie z.B. Halogen, Mesylat und Tosylat, um eine Verbindung der Formel 6-3 zu ergeben;
(c) die Azidbildung;
(d) die Reduktion der resultierenden Azidverbindung, gefolgt von der Sulfonylharnstoffbildung, um die Verbindung der Formel (Ia²) zu ergeben; und
(e) die Hydrolyse der Verbindung der Formel (Ia²), um die Verbindung der Formel (Ia³) zu ergeben.

Jede der Reaktionsstufen wird nachfolgend näher beschrieben:

(a) die Zwischenverbindung 6-1 kann durch Verfahren hergestellt werden, die in Schema 1 gezeigt sind. Die Hydrolyse der Verbindung der Formel 6-1 kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann durchgeführt werden durch Behandlung mit einem Peroxid, wie z.B. Wasserstoffperoxid, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Ammoniumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. wässrigem Methanol, Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden. Die Hydrolyse kann auch durchgeführt werden durch Behandlung mit einer Base, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, oder einer Säure, wie z.B. Schwefelsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. wässrigem Methanol, wässrigem Ethanol, t-Butanol oder Gemischen davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen mehreren Minuten bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
(b) (c) und (d) Stufe (b), (c) und Stufe (d) können unter den in Schema 1 und 1b gezeigten Bedingungen durchgeführt werden.
(e) Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (Ia²) kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann durchgeführt werden durch Behandlung mit einer Base, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, oder einer Säure, wie z.B. Schwefelsäure oder Phosphorsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. wässrigem Methanol, Ethanol, Ethylenglykol, Wasser, Tetrahydrofuran oder Gemischen davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.

Schema 6
Reaktionsschema 7 erläutert ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ia²). Eine Verbindung der Formel (Ia⁴) kann nach dem in Schema 1 gezeigten Verfahren hergestellt werden. Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (Ia⁴) kann durchgeführt werden durch Behandlung mit einer Base, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Li thiumhydroxid oder Ammoniumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. wässrigem Methanol, Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden. Die Hydrolyse kann auch durchgeführt werden durch Behandlung mit einer Base, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, oder einer Säure, wie z.B. Schwefelsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. wässrigem Methanol, wässrigem Ethanol, t-Butanol oder Gemischen davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
Schema 7
Reaktionsschema 8 erläutert ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia), worin mindestens eine der Gruppen Y¹, Y², Y³ und Y⁴ C-OG¹ ist, worin G¹ wie voranstehend definiert ist, A Phenyl ist, B Ethylen ist und W R^1a-N ist (R^1a ist H oder C_1-4-Alkyl), (nachfolgend dargestellt durch Formel (Ia⁵)) und das der Verbindung der Formel (Ia), worin mindestens eine der Gruppen Y¹, Y², Y³ und Y⁴ C-OH ist, A Phenyl ist, B Ethylen ist und W R^1a-N ist (R^1a ist H oder C_1-4-Alkyl), (nachfolgend dargestellt durch Formel (Ia⁶)). Die Verbindung (Ia⁶) kann hergestellt werden durch ein Verfahren, umfassend:

(a) die Dealkylierung einer Verbindung der Formel 8-1, um eine Verbindung der Formel 8-2 zu ergeben;
(b) das Schützen der Hydroxygruppe der Verbindung 8-2, um eine Verbindung der Formel 8-3 zu ergeben;
(c) die Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia⁵); und
(d) die Abspaltung der Schutzgruppe der Verbindung der Formel (Ia⁵), um die Verbindung der Formel (Ia⁶) zu ergeben.

Schema 8
Jede der Reaktionsstufen wird nachfolgend näher beschrieben.

(a) Die Zwischenverbindung 8-1, worin R⁸ C_1-4-Alkyl ist, kann durch die in Schema 1 gezeigten Verfahren hergestellt werden. Die Dealkylierung der Verbindung der Formel 8-1 kann nach einer Reihe von Standardverfahren durchgeführt werden, die dem Fachmann bekannt sind (z.B. „Protection of Phenols", in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Hrsg., John Wiley and Sons, Inc., 1991, S. 143-174). Z.B. kann die Verbindung der Formel 8-1 behandelt werden mit einer Protonen- und/oder Lewis-Säure, wie z.B. Wasserstoffbromid oder Aluminiumchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Essigsäure oder Dichlorethan. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.

Die Reaktion kann auch durchgeführt werden in Gegenwart eines Thioalkoxids, wie z.B. Natriumthiomethoxid, Lithiumthiomethoxid, Natriumthioethoxid, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Reaktions-inerten Lösungsmittels, wie z.B. DMSO, DMF oder HMPA. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.

(b) Das Schützen der Verbindung der Formel 8-2 kann nach einer Reihe von Standardverfahren durchgeführt werden, die dem Fachmann bekannt sind (z.B. „Protection of Phenols" in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Hrsg., John Wiley and Sons, Inc., 1991, S. 143-174).
(c) Die Herstellung der Verbindung der Formel (Ia⁵) kann nach den in Schema 1 und 1b angezeigten Bedingungen durchgeführt werden.
(d) Die Abspaltung der Schutzgruppe kann nach einer Reihe von Standardverfahren durchgeführt werden, die dem Fachmann bekannt sind (z.B. „Protection of Phenols" in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Hrsg., John Wiley and Sons, Inc., 1991, S. 143-174).

Wie in Schema 9 gezeigt, kann die Verbindung der Formel (Ia), worin mindestens eine der Gruppen Y¹, Y², Y³ und Y⁴ C-SO₂NH₂ ist, A Phenyl ist, B Ethylen ist und W R^1a-N ist (R^1a ist H oder C_1-4-Alkyl), (nachfolgend dargestellt durch Formel (Ia⁸)) hergestellt werden aus der Verbindung der Formel (Ia), worin mindestens eine der Gruppen Y¹, Y², Y³ und Y⁴ C-SO₂NHtBu ist, A Phenyl ist, B Ethylen ist und W R^1a-N ist (R^1a ist H oder C_1-4-Alkyl), (nachfolgend dargestellt durch Formel (Ia⁷)). Die Verbindung der Formel (Ia⁷) kann durch die in Schema 1 und 1b gezeigten Verfahren hergestellt werden. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann nach einer Reihe von Standardverfahren durchgeführt werden, die dem Fachmann bekannt sind (z.B. Quan, Mimi L.; Ellis, Christopher D.; Liauw, Ann Y.; Alexander, Richard S.; Knabb, Robert M., et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 2760-2773).
Schema 9
Reaktionsschema 10 erläutert ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ia), worin mindestens eine der Gruppen Y¹, Y², Y³ und Y⁴ C-NHSO₂R¹⁰ ist, A Phenyl ist, B Ethylen ist, R¹⁰ C_1-4-Alkyl ist, W R^1a-N ist (R^1a ist H oder C_1-4-Alkyl) (nachfolgend dargestellt durch Formel (Ia⁹)).
Schema 10
Die Verbindung (Ia⁹) kann hergestellt werden durch ein Verfahren, umfassend:

(a) die Reduktion einer Verbindung der Formel 10-1, um eine Verbindung der Formel 10-2 zu ergeben;
(b) die Sulfonylierung der Aminogruppe der Verbindung 10-2, um eine Verbindung der Formel 10-3 zu ergeben; und
(c) die Bildung einer Verbindung der Formel (Ia⁹).

Jede der Reaktionsstufen wird nachfolgend näher beschrieben.

(a) Die Zwischenverbindung 10-1 kann durch die in Schema 1 gezeigten Verfahren hergestellt werden. Die Reduktion der Nitrogruppe kann unter den in Schema 1 gezeigten Bedingungen durchgeführt werden.
(b) Die Sulfonylierung der Aminogruppe der Verbindung 10-2 kann durch eine Reihe von Standardverfahren durchgeführt werden, die dem Fachmann bekannt sind (z.B. „Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group", in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Hrsg., John Wiley and Sons, Inc., 1991, S. 117-118, 379-384).
(c) Die Bildung der Sulfonylharnstoffverbindung der Formel (Ia⁹) kann unter den in Schema 1 und 1b gezeigten Bedingungen durchgeführt werden.

Das Reaktionsschema 11 erläutert ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ia), worin mindestens eine der Gruppe Y¹, Y², Y³ und Y⁴ C-NHC(=O)N(R³)(R⁴) ist, A Phenyl ist, B Ethylen ist und W R^1a-N ist (R^1a ist H oder C_1-4-Alkyl), (nachfolgend dargestellt durch Formel (Ia¹⁰)). Die Verbindung (Ia¹⁰) kann hergestellt werden durch ein Verfahren, umfassend:

(a) die Harnstoffbildung mit einer Verbindung der Formel 11-1 (10-2), um eine Verbindung der Formel 11-2 zu ergeben; und
(b) die Bildung einer Verbindung der Formel (Ia¹⁰).

Jede der Reaktionsstufen wird nachfolgend näher beschrieben.

(a) Die Zwischenverbindung 11-1 (10-2), wie sie in Schema 10 erhalten wird, kann behandelt werden mit einem Isocyanat oder Blausäure (üblicherweise deren Salzen) nach bekannten Verfahren (z.B. Satchell und Satchell, Chem. Soc. Rev., 1975, 4, 231-250). Insbesondere kann diese Umsetzung durchgeführt werden in einem geeigneten Reaktions-inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, THF, Benzol oder Toluol. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
(c) Die Bildung der Sulfonylharnstoffverbindung der Formel (Ia¹⁰) kann unter den in Schema 1 und 1b gezeigten Bedingungen durchgeführt werden.

Schema 11
Die Zwischenverbindung 12-2 kann durch das in Schema 12 dargestellte Verfahren hergestellt werden. Die Zwischenverbindung 12-1 kann durch die in Schema 1 und Schema 1b gezeigten Verfahren hergestellt werden. Die Reduktion kann unter bekannten Hydrierungsbedingungen durchgeführt werden, wie z.B. in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie z.B. einem Palladium-Katalysator oder Platin-Katalysator, in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol, Ethylacetat oder THF. Falls gewünscht, wird die Reaktion unter sauren Bedingungen in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Chlorwasserstoff oder Essigsäure, durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
Schema 12
Zusätzlich kann eine Zwischenverbindung 13-2 durch die in Schema 13 gezeigten Verfahren hergestellt werden. Die Zwischenverbindung 13-1 kann durch die in Schema 1 gezeigten Verfahren hergestellt werden. Die Reduktion kann auch durch die in Schema 1 gezeigten Verfahren durchgeführt werden.
Schema 13
Eine Zwischenverbindung 14-3 kann durch die in Schema 14 gezeigten Verfahren hergestellt werden. Die Zwischenverbindung 14-1 kann durch die in Schema 1 gezeigten Verfahren hergestellt werden. Die Reduktion der Nitrogruppe kann unter den in Schema 1 gezeigten Bedingungen durchgeführt werden. Die Sulfonylierung der Aminogruppe der Verbindung 14-2 kann durch eine Reihe von Standardverfahren durchgeführt werden, die dem Fachmann bekannt sind (z.B. „Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group", in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Hrsg., John Wiley and Sons, Inc., 1991, S. 117-118, 379-384).
Schema 14
Die Zwischenverbindungen 15-6 und 15-7 können durch die in Schema 15 dargestellten Verfahren hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 15-1 kann mit wässrigem Ammoniak behandelt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen einer Stunde bis einer Woche, bevorzugt zwischen 3 Stunden bis 5 Tagen, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden. Die so erhaltene Zwischenverbindung 15-2 kann somit behandelt werden mit der 1,3-Diketonverbindung der Formel 15-3, worin L¹, L² und L³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus, jedoch nicht beschränkt sind auf, Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkoxy, Nitro, Cyano, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, Acetyl, C_3-7-Cycloalkyl, oder zwei benachbarte L¹-, L²- und L³-Gruppen können miteinander verbunden sein, um eine Alkylenkette mit 3 oder 4 Gliedern zu bilden, in der eine oder zwei (nicht-benachbarte) Kohlenstoffatome durch Sauerstoffatome ersetzt sein können, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Pyridin, Piperidin, Imidazol, N,N-Dimethylaminopyridin, CH₃C(=O)ONa oder NaH₂PO₄, und in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure, wie z.B. Essigsäure, Salzsäure oder Borsäure. Geeignete Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen Wasser, Dioxan, DMSO, DMF, p-Toluol oder Ethanol. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen einer Stunde bis einem Monat, bevorzugt zwischen 6 Stunden bis 14 Tagen, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden. Die Verbindungen 15-4 und 15-5, wie sie oben erhalten wurden, können behandelt werden mit halogenierenden Mitteln, wie z.B. POCl₃, SOCl₂ oder Vilsmeier-Komplex (z.B. Laue T.; Plagens A., Hrsg.; NAMED ORGANIC REACTIONS, Wiley & Sons: New York, 1998, S. 258-262) in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Reaktions-inerten Lösungsmittels, wie z.B. Dichlormethan, Benzol oder DMF, um eine Verbindung der Formel 15-6 und/oder 15-7 zu ergeben. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis einem Tag, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 5 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
Schema 15
Das Reaktionsschema 16 erläutert ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ NH₂ ist, A Phenyl ist, B Ethylen ist und W NH ist (nachfolgend dargestellt durch Formel (Ia¹¹)) und das der Verbindung der Formel (I), worin R¹ NHC(=O)R¹⁶ ist (R¹⁶ ist C_1-4-Alkyl), A Phenyl ist, B Ethylen ist und W NH ist (nachfolgend dargestellt durch Formel (Ia¹²)) und das der Verbindung der Formel (I), worin R¹ NHS(O)₂R¹⁶ ist (R¹⁶ ist C_1-4-Alkyl), A Phenyl ist, B Ethylen ist und W NH ist (nachfolgend dargestellt durch Formel (Ia¹³)).
Die Verbindungen (Ia¹¹), (Ia¹²) und (Ia¹³) können hergestellt werden durch das Verfahren, umfassend:

(a) die 2-Aminobenzimidazol- oder 2-Aminoimidazopyridin-Ringbildung mit einer Verbindung der Formel 16-1 (2-7), um eine Verbindung der Formel (Ia¹¹) zu ergeben;
(b) die Carbonylierung der Verbindung der Formel (Ia¹¹), um die Verbindung der Formel (Ia¹²) zu ergeben; und
(c) die Sulfonylierung der Verbindung der Formel (Ia¹¹), um die Verbindung der Formel (Ia¹³) zu ergeben.

Jede der Reaktionsstufen wird nachfolgend näher beschrieben.

(a) Die Verbindung 16-1 (2-7) kann cyclisiert werden, um einen Benzimidazol- oder einen Imidazopyridinring zu bilden, durch Umsetzung mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, um die Verbindung der Formel (Ia¹¹) in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel zu ergeben. Geeignete Cyclisierungsmittel umfassen Cyanogenhalogenid (z.B. Cyanogenbromid), Cyanamid und Guanidincarbamat. Geeignete Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran (THF), Methanol, Ethanol, Acetonitril, Wasser, Dimethylformamid und dergleichen. Diese Umsetzung kann durchgeführt werden bei etwa 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, bevorzugt bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur, und zwar für etwa 1 Minute bis zu 120 Stunden, bevorzugt 10 Stunden bis zu 72 Stunden.
(b) Die Verbindung der Formel (Ia¹¹) kann umgesetzt werden mit einem Acylierungsmittel, wie z.B. Alkylcarbonylhalogenid, Säureanhydrid, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin oder Pyridin. Geeignete Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen THF, DMF oder Benzol. Die Reaktion kann durchgeführt werden bei etwa 0°C bis zur Rückflusstemperatur, und zwar für etwa 1 Minute bis zu 120 Stunden, bevorzugt 10 Minuten bis zu 48 Stunden.
(c) Die Verbindung der Formel (Ia¹¹) kann auch umgesetzt werden mit einem Sulfonylierungsmittel, wie z.B. Alkylsulfonylhalogenid, Sulfonsäureanhydrid, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin oder Pyridin. Geeignete Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen Dichlormethan, THF, DMF oder Benzol. Die Reaktion kann durchgeführt werden bei etwa 0°C bis zur Rückflusstemperatur, und zwar für etwa 1 Minute bis zu 120 Stunden, bevorzugt 10 Minuten bis zu 48 Stunden.

Schema 16
Das Reaktionsschema 17 erläutert ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin R¹ R¹⁶NH ist (R¹⁶ ist C_1-8-Alkyl), A Phenyl ist, B Ethylen ist und W O oder R^1a-N ist (R^1a ist H oder C_1-4-Alkyl), (nachfolgend dargestellt durch Formel (Ia¹⁴)) und das der Verbindung der Formel (I), worin R¹ (R¹⁶)₂N ist (R¹⁶ ist C_1-8-Alkyl), A Phenyl ist, B Ethylen ist und W O oder R^1a-N ist (R^1a ist H oder C_1-4-Alkyl), (nachfolgend dargestellt durch Formel (Ia¹⁵)).
Die Verbindungen (Ia¹⁴) und (Ia¹⁵) können hergestellt werden durch das Verfahren, umfassend:

(a) die 2-Aminobenzimidazol- oder 2-Aminoimidazopyridin-Ringbildung mit einer Verbindung der Formel 17-1, um eine Verbindung der Formel (Ia¹⁴) zu ergeben; und
(b) die Alkylierung der Verbindung der Formel (Ia¹⁴), um eine Verbindung der Formel (Ia¹⁵) zu ergeben.

Jede der Reaktionsstufen wird nachfolgend näher beschrieben.

(a) eine Verbindung der Formel 17-1 kann einer Umsetzung mit einer Isothiocyanatverbindung und einer anschließenden Desulfurierung unter bekannten Bedingungen unterworfen werden, um die Verbindung der Formel (Ia¹⁴) zu ergeben (z.B. Y. Abe, H. Kayakiri, S. Satoh et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 4062). Z.B. kann die erste Umsetzung durchgeführt werden in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel, wie z.B. THF, Acetonitril oder einem Alkohol (z.B. Ethanol) bei etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C, und zwar für etwa 30 Minuten bis 48 Stunden. Die Cyclisierung kann durchgeführt werden in Gegenwart eines Alkylhalogenids, und zwar bei etwa 0°C bis zur Rückflusstemperatur für etwa 30 Minuten bis 48 Stunden.
(b) Die Verbindung der Formel Ia¹⁴ kann behandelt werden mit geeigneten Alkylhalogeniden in Gegenwart einer Base, wie z.B. Lithiumdiisopropylamid (LDA), Natriumhydrid (NaH) oder Kalium-t-butoxid in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel, wie z.B. Hexamethylphosphortriamid (HMPT), THF oder DMF, bei etwa 0°C bis etwa 100°C für etwa 5 Minuten bis 48 Stunden.

Schema 17
Das Reaktionsschema 18 erläutert ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ R¹⁸S ist (R¹⁸ ist C_1-8-Alkyl), A Phenyl ist, B Ethylen ist und W O oder R^1a-N ist (R^1a ist H oder C_1-4-Alkyl), (nachfolgend dargestellt durch Formel (Ia¹⁷)). Die Verbindung (Ia¹⁷) kann hergestellt werden durch das Verfahren, umfassend:

(a) die 2-Aminobenzimidazol- oder 2-Aminoimidazopyridin-Ringbildung mit einer Verbindung der Formel 18-1, um eine Verbindung der Formel (Ia¹⁶) zu ergeben; und
(b) die Alkylierung der Verbindung der Formel (Ia¹⁶), um eine Verbindung der Formel (Ia¹⁶) zu ergeben.

Jede der Reaktionsstufen wird nachfolgend näher beschrieben.

(a) Die Verbindung der Formel 18-1 kann einer Umsetzung mit einem Thiocarbonylreagens, wie z.B. 1,1-Thiocarbonylimidazol oder Di-(2-pyridyl)thionocarbonat unterworfen werden, um die Verbindung der Formel (Ia¹⁶) zu ergeben (z.B. Y. Abe, H. Kayakiri, S. Satoh et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 4062). Z.B. kann die Reaktion durchgeführt werden in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel, wie z.B. THF, Acetonitril, Dichlormethan oder einem Alkohol (z.B. Ethanol) bei etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C für etwa 30 Minuten bis 48 Stunden. Die Cyclisierung kann durchgeführt werden in Gegenwart eines Alkylhalogenids bei etwa 100°C bis zur Rückflusstemperatur für etwa 30 Minuten bis 48 Stunden.
(b) Die Verbindung der Formel (Ia¹⁶) kann behandelt werden mit einem geeigneten Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, Lithiumdiisopropylamid (LDA), Natriumhydrid (NaH) oder Kalium-t-butoxid, in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel, wie z.B. Hexamethylphosphortriamid (HMPT), THF oder DMF, bei etwa 0°C bis etwa 100°C für etwa 5 Minuten bis etwa 48 Stunden.

Schema 18
Wie in Schema 19 gezeigt, kann die Verbindung der Formel 19-3 (1-5) auch hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 19-1 mit einer substituierten Benzolverbindung der Formel 19-2, um eine 1-Phenylbenzimidazolverbindung der Formel 19-3 zu ergeben.
Die Verbindungen der Formel 19-1 können hergestellt werden durch jedes bekannte Verfahren. Die Gruppe G¹⁹ in den Verbindungen der Formel 19-2 ist ausgewählt aus einer geeigneten ersetzbaren Gruppe, z.B. einer Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Boronsäuregruppe.
Schema 19
Die Kupplungsreaktion kann durchgeführt werden in Gegenwart einer Base in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel. Eine bevorzugte Base wird ausgewählt aus z.B., ist jedoch nicht beschränkt auf, einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid, -carbonat oder -hydrid, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium tert.-butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einem Amin, wie z.B. Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, 2,6-Lutidin, Pyridin oder Dimethylaminopyridin. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Pyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, 1-Methyl-2-pyrrolidinon oder Gemische davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0 bis 150°C, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis mehreren Wochen, bevorzugt zwischen 20 Minuten bis 1 Woche, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden. Üblicherweise kann die Verbindung der Formel 19-1 umgesetzt werden mit einer Verbindung der Formel 19-2 in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, um die Verbindung der Formel 19-3 zu bilden, und zwar durch jedes synthetische Verfahren, das auf strukturell-verwandte Verbindungen anwendbar und dem Fachmann bekannt ist (z.B. Lam, P.Y.S.; Clark, C.G.; Saubern, S; Adams, J.; Winters, M.P.; Chan, D.M.T.; Combs, A., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941-2944; Kiyomori, A.; Marcoux, J.; Buchwald, S.L., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2657-2660; Lam, P.Y.S.; Deudon, S.; Averill, K.M.; Li, R.; He, M.Y.; DeShong, P.; Clark, C.G., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 7600-7601; Collman, J.P.; Zhong, M., Org. Lett., 2000, 2, 1233-1236). Ein bevorzugter Reaktionskatalysator wird ausgewählt aus z.B., ist jedoch nicht beschränkt auf, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid, Kupfer(0), Kupfer(I)-acetat, Kupfer(I)-bromid, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-iodid, Kupfer(I)-oxid, Kupfer(I)-trifluormethansulfonat, Kupfer(II)-acetat, Kupfer(II)-bromid, Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(II)-iodid, Kupfer(II)-oxid oder Kupfer(II)-trifluormethansulfonat.
Wie in Schema 20 gezeigt, kann die Verbindung der Formel 1-5 oder 1e-4 auch hergestellt werden durch ein Verfahren, umfassend:

(a) die Acylierung der Verbindung der Formel 20-1;
(b) die Benzimidazol- oder Imidazopyridin-Ringcyclisierung einer Verbindung der Formel 20-2, um eine Verbindung der Formel 20-3 zu ergeben.

Schema 20
Jede der Reaktionsstufen wird nachfolgend näher beschrieben.

(a) Eine Verbindung der Formel 20-1 (1-3 oder 1e-3) wird umgesetzt mit einem geeigneten Acylierungsmittel, um eine Verbindung der Formel 20-2 zu ergeben, und zwar in einem geeigneten Reaktions-inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kupplungsreagenses und/oder -additivs. Geeignete Acylierungsreagentien umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, eine Carbonsäure, eine Aminocarbonsäure, ein Säureanhydrid (z.B. Essigsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Isonicotinsäureanhydrid und dergleichen), ein Formamidin (z.B. Formamidinalkylat, wie z.B. Formamidinacetat), ein Alkylcarbonylhalogenid (z.B. Cycloalkylcarbonylhalogenid, ein bicyclisches, ein heterocyclisches oder bicyclisch-heterocyclisches Carbonylhalogenid, ein spiro-carbocyclisches oder spiro-heterocyclisches Carbonylhalogenid), ein Aryl- oder ein Arylalkylcarbonylhalogenid (z.B. Phenylacetylhalogenid), eine Heteroarylcarbonsäure (z.B. eine Piperidinylcarbonsäureverbindung), Trialkylorthoformiat (z.B. Triethylorthoformiat) und dergleichen. Geeignete Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Gemische davon. Geeignete Kupplungsreagentien sind diejenigen, die typischerweise bei der Peptidsynthese verwendet werden, und umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIPC), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (WSC), Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP), Diphenylphosphorylazid (DPPA), N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yloxy)dimethylaminomethyliden]-N-methylmethanaminiumhexafluorphosphat (HBTU), Tetramethylfluorformamidiniumhexafluorphosphat (TFFH), Brom[tri(1-pynolidinyl)]phosphoniumhexafluorphosphat (PyBroP), Bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphinsäurechlorid (BOP-Cl), (1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yloxy)[tri(1-pynolidinyl)]phosphoniumhexafluorphosphat (PyBOP) oder dergleichen. Geeignete Additve umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, 1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ol (HOBt), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-ol (HOAt), N,N-Dimethyl-4-pyridinamin (DMAP) oder dergleichen. Die Umsetzung kann durchgeführt werden bei einer Temperatur im Bereich von –100°C bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erfor derlich, können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis zu einigen Tagen, bevorzugt zwischen 30 Minuten bis 48 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
(b) Die resultierende Amidverbindung der Formel 20-2 kann auch cyclisiert werden, um einen Benzimidazol- oder Imidazopyridinring zu bilden, und zwar in Gegenwart einer Base (Bashir, M.; Kingston, D.G.I; Carman, R.J.; Van Tassell, R.L.; Wilkins, T.D., Heterocycles, 1987, 26, 2877-2886). Eine bevorzugte Base wird ausgewählt aus z.B., ist jedoch nicht beschränkt auf, einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid oder -carbonat, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel. Bevorzugte Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran (THF), Benzol, Toluol, Xylol, Dichlormethan, Ethylenglykol oder Gemische davon. Die Reaktionstemperaturen liegen im Allgemeinen im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0 bis 70°C, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis 5 Tagen, bevorzugt zwischen 3 Stunden bis 2 Tagen, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.

Wie in Schema 21 gezeigt, kann eine Zwischenverbindung der Formel 21-2 (1-4 oder 1e-4) auch hergestellt werden.
Schema 21
Die Verbindung der Formel 21-1 kann umgesetzt werden mit einem geeigneten Aldehyd in einem Reaktions-inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure, um eine Schiff-Base als Zwischenverbindung zu bilden. Anschließend kann die Schiff-Base oxidativ cyclisiert werden, um einen Benzimidazol- oder Imidazopyridinring zu bilden, und zwar mit Iod, Schwefel, Kupfer(II)-acetat, Quecksilber(II)-oxid, Chloranil, aktivem Mangandioxid, Bleitetraacetat, Nickelperoxid, Bariumpermanganat oder dergleichen. Geeignete Reaktions-inerte Lösungsmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Methanol, Ethanol, Wasser, Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran (THF), Dimethoxyethan (DME), 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Gemische davon. Die Reaktion kann durchgeführt werden bei einer Temperatur im Bereich von –100 bis 250°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, falls erforderlich können jedoch niedrigere oder höhere Temperaturen eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen im Allgemeinen zwischen 1 Minute bis zu einigen Tagen, bevorzugt zwischen 30 Minuten bis 48 Stunden, jedoch können kürzere oder längere Reaktionszeiten, falls erforderlich, eingesetzt werden.
Des Weiteren können die Aryl- oder Heteroaryl-kondensierten Imidazolverbindungen der Formel (II) hergestellt werden durch eine Vielzahl von synthetischen Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind.
Das Reaktionsschema 22 erläutert ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II).
Schema 22
Die Verbindung der Formel (II) kann hergestellt werden aus der Verbindung der Formel 22-1 (1-1) nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Schema 1 beschriebenen.
Des Weiteren können die Aryl- oder Heteroarylverbindungen der Formel (III) hergestellt werden durch eine Anzahl von synthetischen Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind.
Das Reaktionsschema 23 zeigt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II).
Schema 23
Die Verbindung der Formel (III) kann hergestellt werden aus der Verbindung der Formel 23-1 (22-3) nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Schema 20 beschriebenen.
Darüber hinaus kann die Benzimidazolgruppierung der Verbindung der Formel (I), die hiernach verwendet werden kann, hergestellt werden nach Verfahren, die beschrieben sind in z.B.: (1) Grimmett, M.R. Imidazoles and Their Benzo Derivatives; (iii) Synthesis and Applications. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Kevin T. Potts, Hrsg.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; Bd. 5, S. 457-498; (2) Grimmett, M.R. Imidazoles. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai; Hrsg.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Bd. 3, S. 77-220.
Die Imidazopyridingruppierung der Verbindung der Formel (I), die hiernach verwendet werden kann, kann hergestellt werden nach Verfahren, die beschrieben sind in z.B.: Townsend L.B.; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Hrsg.; Elsevier Science Ltd.; Oxford, UK, 1996; Bd. 7, S. 283-349.
Die Ausgangsstoffe 1-1, 1-8, 1-9, 1a-2, 1d-3, 1d-4, 1d-5, 1d-6, 1f-0, 2-2, 5-4, 15-1, 15-3, 22-0 und die anderen Reaktanten sind bekannte oder kommerziell verfügbare Verbindungen oder können nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch isotopisch-markierte Verbindungen, die mit denen der genannten Formel (I) identisch sind, mit der Ausnahme, dass ein oder mehrere Atome ersetzt sind durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der in der Natur normalerweise vorkommenden Atommasse oder Massenzahl verschieden ist. Beispiele für Isotope, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen inkorporiert werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie z.B. ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F bzw. ³⁶Cl. Erfindungsgemäße Verbindungen, Prodrugs davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der genannten Verbindungen oder der genannten Prodrugs, welche die oben genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, liegen im Bereich der vorliegenden Erfindung. Bestimmte erfindungsgemäße isotopisch-markierte Verbindungen, z.B. diejenigen, in die radioaktive Isotope, wie z.B. ³H und ¹⁴C, inkorporiert sind, sind für Wirkstoff- und/oder Substrat-Gewebeverteilungs-Tests geeignet. Tritiierte, d.h ³H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. ¹⁴C-, Isotope sind aufgrund ihrer leichten Herstellbarkeit und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Darüber hinaus kann die Substitution mit schwereren Isotopen, wie z.B. Deuterium, d.h. ²H, therapeutische Vorteile ergeben, die aus der größeren metabolischen Stabilität, z.B. einer erhöhten in vivo-Halbswertszeit oder einer geringeren erforderlichen Dosis resultieren, und können deshalb unter bestimmen Umständen bevorzugt sein. Isotopisch markierte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) und Prodrugs davon können im Allgemeinen hergestellt werden durch Durchführen der in den voranstehenden Schemata und/oder nachfolgenden Beispielen und Herstellungen beschriebenen Verfahren, indem ein leicht verfügbares isotopisch markiertes Reagens anstelle eines nicht-isotopisch markierten Reagenses eingesetzt wird.
Die vorliegende Erfindung umfasst Salzformen der Verbindungen (I) wie erhalten. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare nichttoxische Kationen bilden. Pharmazeutisch annehmbare nicht-toxische Kationen der Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch herkömmliche Techniken durch z.B. Inkontaktbringen der genannten Verbindung mit einer stöchiometrischen Menge eines geeigneten Alkali- oder Erdalkalimetall- (Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesium-)-hydroxids oder -alkoxids in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Isopropanol, Gemischen davon oder dergleichen.
Die Basen, die verwendet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren Base-Additionssalze der erfindungsgemäßen sauren Verbindungen der Formel (I) zu bilden, sind diejenigen, die nicht-toxische Base-Additionssalze bilden, d.h. Salze, die pharmazeutisch annehmbare Kationen enthalten, wie z.B. Adenin, Arginin, Cytosin, Lysin, Benethamin (d.h. N-Benzyl-2-phenylethylamin), Benzathin (d.h. N,N-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Diolamin (d.h. Diethanolamin), Ethylendiamin, Glucosamin, Glycin, Guanidin, Guanin, Meglumin (d.h. N-Methylglucamin), Nicotinamid, Olamin (d.h. Ethanolamin), Ornithin, Procain, Prolin, Pyridoxin, Serin, Tyrosin, Valin und Tromethamin (d.h. Tris- oder Tris(hydroxymethyl)aminomethan). Die Base-Additionssalze können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
Sofern bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen basische Verbindungen sind, können sie eine große Vielzahl von verschiedenen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden.
Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der basischen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zu bilden, sind diejenigen, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d.h. Salze, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, wie z.B. Chlorid, Bromid, Iodid, Nitrat, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat oder saures Citrat, Tartrat oder Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Adipat, Aspartat, Camsylat (d.h. 1,2-Ethandisulfonat), Estolat (d.h. Laurylsulfat), Gluceptat (d.h. Glucoheptonat), Gluconat, 3-Hydroxy-2-naphthoat, Xionofoat (d.h. 1-Hydroxy-2-naphthoat), Isethionat (d.h. 2-Hydroxyethansulfonat), Mucat (d.h. Galactarat), 2-Naphsylat (d.h. Naphthalinsulfonat), Stearat, Cholat, Glucuronat, Glutamat, Hippurat, Lactobionat, Lysinat, Maleat, Mandelat, Napadisylat, Nicatinat, Polygalacturonat, Salicylat, Sulfosalicylat, Tannat, Tryptophanat, Borat, Carbonat, Oleat, Phthalat und Pamoat (d.h. 1,1'-Methylen-bis(2-hydroxy-3-naphthoat)). Die Säureadditionssalze können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (I) kann modifiziert werden, um einen Bioprecursor (oder ein Prodrug) zu bilden. Ein Bioprecursor einer Verbindung der Formel (I) ist ein chemisches Derivat davon, das in biologischen Systemen leicht in die Ausgangsverbindung (I) zurück umgewandelt wird. Insbesondere wird ein Bioprecursor einer Verbindung der Formel (I) zurück in die Ausgangsverbindung der Formel (I) umgewandelt, nachdem der Bioprecursor an ein Säugetier, z.B. an einen Menschen, verabreicht und durch diesen aufgenommen worden ist. Z.B. ist es möglich, einen Bioprecursor einer Verbindung der Formel (I) herzustellen, bei dem eine oder beide der Gruppen L und W Hydroxygruppen enthalten, indem ein Ester der Hydroxygruppe hergestellt wird. Wenn nur eine der Gruppen L und W Hydroxygruppen enthält, sind nur Monoester möglich. Wenn beide der Gruppen L und W Hydroxygruppen enthalten, können Mono- und Diester (die gleich oder verschieden sein können) hergestellt werden. Typische Ester sind einfache Alkanoatester, wie z.B. Acetat, Propionat, Butyrat usw. Darüber hinaus können, wenn L oder W Hydroxygruppen enthalten, Bioprecursor hergestellt werden durch Umwandeln der Hydroxygruppe in ein Acyloxymethylderivat (z.B. ein Pivaloyloxymethylderivat) durch Umsetzen mit einem Acyloxymethylhalogenid (z.B. Pivaloyloxymethylchlorid).
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) Solvate, wie z.B. Hydrate, bilden können, liegen solche Solvate im Bereich der vorliegenden Erfindung.
Des Weiteren ist zu erwarten, dass die Verbindungen der Formel (I) therapeutisch wirksamer sind, wenn sie zusammen mit einem COX-2-selektiven NSAID verabreicht werden. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Entzündung, rheumatoider Arthritis, Schmerzen, Erkältung, Osteoarthritis, neuropathischem Schmerz, Gehirntumor, Diurese oder dergleichen, welche eine therapeutisch wirksame Menge der Aryl- oder Heteroaryl-kondensierten Imidazolverbindung der Formel (I) und ein COX-2-selektives NSAID oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorteilhafterweise eingesetzt werden in Kombination mit einem oder mehreren therapeutischen Inhaltsstoffen, ausgewählt aus einem COX-2-selektiven, COX-1-selektiven oder nicht-selektiven NSAIDs, Opiaten, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Lokalanästhetika, Erkrankungs-modifizierenden anti-rheumatischen Wirkstoffen oder Steroiden.
Die Kombination mit einem COX-2-selektiven NSAID ist besonders bevorzugt zur Verwendung bei der Prophylaxe und Behandlung von Schmerzen und Arthritis. Beispiele für einen COX-2-selektiven NSAID sind Nimesulid, Celecoxib, Rofecoxib und Valdecoxib.
Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Formel (I) eine Aktivität als Prostaglandin-E₂-Rezeptorantagonist besitzen, bevorzugt als EP₄-Rezeptorantagonist. Bevorzugt sind diese Verbindungen geeignet als Analgetika, Antiphlogistika, Diuretika und dergleichen bei Säugetieren, insbesondere Menschen, die solcher Mittel bedürfen. Die Affinität, antagonistische Aktivität und analgetische Aktivität können jeweils durch die folgenden Tests festgestellt werden.
Verfahren zum Bewerten biologischer Aktivitäten
In vitro-Assays
Ratten-EP-Rezeptor-Zellmembran-Bindungsassay:
Stabile Expression von Ratten-EP1-, -2-, -3- und 4-Rezeptoren in der humanen embryonalen Nieren-(HEK293)-Zelllinie
Die cDNA-Klone von Ratten-EP1-, -2-, -3- und -4-Rezeptoren werden mittels Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) aus Rattennieren- oder Herz-cDNA-Bibliotheken (Clontech) erhalten.
Humane embryonale Nierenzellen (HEK 293) werden stabil mit Expressionsvektoren für Ratten-EP1-, -2-, -3- und -4-Rezeptoren gemäß dem in dem Artikel beschriebenen Verfahren, transfektiert, The Journal of Biological Chemistry, Bd. 271, Nr. 39, S. 23642-23645
Herstellung der Membranfraktion:
Die EP1-, -2-, -3- und -4-Transfektanten werden in Dulbeccos modifiziertem Eagle's-Medium, das 10% fötales Kälberserum, 100 U/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin und 600 μg/ml G418 (Selektionsmedium) enthält, bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre von 5% CO₂ in Luft kultiviert. Für die Membranpräparation werden Zellen mit Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) geerntet und bei 400 × g 5 min lang zentrifugiert. Das Pellet wird mit gekühltem Child (4°C) PBS, enthaltend 1 mM Pefabloc (4-(2-Aminoethyl)benzolsulfonylfluorid (AEBSF)), 10 μM Phosphoamidon, 1 μM Pepstatin A, 10 μM Elastinal, 100 μM Anitpain, suspendiert. Zellen werden mit einem Ultraschall-Zelldisruptionsgerät durch 20-sekündige Ultraschallbehandlung lysiert. Dann werden die Zellgemische 30 min lang bei 45000 × g zentrifugiert. Das Pellet wird in Assaypuffer (10 mM 2-Morpholinoethansulfonsäure (MES)-KOH, 1 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), 10 mM MgCl₂, pH 6,0) resuspendiert und die Proteinkonzentration wird mittels des Bradford-Verfahrens (Bio-Rad-Assay) bestimmt. Diese Membranpräparation wird im –80°C-Gefrierschrank bis zu Verwendung für den Bindungsassay gelagert.
Bindungsassay:
Membran-Bindungsassay
[³H]-PGE₂-Membran-Bindungsassays werden in dem Reaktionsgemisch aus 10 mM MES/KOH (pH 6,0), 10 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, 1 nM [³H]-PGE₂ (Amersham TRK431, 164 Ci/mmol), 210 μg Protein aus Membranfraktion (Ratte-EP1, -2-, -3- und -4/HEK293-Transfektante) und einer Testverbindung durchgeführt (das Gesamtvolumen ist 0,1 ml in einer 96 Well-Polypropylenplatte). Die Inkubation wird 60 min lang bei Raumtemperatur vor der Trennung des gebundenen und freien Radioliganden durch rasche Filtration durch Glasfaserfilter (Printed Filtermat B, 1205-404, Glasfaser, doppelte Dicke, Größe 102 × 258 mm, Wallac Inc., zuvor in 0,2% Polyethylenimin getränkt) durchgeführt. Filter werden mit Assaypuffer gewaschen und das verbleibende [³H]-PGE₂, das an den Filter gebunden ist, wird mittels eines Flüssigszintillationszählers (1205 Betaplate^TM) bestimmt. Spezifisches Binden wird als der Unterschied zwischen gesamtem Binden und nicht-spezifischem Binden, bestimmt in Gegenwart von 10 μM PGE₂, definiert.
cAMP-Assay in Ratten-EP₄-Transfektante
HEK293-Zellen, die Ratten-EP₄-Rezeptoren exprimierten (rEP₄-Zellen), werden in DMEM, enthaltend 10% FCS und 600 μg/ml Geneticin, gehalten. Für das Ernten von rEP₄-Zellen wird das Kulturmedium abgesaugt und es werden Zellen in 75 cm²-Kolben mit 10 ml Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) gewaschen. Weitere 10 ml PBS werden zu den Zellen gegeben und es wird 20 min bei Raumtemperatur inkubiert. Ratten-EP₄-Zellen werden durch Pipettieren geerntet und 4 min lang bei 300 g zentrifugiert. Die Zellen werden in DMEM ohne Neutralrot bei einer Dichte von 5 × 10⁵ Zellen/ml resuspendiert. Die Zellen (70 μl) werden mit 70 μl DMEM (ohne Neutralrot), enthaltend 2 mM IBMX (PDE-Inhibitor), 1 nM PGE₂ und Testverbindungen, in PCR-Röhrchen vermischt und 10 min lang bei 37° induziert. Die Reaktion wird durch 10-minütiges Erwärmen bei 100°C mit einem Thermocycler gestoppt. Die cAMP-Konzentration in den Reaktionsgemischen wird mit einem SPA-cAMP-Kit (Amersham) gemäß den Instruktionen des Herstellers bestimmt.
Literaturstelle: Eur. J. Pharmacol. 340 (1997) 227-241
In vivo-Assays
Carrageenan-induzierte mechanische Hyperalgesie in Ratten:
Männliche 4-Wochen-alte SD-Ratten (Japan SLC) wurden über Nacht hungern gelassen. Hyperalgesie wurde durch intraplantare Injektion von λ-Carrageenin (0,1 ml einer 1% Gew./Vol.-Suspension in Salzlösung, Zushikagaku) induziert. Die Testverbindungen (1 ml 0,1% Methylcellulose/100 g Körpergewicht) wurden 5,5 Stunden nach der Carrageenin- Injektion peroral („per orally") gegeben. Der Schwellenwert von mechanischem Schmerz wurde mittels eines Analgesiemeters (Ugo Basile) 4, 5, 6,5 und 7,5 Stunden nach der Carrageenin-Injektion gemessen, und die Änderung des Schmerz-Schwellenwerts wurde berechnet.
Literaturstelle: Randall L.O. & Selitto I.J., Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409-419, 1957
Prostaglandin E₂(PGE₂)-induzierte thermische Hyperalgesie in Ratten:
Männliche 4-Wochen-alte SD-Ratten (Japan SLC) wurde über Nacht hungern gelassen. Hyperalgesie wurde durch intraplantare Injektion von 100 ng PGE₂ in 5% DMSO/Salzlösung (100 μl) in die rechte Hinterpfote der Ratten induziert. Den Tieren wurde oral oder intravenös entweder Vehikel (po: 0,1% Methylcellulose, iv: 10% DMSO/Salzlösung) oder eine Testverbindung 15 oder 5 min vor PGE₂-Injektion gegeben. Die Ratten wurden in Plastikkäfige eines „Plantar Test"-Apparates (Ugo Basile) platziert und die mobile Strahlungswärmequelle wurde auf die rechte Hinterpfote der Ratten fokussiert. Die thermische Pfoten-Rückzugs-Latenzzeit (sec) wurde 15 min nach PGE₂-Injektion gemessen und die Änderung beim Rückzugs-Schwellenwert wurde berechnet.
Literaturstelle: Hargreaves K. et al., Pain 32, 77-88, 1988.
Die meisten der in den nachfolgenden Beispielen hergestellten Verbindungen zeigen höhere Affinität für EP₄-Rezeptoren als für EP1-, -2- und -3-Rezeptoren.
Einige bevorzugte Verbindungen, die in den nachfolgend beschriebenen Beispielen hergestellt wurden, wurden nach den oben genannten Verfahren getestet und zeigten ED₅₀-Werte von unter 60 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Aryl- oder Heteroaryl-kondensierten Imidazolverbindungen der Formel (I) können entweder über den oralen, parenteralen oder topischen Weg an Säugetiere verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen am meisten bevorzugt verabreicht an Menschen in Dosen im Bereich von 0,1 mg bis 3000 mg, bevorzugt von 1 mg bis 500 mg, die als einzelne Dosis oder als aufgeteilte Dosen über den Tag verabreicht werden können, wobei jedoch zwangsläufig Abweichungen auftreten, in Abhängigkeit vom Gewicht und dem Zustand des behandelten Patienten, der behandelten Erkrankung und dem ausgewählten Verabreichungsweg. Es wird jedoch z.B. eine Dosis im Bereich von 0,01 mg bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag am meisten bevorzugt eingesetzt zur Behandlung von Schmerzen, die durch Entzündung bedingt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden, und zwar über einen der oben genannten Wege und diese Verabreichung kann in Form einer einzelnen oder in mehreren Dosen erfolgen. Insbesondere können die neuen erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel in einer Vielzahl von verschiedenen Dosisformen verabreicht werden, d.h. sie können kombiniert werden mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten, Pastillen, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Zäpfchen, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben, wässrigen Suspensionen, injizierba ren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen. Solche Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel usw. Darüber hinaus können oralpharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder mit einem Geschmack versehen werden. Im Allgemeinen liegen die therapeutisch-wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen in solchen Dosisformen in Konzentrationen im Bereich von 5% bis 95%, bezogen auf das Gewicht, vor.
Für die orale Verabreichung können Tabletten verwendet werden, die verschiedene Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dikaliumphosphat und Glycin, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie z.B. Stärke und bevorzugt Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Granulierungs-Bindemitteln, wie z.B. Polyvinypyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi. Zusätzlich sind Schmiermittel, wie z.B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talcum, häufig für Tablettierungszwecke nützlich. Feste Zusammensetzungen von ähnlicher Art können auch eingesetzt werden als Füllstoffe in Gelatinekapseln; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen auch Lactose oder Milchzucker, sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht sind, können die aktiven Inhaltsstoffe kombiniert werden mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, Färbemitteln oder Farbstoffen, und, falls gewünscht, emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie z.B. Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon.
Für die parenterale Verabreichung können Lösungen einer erfindungsgemäßen Verbindung entweder in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol eingesetzt werden. Die wässrigen Lösungen sollten, falls erforderlich, in geeigneter Weise gepuffert (bevorzugt pH > 8) sein und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zunächst isotonisch gemacht werden. Die wässrigen Lösungen sind geeignet zum Zweck der intravenösen Injektion. Die öligen Lösungen sind geeignet zum Zweck der intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektion. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen ist durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann wohlbekannt sind, leicht zu erreichen. Darüber hinaus ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch zu verabreichen, wenn entzündliche Erkrankungen der Haut behandelt werden, und dies kann vorzugsweise erfolgen mit Hilfe von Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Salben und dergleichen, und zwar nach standardgemäßer pharmazeutischer Praxis.
BEISPIELE
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden nicht-beschränkenden Beispiele erläutert, wobei, sofern nichts anderes angegeben ist, Folgendes gilt: alle Vorgänge wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur, d.h., im Bereich von 18-25°C, durchgeführt; die Verdampfung von Lösungsmitteln wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C durchgeführt; Umsetzungen wurden durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt, und Umsetzungszeiten sind nur beispielhaft angegeben; die angegebenen Schmelzpunkte (Schmp.) sind nicht korrigiert (Polymorphismus kann zu verschiedenen Schmelzpunkten führen); die Struktur und Reinheit aller isolierten Verbindungen wurde durch mindestens eine der folgenden Techniken sichergestellt: DC (Merck Silicagel 60 F₂₅₄-beschichtete DC-Platten), Massenspektrometrie, kernmagnetische Resonanzspektroskopie (NMR), Infrarotabsorptionsspektroskopie (IR) oder Elementaranalyse. Ausbeuten sind nur beispielhaft angegeben. Flash-Säulenchromatographie wurde unter Verwendung von Merck Silicagel 60 (230-400 Mesh ASTM) durchgeführt. Massenspektrometrische Daten bei geringer Auflösung (EI) wurden erhalten mit einem Automass 120 (JEOL)-Massenspektrometer. Massenspektrometrische Daten bei geringer Auflösung (ESI) wurden mit einem Quattro II (Micromass)-Massenspektrometer oder einem ZMD (Micromass) erhalten.
NMR-Daten wurden bestimmt bei 270 MHz (JEOL JNM-LA 270-Spektrometer) oder 300 MHz (JEOL JNM-LA300-Spektrometer) unter Verwendung von deuteriertem Chloroform (99,8% D) oder Dimethylsulfoxid (99,9% D) als Lösungsmittel, sofern nichts anderes angegeben ist, und zwar bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard in ppm; es werden die üblichen Abkürzungen verwendet: s = Singulett, d = Duplett, t = Triplett, q = Quartett, quint = Quintett, m = Multiplett, br.= breit, usw. IR-Spektren wurden gemessen mit einem Shimazu-Infrarotspektrometer (IR-470). Chemische Symbole haben ihre übliche Bedeutung; Sp. (Siedepunkt), Schmp. (Schmelzpunkt), l (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), mol (Mol); mmol (Millimol), Äq. (Äquivalent(e)), quant. (quantitative Ausbeute).
BEISPIEL 1
2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. 4,6-Dimethyl-3-nitro-2(1H)-pyridinon
Ein Gemisch von Ethylnitroacetat (80,0 g, 601 mmol) in Ammoniumhydroxid (25% NH₃ in Wasser, 400 ml) wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, und die Lösung wurde anschließend durch Lufttrocknen konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (450 ml) aufgelöst. Zu der Lösung wurden 2,4-Pentandion (73,1 g, 730 mmol), Pyridin (16,2 ml, 200 mmol) und Essigsäure (11,4 ml, 200 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 7 Tage gerührt. Die resultierende Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um 35,0 g (35%) der in der Überschrift genannten Verbindung als gel ben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12,44 (1H, br.s), 6,06 (1H, s), 2,19 (3H, s), 2,13 (3H, s).
STUFE 2. 2-Chlor-4,6-dimethyl-3-nitropyridin
Ein Gemisch aus 4,6-Dimethyl-3-nitro-2(1H)-pyridinon (Stufe 1, 10,0 g, 29,7 mmol) in Phosphoroxychlorid (35 ml, 187,3 mmol) wurde 3 h bei 95°C gerührt und anschließend auf 45°C abgekühlt. Die überschüssige Menge Phosphoroxychlorid wurde durch Destillation unter vermindertem Druck bei 45°C entfernt. Der Rückstand wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend mit Dichlormethan (75 ml) verdünnt. Die resultierende Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und 2N Salzsäure (50 ml) wurde tropfenweise zu der Lösung zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 2N Salzsäure (4 × 25 ml), 2N wässrigem NaOH (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck konzentriert, um 10,0 g (90%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,07 (1H, s), 2,56 (3H, s), 2,35 (3H, s).
STUFE 3. 2-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Ein Gemisch aus 2-Chlor-4,6-dimethyl-3-nitropyridin (Stufe 2, 1,3 g, 7,0 mmol) und 4-Aminophenylethylalkohol (1,4 g, 10,2 mmol) wurde in ein verschlossenes Rohr gegeben und 3 h auf 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (2:1) gereinigt, um 1,6 g (80%) der in der Überschrift genannten Verbindung als orangefarbenen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,55 (1H, br.s), 7,57 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,52 (1H, s), 3,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,54 (3H, s), 2,42 (3H, s).
STUFE 4. 2-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Zu einer gerührten Lösung von 2-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 3, 1,6 g, 5,6 mmol) in Ethylacetat (15 ml) wurde 10% Pd-C (160 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Palladiumkatalysator wurde durch Filtration entfernt und mit Ethanol (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 1,3 g (92%) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,10 (4H, s), 6,61 (1H, s), 3,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,36 (3H, s), 2,19 (3H, s).
STUFE 5. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat
Zu einer gerührten Suspension von 2-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 4, 1,3 g, 5,1 mmol) in Toluol (30 ml) wurde tropfenweise bei 0°C Propionylchlorid (990 mg, 10,7 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser (50 ml) gegeben und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2N wässriger NaOH (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO₄). Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 1,8 g (quant.) der in der Überschrift genannten Verbindung als braunen Feststoff: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 4,37 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol
Zu einer Lösung von 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 5, 1,75 g, 5,1 mmol) in Methanol/THF (V/V, 1:1, 28 ml) wurde 4N wässriges LiOH (4,6 ml, 18,4 mmol) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 h wurde das Gemisch konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (30 ml) aufgelöst und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (Gradientenelution von 2:1 bis 0:1) erbrachte 1,3 g (86%) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellbraunen Feststoff: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,81-3,75 (2H, m), 3,47 (1H, br.s), 2,92 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Zu einer Lösung von 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol (Stufe 6, 2,2 g, 7,4 mmol) in Toluol (40 ml) wurde Thionylchlorid (2,0 ml, 23,6 mmol) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde 3 h bei 80°C gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (Gradientenelution von 2:1 bis 1:1) gereinigt, um 2,1 g (90%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 3,78 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,15 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,71 (3H, s), 2,54 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 8. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid
Zu einer gerührten Lösung von 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 7, 2,8 g, 9,0 mmol) und KI (1,5 g, 9,0 mmol) in DMF (50 ml) wurde Natriumazid (1,2 g, 18,0 mmol) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei 100°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (100 ml) gegeben und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt gereinigt durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:1), um 2,35 g (85%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 3,59 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 9. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin
Zu einer Lösung von 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 8, 2,35 g, 7,3 mmol) in Methanol (50 ml) wurde 10% Pd-C (200 mg) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 4 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Celite-Schicht filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol/Triethylamin (100:5:1) gereinigt, um 2,01 g (94%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,39 (2H, d, J=8,4Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 3,05 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,88-2,78 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6Hz).
STUFE 10. 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Zu einer Lösung von 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 9, 1,2 g, 4,0 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde p-Toluolsulfonylisocyanat (805 mg, 4,0 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol (20:1) gereinigt, um 1,10 g (56%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben:¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,85 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,12 (1H, br.s), 3,55-3,46 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,74-2,64 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 2
2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, NATRIUMSALZ
Zu einer Lösung von 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 1, 5,0 g, 10,2 mmol) in Methanol (20 ml) wurde 2N wässriges NaOH (5,1 ml, 10,2 mmol) zugegeben. Das resultieren de Gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der zurückbleibende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet, um die in der Überschrift angegeben Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,60 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,39 (4H, m), 7,14 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,96 (1H, s), 3,15 (2H, br.s), 2,66-2,75 (4H, m), 2,53 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 3
2-[4-(2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL)PHENYL]ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Zu einer Lösung von 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol (Stufe 6 von Beispiel 1, 300 mg, 1,0 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde p-Toluolsulfonylisocyanat (237 mg, 1,2 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der zurückbleibende Rückstand umkristallisiert aus Ethylacetat, um 454 mg (92%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (4H, s), 6,92 (1H, s), 4,87 (1H, br.s), 4,35 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,7 Hz).
BEISPIEL 4
2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({METHYL-[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
Zu einer gerührten Lösung von 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 1, 200 mg, 0,41 mmol) in THF (10 ml) wurde unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 10 min eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (LDA) (2,0 N in Heptan/Hexan/Ethylbenzol, 0,8 ml, 1,5 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren 20 min bei derselben Temperatur fortgesetzt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde bei 0°C tropfenweise MeI (0,5 ml) zugegeben und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in eine Lösung von Phosphatpuffer (100 ml) gegeben und mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol (10:1) gereinigt, um 10 mg (5%) der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses Öl zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,64 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,53-7,25 (7H, m), 6,89 (1H, s), 3,65-3,55 (2H, m), 3,14 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 5
2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[METHYL-({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. N-{2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl}-N-methylamin
Ein Gemisch aus 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 7 von Beispiel 1, 627 mg, 9,0 mmol), einer Lösung von Methylamin (40% in Methanol, 6 ml) und Wasser (6 ml) wurde in ein verschlossenes Rohr gegeben und über Nacht auf 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol (5:1) gereinigt, um 523 mg (85%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 4,73 (1H, br.s), 2,93 (4H, s), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,49 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 2. 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[methyl-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Zu einer Lösung von N-{2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl}-N-methylamin (Stufe 1, 523 mg, 1,7 mmol) in Dichlormethan (10 ml) und Triethylamin (2 ml) wurde p-Toluolsulfonylisocyanat (400 mg, 2,0 mmol) zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol (10:1) gereinigt, um 358 mg (42%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu erhalten: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,93 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,92 (1H, s), 3,66-3,49 (2H, m), 3,51 (3H, s), 2,93-2,70 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,2 Hz).
BEISPIEL 6
2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]PROPYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. 1-(4-Aminophenyl)-2-propanol
Ein Gemisch aus 1-(4-Nitrophenyl)-2-propanol (Schadt, F.L., et al., J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 228., 2,2 g, 12,3 mmol), Eisenpulver (3,3 g, 59,1 mmol), Ammoniumchlorid (370 mg, 6,9 mmol), Ethanol (48 ml) und Wasser (24 ml) wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:1) ergab 1,45 g (78%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung als gelbes Öl: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,00 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,60 (2H, br s), 2,72-2,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 2. 1-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}-2-propanol
Die in der Überschrift angegebenen Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-(4-Aminophenyl)-2-propanol (Stufe 1) und 2-Chlor-4,6-dimethyl-3-nitropyridin (Stufe 2 von Beispiel 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,59 (1H, br.s), 7,58 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,53 (1H, s), 4,13-4,01 (1H, m), 2,82-2,64 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,25 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 3. 1-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}-2-propanol
Ein Gemisch aus 1-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}-2-propanol (Stufe 2, 500 mg, 1,66 mmol), Eisenpulver (440 mg, 7,88 mmol), Ammoniumchlorid (80 mg, 1,5 mmol) in Ethanol/Wasser (V/V, 31:8, 39 ml) wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 450 mg (quant.) der in der Überschrift genannten Verbindung als braunen Feststoff: DC Rf 0,10 (Hexan/Ethylacetat = 1:1).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}-2-propanol (Stufe 3) und Propionylchlorid hergestellt.
DC Rf = 0,30 (Hexan/Ethylacetat = 1:1).
STUFE 5. 1-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethylpropionat (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,40 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,91 (1H, s), 4,16-4,07 (1H, m), 2,90-2,76 (4H, m), 2,66 (2H, s), 2,52 (3H, s), 1,32-1,22 (6H, m).
STUFE 6. 3-[4-(2-Chlorpropyl)phenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-2-propanol (Stufe 5) hergestellt.
DC Rf = 0,50 (Hexan/Ethylacetat = 1:1).
STUFE 7. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Chlorpropyl)phenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,81-3,74 (1H, m), 2,95-2,79 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,35 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 8. 1-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-2-propanamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethylazid (Stufe 7) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,40-7,31 (4H, m), 6,90 (1H, s), 3,31-3,20 (1H, m), 2,87-2,77 (3H, m), 2,66-2,58 (4H, m), 2,52 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=8,3 Hz), 1,19 (3H, d, J=6,8 Hz).
STUFE 9. 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]propyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-2-propanamin (Stufe 8) hergestellt.
Schmp. 128°C; MS (ESI) m/z 506,19 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,74 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30-7,19 (6H, m), 6,90 (1H, s), 4,08-4,02 (1H, m), 2,84-2,72 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,32 (3H, s), 1,20-1,13 (6H, m).
BEISPIEL 7
2-[4-(2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL)PHENYL]-1-METHYLETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-2-propanol (Stufe 5 von Beispiel 6) hergestellt.
Schmp. 108°C; MS (ESI) m/z 507,18 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (4H, s), 6,91 (1H, s), 5,10-5,04 (1H, m), 2,95-2,76 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,28-1,21 (6H, m).
BEISPIEL 8
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-PROPYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. 2-[4-(5,7-Dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylbutyrat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 4 von Beispiel 1) und Butyrylchlorid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,92 (1H, s), 4,39 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,77 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,32 (2H, t, J=7,7 Hz), 1,81-1,58 (4H, m), 1,00-0,86 (6H, m).
STUFE 2. 2-[4-(5,7-Dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5,7-Dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylbutyrat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,43 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,90 (1H, s), 4,00-3,89 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, t, J=7,8 Hz), 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,80-1,64 (2H, m), 0,92 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 3. 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-5,7-dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5,7-Dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 327 (M⁺).
STUFE 4. 2-[4-(5,7-Dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-5,7-dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 334 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,60 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J=7,8 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,75-1,62 (2H, m), 0,90 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(5,7-Dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5,7-Dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,88 (1H, s), 3,89 (2H, br.s), 3,18 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,64 (3H, s), 2,48 (3H, s), 1,78-1,63 (2H, m), 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 6. 5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[{4-methylhenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5,7-Dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,86 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 6,10 (1H, br.s), 3,58-3,46 (2H, m), 2,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,71-2,59 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,74-1,61 (2H, m), 0,89 (3H, t, J=7,0 Hz).
BEISPIEL 9
2-ISOPROPYL-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. 5-Brom-4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinol
Zu einer Lösung von 5-Brom-4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinylamin (Heitsch, H., et al., Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 673., 2,0 g, 8,1 mmol) in Trifluoressigsäure/Wasser (V/V, 2:1, 30 ml) wurde Natriumnitrit (1,1 g, 16 mmol) in kleinen Portionen bei Raumtemperatur zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde anschließend über Nacht gerührt. Die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um 2,2 g (quant.) der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben:
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,53 (3H, s), 2,38 (3H, s).
STUFE 2. 3-Brom-6-chlor-2,4-dimethyl-5-nitropyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 5-Brom-4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,72 (3H, s), 2,41 (3H, s).
STUFE 3. 2-{4-[(5-Brom-4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridynyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-Brom-6-chlor-2,4-dimethyl-5-nitropyridin (Stufe 2) und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,66 (1H, br.s), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,90-3,77 (2H, m), 2,88 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,59 (3H, s).
STUFE 4. 2-{4-[(3-Amino-5-brom-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(5-Brom-4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,12 (4H, s), 6,21 (1H, s), 3,38 (1H, br.s), 3,82 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,54 (3H, s), 2,38 (3H, s).
STUFE 5. 2-[4-(6-Brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl-2-methylpropanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-5-brom-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 4) und Isobutyrylchlorid hergestellt.
MS (EI) m/z 457 (M⁺).
STUFE 6. 2-[4-(6-Brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl-2-methylpropanoat (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,96 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,15-3,03 (1H, m), 2,97 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,76 (3H, s), 2,67 (3H, s), 1,34 (6H, d, J=6,8 Hz).
STUFE 7. 6-Brom-3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,81 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,15-3,02 (1H, m), 2,76 (3H, s), 2,66 (3H, s), 1,33 (6H, d, J=6,9 Hz).
STUFE 8. 2-[4-(6-Brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 6-Brom-3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 7) hergestellt.
MS (EI) m/z 412 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,60 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,16-3,02 (1H, m), 3,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,77 (3H, s), 2,68 (3H, s), 1,33 (6H, d, J=6,9 Hz).
STUFE 9. [4-(2-Isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 8) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 6,60 (2H, br.s), 3,32-3,00 (5H, m), 2,65 (3H, s), 2,48 (3H, s), 1,31 (6H, d, J=6,8 Hz).
STUFE 10. 2-Isopropyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus [4-(2-Isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 9) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,87 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,08 (1H, br.s), 3,56-3,43 (2H, m), 3,02-2,89 (1H, m), 2,85 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,67 (3H, s), 2,41 (6H, s), 1,26 (6H, d, J=6,8 Hz).
BEISPIEL 10
2-ISOPROPYL-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-Isopropyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 9) hergestellt.
MS (ESI) m/z 506 (M + H)⁺.
BEISPIEL 11
2-BUTYL-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. 2-[4-(6-Brom-2-butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpentanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-5-brom-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 4 von Beispiel 9) und Pentanoylchlorid hergestellt.
MS (EI) m/z 485 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,75 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,33 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,75-1,54 (4H, m), 1,40-1,20 (4H, m), 0,91 (3H, t, J=7,3 Hz), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 2. 2-[4-(6-Brom-2-butyl-5 7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Brom-2-butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpentanoat (Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z 401 (M⁺).
STUFE 3. 6-Brom-2-butyl-3-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Brom-2-butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 419 (M⁺).
STUFE 4. 2-[4-(6-Brom-2-butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 6-Brom-2-butyl-3-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 426 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,61 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,79 (2H, t, J=7,9 Hz), 2,75 (3H, s), 2,67 (3H, s), 1,75-1,60 (2H, m), 1,36-1,20 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(2-Butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Brom-2-butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 3,52-3,22 (4H, m), 3,01 (2H, br.s), 2,90 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,74 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1,79-1,62 (2H, m), 1,41-1,23 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 2-Butyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,86 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,09 (1H, br.s), 3,56-3,44 (2H, m), 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,70-2,59 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,69-1,43 (2H, m), 1,30-1,18 (2H, m), 0,80 (3H, t, J=7,3 Hz).
BEISPIEL 12
2-BUTYL-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[{4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-Butyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 11) hergestellt.
MS (ESI) m/z 520 (M + H)⁺.
BEISPIEL 13
2-ISOBUTYL-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. 2-[4-(2-Isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl-3-methylbutanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 4 von Beispiel 1) und Isovalerylchlorid hergestellt.
MS (EI) m/z 407 (M⁺).
STUFE 2. 2-[4-(2-Isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl-3-methylbutanoat (Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z 323 (M⁺).
STUFE 3. 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 341 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,90 (1H, s), 3,80 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,18 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,68 (2H, d, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,14-1,96 (1H, m), 0,86 (6H, d, J=6,6 Hz).
STUFE 4. 2-[4-(2-Isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 348 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,60 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,69 (2H, d, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,08-1,98 (1H, m), 0,87 (6H, d, J=6,7 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(2-Isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 3,09 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, br.s), 2,68 (2H, d, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,18-2,00 (1H, m), 0,88 (6H, d, J=6,8 Hz).
STUFE 6. 2-Isobutyl-5,7-dimethyl-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,85 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,14 (1H, br.s), 3,55-3,42 (2H, m), 2,82 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (2H, d, J=7,3 Hz), 2,41 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,10-1,92 (1H, m), 0,81 (6H, d, J=6,6 Hz).
BEISPIEL 14
2-ISOBUTYL-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[{{[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL)AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-Isobutyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 13) hergestellt.
MS (ESI) m/z 520 (M + H)⁺.
BEISPIEL 15
5,7-DIMETHYL-3-(4-(2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-NEOPENTYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. 2-[4-(2-Neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl-3,3-dimethylbutanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 4 von Beispiel 1) und tert.-Butylacetylchlorid hergestellt.
MS (EI) m/z 435 (M⁺).
STUFE 2. 2-[4-(2-Neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl-3,3-dimethylbutanoat (Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z 337 (M⁺).
STUFE 3. 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-nopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,89 (1H, s), 3,81 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,18 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,79 (2H, s), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 0,89 (9H, s).
STUFE 4. 2-[4-(2-Neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 362 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,78 (2H, s), 2,68 (3H, s), 2,53 (3H, s), 0,88 (9H, s).
STUFE 5. 2-[4-(2-Neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 4) hergestellt.
MS (EI) m/z 336 (M⁺).
STUFE 6. 2-Neopentyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,86 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,18 (1H, br.s), 3,56-3,46 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,60 (2H, s), 2,41 (3H, s), 2,40 (3H, s), 0,87 (9H, s).
BEISPIEL 16
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-NEOPENTYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-neopentyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 15) hergestellt.
MS (ESI) m/z 534 (M + H)⁺.
BEISPIEL 17
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)[2-(1,3-THIAZOL-2-YL)ETHYL]-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. N-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-N-(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 3 von Beispiel 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,46 (1H, br.s), 8,29 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J=8,8, 1,7 Hz), 3,77 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,13 (2H, t, J=7,2 Hz).
STUFE 2. N²-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-4,6-dimethyl-2,3-pyridindiamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 6 beschriebenen Verfahren aus N-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-N-(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amin (Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z 383 (M⁺).
STUFE 3. 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-5,7-dimethyl-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Zu einem Gemisch aus N²-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-4,6-dimethyl-2,3-pyridindiamin (Stufe 2, 276 mg, 1,0 mmol) und 3-(1,3-Thiazol-2-yl)propansäure (157 mg, 1,0 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, Hydrochlorid (WSC) (192 mg, 1,0 mmol) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluol (20 ml) suspendiert und 5 h auf 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (50 ml) gegeben, die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:1) gereinigt, um 210 mg (53%) der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben: MS (EI) m/z 396 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,63 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J=3,4 Hz), 6,93 (1H, s), 3,78 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,69-3,50 (2H, m), 3,39-3,20 (2H, m), 3,15 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s).
STUFE 4. 2-(4-{5,7-Dimethyl-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}phenyl)ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-5,7-dimethyl-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 403 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,63 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J=3,5 Hz), 6,93 (1H, s), 3,63-3,54 (4H, m), 3,34-3,26 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,68 (3H, s), 2,53 (3H, s).
STUFE 5. 2-(4-{5,7-Dimethyl-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}phenyl)ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{5,7-Dimethyl-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}phenyl)ethylazid (Stufe 4) hergestellt.
MS (EI) m/z 377 (M⁺).
STUFE 6. 5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{5,7-Dimethyl-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}phenyl)ethylamin (Stufe 5) hergestellt.
MS (ESI) m/z 575 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,83 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,19-7,15 (3H, m), 7,07 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,91 (1H, s), 6,21 (1H, br.s), 3,52-3,40 (4H, m), 3,20-3,13 (2H, m), 2,81 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,65 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,41 (3H, s).
BEISPIEL 18
3-{4-[2-({[(4-BIPHENYLSULFONYL)AMINO]CARBONYL}AMINO)ETHYL]PHENYL}-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. Phenyl-2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylcarbamat
Zu einer gerührten Lösung von 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 9 von Beispiel 1, 1,55 g, 5,3 mmol) und Triethylamin (0,80 ml, 5,8 mmol) in Dichlormethan (26 ml), die auf einem Eisbad gekühlt wurde, wurde tropfenweise Phenylchlorformiat (0,69 ml, 5,5 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (30 ml) und Dichlormethan (30 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Dichlormethan/Hexan, um 1,90 g (87%) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellbraune Kristalle zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,43-7,11 (9H, m), 6,91 (1H, s), 5,50 (1H, br.s), 3,57 (2H, Pseudo-q, J=6,9 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 2. 3-{4-[2-({[(4-Biphenylsulfonyl)amino]carbonyl}amino)ethyl]phenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Zu einer gerührten Lösung von 4-Biphenylsulfonamid (Greenlee, W.J.; Walsh, T.F., et al., Eur. Pat. Appl., EP 617001 (1994), 56 mg, 0,24 mmol) in DMF (3 ml) wurde NaH (60%ige Öldispersion, 20 mg, 0,5 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 5 min wurde Phenyl-2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylcarbamat (Stufe 1, 100 mg, 0,24 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 1 weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen weißen, öligen Feststoff. Die Reinigung durch präparative DC (Ethylacetat) ergab 66 mg (50%) der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses Öl: MS (ESI) m/z 554 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,06 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,60-7,53 (2H, m), 7,48-7,36 (3H, m), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,92 (1H, s), 6,11 (1H, br.t, J=5,5 Hz), 3,54 (2H, dt, J=5,9, 6,0 Hz), 2,89 (2H, d, J=6,0 Hz), 2,64 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 19
2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3-{4-[2-({[(1-NAPHTHYLSULFONYL)AMINO]CARBONYL}AMINO)ETHYL]PHENYL}-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 18 beschriebenen Verfahren aus Phenyl-2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylcarbamat (Stufe 1 von Beispiel 18) und 1-Naphthylsulfonamid (Arnswald, M.; Neumann, W.P., Chem. Ber., 1991, 124, 1997; Khorgami, M.H., Synthesis, 1972, 574) hergestellt.
MS (ESI) m/z 528 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,52-8,48 (1H, m), 8,36 (1H, dd, J=1,1, 7,3 Hz), 8,11 (1H, d, 8,3 Hz), 8,00-7,94 (1H, m), 7,63-7,50 (3H, m), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,94 (1H, s), 6,32 (1H, br.t, J=5,7 Hz), 3,50 (2H, dt, J=5,9, 6,0 Hz), 2,82 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,68 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 20
2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3-{4-[2-({[(2-NAPHTHYLSULFONYL)AMINO]CARBONYL}AMINO)ETHYL]PHENYL}-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 18 beschriebenen Verfahren aus Phenyl-2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylcarbamat (Stufe 1 von Beispiel 18) und 2-Naphthylsulfonamid hergestellt.
MS (ESI) m/z 528 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,60 (1H, s), 8,01-7,84 (5H, m), 7,64-7,52 (2H, m), 7,20-7,08 (4H, m), 6,92 (1H, s), 6,20 (1H, t, J=5,6 Hz), 3,52-3,45 (2H, q, J=6,1 Hz), 2,84-2,80 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,71-2,62 (2H, q, J=6,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,22-1,16 (3H, t, J=6,6 Hz).
BEISPIEL 21
2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(2-THIENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 18 beschriebenen Verfahren aus Phenyl-2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylcarbamat (Stufe 1 von Beispiel 18) und 2-Thiophensulfonamid (Huang, H.C.; Reinhard, E.J.; Reitz, D.B., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201.; Graham, S.L.; Scholz, T.H., Synthesis, 1986, 1031) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,01 (1H, s), 7,78 (1H, dd, J=1,3, 4,9 Hz), 7,63 (1H, dd, J=1,3, 4,9 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J=3,8, 5,0 Hz), 6,92 (1H, s), 6,05 (1H, t, J=5,3 Hz), 3,53 (2H, q, J=6,2 Hz), 2,96 (3H, s), 2,88 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,67 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 22
3-(4-{2-[({[(5-CHLOR-2-THIENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 18 beschriebenen Verfahren aus Phenyl-2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylcarbamat (Stufe 1 von Beispiel 18) und 5-Chlor-2-thiophensulfonamid hergestellt.
MS (ESI) m/z 518 (M + H)⁺;¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,99 (1H, s), 7,58-7,56 (1H, m), 7,23-7,15 (4H, m), 6,94-6,92 (1H, m), 6,04 (1H, br), 3,53-3,51 (2H, m), 2,87 (2H, m), 2,73-2,65 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 23
3-(4-{2-[({[(4,5-DICHLOR-2-THIENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 18 beschriebenen Verfahren aus Phenyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylcarbamat (Stufe 1 von Beispiel 18) und 5,6-Dichlor-2-thiophensulfonamid hergestellt.
MS (ESI) m/z 552 (M + H)⁺;¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,49 (1H, s), 7,27-7,14 (4H, m), 6,84 (1H, s), 3,47 (2H, br), 2,75 (2H, br), 2,69 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,64 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 24
3-{4-[2-({(1-BENZOTHIEN-2-YLSULFONYL)AMINO]CARBONYL}AMINO)ETHYL]PHENYL}-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 18 beschriebenen Verfahren aus Phenyl-2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylcarbamat (Stufe 1 von Beispiel 18) und 1-Benzothiophen-2-sulfonamid (Chem, J.; Leu, Y., et al., J. Med. Chem, 1997, 40, 2276.; Graham, S.L.; Shepard, K.L., et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2548) hergestellt.
Schmp. 128,0-130,0°C; MS (ESI) m/z 534 (M + H)⁺;¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,05-8,00 (3H, m), 7,50-7,42 (2H, m), 7,36 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=7,4 Hz), 6,96 (1H, s), 6,61-6,56 (1H, m), 3,34-3,28 (2H, m), 2,80 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,68 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,54 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,19 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 25
3-(4-{2-[({[(2-CHLORPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]-ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 9 von Beispiel 1) und 2-Chlorbenzolsulfonylisocyanat hergestellt.
MS (ESI) m/z 512 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,21-8,17 (1H, d, 7,7 Hz), 7,57-7,43 (3H, m), 7,32-7,22 (4H, m), 6,93 (s, 1H), 6,34 (1H, t, J=5,6 Hz), 3,56-3,49 (2H, q, J=6,3 Hz), 2,89-2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80-2,71 (q, 2H, J=7,6 Hz), 2,67 (3H, s), 2,49 (3H, s), 1,28-1,22 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 26
2-ETHYL-5-METHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. 2-{4-[(6-Methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-Chlor-6-methyl-3-nitropyridin (Takayama, K.; Iwata, M.; Kono, N., et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho, JP 11292877 (1999).; Ding, C.Z.; Hunt, J.T.; Kim, S., et al., PCT Int. Appl., WO 9730992 (1997)) und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR CDCl₃) δ 8,24 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,28-7,33 (4H, m), 6,65 (1H, d, J=9,2 Hz), 3,89 (2H, d, J=6,4 Hz), 2,89 (2H, d, J=6,4 Hz), 2,81 (3H, s).
STUFE 2. 2-{4-[(3-Amino-6-methyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Zu einer Lösung von 2-{4-[(6-Methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 1, 4,6 g, 16,9 mmol) in Methanol (100 ml) wurde 10% Pd-C (300 mg) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 2 h gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Celite-Schicht filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (Gradientenelution von 1:2 bis 1:5) gereinigt, um 3,8 g (92%) der in der Überschrift genannten Verbindung als gelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,10-7,16 (4H, m), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,70 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,19 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,35 (3H, s).
STUFE 3. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-6-methyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
MS (EI) m/z 337 (M⁺).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,90 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid
Zu einem Gemisch von 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4, 217 mg, 0,77 mmol) in THF (20 ml) wurden Diethylazodicarboxylat (DEAD) (0,3 ml, 1,5 mmol), Triphenylphosphin (380 mg, 1,5 mmol) und Diphenylphosphorylazid (DPPA) (0,4 ml, 1,5 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 4,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (Gradientenelution von 1:1 bis 1:2) gereinigt, um 70 mg (30%) der in der Überschrift genannten Verbindung als braunes Öl zu ergeben:
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,90 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,34-7,44 (4H, m), 7,08 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,60 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl)ethylazid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,13 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 2-Ethyl-5-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl)ethylamin (Stufe 6) hergestellt.
MS (ESI) m/z 476 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,95 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,84 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,17 (1H, br.s), 3,52 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,69 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,49 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 27
2-ETHYL-5-METHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-5-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 26) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,91 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,61 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,36 (4H, s), 7,11-7,15 (3H, m), 2,67-2,75 (4H, m), 2,50 (2H, br.s), 2,45 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,21-1,24 (3H, m).
BEISPIEL 28
2-ETHYL-5-METHOXY-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. 2-{4-[(6-Methoxy-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-Chlor-6-methoxy-3-nitropyridin und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 10,59 (1H, br.s), 8,38 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,20 (1H, d, J=9,2 Hz), 3,94 (3H, s), 3,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 2. 2-{4-[(3-Amino-6-methoxy-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Ein Gemisch aus 2-{4-[(6-Methoxy-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 1, 3,52 g, 12,17 mmol), Eisenpulver (3,4 g, 60,84 mmol) und Ammoniumchlorid (325 mg, 6,08 mmol) in Ethanol/Wasser (V/V, 2:1, 90 ml) wurde 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Katalysator entfernt, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um 3,41 g (quant.) der in der Überschrift genannten Verbindung als schwarzes Öl zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,75 (1H, br.s), 6,13 (1H, d, J=8,2 Hz), 3,87 (3H, s), 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl-propionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-6-methoxy-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
DC Rf = 0,50 (Hexan/Ethylacetat = 2:1).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,91 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,98-3,88 (2H, m), 3,82 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 5. 2-[4-[2-Ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-(2-Ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl)ethanol (Stufe 4) hergestellt.
DC Rf = 0,78 (Hexan/Ethylacetat = 1/1).
STUFE 6. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,92 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,40-7,31 (4H, m), 6,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,82 (3H, s), 3,13-3,10 (2H, m), 3,00-2,97 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 2-Ethyl-5-methoxy-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,95 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34-7,27 (6H, m), 6,69 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,55 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,60-3,53 (2H, m), 2,90 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
BEISPIEL 29
2-ETHYL-5-METHOXY-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-5-methoxy-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 28) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,94 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,41-7,34 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,71 (3H, s), 3,14 (2H, m), 2,75-2,68 (4H, m), 2,27 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) ν_max 1597, 1518, 1489, 1425, 1389, 1261, 1130, 1086 cm^–1.
BEISPIEL 30
2-ETHYL-6-METHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINOCARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. 2-{4-[(5-Methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-Chlor-5-methyl-3-nitropyridin und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,96 (1H, br.s), 8,32-8,31 (2H, m), 7,55 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,85 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,32 (3H, s).
STUFE 2. 2-{4-[(3-Amino-5-methyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(5-Methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,59 (1H, m), 7,08-7,00 (4H, m), 6,80 (1H, m), 3,74 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,19 (3H, s).
STUFE 3. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-5-methyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
DC Rf = 0,74 (Dichlormethan/Methanol = 10:1).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,12 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,1 Hz), 3,91-3,85 (2H, m), 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,13 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,59 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,12 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,91-2,78 (4H, m), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 2-Ethyl-6-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die Reaktion wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 6) durchgeführt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,04 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,86-7,82 (3H, m), 7,33-7,21 (6H, m), 6,27 (1H, m), 3,52-3,49 (2H, m), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,45 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 31
2-ETHYL-6-METHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-6-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 30) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,04 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,60 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,36 (4H, s), 7,12 (2H, d, J=8,1 Hz), 3,13 (2H, m), 2,78-2,71 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) ν_max 1601, 1518, 1423, 1375, 1283, 1250, 1128, 1084 cm^–1.
BEISPIEL 32
6-CHLOR-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. 2-{4-[(5-Chlor-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2,5-Dichlor-3-nitropyridin (Marfat, A.; Robinson, R.P., US pat. Appl., US 5811432 (1998).; Haessig, R.; Siegrist, U., Eur. Pat. Appl., EP 483061 (1992)) und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 10,00 (1H, br.s), 8,51-8,50 (1H, m), 8,41 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,88-3,87 (2H, m), 2,88 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 2. 2-{4-[(3-Amino-5-chlor-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(5-Chlor-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,73 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,19-7,01 (4H, m), 6,97 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,12 (1H, br.s), 3,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,4 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-5-chlor-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 2) hergestellt.
DC Rf = 0,43 (Hexan/Ethylacetat = 2:1).
STUFE 4. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,23 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,01 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,09 (1H, s), 3,92 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,25 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,02 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,60 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,22 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,01 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 3,13-3,08 (2H, m), 2,95-2,78 (4H, m), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 6-Chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,20 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,03 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,77 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,38-7,27 (6H, m), 6,51-6,48 (1H, m), 3,57-3,50 (2H, m), 2,90 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,81 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 33
6-CHLOR-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 32) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,24-8,21 (2H, m), 7,60 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,42-7,34 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,1 Hz), 3,13 (2H, m), 2,81-2,69 (4H, m), 2,27 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) ν_max 1597, 1516, 1421, 1375, 1246, 1128, 1084 cm^–1.
BEISPIEL 34
2-ETHYL-5,6-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. 2-{4-[(5,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Ein Gemisch aus 2-Chlor-5,6-dimethyl-3-nitropyridin (Godard, A.; Rocca, P.; Pomel, V., et al., J. Organomet. Chem., 1996, 517, 25.; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A., et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 2937., 3,3 g, 17,5 mmol), 4-Aminophenylethylalkohol (3,6 g, 26,3 mmol) und 2,6-Lutidin (3,7 ml) in Toluol (80 ml) wurde 19 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit 1N wässriger NaOH (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:1) ergab 1,8 g (37%) der in der Überschrift genannten Verbindung als orangefarbenen Feststoff: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,24 (1H, br.s), 7,68 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,6 Hz), 3,88 (2H, dt, J=6,1, 7,6 Hz), 2,88 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,43 (1H, t, J=6,1 Hz).
STUFE 2. 2-{4-[(3-Amino-5,6-dimethyl-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(5,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 6,97 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,71 (1H, s), 6,22 (1H, br s), 3,67 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,68 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,29 (3H, s), 2,12 (3H, s).
STUFE 3. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl-propionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-5,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75 (1H, br.s), 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,37-2,28 (2H, m), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,18 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b)pyridin-3-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
MS (ESI) m/z 296 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75 (1H, br.s), 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 3,92 (2H, br.t, J=6,6 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 5. 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75 (1H, br.s), 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,6 Hz), 3,80 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,18 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,50 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75 (1H, br.s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,60 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,76 (1H, br.s), 7,41 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,33 (2H, d, J=7,9 Hz), 3,12 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=6,9 Hz), 2,47 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=6,9 Hz).
STUFE 8. 2-Ethyl-5,6-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 7) hergestellt.
MS (ESI) m/z 492 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,87 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,79 (1H, s), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,24 (1H, m), 3,51 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,66 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,39 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,4 Hz).
BEISPIEL 35
2-ETHYL-5,6-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-5,6-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Beispiel 34) hergestellt.
Schmp. 156,0-158,5°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,58 (1H, s), 7,48 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,19-7,13 (4H, m), 6,98 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,01 (1H, br.s), 3,15-2,98 (2H, m), 2,59-2,55 (2H, m), 2,50 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,19 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,01 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 36
2-[4-(2-ETHYL-5,6-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL)PHENYL]ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4 von Beispiel 34) hergestellt.
MS (ESI) m/z 493 (M + H)⁺; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,94 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,78 (1H, s), 7,33 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,25-7,16 (4H, m), 4,35 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,46 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,4 Hz).
BEISPIEL 37
5,6-DICHLOR-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. 2-{4-[(5,6-Dichlor-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 34 beschriebenen Verfahren aus 3-Nitro-2,5,6-trichlorpyridin (Horn, U.; Mutterer, F.; Weis, C.D., Helv. Chim. Acta.,1976, 59, 190.) und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
MS (EI) m/z 327 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 10,11 (1H, br.s), 8,58 (1H, s), 7,57 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,93-3,86 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 2. 2-{4-[(3-Amino-5,6-dichlor-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(5,6-Dichlor-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z 297 (M⁺).
STUFE 3. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-5,6-dichlor-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
DC Rf = 0,63 (Ethylacetat/Hexan = 1:1).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 335 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,11 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,1 Hz), 3,97 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,13 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,1 Hz), 3,80 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 5) hergestellt.
MS (EI) m/z 360 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,11 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,61 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 7. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin
Zu einer Lösung von 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 6, 69 mg, 0,2 mmol) in Methanol (10 ml) wurde Lindlar-Katalysator (5 mg) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 6 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Celite-Schicht filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Die Reinigung durch präparative DC (Dichlormethan/Methanol = 10:1) ergab 60 mg (94%) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblosen Feststoff MS (EI) m/z 334 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,11 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,11 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 8. 5,6-Dichlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 7) hergestellt.
Schmp. 188,0-189,0°C; MS (ESI) m/z 532 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,12 (1H, s), 7,77 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36-7,25 (6H, m), 6,49 (1H, br.t, J=5,9 Hz), 3,54 (2H, dt, J=5,9, 7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 38
5-CHLOR-2-ETHYL-6-METHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. 2-{4-[(6-Chlor-5-methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 34 beschriebenen Verfahren aus 2,6-Dichlor-5-methyl-3-nitropyridin (Horn, U.; Mutterer, F.; Weis, C.D., Helv. Chim. Acta., 1976, 59, 190.) und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 10,05 (1H, br.s), 8,34 (1H, s), 7,57 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,24 (2H, d, J=7,7 Hz), 3,86 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,87 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,33 (3H, s).
STUFE 2. 2-{4-[(3-Amino-6-chlor-5-methyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(6-Chlor-5-methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,14-7,08 (4H, m), 6,86 (1H, s), 6,21 (1H, br.s), 3,79 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,33 (3H, s).
STUFE 3. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-6-chlor-5-methyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
MS (EI) m/z 371 (M⁺).
STUFE 4. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 315 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,87 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,47 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,7 Hz).
STUFE 5. 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-5-chlor-2-ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
MS (EI) m/z 333 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,88 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,79 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,17 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,48 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,0 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-5-chlor-2-ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,87 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,59 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,48 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,88 (1H, s), 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,48 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 8. 5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 7) hergestellt.
Schmp. 205-206°C; MS (ESI) m/z 512 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,90 (1H, s), 7,79 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33-7,23 (6H, m), 6,46 (1H, br.s), 3,55-3,49 (2H, m), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,48 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 39
5-CHLOR-2-ETHYL-7-METHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. 2-{4-[(6-Chlor-4-methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 34 beschriebenen Verfahren aus 2,6-Dichlor-4-methyl-3-nitropyridin (Inubushi, A.; Kawano, E.; Shimada, Ke., et al., PCT Int. Appl., WO 9802442 (1998)) und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,56 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,64 (1H, s), 3,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,55 (3H, s).
STUFE 2. 2-{4-[(3-Amino-6-chlor-4-methyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(6-Chlor-4-methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z 277 (M⁺).
STUFE 3. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-6-chlor-4-methyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 2) hergestellt.
DC Rf = 0,46 (Ethylacetat/Hexan = 1:1).
STUFE 4. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 315 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 4,00-3,85 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-5-chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,07 (1H, s), 3,79 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,17 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-5-chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,07 (1H, s), 3,56 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 7. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin
Zu einer gerührten Lösung von 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 6, 57 mg, 0,2 mmol) in THF (5 ml) wurde Triphenylphosphin (47 mg, 0,2 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren bei der gleichen Temperatur weitere 3 h fortgesetzt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde Wasser (0,1 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert, um einen farblosen Feststoff zu ergeben. Die Reinigung durch präparative DC (Dichlormethan/Methanol/Triethylamin = 10:1:1) ergab 13 mg (25%) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblosen Feststoff: MS (EI) m/z 313 (M⁺).
STUFE 8. 5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 7) hergestellt.
MS (ESI) m/z 512 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34-7,23 (6H, m), 7,09 (1H, s), 6,37 (1H, br s), 3,56-3,52 (2H, m), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,69 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 40
2-ETHYL-7-METHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-6-[(METHYLSULFONYL)AMINO]-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. 2-{4-[(4-Methyl-3,5-dinitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-Chlor-4-methyl-3,5-dinitropyridin (Czuba, Rocz. Chem., 1967, 41, 479) und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,90 (1H, s), 8,50 (1H, br.s), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,62 (3H, s).
STUFE 2. 2-{4-[(3-Amino-4-methyl-5-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Zu einer gerührten Lösung von 2-{4-[(4-Methyl-3,5-dinitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 1, 4,2 g, 13,1 mmol), Triethylamin (9,6 ml, 68,9 mmol), 10% Pd-C (624 mg, 0,59 mmol) in Acetonitril (14 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Ameisensäure (2,3 ml, 61,0 mmol) in Acetonitril (6,2 ml) über einen Zeitraum von 30 min bei 0°C zugegeben. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch durch eine Celite-Schicht filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit 1N wässriger NaOH (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (Gradientenelution von 1:1 bis 1:2) ergab 2,2 g (60%) der in der Überschrift genannten Verbindung als rote Kristalle: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,42 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,7 (1H, br s), 3,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,47 (3H, s).
STUFE 3. 2-[4-(2-Ethyl-7-methyl-6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-4-methyl-5-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,03 (1H, s), 7,48 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (3H, s), 2,87 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,35 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,13 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 4. 2-[4-(6-Amino-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat
Eine Suspension von 2-[4-(2-Ethyl-7-methyl-6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3, 2,5 g, 6,6 mmol), 10% Pd-C (250 mg, 0,23 mmol) in Methanol (100 ml) wurde 2 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Suspension wurde durch eine Celite-Schicht filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um 2,4 g (99%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung als braunes Öl zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,82 (1H, s), 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,35 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,51 (2H, br.s), 3,03 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,44 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 2-(4-{2-Ethyl-7-methyl-6-[(methylsulfonyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}phenyl)ethylpropionat
Zu einer gerührten Lösung von 2-[4-(6-Amino-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 4, 1,0 g, 3,0 mmol) und Pyridin (280 mg, 3,5 mmol) in Dichlormethan (18 ml) wurde Methansulfonylchlorid (372 mg, 3,3 mmol) bei 0°C zugegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (10 ml) unterbrochen, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat (Gradientenelution von 1:1 bis 1:2) ergab 890 mg (70%) der in der Überschrift genannten Verbindung als bernsteinfarbenes Öl: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,26 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,00 (1H, br.s), 4,35 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,03-3,01 (5H, m), 2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,75 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. N-{2-Ethyl-3-[4-hydroxyethyl)phenyl]-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{2-Ethyl-7-methyl-6-[(methylsulfonyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}phenyl)ethylpropionat (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,22 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,52 (1H, br.s), 3,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,03 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,85 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,76 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 7. N-{3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-{2-Ethyl-3-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamid (Stufe 6) hergestellt.
DC Rf = 0,40 (Ethylacetat).
STUFE 8. N-{3-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-{3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamid (Stufe 7) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,26 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,65 (1H, br.s), 3,59 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,03 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,86 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,75 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 9. N-{3-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-{3-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamid (Stufe 8) hergestellt.
DC Rf = 0,05 (Ethylacetat).
STUFE 10. 2-Ethyl-7-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-6-[(methylsulfonyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-{3-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamid (Stufe 9) hergestellt.
Schmp. 166°C; MS (ESI) m/z 571,25 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,16 (1H, s), 7,81 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,31-7,18 (6H, m), 6,39 (1H, br.s), 3,48-3,46 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,82-2,71 (7H, m), 2,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz).
BEISPIEL 41
6-CYANO-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
STUFE 1. 1,6-Hydroxy-2,4-dimethylnicotinonitril
Zu einer gerührten Lösung von 6-Amino-2,4-dimethylnicotinonitril (Sato, K., et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1969, 42, 2319., 22,4 g, 152 mmol) in 5% wässriger Schwefelsäure (600 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Natriumnitrit (25,2 g, 365 mmol) in Wasser (100 ml) bei 0°C zugegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, um 10,2 g (45%) der in der Überschrift genann ten Verbindung zu ergeben: ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12,27 (1H, br.s), 6,17 (1H, s), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s).
STUFE 2. 6-Hydroxy-2,4-dimethyl-5-nitronicotinonitril
Zu einem gerührten Gemisch aus Salpetersäure (rauchend, 36 ml) und Schwefelsäure (18 ml) wurde 6-Hydroxy-2,4-dimethylnicotinonitril (Stufe 1, 9,0 g, 60,8 mmol) in einer Portion zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 h wurde das Gemisch in Wasser (100 ml) gegeben und mit 2N wässriger NaOH neutralisiert. Die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, um 3,2 g (27%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung zu ergeben: ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,28 (3H, s), 2,11 (3H, s).
STUFE 3. 6-Chlor-2,4-dimethyl-5-nitronicotinonitril
Ein Gemisch aus 6-Hydroxy-2,4-dimethyl-5-nitronicotinonitril (Stufe 2, 3,2 g, 16,6 mmol) und Phosphoroxychlorid (20 ml) wurde 16 h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser (100 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um 2,3 g (66%) der in der Überschrift genannten Verbindung als braunen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2,82 (3H, s), 2,52 (3H, s).
STUFE 4. 6-[4-(2-Hydroxyethyl)anilinol-2,4-dimethyl-5-nitronicotinonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-2,4-dimethyl-5-nitronicotinonitril (Stufe 3) und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,37 (1H, br.s), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,89-3,87 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,72 (3H, s), 2,65 (3H, s), 1,46 (1H, t, J=5,8 Hz).
STUFE 5. 5-Amino-6-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-2 4-dimethylnicotinonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 6-[4-(2-Hydroxyethyl)anilino]-2,4-dimethyl-5-nitronicotinonitril (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,49 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,98 (1H, br.s), 3,89-3,82 (2H, m), 3,11 (2H, br.s), 2,85 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,58 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,44 (1H, t, J=5,6 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(6-Cyano-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 5-Amino-6-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-2,4-dimethylnicotinonitril (Stufe 5) und Propionylchlorid hergestellt.
DC Rf = 0,4 (Hexan/Ethylacetat = 1:1).
STUFE 7. 2-Ethyl-3-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Cyano-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,01-3,94 (2H, m), 3,49-3,47 (1H, m), 3,00 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,86 (3H, s), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,74 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 8. 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-3-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonitril (Stufe 7) hergestellt.
DC Rf = 0,8 (Hexan/Ethylacetat = 1:1).
STUFE 9. 3-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonitril (Stufe 8) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,46 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,86 (3H, s), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,73 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 10. 3-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonitril (Stufe 9) hergestellt.
DC Rf = 0,05 (Hexan/Ethylacetat = 1:1).
STUFE 11. 6-Cyano-2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonitril (Stufe 10) hergestellt.
Schmp. 133°C; MS (ESI) m/z 517,12 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,78 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,37-7,25 (6H, m), 6,46 (1H, br.s), 3,56-3,54 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,85 (3H, s), 2,76 (2H, q, J=6,0 Hz), 2,68 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=6,2 Hz).
BEISPIEL 42
2-ETHYL-4,6-DIMETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN
STUFE 1. 2-{4-[(2 6-Dimethyl-3-nitro-4-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 4-Chlor-2,6-dimethyl-3-nitropyridin (Tanaka, A., et al., J. Med. Chem., 1999, 41, 4408.) und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,74 (1H, br.s), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,68 (1H, s), 3,95-3,89 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,72 (3H, s), 2,36 (3H, s).
STUFE 2. 2-{4-[(3-Amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(2,6-Dimethyl-3-nitro-4-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,76 (1H, s), 5,82 (1H, br.s), 3,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,18 (2H, br.s), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,44 (3H, s), 2,35 (3H, s).
STUFE 3. 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Ein Gemisch von 2-{4-[(3-Amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 2, 2,4 g, 9,3 mmol), Propionsäureanhydrid (13 ml, 101 mmol) und Propionsäure (13 ml, 174 mmol) wurde 16 h bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 2N wässriger NaOH (150 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol (Gradientenelution von 20:1 bis 10:1) ergab 2,3 g (69%) der in der Überschrift genannten Verbindung als braunes Öl: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,44 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,72 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,88 (3H, s), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,56 (3H, s), 2,36 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,7 Hz).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenylethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,46 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,73 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,54 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
DC Rf = 0,1 (Ethylacetat).
STUFE 6. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,46 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,29 (2H, d, J=7,7 Hz), 6,72 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,56 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 2-[4-(2-Ethyl-4 6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,73 (1H, s), 3,08 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,90-2,78 (4H, m), 2,88 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 8. 2-Ethyl-4,6-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 7) hergestellt.
Schmp. 143°C; MS (ESI) m/z 492,12 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,77 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,77 (1H, s), 3,58-3,51 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,89 (3H, s), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 43
2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[4-(2-Nitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-Chlornitrobenzol und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,47 (1H, s), 8,21 (1H, dd, J=1,5, 8,8 Hz), 7,40-7,16 (6H, m), 6,81-6,70 (1H, m), 3,91 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,5 Hz).
STUFE 2. 2-[4-(2-Aminoanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,15-6,96 (4H, m), 6,82-6,66 (4H, m), 5,14 (1H, s), 3,80 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,75 (2H, br.s), 2,79 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(2-Ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Aminoanilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
MS (EI) m/z 322 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,79 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,34-7,06 (5H, m), 4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,81-7,75 (1H, m), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25-7,08 (3H, m), 3,98 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(2-Ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
MS (EI) m/z 291 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,81-7,76 (1H, m), 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,40-7,06 (5H, m), 3,62 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(2-Ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,80-7,74 (1H, m), 7,45-7,06 (7H, m), 3,06 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 7. 2-Ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,39-7,14 (8H, m), 7,07 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,68 (1H, br.s), 3,62-3,54 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,0 Hz).
BEISPIEL 44
2-[4-(2-ETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYL]ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4 von Beispiel 43) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,93 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,85-7,75 (2H, m), 7,40-7,15 (7H, m), 7,08 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,77 (1H, br.s), 4,36 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,44 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,0 Hz).
BEISPIEL 45
4-METHYL-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[4-(3-Methyl-2-nitroanilino)phenyl]ethanol
Ein Gemisch aus 2-Nitro-3-methylanilin (Newman, M.S.; Kannan, R., J. Org. Chem., 1976, 41, 3356., 1,9 g, 12,4 mmol), 4-Bromphenylethylalkohol (2,5 g, 12,4 mmol), K₂CO₃ (1,7 g, 12,4 mmol) und CuI (230 mg, 1,24 mmol) wurde in ein verschlossenes Rohr gegeben und 2 h auf 200°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser (100 ml) gegeben und mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2N wässriger NaOH (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:1) ergab 700 mg (21%) der in der Überschrift genannten Verbindung als orangefarbenes Öl: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,77 (1H, br.s), 7,09-7,45 (6H, m), 6,69 (1H, d, J=6,3 Hz), 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,59 (3H, s).
STUFE 2. 2-[4-(2-Amino-3-methylanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(3-Methyl-2-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,02 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,0 Hz), 6,65 (1H, dd, J=7,0 Hz, 7,7 Hz), 6,62 (2H, d, J=8,2 Hz), 5,15 (1H, br.s), 3,75 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,73 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,19 (3H, s).
STUFE 3. 2-[4-(2-Ethyl-4-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Amino-3-methylanilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
DC Rf = 0,6 (Hexan:Ethylacetat = 1:1).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-4-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-4-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,41-7,43 (2H, m), 7,29 (2H, d, J=6,4 Hz), 7,07 (2H, d, J=6,4 Hz), 6,91-6,94 (1H, m), 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,71 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-4-methyl-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-4-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07-7,09 (2H, m), 6,90-6,95 (1H, m), 3,81 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,72 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(2-Ethyl-4-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-4-methyl-1H-benzimidazol (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,43 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,05-7,09 (2H, m), 6,90-6,94 (1H, m), 3,61 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,72 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 7. 2-[4-(2-Ethyl-4-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-4-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,04-7,11 (2H, m), 6,86-6,95 (1H, m), 3,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,71 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 8. 2-Ethyl-4-methyl-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-4-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 7) hergestellt.
MS (ESI) m/z 477 (M + H)⁺; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,65 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,33-7,41 (4H, m), 7,15 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,01-7,07 (2H, m), 6,86 (1H, d, J=6,8 Hz), 3,19 (2H, br.s), 2,68-2,74 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,1 Hz); IR (KBr) ν_max 3390, 1602, 1519, 1429, 1230, 1130, 1085 cm^–1.
BEISPIEL 46
4-METHYL-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-4-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 45) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,65 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,33-7,41 (4H, m), 7,15 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,01-7,07 (2H, m), 6,86 (1H, d, J=6,8 Hz), 3,19 (2H, br.s), 2,68-2,74 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,1 Hz); IR (KBr) ν_max 3390, 1602, 1519, 1429, 1230, 1130, 1085 cm^–1.
BEISPIEL 47
2-ETHYL-5-METHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[(4-Methyl-2-nitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 45 beschriebenen Verfahren aus 4-Methyl-2-nitroanilin und 4-Iodphenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,35 (1H, br.s), 8,00 (1H, s), 7,33-7,09 (6H, m), 3,91-3,89 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,30 (3H, s).
STUFE 2. 2-[(2-Amino-4-methylanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-[(4-Methyl-2-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,05 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,67-6,64 (3H, m), 6,58-6,55 (1H, m), 5,06 (1H, br.s), 3,80-3,78 (4H, m), 2,77 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,28 (3H, s).
STUFE 3. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[(2-Amino-4-methylanilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
DC Rf = 0,33 (Hexan/Ethylacetat = 2:1).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,55 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,99-6,95 (2H, m), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,47 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,7 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
DC Rf = 0,74 (Hexan/Ethylacetat = 1:1).
STUFE 6. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,55 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,01-6,95 (2H, m), 4,85 (2H, br.s), 3,30-3,25 (2H, m), 3,16-3,11 (2H, m), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,45 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 2-Ethyl-5-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1. beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42-7,36 (6H, m), 7,00-6,91 (2H, m), 6,53-6,49 (1H, m), 3,29-3,24 (2H, m), 2,79-2,65 (4H, m), 2,40 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,4 Hz).
BEISPIEL 48
2-ETHYL-5-METHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-5-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 47) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,60 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,42-7,33 (5H, m), 7,13 (2H, d, J=7,7 Hz), 6,96 (2H, m), 3,16 (2H, m), 2,71-2,66 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) ν_max 1599, 1514, 1285, 1232, 1130, 1086 cm^–1.
BEISPIEL 49
2-BUTYL-5-METHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]BUTYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[4-(2-Butyl-5-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpentanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[(2-Amino-4-methylanilino)phenyl]ethanol (Stufe 2 von Beispiel 47) und Pentanoylchlorid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,56-7,55 (1H, m), 7,43-7,40 (2H, m), 7,29-7,26 (2H, m), 7,02-6,94 (2H, m), 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,06 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,47 (3H, s), 2,33 (2H, t, J=7,4 Hz), 1,80-1,55 (4H, m), 1,41-1,23 (4H, m), 0,94-0,83 (6H, m).
STUFE 2. 2-[4-(2-Butyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Butyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpentanoat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,55 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,02-6,95 (2H, m), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 1,79-1,68 (2H, m), 1,36-1,23 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(2-Butyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Butyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,56 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,03-6,95 (2H, m), 3,61 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 1,80-1,68 (2H, m), 1,37-1,26 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(2-Butyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Butyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,55 (1H, s), 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,01-6,94 (2H, m), 3,15 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,46 (3H, s), 1,77-1,67 (2H, m), 1,35-1,28 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,7 Hz).
STUFE 4. 2-Butyl-5-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Butyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,76 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,54 (1H, m), 7,31-7,21 (6H, m), 7,03-6,95 (2H, m), 6,67-6,63 (1H, m), 3,61-3,54 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,73 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,76-1,65 (2H, m), 1,36-1,28 (2H, m), 0,83 (3H, t, J=7,3 Hz).
BEISPIEL 50
2-BUTYL-5-METHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]BUTYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-Butyl-5-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 49) hergestellt.
Schmp. 130-140°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,59 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,40-7,31 (5H, m), 7,11 (2H, d, J=7,8 Hz), 6,98-6,92 (2H, m), 3,15 (2H, m), 2,71-2,66 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,67-1,57 (2H, m), 1,31-1,21 (2H, m), 0,79 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) ν_max 1599, 1514, 1400, 1130, 1086 cm^–1.
BEISPIEL 51
6-METHYL-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[4-(5-Methyl-2-nitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-Fluor-4-methylnitrobenzol und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,51 (1H, br.s), 8,10 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,20-7,31 (4H, m), 6,98 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,89 (t, J=6,4 Hz), 2,27 (3H, s).
STUFE 2. 2-[4-(2-Amino-5-methylanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Methyl-2-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,07 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,70-6,72 (3H, m), 3,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,61 (2H, br.s), 2,78 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,22 (3H, s).
STUFE 3. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Amino-5-methylanilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,64 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,87 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,06 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 2,36 (2H, q, J=7,7 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,7 Hz).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,64 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,19-7,30 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,88 (1H, s), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,65 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,88 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,64 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,87 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,64 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,88 (1H, s), 3,07 (2H, br.s), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 8. 6-Methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 7) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,73 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,27-7,38 (6H, m), 7,09 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,88 (1H, s), 3,59-3,63 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 52
6-METHYL-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 6-Methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 51) hergestellt.
Schmp. 151-165°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,64 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,51 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,33-7,42 (4H, m), 7,15 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J=1,4 Hz, 8,2 Hz), 6,87 (1H, s), 3,18 (2H, br.s), 2,65-2,78 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,78 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 53
7-METHYL-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[4-(2-Methyl-6-nitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 45 beschriebenen Verfahren aus 6-Methyl-2-nitroanilin und 4-Bromphenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,28 (1H, br.s), 7,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,39-7,44 (1H, m), 7,02-7,12 (3H, m), 6,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,82 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,08 (3H, s).
STUFE 2. 2-[4-(2-Amino-6-methylanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Methyl-6-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 6,97-7,03 (3H, m), 6,66 (2H, d, J=7,6 Hz), 6,52 (2H, d, J=7,6 Hz), 4,97 (1H, br.s), 3,86 (2H, br.s), 3,79 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,76 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,16 (3H, s).
STUFE 3. 2-[4-(2-Ethyl-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Amino-6-methylanilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
DC Rf = 0,6 (Hexan:Ethylacetat = 1:1).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,63 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,38-7,41 (2H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J=7,4 Hz, 8,0 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,4 Hz), 3,98 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,63 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,89 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-7-methyl-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,64 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,26-7,39 (4H, m), 7,14 (1H, dd, J=7,4 Hz, 8,1 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,4 Hz), 3,81 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, d, J=7,2 Hz), 2,63 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,88 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(2-Ethyl-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethyl
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-7-methyl-1H-benzimidazol (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,64 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J=7,4 Hz, 8,1 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,61 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,63 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,89 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 7. 2-[4-(2-Ethyl-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,64 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,14 (1H, dd, J=7,5 Hz, 7,9 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,5 Hz), 3,06 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,63 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,89 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 8. 2-Ethyl-7-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 7) hergestellt.
MS (ESI) m/z 477 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,28-7,33 (5H, m), 7,14 (2H, d, J=7,6 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,72 (1H, br.s), 3,58 (2H, d, J=6,8 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,62 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,86 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 54
7-METHYL-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-7-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 53) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,63 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,36 (4H, s), 7,15 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J=7,2 Hz, 8,1 Hz), 6,87 (1H, d, J=7,2 Hz), 5,99 (1H, br.s), 3,16 (2H, br.s), 2,76 (2H, br.s), 2,52 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,28 (3H, s), 1,82 (3H, s), 1,19 (3H, t, J=7,6 Hz); IR (KBr) ν_max 3400, 1610, 1525, 1290, 1132, 1095, 820, 751 cm^–1.
BEISPIEL 55
4-CHLOR-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[4-(3-Chlor-2-nitroanilino)phenyl]ethanol
Ein Gemisch aus 2,6-Dichlornitrobenzol (Norman, M.H.; Chen, N., et al., PCT Int. Appl., WO 9940091 (1999); Spada, A.P.; Fink, C.A.; Myers, M.R., PCT Int. Appl., WO 9205177 (1992); 6,3 g, 32,8 mmol), 4-Aminophenylethylalkohol (4,9 g, 36 mmol) und Natriumacetat (3,2 g, 39,3 mmol) wurde in ein verschlossenes Rohr gegeben und 3 h auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser (100 ml) gegeben und mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2N wässriger NaOH (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:1) ergab 4,57 g (72%) der in der Überschrift genannten Verbindung als rotes Öl: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,09-7,28 (6H, m), 6,91 (1H, dd, J=2,0, 7,1 Hz), 3,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 2. 2-[4-(2-Amino-3-chloranilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(3-Chlor-2-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,06-7,10 (3H, m), 7,00 (1H, dd, J=1,0 Hz, 7,9 Hz), 6,62-6,73 (3H, m), 5,16 (1H, br.s), 4,14 (2H, br.s), 3,81 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,77 (2H, t, J=6,1 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(4-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Amino-3-chloranilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
DC Rf = 0,5 (Hexan:Ethylacetat = 1:1).
STUFE 4. 2-[4-(4-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(4-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,45 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,26-7,31 (3H, m), 7,09 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J=0,9 Hz, 7,9 Hz), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 4-Chlor-1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(4-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,45 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,27 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,81 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(4-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 4-Chlor-1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,29-7,33 (3H, m), 7,10 (1H, dd, J=8,1 Hz, 7,7 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,7 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 2-[4-(4-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(4-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,29-7,33 (3H, m), 7,09 (1H, dd, J=7,7 Hz, 7,9 Hz), 7,99 (1H, d, J=7,9 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,85 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 8. 4-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(4-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 7) hergestellt.
MS (ESI) m/z 498 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,28-7,38 (7H, m), 7,09 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,69 (1H, br.s), 3,58 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 56
4-CHLOR-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 4-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 54) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,62 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,41 (4H, s), 7,29 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,12-7,18 (3H, m), 7,02-7,04 (1H, m), 3,18 (2H, br.s), 2,70-2,79 (4H, m), 2,27 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) ν_max 3385, 1602, 1519, 1433, 1174, 1130, 1085, 813 cm^–1.
BEISPIEL 57
5-CHLOR-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[4-(4-Chlor-2-nitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2,5-Dichlornitrobenzol und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,42 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,35-7,10 (6H, m), 3,96-3,85 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=7,0 Hz).
STUFE 2. 2-[4-(2-Amino-4-chloranilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 6 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(4-Chlor-2-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,30-7,05 (4H, m), 6,83-6,62 (3H, m), 5,15 (1H, br.s), 3,86-3,75 (2H, m), 3,75 (2H, br.s), 2,77 (2H, t, J=7,0 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Amino-4-chloranilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 4. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
MS (EI) m/z 325 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,86 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 7. 5-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,76 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,73 (1H, br.s), 3,59-3,53 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 58
2-[4-(5-CHLOR-2-ETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYL]ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4 von Beispiel 57) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,74 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,74 (1H, br.s), 4,37 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 59
6-CHLOR-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[(5-Chlor-2-nitroanilino}phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2,4-Dichlornitrobenzol und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,52 (1H, br.s), 8,16 (1H, d, J=9,2 H), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,71 (1H, dd, J=9,2, 2,2 Hz), 3,92 (q, 2H, J=6,4 Hz), 2,92 (t, 2H, J=6,4 Hz).
STUFE 2. 2-[(2-Amino-5-chloranilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-[(5-Chlor-2-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,12-7,09 (3H, m), 6,92 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 6,78-6,70 (3H, m), 5,16 (1H, br.s), 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[(2-Amino-5-chloranilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 4. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,30-7,26 (3H, m), 7,22 (1H, dd, J=8,6, 2,2 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,99 (2H, q, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,72 (1H, t, J=5,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
MS (EI) m/z 325 (M⁺).
STUFE 6. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31-7,19 (3H, m), 7,12 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,66 (2H, br.s), 3,23-3,17 (2H, m), 3,08-3,04 (2H, m), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 7. 6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[{4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30-7,20 (6H, m), 7,05 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,73 (1H, m), 3,62-3,55 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 60
6-CHLOR-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 59) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,64 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,38 (4H, m), 7,22 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,05 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,15 (2H, m), 2,74-2,66 (4H, m), 2,25 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) ν_max 1601, 1516, 1398, 1178, 1130, 1084 cm^–1.
BEISPIEL 61
4-(6-CHLOR-2-ETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4 von Beispiel 59) hergestellt.
Schmp. 183-187°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,75 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,43 (4H, s), 7,40 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,03 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,27 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,34 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) ν_max 1744, 1516, 1352, 1225, 1165 cm^–1.
BEISPIEL 62
2-BUTYL-6-CHLOR-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]BUTYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[4-(2-Butyl-6-chlor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpentanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[(2-Amino-5-chloranilino)phenyl]ethanol (Stufe 2 von Beispiel 59) und Pentanoylchlorid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,66 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,06 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,38 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,33 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,81-1,70 (2H, m), 1,66-1,56 (2H, m), 1,40-1,28 (4H, m), 0,94-0,84 (6H, m).
STUFE 2. 2-[4-(2-Butyl-6-chlor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Butyl-6-chlor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpentanoat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,29-7,26 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,00 (2H, q, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,24-2,19 (1H, m), 1,81-1,71 (2H, m), 1,37-1,26 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(2-Butyl-6-chlor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Butyl-6-chlor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,80-1,70 (2H, m), 1,40-1,26 (2H, m), 0,86 (2H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(2-Butyl-6-chlor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Butyl-6-chlor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,11 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,91 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,4 Hz), 1,81-1,70 (2H, m), 1,41-1,27 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 4. 2-Butyl-6-chlor-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Butyl-6-chlor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30-7,20 (6H, m), 7,05 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,77-6,72 (1H, m), 3,61-3,55 (2H, m), 2,96- 2,92 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,78-1,67 (2H, m), 1,35-1,26 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
BEISPIEL 63
2-BUTYL-6-CHLOR-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]BUTYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-Butyl-6-chlor-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 62) hergestellt.
Schmp. 137-145°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,65-7,63 (1H, m), 7,59 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,38 (4H, s), 7,23-7,20 (1H, m), 7,12 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,04 (1H, s), 3,15 (2H, m), 2,72-2,67 (4H, m), 2,26 (3H, s), 1,66-1,61 (2H, m), 1,29-1,22 (2H, m), 0,79 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) ν_max 1603, 1520, 1458 1396, 1130, 1086 cm^–1.
BEISPIEL 64
7-CHLOR-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[4-(2-Chlor-6-nitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2,3-Dichlornitrobenzol und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,11 (1H, br.s), 8,00 (1H, dd, J=1,5 Hz, 8,5 Hz), 7,61 (1H, dd, J=1,5 Hz, 7,9 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J=7,9 Hz, 8,5 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, d, J=6,6 Hz).
STUFE 2. 2-[4-(2-Amino-6-chloranilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Chlor-6-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,04 (2H, d, J=7,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J=7,9 Hz, 8,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J=1,5 Hz, 7,9 Hz), 6,66 (1H, dd, J=1,5 Hz, 8,0 Hz), 6,59 (2H, d, J=7,8 Hz), 5,36 (1H, br.s), 3,94 (2H, br.s), 3,78 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,75 (2H, d, J=6,6 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(7-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Amino-6-chloranilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
DC Rf = 0,6 (Hexan:Ethylacetat = 1:1).
STUFE 4. 2-[4-(7-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Amino-6-chloranilino)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,68 (1H, dd, J=1,9 Hz, 7,0 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,11-7,20 (2H, m), 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,65 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 5. 7-Chlor-1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(7-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,69 (1H, dd, J=2,2 Hz, 7,1 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,11-7,17 (2H, m), 3,81 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,65 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(7-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 7-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,69 (1H, dd, J=1,8 Hz, 7,4 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,11-7,28 (2H, m), 3,60 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,64 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 2-[4-(7-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(7-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,69 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,11-7,19 (2H, m), 3,06 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,65 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 8. 7-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(7-Chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 7) hergestellt.
MS (ESI) m/z 498 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,69 (1H, dd, J=1,9 Hz, 7,4 Hz), 7,29-7,32 (6H, m), 7,11-7,20 (2H, m), 6,72 (1H, br.s), 3,59 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,64 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 65
7-CHLOR-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 7-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 64) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,62-7,64 (3H, m), 7,31-7,39 (4H, m), 7,14-7,20 (4H, m), 6,00 (1H, br.s), 3,17 (2H, br.s), 2,75 (2H, br.s), 2,55 (2H, q, J=7,8 Hz), 2,29 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,8 Hz); IR (KBr) ν_max 3380, 2891, 1605, 1520, 1425, 1285, 1126, 1075, 798 cm^–1.
BEISPIEL 66
5-FLUOR-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[4-(4-Fluor-2-nitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2,5-Difluornitrobenzol und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,32 (1H, s), 7,88-7,93 (1H, m), 7,11-7,30 (5H, m), 3,90 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,2 Hz).
STUFE 2. 2-[4-(2-Amino-4-fluoranilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(4-Fluor-2-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 6,98-7,06 (3H, m), 6,60 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,49 (1H, dd, J=2,8 Hz, 12,8 Hz), 6,41 (1H, dd, J=2,8 Hz, 8,4 Hz), 4,99 (1H, br.s), 3,94 (2H, br.s), 3,79 (2H, br.s), 2,76 (2H, t, J=6,4 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(2-Ethyl-5-fluor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Amino-4-fluoranilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
MS (EI) m/z 340 (M⁺).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-5-fluor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Amino-4-fluoranilino)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,40-7,47 (3H, m), 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,88-7,02 (2H, m), 3,98 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-5-fluor-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5-fluor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42-7,46 (3H, m), 7,31 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,89-7,02 (2H, m), 3,81 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(2-Ethyl-5-fluor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-5-fluor-1H-benzimidazol (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,43-7,45 (3H, m), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,89-7,02 (2H, m), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 7. 2-[4-(2-Ethyl-5-fluor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5-fluor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,40-7,46 (3H, m), 7,27-7,29 (2H, m), 6,87-6,99 (2H, m), 3,06 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,87 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 8. 5-Fluor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[{4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5-fluor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 7) hergestellt.
MS (ESI) m/z 481 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,35-7,45 (3H, m), 7,24-7,29 (4H, m), 6,87-7,00 (2H, m), 6,73 (1H, br.s), 3,57 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,93 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 67
5-FLUOR-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 5-Fluor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 66) hergestellt.
Schmp. 135-146°C; MS (ESI) m/z 481 (M + H)⁺; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,62 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,39-7,48 (5H, m), 6,97-7,15 (4H, m), 5,92 (1H, br.s), 2,67-2,76 (4H, m), 2,51 (2H, br.s), 2,27 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 68
2-BUTYL-6-FLUOR-1-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[4-(5-Fluor-2-nitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2,4-Difluornitrobenzol und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,61 (1H, br.s), 8,26 (1H, dd, J=6,1, 9,5 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,78 (1H, dd, J=2,6, 11,3 Hz), 6,47 (1H, ddd, J=2,2, 7,2, 9,7 Hz), 3,91 (2H, dt, J=6,2, 6,2 Hz), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,52 (1H, t, J=5,7 Hz).
STUFE 2. 2-[4-(2-Amino-5-fluoranilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Fluor-2-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,87 (1H, dd, J=2,7, 10,1 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,72 (1H, dd, J=5,7, 8,6 Hz), 6,63 (1H, ddd, J=2,7, 8,4, 8,4 Hz), 5,30 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,4 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(2-Butyl-6-fluor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpentanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Amino-5-fluoranilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Pentanoylchlorid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,67 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,04-6,95 (1H, m), 6,76 (1H, dd, J=2,6, 8,8 Hz), 4,38 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,33 (2H, t, J=7,7 Hz), 1,81-1,55 (4H, m), 1,42-1,25 (4H, m), 6,91 (3H, t, J=7,3 Hz), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 4. 2-[4-(2-Butyl-6-fluor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Butyl-6-fluor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpentanoat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,67 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,99 (1H, ddd, J=2,4, 9,0, 9,5 Hz), 4,10-3,85 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,7 Hz), 1,84-1,69 (2H, m), 1,41-1,27 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 5. 2-[4-{2-Butyl-6-fluor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Butyl-6-fluor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
MS (EI) m/z 337 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,68 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,04-6,94 (1H, m), 6,77 (1H, dd, J=2,4, 8,6 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,7 Hz), 1,86-1,69 (2H, m), 1,41-1,2 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(2-Butyl-6-fluor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Butyl-6-fluor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,67 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,05-6,95 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J=2,6, 8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,82-1,69 (2H, m), 1,41-1,24 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 7. 2-Butyl-6-fluor-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Butyl-6-fluor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J=4,6, 8,8 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32-7,24 (4H, m), 7,00 (1H, ddd, J=2,4, 8,8, 11,2 Hz), 6,75 (1H, dd, J=2,4, 8,6 Hz), 3,64-3,54 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,74 (2H, d, J=7,5 Hz), 1,80-1,65 (2H, m), 1,40-1,20 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
BEISPIEL 69
2-BUTYL-6-FLUOR-1-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-Butyl-6-fluor-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)benzimidazol (Beispiel 69) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,70-7,57 (3H, m), 7,39 (4H, br), 7,14 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,11-7,02 (1H, m), 8,85 (1H, dd, J=2,4, 9,2 Hz), 3,48-3,34 (2H, m), 3,17 (2H, br), 2,80-2,65 (4H, m), 2,28 (3H, s), 1,72-1,55 (2H, m), 1,35-1,20 (2H, m), 0,80 (3H, t, J=7,1 Hz); IR (KBr) ν_max 3387, 2872, 1601, 1516, 1479, 1400, 1130, 1086 cm^–1.
BEISPIEL 70
2-ETHYL-6-FLUOR-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[4-(6-Fluor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Amino-5-fluoranilino)phenyl]ethanol (Stufe 2 von Beispiel 68) und Propionylchlorid hergestellt.
MS (EI) m/z 340 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,67 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, ddd, J=2,5, 8,8, 9,5 Hz), 6,77 (1H, dd, J=2,5, 8,8 Hz), 4,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,35 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 2. 2-[4-(6-Fluor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Fluor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,67 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, ddd, J=2,5, 8,8, 9,5 Hz), 6,78 (1H, dd, J=2,5, 8,8 Hz), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 3. 6-Fluor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Fluor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 302 (M⁺).
STUFE 4. 2-[4-(6-Fluor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 6-Fluor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol (Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 309 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,68 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,99 (1H, ddd, J=2,5, 8,8, 9,6 Hz), 6,77 (1H, dd, J=2,5, 8,8 Hz), 3,62 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(6-Fluor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Fluor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,68 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,98 (1H, ddd, J=2,4, 8,8, 8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 3,37 (2H, br.s), 3,18 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 2-Ethyl-6-fluor-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Fluor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,7, 4,9 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32-7,23 (4H, m), 7,00 (1H, ddd, J=9,5, 8,7, 2,5 Hz), 6,79-6,69 (2H, m), 3,63-3,53 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 71
5-METHOXY-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[4-(4-Methoxy-2-nitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-Chlor-5-methoxynitrobenzol und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,33 (1H, br.s), 7,63 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,17-7,27 (5H, m), 7,04-7,08 (1H, m), 3,88 (2H, br.s), 3,82 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 2. 2-[4-(2-Amino-4-methoxyanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(4-Methoxy-2-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,59 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,28-6,36 (2H, m), 3,77-3,85 (5H, m), 2,76 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Amino-4-methoxyanilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,40 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,12-7,29 (3H, m), 6,97 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,4 Hz, 8,8 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,05 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27-7,30 (3H, m), 6,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,3 Hz, 8,8 Hz), 3,98 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,86 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-5-methoxy-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,26-7,33 (3H, m), 6,99 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,5 Hz, 8,8 Hz), 3,86 (3H, s), 3,81 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,18 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 6. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl-methylether
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-5-methoxy-1H-benzimidazol (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27-7,32 (3H, m), 6,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,3 Hz, 8,8 Hz), 3,87 (3H, s), 3,61 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,7 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,7 Hz).
STUFE 7. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl-methylether (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,39 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,26-7,30 (3H, m), 6,99 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,3 Hz, 8,7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,07 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 8. 5-Methoxy-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 7) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,74 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,23-7,34 (7H, m), 6,97 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,82 (1H, dd, J=1,8 Hz, 8,7 Hz), 6,67 (1H, br.s), 3,86 (3H, s), 3,57 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 72
5-METHOXY-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 5-Methoxy-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 72) hergestellt.
Schmp. 163-175°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,60 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,34-7,41 (4H, m), 7,12-7,18 (3H, m), 6,97 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,78 (1H, d, J=8,7 Hz), 3,78 (3H, s), 2,66-2,76 (4H, m), 2,50 (2H, br.s), 2,78 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,6 Hz); IR (KBr) ν_max 3363, 2833, 1596, 1404, 1128, 1085, 1026, 950 cm^–1.
BEISPIEL 73
2-[4-(2-ETHYL-5-METHOXY-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYL]ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4 von Beispiel 71) hergestellt.
Schmp. 95-98°C; MS (ESI) m/z 494 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,93 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,23-7,30 (3H, m), 7,16 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,81 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,6 Hz), 4,33 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,84 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,68 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) ν_max 1743, 1596, 1517, 1487, 1444, 1278, 1159, 1074, 813 cm^–1.
BEISPIEL 74
2-ETHYL-6-METHOXY-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[(5-Methoxy-2-nitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-Chlor-4-methoxynitrobenzol und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,74 (1H, br.s), 8,18 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,55 (1H, d, J=2,8 Hz), 6,34 (1H, dd, J=9,5, 2,8 Hz), 3,90 (2H, m), 3,74 (3H, s), 2,90 (3H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 2. 2-[(2-Amino-5-methoxyanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-[(5-Methoxy-2-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,09 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,76-6,73 (2H, m), 6,54 (1H, dd, J=8,6, 2,8 Hz), 3,81 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,71 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(2-Ethyl-6-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[(2-Amino-5-methoxyanilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
MS (EI) m/z 352 (M⁺).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-6-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-6-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,63 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 6,56 (1H, d, J=2,6 Hz), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,75 (3H, s), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(2-Ethyl-6-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-(2-Ethyl-6-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl)ethanol (Stufe 4) hergestellt.
DC Rf = 0,50 (Hexan/Ethylacetat = 1:1).
STUFE 6. 2-[4-(2-Ethyl-6-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-6-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,65 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 6,56 (1H, d, J=2,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,89 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 7. 2-Ethyl-6-methoxy-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-6-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,35-7,23 (6H, m), 6,89 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 6,66 (1H, m), 6,55 (1H, d, J=2,5 Hz), 3,72 (3H, s), 3,59-3,57 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 75
2-ETHYL-6-METHOXY-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-6-methoxy-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 74) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,41-7,35 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,80 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 6,53 (1H, d, J=2,4 Hz), 3,67 (3H, s), 3,15 (2H, m), 2,73-2,62 (4H, m), 1,19 (3H, t, J=7,7 Hz); IR (KBr) ν_max 1595, 1516, 1485, 1454, 1400, 1157, 1128, 1086 cm^–1.
BEISPIEL 76
5-TRIFLUORMETHYL-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[2-Nitro-4-(trifluormethyl)anilino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-Chlor-5-trifluormethylnitrobenzol und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,68 (1H, br.s), 8,50 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J=2,2 Hz, 9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,19-7,26 (3H, m), 3,92 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,3 Hz).
STUFE 2. 2-[2-Amino-4-(trifluormethyl)anilino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[2-Nitro-4-(trifluormethyl)anilino]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,10-7,16 (3H, m), 6,97 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,82 (2H, d, J=8,2 Hz), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 3. 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[2-Amino-4-(trifluormethyl)anilino]phenyl}ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,05 (1H, s), 7,42-7,47 (2H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,13 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,39 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 4. 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,05 (1H, s), 7,49 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 5. 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,05 (1H, s), 7,22-7,48 (5H, m), 7,15 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,62 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 2-{4-[2-Ethyl-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylazid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,05 (1H, s), 7,44 (3H, d, J=8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 5-Trifluormethyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylamin (Stufe 6) hergestellt.
MS (ESI) m/z 533 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,03 (1H, s), 7,80 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,38-7,43 (3H, m), 7,26-7,29 (2H, m), 7,13 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,70 (1H, br.s), 3,57 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 77
5-TRIFLUORMETHYL-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 5-Trifluormethyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 76) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,02 (1H, s), 7,61-7,66 (4H, m), 7,48-7,51 (1H, m), 7,24-7,28 (3H, m), 7,14 (2H, d, J=7,9 Hz), 3,09 (2H, br.s), 2,60-2,83 (4H, m), 2,22 (3H, s), 1,13 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 78
5-ACETYL-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 1-{4-[4-(2-Hydroxyethyl)anilino]-3-nitrophenyl}ethanon
Ein Gemisch aus 2-Chlor-5-acetylnitrobenzol (Oelschlaeger, H.; Schreiber, O., Liebigs Ann. Chem., 1961, 641, 81; 2 g, 10 mmol), 4-Aminophenylethylalkohol (1,64 g, 12 mmol) und NaHCO₃ (1 g, 12 mmol) in DMF (60 ml) wurde 3 h auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser (100 ml) gegeben und mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2N wässriger NaOH (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:1) ergab 1,36 g (45%) von der in der Überschrift genannten Verbindung als orangefarbenes Öl: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,83 (1H, br.s), 8,20 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,94 (1H, dd, J=2,1 Hz, 9,3 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16 (1H, d, J=9,3 Hz), 3,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,57 (3H, s).
STUFE 2. 1-{3-Amino-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]phenyl}ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-{4-[4-(2-Hydroxyethyl)anilino]-3-nitrophenyl}ethanon (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,41 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J=2,0 Hz, 8,2 Hz), 7,11-7,17 (3H, m), 6,94 (2H, d, J=8,2 Hz), 5,72 (1H, br.s), 3,85 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,65 (2H, br.s), 2,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,52 (3H, s).
STUFE 3. 2-4-(5-Acetyl-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl)ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-{3-Amino-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]phenyl}ethanon (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
DC Rf = 0,4 (Hexan/Ethylacetat = 1:1).
STUFE 4. 1-{2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-4-(5-Acetyl-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl)ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,39 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,89 (1H, dd, J=1,2 Hz, 8,6 Hz), 7,48 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,38 (2H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 5. 1-{1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-{2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}ethanon (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,40 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,90 (1H, dd, J=1,2 Hz, 8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,83 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 6. 1-{1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-{1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}ethanon (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,40 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,90 (1H, dd, J=1,5 Hz, 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,67 (3H, s), 1,37 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 7. 1-{1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 1-{1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}ethanon (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,40 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,90 (1H, dd, J=1,7 Hz, 8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 8. 5-Acetyl-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-{1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}ethanon (Stufe 7) hergestellt.
MS (ESI) m/z 505 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,40 (1H, d, J=1,1 Hz), 7,88 (1H, dd, J=1,1 Hz, 8,6 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27-7,31 (4H, m), 7,10 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,74 (1H, br.s), 3,59 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,67 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 79
5-ACETYL-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 5-Acetyl-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 78) hergestellt.
Schmp. 155-160°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,32 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,81 (1H, dd, J=1,6 Hz, 8,6 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,42 (4H, s), 7,12-7,17 (3H, m), 3,18 (2H, br.s), 2,71-2,79 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) ν_max 3373, 1676, 1604, 1519, 1294, 1130, 1085, 885, 813 cm^–1.
BEISPIEL 80
2-ETHYL-5-METHYLSULFONYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-{4-[4-(Methylsulfonyl)-2-nitroanilino]phenyl}ethanol
Ein Gemisch aus 2-Chlor-5-methylsulfonylnitrobenzol (Kavalek, J., et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1971, 36, 209; 2 g, 8,5 mmol), 4-Aminophenylethylalkohol (1,4 g, 10,2 mmol) und Na₂CO₃ (1,4 g, 12,7 mmol) in Ethanol wurde 16 h bei 100°C gerührt. Unlösliche Stoffe wurden durch Filtration entfernt und mit Ethanol (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:4) gereinigt, um 960 mg (34%) von der in der Überschrift genannten Verbindung als gelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,84 (1H, br.s), 8,82 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,79 (1H, dd, J=2,1 Hz, 9,1 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22-7,38 (3H, m), 3,94 (2H, br.s), 3,07 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 2. 2-{4-[2-Amino-4-(methylsulfonyl)anilino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[4-(Methylsulfonyl)-2-nitroanilino]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,31 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,16-7,21 (3H, m), 6,96 (2H, d, J=8,5 Hz), 5,56 (1H, br.s), 3,86 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,76 (2H, br.s), 3,03 (3H, s), 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz).
STUFE 3. 2-{4-[2-Ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Amino-4-(methylsulfonyl)anilino]phenyl}ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
DC Rf = 0,8 (Dichlormethan/Methanol = 10:1).
STUFE 4. 2-{4-[2-Ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,38 (1H, d, J=1,4 Hz), 7,77 (1H, dd, J=1,4 Hz, 8,6 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24-7,32 (2H, m), 7,22 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,01 (t, J=6,6 Hz), 3,08 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,38 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,78 (1H, d, J=1,6 Hz, 8,6 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,84 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,22 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,08 (3H, s), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl-methylsulfon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,38 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,78 (1H, dd, J=1,5 Hz, 8,6 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,64 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,08 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 2-{4-[2-Ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl-methylsulfon (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,38 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J=1,7 Hz, 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21-7,30 (3H, m), 3,03-3,08 (5H, m), 2,89 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 8. 2-Ethyl-5-(methylsulfonyl)-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylamin (Stufe 7) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,37 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,75 (1H, dd, J=1,6 Hz, 8,6 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27-7,32 (4H, m), 7,18 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,70 (1H, br.s), 3,59 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,08 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,35 (4H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 81
2-ETHYL-5-METHYLSULFONYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-5-(methylsulfonyl)-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 80) hergestellt.
Schmp. 171-178°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,08 (1H, br.s), 7,51-7,62 (3H, m), 7,32 (4H, s), 7,16 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,03 (2H, d, J=7,3 Hz), 3,09-3,25 (7H, m), 2,63-2,66 (2H, m), 2,16 (3H, s), 1,13 (3H, t, J=7,3 Hz); IR (KBr) ν_max 3386, 1604, 1519, 1396, 1299, 1128, 1085, 962, 887 cm^–1.
BEISPIEL 82
5-CYANO-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[(4-Cyano-2-nitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 4-Chlor-3-nitrobenzonitril und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,80 (1H, br.s), 8,54 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J=9,1, 2,0 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J=9,1 Hz), 3,94-3,91 (2H, m), 2,93 (2H, t, 7=6,6 Hz), 1,81 (1H, m).
STUFE 2. 2-[(2-Amino-4-cyanoanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-[(4-Cyano-2-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,18-7,10 (3H, m), 7,01-6,95 (4H, m), 6,09 (1H, m), 3,97 (2H, br.s), 3,83-3,82 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,31 (1H, m).
STUFE 3. 2-[4-(5-Cyano-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[(2-Amino-4-cyanoanilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 347 (M⁺).
STUFE 4. 2-[4-(5-Cyano-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Cyano-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,09 (1H, s), 7,50-7,43 (3H, m), 7,32-7,28 (2H, m), 7,15 (1H, d, 3=8,2 Hz), 4,00 (2H, q, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(5-Cyano-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Cyano-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
DC Rf = 0,83 (Dichlormethan/Methanol = 10:1).
STUFE 6. 2-[4-(5-Cyano-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Cyano-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,09 (1H, s), 7,47-7,42 (3H, m), 7,29-7,26 (2H, m), 7,15 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,91 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 5-Cyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Cyano-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,05 (1H, d, J=0,9 Hz), 7,75 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,43-7,40 (3H, m), 7,30-7,26 (4H, m), 7,12 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,74 (1H, m), 3,60-3,58 (2H, m), 2,96 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 83
5-CYANO-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 5-Cyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 82) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,19 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,59 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,54 (1H, dd, J=8,4, 1,5 Hz), 7,41 (4H, s), 7,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,11 (2H, d, J=7,9 Hz), 3,14 (2H, m), 2,78-2,70 (4H, m), 2,26 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,4 Hz).
BEISPIEL 84
2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL-5-CARBOXAMID
STUFE 1. 2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Zu einem Gemisch aus 2-[4-(5-Cyano-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4 von Beispiel 82, 200 mg, 0,68 mmol), DMSO (0,06 ml, 0,82 mmol) und Methanol (10 ml) wurde 30%ige wässrige Wasserstoffperoxidlösung (0,12 ml, 1,0 mmol) und 0,2 M wässrige NaOH (0,06 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 4 h bei 50°C gerührt und anschließend abgekühlt. Das Gemisch wurde in Wasser (50 ml) gegeben und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2N wässriger NaOH (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,23 (1H, d, J=1,1 Hz), 7,96 (1H, br.s), 7,76 (1H, dd, 3=1,1 Hz, 8,4 Hz), 7,42-7,51 (4H, m), 7,25 (1H, br.s), 7,09 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,70 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,24 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 2. 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,17 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,79 (1H, dd, J=1,7 Hz, 8,5 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,5 Hz), 3,83 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 3. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,17 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,78 (1H, dd, J=1,5 Hz, 8,4 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,62 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 4. 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,21 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,79 (1H, dd, J=1,5 Hz, 8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28-7,31 (2H, m), 7,13 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 5. 2-Ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 4) hergestellt.
MS (ESI) m/z 506 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CD₃OD) δ 8,13 (1H, s), 7,65-7,73 (3H, m), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16-7,21 (4H, m), 7,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,31 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,75 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,69 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,21 (3H, s), 1,48 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 85
6-CYANO-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 3-[4-(2-Hydroxyethyl)anilino]-4-nitrobenzonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-Chlor-4-nitrobenzonitril (Tsuji, K., Chem. Pharm. Bull., 1992, 40, 2399) und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
MS (EI) m/z 383 (M⁺).
STUFE 2. 3-[4-(2-Chlorethyl)anilino]-4-nitrobenzonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Hydroxyethyl)anilino]-4-nitrobenzonitril (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,46 (1H, br.s), 8,29 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J=8,8, 1,7 Hz), 3,77 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,13 (2H, t, J=7,2 Hz).
STUFE 3. 4-Amino-3-[4-(2-chlorethyl)anilino]benzonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Chlorethyl)anilino]-4-nitrobenzonitril (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 383 (M⁺).
STUFE 4. 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-6-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 4-Amino-3-[4-(2-chlorethyl)anilino]benzonitril (Stufe 3) und Propionylchlorid hergestellt.
MS (EI) m/z 309 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,82 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,42 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,84 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(6-Cyano-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-6-carbonitril (Stufe 4) hergestellt.
MS (EI) m/z 316 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,83 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,40 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,64 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(6-Cyano-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Cyano-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,11 (2H, br.s), 7,87 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,60-7,53 (5H, m), 3,20-3,02 (4H, m), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 7. 6-Cyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Cyano-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,83 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,4, 1,5 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,75 (1H, br.s), 3,65-3,54 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 86
2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL-6-CARBOXAMID
Zu einer Lösung von 6-Cyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 85, 162 mg, 0,33 mmol) in 2-Methyl-2-propanol (10 ml) wurde pulverisiertes KOH (66 mg, 1,0 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das Reaktionsgemisch verteilt zwischen Dichlormethan (50 ml) und Phosphatpuffer (50 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde extrahiert mit Dichlormethan (50 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde umkristallisiert aus Ethylacetat, um 105 mg (63%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,79 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71-7,63 (2H, m), 7,35-7,25 (4H, m), 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,75 (2H, br.s), 6,55 (1H, br.s), 3,54 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 87
5-[(tert.-BUTYLAMINO)SULFONYL]-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. N-(tert.-Butyl)-4-chlor-3-nitrobenzolsulfonamid
Zu einer gerührten Lösung von tert.-Butylamin (5,1 g, 70 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (17,9 g, 70 mmol) in Dichlormethan (100 ml) bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 min zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde anschließend 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (100 ml) gegeben, die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, um 21,3 g (quant.) der in der Überschrift genannten Verbindung als gelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,38 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,02 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,95 (1H, br.s), 1,28 (9H, s).
STUFE 2. N-(tert.-Butyl)-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-3-nitrobenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-(tert.-Butyl)-4-chlor-3-nitrobenzolsulfonamid (Stufe 1) und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
MS (EI) m/z 393 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,76 (1H, br.s), 8,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J=2,0, 8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,42 (1H, br.s), 3,97-3,88 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,0 Hz), 1,27 (9H, s).
STUFE 3. N-(tert.-Butyl)-4-[4-(2-chlorethyl)anilino]-3-nitrobenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-(tert.-Butyl)-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-3-nitrobenzolsulfonamid (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 411 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,77 (1H, br.s), 8,77 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,77 (1H, dd, J=2,0, 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,46 (1H, br.s), 3,76 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,13 (2H, t, J=6,8 Hz), 1,28 (9H, s).
STUFE 4. 3-Amino-N-(tert.-butyl)-4-[4-(2-chlorethyl)anilino]benzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-(tert.-Butyl)-4-[4-(2-chlorethyl)anilino]-3-nitrobenzolsulfonamid (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,31 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,26 (1H, dd, 3=2,0, 8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,49 (1H, br.s), 4,64 (1H, br.s), 3,77 (2H, br.s), 3,69 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,4 Hz), 1,24 (9H, s).
STUFE 5. N-(tert.-Butyl)-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-sulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-Amino-N-(tert.-butyl)-4-[4-(2-chlorethyl)anilino]benzolsulfonamid (Stufe 4) und Propionylchlorid hergestellt.
MS (EI) m/z 419 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,34 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, 3=8,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,3 Hz), 4,62 (1H, br.s), 3,83 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,24 (9H, s).
STUFE 6. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-N-(tert.-butyl)-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-sulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-(tert.-Butyl)-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-sulfonamid (Stufe 5) hergestellt.
MS (EI) m/z 426 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,33 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,73 (1H, dd, J=2,0, 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,47 (1H, br.s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,03 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,24 (9H, s).
STUFE 7. 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-N-(tert.-butyl)-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-sulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-N-(tert.-butyl)-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-sulfonamid (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,34 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,74 (1H, dd, J=1,9, 8,3 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,3 Hz), 4,88 (1H, br.s), 3,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,23 (9H, s).
STUFE 8. 5-[(tert.-Butylamino)sulfonyl]-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-N-(tert.-butyl)-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-sulfonamid (Stufe 7) hergestellt.
MS (ESI) m/z 598 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,32 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,77-7,69 (3H, m), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33-7,25 (4H, m), 7,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,65 (1H, br.s), 4,59 (1H, s), 3,63-3,53 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,23 (9H, s).
BEISPIEL 88
5-(AMINOSULFONYL)-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
Eine Lösung von 5-[(tert.-Butylamino)sulfonyl]-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 87, 330 mg, 0,55 mmol) in Trifluoressigsäure (10 ml) wurde 2 h auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol (10:1) gereinigt, um 215 mg (73%) der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben: MS (ESI) m/z 542 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,32 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,77-7,69 (3H, m), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33-7,25 (4H, m), 7,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,65 (1H, br.s), 4,59 (1H, s), 3,63-3,53 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,23 (9H, s).
BEISPIEL 89
2-ETHYL-1-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}-5-[(METHYLSULFONYL)AMINO]-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[4-(2,4-Dinitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-Chlor-1,5-dinitrobenzol und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,95 (1H, s), 9,18 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,16 (1H, dd, J=2,7, 9,7 Hz), 7,39 (2H, d, 3=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J=9,5 Hz), 3,93 (2H, dt, J=5,7, 6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,8 Hz), 1,50 (1H, t, J=5,7 Hz).
STUFE 2. 2-[4-(2-Amino-4-nitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 40 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2,4-Dinitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,73-7,67 (2H, m), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,11 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,04 (2H, d, J=8,3 Hz), 5,80 (1H, s), 3,88 (2H, dt, J=5,7, 6,0 Hz), 3,69 (2H, br.s), 2,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,48 (1H, br).
STUFE 3. 2-[4-(2-Ethyl-5-nitro-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Amino-4-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,68 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,13 (1H, dd, J=2,2, 9,0 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,97 Hz), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,15 (3H, q, J=7,5 Hz).
STUFE 4. 2-[4-(5-Amino-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Zu einer gerührten Lösung von 2-[4-(2-Ethyl-5-nitro-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3, 1,12 g, 3,0 mmol) in Ethanol/Wasser (V/V, 2:1, 15 ml) wurde Ammoniumchlorid (80 mg, 1,5 mmol) und Eisenpulver (840 mg, 15 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 4 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (200 ml) aufgelöst, anschließend getrocknet (MgSO₄). Entfernen des Lösungsmittels ergab 0,84 g (83%) der in der Überschrift genannten Verbindung als gelbes Öl: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,10 (1H, d, J=1,8 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,63 (1H, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 4,37 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,05 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,35 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,50 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,7 Hz).
STUFE 5. 2-(4-{2-Ethyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-1H-benzimidazol-1-yl}phenyl)ethylpropionat
Zu einer gerührten Lösung von 2-[4-(5-Amino-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 4, 1,18 g, 3,50 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Methansulfonylchlorid (0,40 ml, 5,25 mmol) und Pyridin (0,42 ml, 5,25 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 6-stündigem Rühren wurde das Gemisch in 10%ige wässrige Zitronensäure (100 ml) gegeben und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (100 ml) basisch gemacht und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um 1,28 g (88%) der in der Überschrift genannten Verbindung als braunen, amorphen Stoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,47 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (1H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,39 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,00 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,7 Hz), 1,42 (3H, t, J=7,7 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{2-Ethyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-1H-benzimidazol-1-yl}phenyl)ethylpropionat (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,63 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, dd, J=2,1, 8,6 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,68 (1H, br), 3,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,98 (3H, s), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. N-{1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,74-6,85 (7H, m), 3,83 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,98 (3H, s), 2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 8. N-{1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-{1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid (Stufe 7) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,64 (1H, br), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J=1,8, 8,8 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,81 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,98 (3H, s), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 9. N-{1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-{1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid (Stufe 8) hergestellt.
MS (EI) m/z 358 (M⁺).
STUFE 10. N-{1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-{1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid (Stufe 9) hergestellt.
MS (ESI) m/z 556 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,49 (1H, s), 7,76 (2H, d, J=7,1 Hz), 7,51 (1H, br), 7,42-7,34 (6H, m), 7,07 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,53 (1H, br), 3,40-3,33 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,81-2,66 (4H, m), 2,33 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) ν_max 1697, 1684, 1508, 1458, 1148 cm^–1.
BEISPIEL 90
2-ETHYL-5-HYDROXY-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 1-[4-(2-Bromethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-ol
Ein Gemisch von 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-5-methoxy-1H-benzimidazol (Stufe 5 von Beispiel 71, 600 mg, 1,9 mmol) in 48%iger Bromwasserstoffsäure (60 ml) wurde 6 h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 2N wässriger NaOH neutralisiert und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, um 890 mg (quant.) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,64 (4H, s), 7,16 (2H, m), 6,97-7,01 (1H, m), 3,86 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,30 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,92 (2H, q, J=7,8 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,8 Hz).
STUFE 2. 1-[4-(2-Bromethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl-tert.-butyl(dimethyl)silylether
Ein Gemisch von 1-[4-(2-Bromethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-ol (Stufe 1, 200 mg, 0,58 mmol), tert.-Butyldimethylsilylchlorid (100 mg, 0,7 mmol) und Imidazol (47 mg, 1,45 mmol) in DMF (5 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (50 ml) gegeben und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:1) gereinigt, um 119 mg (45%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,72 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J=2,3 Hz, 8,6 Hz), 3,45 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,56 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,79 (9H, s), 0,05 (6H, s).
STUFE 3. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl-tert.-butyl(dimethyl)silylether
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Bromethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl-tert.-butyl(dimethyl)silylether (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,02-7,12 (3H, m), 6,70 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,50-6,54 (1H, m), 3,39 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,55 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,13 (3H, t, J=7,6 Hz), 0,79 (9H, s), 0,00 (6H, s).
STUFE 4. 2-[4-(5-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl-tert.-butyl(dimethyl)silylether (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,18 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,02-7,08 (3H, m), 6,72 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,6 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,66 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,55 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,13 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,79 (9H, s), 0,00 (6H, s).
STUFE 5. 5-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,53 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,02-7,13 (7H, m), 6,70 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,6 Hz), 6,46 (1H, br.s), 3,37 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,71 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,53 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,18 (3H, s), 1,11 (3H, t, J=7,6 Hz), 0,79 (9H, s), 0,00 (6H, s).
STUFE 6. 2-Ethyl-5-hydroxy-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Zu einer Lösung von 5-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Stufe 5, 78 mg, 0,13 mmol) in THF (5 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M Lösung in THF, 0,16 ml, 0,16 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde 2,5 h bei 0°C gerührt und anschließend konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (30 ml) aufgelöst und mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol (Gradientenelution von 20:1 bis 10:1) gereinigt, um 57 mg (92%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen, amorphen Stoff zu ergeben: MS (ESI) m/z 479 (M + H)⁺; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,76 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,35-7,39 (6H, m), 6,96 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,65 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,51 (1H, br.s), 3,17 (2H, br.s), 2,76 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,67 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,34 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 91
2-ETHYL-4,5-DIMETHYL-1-(4{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[(3,4-Dimethyl-2-nitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 45 beschriebenen Verfahren aus 3,4-Dimethyl-2-nitroanilin und 4-Bromphenylethylethanol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,09 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,89-3,81 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,27 (3H, s), 2,25 (3H, s).
STUFE 2. 2-[(2-Amino-3,4-dimethylanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-[(3,4-Dimethyl-2-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,02 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,86 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,62-6,58 (3H, m), 5,09 (1H, br.s), 3,77 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,27 (3H, s), 2,11 (3H, s).
STUFE 3. 2-[4-(2-Ethyl-4,5-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[(2-Amino-3,4-dimethylanilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
MS (EI) m/z 350 (M⁺).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-4,5-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-4,5-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,98 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,63 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(2-Ethyl-4,5-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-4,5-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,2 Hz), 3,61 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,63 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(2-Ethyl-4,5-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-4,5-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,2 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,92-2,79 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 2-Ethyl-4,5-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-4,5-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,76 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,19 (6H, m), 7,00 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,65 (1H, m), 3,56-3,54 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,59 (3H, s), 2,38 (6H, s), 1,22 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 92
2-ETHYL-4,5-DIMETHYL-1-(4{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-4,5-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 91) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39-7,30 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,77 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,13 (2H, m), 2,74-2,67 (4H, m), 2,48 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,19 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) ν_max 1599, 1516, 1425, 1227, 1128, 1086 cm^–1.
BEISPIEL 93
4,6-DIMETHYL-2-ETHYL-3-(4{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[4-(3,5-Dimethyl-2-nitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 4,6-Dimethyl-2-fluornitrobenzol und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,08 (1H, br.s), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,51 (1H, s), 3,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,47 (3H, s), 2,22 (3H, s).
STUFE 2. 2-[4-(2-Amino-3,5-dimethylanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(3,5-Dimethyl-2-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 6,97-7,04 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,74 (1H, s), 6,59-6,67 (1H, s), 5,15 (1H, br.s), 3,76 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,18 (3H, s), 2,17 (3H, s).
STUFE 3. 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Amino-3,5-dimethylanilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
DC Rf = 0,7 (Hexan/Ethylacetat = 1:1).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Amino-3,5-dimethylanilino)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,90 (1H, s), 6,71 (1H, s), 3,98 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,99 (2H, t, 3=6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,65 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,90 (1H, s), 6,71 (1H, s), 3,81 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,7 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 6,69 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,01 (2H, d, J=7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 7. 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,40 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,89 (1H, s), 6,71 (1H, s), 3,07 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,77-2,89 (4H, m), 2,67 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 8. 2-Ethyl-4,6-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 7) hergestellt.
Schmp. 108-112°C; MS (ESI) m/z 491 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,18-7,29 (6H, m), 6,89 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,62 (1H, br.s), 3,51 (2H, br.s), 2,86 (2H, br.s), 2,76 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,63 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,4 Hz).
BEISPIEL 94
2-ETHYL-5,6-DIMETHYL-1-(4{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[(4,5-Dimethyl-2-nitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 45 beschriebenen Verfahren aus 4,5-Dimethyl-2-nitroanilin und 4-Bromphenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,39 (1H, br.s), 7,96 (1H, s), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,01 (1H, s), 3,91 (2H, q, J=6,4 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,20 (3H, s), 2,19 (3H, s).
STUFE 2. 2-[(2-Amino-4,5-dimethylanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-[(4,5-Dimethyl-2-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,04 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,86 (1H, s), 6,64 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,61 (1H, s), 3,79 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,19 (3H, s), 2,12 (3H, s).
STUFE 3. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[(2-Amino-4,5-dimethylanilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
MS (EI) m/z 350 (M⁺).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,52 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,87 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
DC Rf = 0,70 (Hexan/Ethylacetat = 1:1).
STUFE 6. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,53 (1H, s), 7,40 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,87 (1H, s), 3,17 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 7. 2-Ethyl-5,6-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,79 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,48 (1H, s), 7,29-7,15 (6H, m), 6,86 (1H, s), 6,60 (1H, br.s), 3,57-3,55 (2H, m), 2,91-2,89 (2H, m), 2,70 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 95
2-ETHYL-5,6-DIMETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-5,6-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino)ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 94) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,60 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,39-7,32 (5H, m), 7,13 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,86 (1H, s), 3,16 (2H, m), 2,73-2,64 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) ν_max 1599, 1516, 1468, 1404, 1283, 1236, 1130, 1086 cm^–1.
BEISPIEL 96
5,6-DICHLOR-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[4-(4,5-Dichlor-2-nitroanilino)phenyl)ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2,4,5-Trichlornitrobenzol und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
MS (EI) m/z 327 (M⁺).
STUFE 2. 2-[4-(2-Amino-4,5-dichloranilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(4,5-Dichlor-2-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,16 (1H, s), 7,11 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,87 (1H, s), 6,74 (2H, d, J=8,0 Hz), 5,10 (1H, br.s), 3,90-3,60 (2H, m), 2,79 (2H, t, J=7,0 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Amino-4,5-dichloranilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
MS (EI) m/z 390 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,84 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,16 (1H, s), 4,37 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,16 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 4. 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,84 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,18 (1H, s), 4,10-3,94 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
MS (EI) m/z 359 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,85 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,17 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,84 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, s), 3,14 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,97 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,10 (2H, br.s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 5,6-Dichlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,01 (1H, s), 7,70 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,36-7,29 (3H, m), 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,81 (1H, br.s), 3,57-3,46 (2H, m), 3,06-2,88 (4H, m), 2,38 (3H, s), 1,43 (3H, t, J=6,9 Hz).
BEISPIEL 97
2-[4-(5,6-DICHLOR-2-ETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYL]ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4 von Beispiel 96) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,85 (1H, s), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, s), 4,72 (1H, br.s), 4,38 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 98
5,6-DICHLOR-2-ETHYL-1-(4-{2-[HYDROXY({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 1-[4-(2-{(tert.-Butoxycarbonyl)[(tert.-butoxycarbonyl)oxy)amino}ethyl)phenyl]-5,6-dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol
Zu einem gerührten Gemisch von 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Beispiel 96, 100 mg, 0,3 mmol), N,O-Bis-tert.-butoxycarbonylhydroxylamin (Baillie, L.C.; Batsanov, A.; Bearder, J.R.; Whiting, D.A., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 20, 3471; 140 mg, 0,6 mmol) und Triphenylphosphin (158 mg, 0,6 mmol) in THF (10 ml) wurde Diethylazodicarboxylat (DEAD) (0,1 ml, 0,6 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:1) gereinigt, um 174 mg (quant.) der in der Überschrift genannten Verbindung als gelben, amorphen Stoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,84 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, s), 3,92 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,56 (9H, s), 1,46 (9H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 2. N-{2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethyl}hydroxylamin
Ein Gemisch aus 1-[4-(2-{(tert.-Butoxycarbonyl)[(tert.-butoxycarbonyl)oxy]amino}ethyl)phenyl]-5,6-dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol (Stufe 1, 174 mg, 0,3 mmol) und 2N Salzsäure (3 ml) in Ethylacetat (20 ml) wurde 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (100 ml) gegeben, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, um 162 mg (quant.) der in der Überschrift genannten Verbindung als gelbes Öl zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 10,35 (2H, br.s), 7,89 (1H, s), 7,46-7,50 (2H, m), 7,29 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,17 (1H, s), 3,37 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,12 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,34 (3H, m).
STUFE 3. 5,6-Dichlor-2-ethyl-1-(4-{2-[hydroxy({[(4-methylphenyl)sulfonyl)amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die Reaktion wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-{2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethyl}hydroxylamin (Stufe 2) ausgeführt.
MS (ESI) m/z 547 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,79 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,34-7,45 (2H, m), 7,13-7,18 (4H, m), 3,85 (1H, br.s), 3,05 (2H, br.s), 2,66-2,80 (4H, m), 2,38 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) ν_max 1654, 1517, 1452, 1164, 1095, 869 cm^–1.
BEISPIEL 99
5,6-DICHLOR-2-ETHYL-1-(4-{cis-3-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]CYCLOBUTYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. trans-3-Phenylcyclobutylbenzoat
Zu einer gerührten Lösung von cis-3-Phenylcyclobutanol (Eckehard, V.D., et al., Chem. Ber., 1993, 126, 2759; 4,6 g, 30,2 mmol), Triphenylphosphin (3,3 g, 59,1 mmol) und Benzoesäure (7,6 mg, 62,3 mmol) wurde Diethylazodicarboxylat (DEAD) (10,9 g, 62,3 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 40 min bei Raumtemperatur gerührt, und das Gemisch wurde anschließend konzentriert. Der Rückstand wurde in Diethylether (100 ml) aufgelöst und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml), Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (10:1) ergab 6,52 g (86%) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellgelbes Öl: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,71-7,20 (10H, m), 5,49-5,41 (1H, m), 3,82-3,72 (1H, m), 2,78-2,64 (4H, m).
STUFE 2. trans-3-Phenylcyclobutanol
Zu einer Lösung von trans-3-Phenylcyclobutylbenzoat (Stufe 1, 6,5 g, 26,0 mmol) in Methanol (100 ml) wurde 4N wässriges LiOH (20 ml, 80 mmol) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) aufgelöst und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (5:1) ergab 3,65 g (93%) der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses Öl: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,34-7,16 (5H, m), 4,60-4,51 (1H, m), 3,69-3,59 (1H, m), 2,55-2,37 (4H, m).
STUFE 3. trans-3-(4-Nitrophenyl)cyclobutanol
Zu einem Gemisch aus Salpetersäure (rauchend, 2,3 ml) und Essigsäureanhydrid (25 ml) wurde tropfenweise ein Gemisch von trans-3-Phenylcyclobutanol (Stufe 2, 3,7 g, 24,6 mmol) und Schwefelsäure in Essigsäureanhydrid (25 ml) bei –23°C zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde in einem Eisbad 1,5 h gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser (200 ml) gegeben und mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der ölige Rückstand wurde in Methanol (100 ml) aufgelöst, und 4N wässriges LiOH (50 ml) wurde zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, anschließend konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) aufgelöst und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (2:1) ergab 2,7 g (56%) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellgelbes Öl: MS (EI) m/z 193 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,62-4,52 (1H, m), 3,81-3,71 (1H, m), 2,54-2,45 (4H, m).
STUFE 4. trans-3-(4-Aminophenyl)cyclobutanol
Zu einer gerührten Lösung von trans-3-(4-Nitrophenyl)cyclobutanol (Stufe 3, 1,0 g, 4,9 mmol) in Methanol (20 ml) wurde 10% Pd-C (50 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde 2,5 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Der Palladiumkatalysator wurde durch Filtrieren entfernt und mit Methanol (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 0,9 g (quant.) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben: MS (EI) m/z 163 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,03 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,66 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,56-4,47 (1H, m), 3,58-3,48 (3H, m), 2,48-2,31 (2H, m), 1,73 (1H, d, J=5,1 Hz).
STUFE 5. trans-3-[4-(4,5-Dichlor-2-nitroanilino)phenyl]cyclobutanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2,4,5-Trichlornitrobenzol und trans-3-(4-Aminophenyl)cyclobutanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,40 (1H, br.s), 8,27 (1H, s), 7,33 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,19 (1H, s), 4,63-4,55 (1H, m), 3,73-3,63 (1H, m), 2,57-2,43 (4H, m). MS (EI) m/z 352 (M⁺).
STUFE 6. trans-3-[4-(2-Amino-4,5-dichloranilino)phenyl]cyclobutanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 6 beschriebenen Verfahren aus trans-3-[4-(4,5-Dichlor-2-nitroanilino)phenyl]cyclobutanol (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,16 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,86 (1H, s), 6,75 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,08 (1H, br.s), 4,58-4,49 (1H, m), 3,77 (2H, br.s), 3,62-3,52 (1H, m), 2,50-2,34 (4H, m).
STUFE 7. trans-3-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]cyclobutylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus trans-3-[4-(2-Amino-4,5-dichloranilino)phenyl]cyclobutanol (Stufe 6) und Propionylchlorid hergestellt.
DC Rf = 0,56 (Ethylacetat/Hexan = 1:1).
STUFE 8. trans-3-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]cyclobutanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus trans-3-[4-(2-Amino-4,5-dichloranilino)phenyl]cyclobutylpropionat (Stufe 7) hergestellt.
MS (EI) m/z 360 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,85 (1H, br.s), 7,45 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,18 (1H, br.s), 4,65-4,55 (1H, m), 3,83-3,73 (1H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,63-2,48 (4H, m), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 9. cis-3-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]cyclobutylazid
Zu einer gerührten Lösung von trans-3-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]cyclobutanol (Stufe 8, 572 mg, 1,6 mmol), Triphenylphosphin (623 mg, 2,4 mmol) und Diphenylphosphorylazid (DPPA) (655 mg, 2,4 mmol) in THF (8 ml) wurde Diethylazodicarboxylat (415 mg, 2,4 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (2:1) ergab 506 mg (83%) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblosen Feststoff: MS (EI) m/z 385 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,84 (1H, br.s), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (1H, br.s), 3,98-3,88 (1H, m), 3,37-3,25 (1H, m), 2,89-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,34-2,23 (2H, m), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 10. cis-3-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]cyclobutylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus cis-3-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]cyclobutylazid (Stufe 9) hergestellt.
MS (EI) m/z 359 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,84 (1H, br.s), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, br.s), 3,55-3,43 (1H, m), 3,24-3,12 (1H, m), 2,87-2,73 (4H, m), 1,91-1,80 (2H, m), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 11. 5,6-Dichlor-2-ethyl-1-(4-{cis-3-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]cyclobutyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus cis-3-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]cyclobutylamin (Stufe 10) hergestellt.
MS (ESI) m/z 557 (M+H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,85 (1H, br.s), 7,79 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, br.s), 4,35-4,26 (1H, m), 3,35-3,25 (1H, m), 2,93-2,83 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,46 (3H, s), 2,19-2,07 (2H, m), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 100
5,6-DICHLOR-1-(4-{1,1-DIMETHYL-2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[4-(4,5-Dichlor-2-nitroanilino)phenyl]-2-methylpropannitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2,4,5-Trichlornitroanilin und 2-(4-Aminophenyl)-2-methylpropannitril (Axton, C.A., et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 17, 2203) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,38 (1H, br), 8,31 (1H, s), 7,54 (2H, d, J=8,58 Hz), 7,30-7,22 (3H, m), 1,75 (6H, s).
STUFE 2. 2-[4-(2-Amino-4,5-dichloranilino)phenyl]-2-methylpropannitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(4,5-Dichlor-2-nitroanilino)phenyl]-2-methylpropannitril (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,41 (1H, s), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,09 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,22 (2H, s), 1,62 (6H, s).
STUFE 3. 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]-2-methylpropannitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Amino-4,5-dichloranilino)phenyl]-2-methylpropannitril (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,91 (1H, s), 7,78 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,89 (6H, s), 1,42 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 4. 5,6-Dichlor-1-(4-{1,1-dimethyl-2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-1H-benzimidazol
Ein Gemisch aus 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]-2-methylpropannitril (Stufe 3, 102 mg, 0,28 mmol), PtO₂ (eine Portion), Chloroform (0,5 ml) in Ethanol (15 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre (4,5 kg/cm²) bei Raumtemperatur gerührt. Nach 8 h wurde das Gemisch durch eine Celite-Schicht filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurde p-Toluolsulfonylisocyanat (0,3 ml, 1,96 mmol) und Triethylamin (0,3 ml, 2,1 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 0,5 h wurde das Gemisch konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) aufgelöst und mit 10%iger wässriger Zitronensäure (50 ml), Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Ethylacetat/Hexan = 2:1) gereinigt, um 62 mg (37%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,83 (1H, s), 7,67 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,55 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,38-7,22 (4H, m), 7,18 (1H, s), 3,45 (1H, br), 2,76 (2H, q, J=8,4 Hz), 2,34 (3H, s), 1,37 (6H, s), 1,31 (3H, t, J=8,2 Hz).
BEISPIEL 101
STUFE 1. Ethyl-[4-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)phenyl]acetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus Ethyl-2,4,5-trichlornitrobenzol und 4-Aminophenylacetat hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,41 (1H, s), 8,32 (1H, s), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (1H, s), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,19 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,66 (2H, s), 1,29 (3H, t, J=7,1 Hz).
STUFE 2. Ethyl-[4-(2-amino-4,5-dichloranilino)phenyl]acetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus Ethyl-[4-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)phenyl]acetat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,16 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,86 (1H, s), 6,72 (2H, d, J=7,1 Hz), 5,12 (1H, br.s), 4,15 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,79 (2H, br), 3,54 (2H, s), 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz).
STUFE 3. Ethyl-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]acetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus Ethyl-[4-(2-amino-4,5-dichloranilino)phenyl]acetat (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,84 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,22 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,75 (2H, s), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz).
STUFE 4. [4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]essigsäure
Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]acetat (Stufe 3, 1,30 g, 3,4 mmol) in Methanol wurde 2N wässrige NaOH (3,4 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 1 h wurde das Gemisch konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser (200 ml) verdünnt, und das Gemisch wurde mit Diethylether (100 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat/THF (V/V, 1:1, 300 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (200 ml), Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 1,02 g (86%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißes Pulver: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,94 (1H, s), 7,56-7,45 (4H, m), 7,26 (1H, s), 3,72 (2H, s), 2,72 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,22 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]acetamid
Ein Gemisch von [4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]essigsäure (Stufe 4, 0,81 g, 2,3 mmol) und Thionylchlorid (10 ml) wurde 0,5 h gerührt und konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Ammoniumhydroxid (28% NH₃ in Wasser, 50 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat/THF (V/V, 1:1, 200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol (20:1) gereinigt, um 349 mg (44%) der in der Überschrift genannten Verbin dung als gelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,93 (1H, s), 7,58 (1H, br), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (1H, s), 7,00 (1H, br), 3,51 (2H, s), 2,71 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]-N-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)acetamid
Ein Gemisch von 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]acetamid (Stufe 5, 105 mg, 0,30 mmol), p-Toluolsulfonylisocyanat (0,07 ml, 0,45 mmol), Toluol (10 ml) und THF (5 ml) wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 6 h wurden weitere 0,1 ml p-Toluolsulfonylisocyanat zugegeben, und das Gemisch wurde 3 h erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch präparative DC (Ethylacetat) gereinigt, um 150 mg (92%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung als farblosen, amorphen Feststoff zu ergeben:
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,78 (1H, s), 7,95 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,84 (1H, s), 7,54 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,78 (2H, s), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,35 (3H, t, 7,5 Hz).
BEISPIEL 102
5,6-DICHLOR-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[4-(5,6-Dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylformiat
Ein Gemisch von 2-[(4,5-Dichlor-2-anilino)phenyl]ethanol (450 mg, 1,42 mmol) und Ameisensäure (7 ml) wurde 4 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 2N wässriger NaOH basisch gemacht und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), um 480 mg (quant.) der in der Überschrift genannten Verbindung als braunes Öl zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,49-7,41 (4H, m), 4,47 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,10 (2H, t, J=6,8 Hz).
STUFE 2. 2-[4-(5,6-Dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5,6-Dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylformiat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,08 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,49-7,40 (4H, m), 3,97 (2H, q, J=6,4 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(5,6-Dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5,6-Dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 332 (M⁺).
STUFE 4. 2-[4-(5,6-Dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5,6-Dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,09 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,45-7,38 (4H, m), 3,06 (2H, m), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 5. 5,6-Dichlor-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5,6-Dichlor-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,11 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,58 (1H, s), 7,38 (4H, s), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,72 (1H, m), 3,56 (2H, q, J=6,9 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,38 (3H, s).
BEISPIEL 103
5,6-DICHLOR-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 5,6-Dichlor-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 102) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,55 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,50-7,44 (4H, m), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,02 (2H, m), 2,61 (2H, m), 2,16 (3H, s); IR (KBr) ν_max 1601, 1516, 1487, 1450, 1128, 1084 cm^–1.
BEISPIEL 104
6-CHLOR-5-TRIFLUORMETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[(5-Chlor-4-trifluormethyl-2-nitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2,4-Dichlor-5-trifluormethylnitrobenzol und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,69 (1H, br.s), 8,58 (1H, s), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,93 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz).
STUFE 2. 2-[(2-Amino-5-chlor-4-trifluormethylanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-[(5-Chlor-4-trifluormethyl-2-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,17-7,15 (3H, m), 7,05 (1H, s), 6,92-6,88 (2H, m), 5,48 (1H, br.s), 3,85 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,83 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[(2-Amino-5-chlor-4-trifluormethylanilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
MS (EI) 424 (M⁺).
STUFE 4. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,11 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 4,03-3,98 (2H, m), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,11 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,11 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29-7,26 (2H, m), 7,23 (1H, s), 3,11 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,92 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 7. 2-Ethyl-6-chlor-5-trifluormethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,09 (1H, s), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,26 (4H, m), 7,18 (1H, s), 6,76 (1H, m), 3,59 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 105
6-CHLOR-5-TRIFLUORMETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-6-chlor-5-trifluormethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl)amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 104) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,15 (1H, s), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,46-7,39 (4H, m), 7,33 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,15 (2H, m), 2,78-2,71 (4H, m), 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) ν_max 1601, 1518, 1431, 1398, 1348, 1306, 1128, 1084 cm^–1.
BEISPIEL 106
4-(6-CHLOR-2-ETHYL-5-TRIFLUORMETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4 von Beispiel 104) hergestellt.
Schmp. 170-173°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,12 (1H, s), 7,94-7,91 (2H, m), 7,41-7,24 (6H, m), 7,19 (1H, s), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz); IR (KBr) ν_max 1746, 1518, 1342, 1232, 1159, 1132, 1086 cm^–1.
BEISPIEL 107
4-(6-CHLOR-2-ETHYL-5-TRIFLUORMETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Beispiel 106) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,15 (1H, s), 7,59 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,47 (4H, s), 7,34 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,1 Hz), 3,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,28 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,4 Hz).
BEISPIEL 108
5-CHLOR-6-METHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[(4-Chlor-5-methyl-2-nitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2,5-Dichlor-4-methylnitrobenzol und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,40 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,05 (1H, s), 3,93-3,91 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,29 (3H, s).
STUFE 2. 2-[(2-Amino-4-chlor-5-methylanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-[(4-Chlor-5-methyl-2-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,06 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,93 (1H, s), 6,79 (1H, s), 6,67 (2H, d, J=8,6 Hz), 3,80 (2H, d, J=6,4 Hz), 2,77 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,21 (3H, s).
STUFE 3. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[(2-Amino-4-chlor-5-methylanilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
MS (EI) m/z 370 (M⁺).
STUFE 4. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,74 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 3,10 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 7. 2-Ethyl-5-chlor-6-methyl-1-(4-{2-[([[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,75-7,72 (3H, m), 7,38-7,23 (6H, m), 6,91 (1H, s), 6,73-6,69 (1H, m), 3,62-3,55 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 109
5-CHLOR-6-METHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-5-chlor-6-methyl-1-(4-{2-[([[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 108) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,68 (1H, s), 7,60 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,41-7,35 (4H, m), 7,13 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,05 (1H, s), 3,17-3,15 (2H, m), 2,75-2,65 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) ν_max 1599, 1516, 1456, 1402, 1128, 1084, 1001 cm^–1.
BEISPIEL 110
6-CHLOR-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-5-[(METHYLSULFONYL)AMINO]-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-[4-(5-Chlor-2,4-dinitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2,4-Dichlor-1,5-dinitrobenzol und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,81 (1H, br.s), 9,07 (1H, s), 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 3,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 2. 2-[4-(2-Amino-5-chlor-4-nitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 40 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Chlor-2,4-dinitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,54 (1H, s), 7,24 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,11 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,76 (1H, br.s), 3,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,65 (2H, br.s), 2,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,28 (1H, s).
STUFE 3. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-nitro-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Amino-5-chlor-4-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
DC Rf = 0,8 (Hexan/Ethylacetat = 1:2).
STUFE 4. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-nitro-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Amino-5-chlor-4-nitroanilino)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,34 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,19 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,62 (1H, s), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 5. 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-5-nitro-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-nitro-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,34 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,84 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 6. 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-ylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 89 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-5-nitro-1H-benzimidazol (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (1H, s), 7,02 (1H, s), 3,96 (2H, br.s), 3,81 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 7. N-{6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 40 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-ylamin (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,70 (1H, s), 7,55 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,50 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,13 (1H, s), 3,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,16 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,97 (3H, s), 2,71 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 8. N-{1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-{6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid (Stufe 7) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, s), 6,78 (1H, s), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,98-3,05 (5H, m), 2,77 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 9. N-{1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus N-{1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid (Stufe 8) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,03 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, s), 3,33 (2H, br.s), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,96 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 10. 6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-5-[(methylsulfonyl)amino]-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-{1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid (Stufe 9) hergestellt.
Schmp. 101-123°C; MS (ESI) m/z 590 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,04 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25-7,33 (4H, m), 7,16 (1H, s), 6,68 (1H, br.s), 3,58 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,93-2,98 (5H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,45 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) ν_max 1654, 1517, 1467, 1336, 1151, 1089, 972 cm^–1.
BEISPIEL 111
6-CHLOR-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL-5-CARBOXAMID
STUFE 1. 2-Chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-5-nitrobenzonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2,4-Dichlor-5-nitrobenzonitril (Grivsky, E. M.; Hitchings, G. H., Ind. Chim. Belge., 1974, 39, 490) und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,81 (1H, br.s), 8,56 (1H, s), 7,39 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,15 (1H, s), 3,93 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,2 Hz), 1,62 (1H, br.s).
STUFE 2. 5-Amino-2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]benzonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-Chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-5-nitrobenzonitril (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,23 (4H, d, J=8,3 Hz), 6,99-7,33 (2H, m), 3,88 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,56 (1H, br.s), 2,87 (2H, t, J=6,1 Hz).
STUFE 3. 2-(4-(6-Chlor-5-cyano-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 5-Amino-2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]benzonitril (Stufe 2) und Propionylchlorid hergestellt.
DC Rf = 0,5 (Hexan/Ethylacetat = 1:2).
STUFE 4. 6-Chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Chlor-5-cyano-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,04 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 5. 6-Chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Zu einem Gemisch von 6-Chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-carbonitril (Stufe 4, 2,4 g, 7,4 mmol), DMSO (0,7 ml, 8,8 mmol) und Methanol (100 ml) wurden 30%iges wässriges Wasserstoffperoxid (1,3 ml, 11 mmol) und 0,2 M wässrige NaOH (0,7 ml, 0,14 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h auf 50°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt. Die Niederschläge wurden mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um 1,9 g (76%) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellrosafarbenen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,69 (1H, br.s), 7,61 (1H, s), 7,33-7,40 (4H, m), 6,95 (1H, s), 4,64 (1H, br.s), 3,59 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,62 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,11 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 6. 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,71 (1H, br.s), 7,62 (1H, s), 7,36-7,47 (5H, m), 6,95 (1H, s), 3,85 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,06 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,63 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,11 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,80 (1H, br.s), 7,71 (1H, s), 7,46-7,57 (5H, m), 7,04 (1H, s), 3,65 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 8. 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 7) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,80 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,39-7,50 (5H, m), 7,08 (1H, s), 2,49-2,89 (6H, m), 1,21 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 9. 6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 8) hergestellt.
Schmp. 152-163°C; MS (ESI) m/z 540 (M + H)⁺; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,81 (1H, br.s), 7,72-7,75 (3H, m), 7,51 (1H, br.s), 7,33-7,44 (6H, m), 7,06 (1H, s), 3,26 (2H, br.s), 2,68-2,80 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) ν_max 3395, 1664, 1519, 1396, 1161, 1089, 991 cm^–1.
BEISPIEL 112
6-CHLOR-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[{4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL-5-CARBONSÄURE
Ein Gemisch aus 6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Beispiel 111, 140 mg, 0,26 mmol) und KOH (63 mg, 0,8 mmol) in Methanol (10 ml) wurde 1 Tag bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegeben, mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol (10:1) gereinigt, um 36 mg (25%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben: Schmp. 145-150°C; MS (ESI) m/z 541 (M + H)⁺; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,10 (1H, s), 7,76 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,36-7,47 (6H, m), 7,10 (1H, s), 3,28 (2H, m), 2,69-2,81 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) ν_max 3450, 1701, 1517, 1340, 1163, 1091, 900 cm^–1.
BEISPIEL 113
N-[6-CHLOR-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL-5-YL)ACETAMID
STUFE 1. N-{6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}acetamid
Zu einer Lösung aus 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl-amin (Stufe 6 von Beispiel 110, 100 mg, 0,3 mmol) in Pyridin (7 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C tropfenweise Acetylchlorid (0,03 ml, 0,33 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (20 ml) gegeben und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2N wässriger NaOH (30 ml), Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:3) gereinigt, um 110 mg (98%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,66 (1H, s), 7,56 (1H, br.s), 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,26 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 2. N-{1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}acetamid
ie in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-{6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}acetamid (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,66 (1H, s), 7,55 (1H, br.s), 7,45 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,11 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,26 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 3. N-{1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}acetamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus N-{1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}acetamid (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,66 (1H, s), 7,55 (1H, br.s), 7,42 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,27-7,29 (2H, m), 7,12 (1H, s), 3,08 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,26 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 4. N-[6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-yl]acetamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-{1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}acetamid (Stufe 3) hergestellt.
Schmp. 125-133°C; MS (ESI) m/z 554 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,64 (1H, s), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,55 (1H, br.s), 7,25-7,39 (1H, s), 7,08 (1H, s), 3,53-3,61 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,41 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) ν_max 3390, 1676, 1517, 1240, 1161, 1089, 1018, 972 cm^–1.
BEISPIEL 114
6-ETHYL-5-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-5H-[1,3]DIOXOLO[4,5-f]BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2-{4-[(6-Nitro-1,3-benzodioxol-5-yl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 45 beschriebenen Verfahren aus 5-Amino-6-nitro-1,3-benzodioxol und 4-Bromphenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 10,07 (1H, br.s), 7,62 (1H, s), 7,29 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,58 (1H, s), 5,98 (2H, s), 3,90 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,6 H_z).
STUFE 2. 2-{4-[(6-Amino-1,3-benzodioxol-5-yl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(6-Nitro-1,3-benzodioxol-5-yl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,26 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,60 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,39 (1H, s), 5,87 (2H, s), 4,96 (1H, br.s), 3,80 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,64 (2H, br.s), 2,76 (2H, t, J=6,4 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(6-Ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(6-Amino-1,3-benzodioxol-5-yl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 2) und Propionylalkohol hergestellt.
DC Rf = 0,5 (Hexan/Ethylacetat = 1:2).
STUFE 4. 2-[4-(6-Ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(6-Amino-1,3-benzodioxol-5-yl)amino]phenyl}ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 6,53 (1H, s), 5,94 (2H, s), 3,98 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 5. 5-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-6-ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,19 (1H, s), 6,54 (1H, s), 5,94 (2H, s), 3,81 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(6-Ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 5-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-6-ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,19 (1H, s), 6,53 (1H, s), 5,93 (2H, s), 3,60 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 2-[4-(6-Ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,40 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22-7,28 (2H, m), 7,19 (1H, s), 6,54 (1H, s), 5,93 (2H, s), 3,05 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 8. 6-Ethyl-5-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 7) hergestellt.
MS (ESI) m/z 507 (M + H)⁺; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,75 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,35-7,37 (6H, m), 7,16 (1H, s), 6,55 (1H, s), 5,97 (2H, s), 2,76 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,65 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,50 (2H, br.s), 2,34 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 115
6-ETHYL-5-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-5H-[1,3]DIOXOLO[4,5-f]BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 6-Ethyl-5-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol (Beispiel 114) hergestellt.
Schmp. 140-155°C; IR (KBr) ν_max 3384, 2873, 1600, 1519, 1460, 1155, 1128, 1085, 1037, 945, 813 cm^–1.
BEISPIEL 116
2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-6,7-DIHYDRO-1H-[1,4]DIOXINO[2,3-f]BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 7-Nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-amin
Zu einem Gemisch aus 6,7-Dinitro-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin (Takakis, I.M.; Hadjimihalakis, P.M., J. Heterocyclic. Chem., 1991, 28, 625; 13 g, 57,8 mmol) und Essigsäure (150 ml) wurde bei Raumtemperatur Eisenpulver (9,6 g, 172,5 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch durch eine Celite-Schicht filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (Gradientenelution von 1:1 bis 1:2) gereinigt, um 3,22 g (28%) der in der Überschrift genannten Verbindung als orangefarbenen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,67 (1H, s), 6,23 (1H, s), 5,85 (2H, br.s), 4,19-4,33 (4H, m).
STUFE 2. 2-{4-[(7-Nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 45 beschriebenen Verfahren aus 7-Nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-amin (Stufe 1) und 4-Bromphenylethylalkohol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,77 (1H, s), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,64 (1H, s), 4,20-4,31 (4H, m), 3,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,4 Hz).
STUFE 3. 2-{4-[(7-Amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(7-Nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,02-7,05 (2H, m), 6,62-6,65 (3H, m), 6,33 (1H, s), 5,00 (1H, br.s), 4,15-4,24 (4H, m), 3,79 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,53 (2H, br.s), 2,76 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 4. 2-[4-(2-Ethyl-6,7-dihydro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(7-Amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 3) und Propionylchlorid hergestellt.
DC Rf = 0,5 (Hexan:Ethylacetat = 1:2).
STUFE 5. 2-[4-(2-Ethyl-6,7-dihydro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(7-Amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)amino]phenyl}ethylpropionat (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,25-7,28 (3H, m), 6,58 (1H, s), 4,21-4,27 (4H, m), 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 6. 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-6,7-dihydro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-6,7-dihydro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,40 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,26-7,39 (3H, m), 6,58 (1H, s), 4,25 (4H, s), 3,80 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,20 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 2-[4-(2-Ethyl-6,7-dihydro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-6,7-dihydro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24-7,29 (3H, m), 6,57 (1H, s), 4,21-4,26 (4H, m), 3,59 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 8. 2-[4-(2-Ethyl-6,7-dihydro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-6,7-dihydro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 77,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24-7,27 (3H, m), 6,62 (1H, s), 4,21 (4H, s), 3,24-3,26 (2H, m), 3,11 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 9. 2-Ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-6,7-dihydro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-6,7-dihydro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 8) hergestellt.
MS (ESI) m/z 521 (M + H)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18-7,31 (7H, m), 6,64 (1H, br.s), 6,56 (1H, br.s), 4,24 (4H, s), 3,56 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 117
2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-6,7-DIHYDRO-1H-[1,4]DIOXINO[2 3-f]BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-6,7-dihydro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol (Beispiel 116) hergestellt.
Schmp. 162-173°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,83 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,29 (1H, s), 6,68 (1H, s), 4,42 (4H, s), 3,38 (2H, br.s), 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,86 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz); IR (KBr) ν_max 3360, 2875, 1596, 1516, 1468, 1335, 1167, 1130, 1064, 920 cm^–1.
BEISPIEL 118-Beispiel 161
Die nachfolgend genannten Verbindungen wurden nach folgendem Verfahren hergestellt: Zu einer Lösung des erforderlichen, kommerziell verfügbaren Sulfonamids (0,05 mmol) in DMF (1 ml) wurde eine Suspension von NaH (0,1 mmol) in DMF (0,5 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 5 min geschüttelt. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von Phenyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylcarbamat (Stufe 1 von Beispiel 18, 7 mg, 0,05 mmol) in DMF (0,5 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Entfernen des DMF durch Stickstoffblasen, wurde der Rückstand in Wasser (3 ml) aufgelöst und auf eine 0,5 g/3 ml BondElute SCX gegeben. Die feste Phase wurde mit MeOH (5 ml) gewaschen und anschließend mit 10% HCl/MeOH (3 ml) eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um die jeweils in der Überschrift angegebene Verbindung zu erhalten.
BEISPIEL 118
3-(4-{2-[({[(3,4-DICHLORPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 546,6 (M + H)⁺.

BEISPIEL 119
2-ETHYL-3-{4-[2-({[({3-NITROPHENYL}SULFONYL)AMINO]CARBONYL}AMINO)ETHYL]PHENYL}-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 523,3 (M + H)⁺.

BEISPIEL 120
3-(4-{2-[({[(4-CHLORPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 512,5 (M + H)⁺.

BEISPIEL 121
2-ETHYL-3-{4-[2-({[({4-NITROPHENYL}SULFONYL)AMINO]CARBONYL}AMINO)ETHYL]PHENYL}-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 523,3 (M + H)⁺.

BEISPIEL 122
N-[4-({[({2-[4-(2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL)PHENYL]ETHYL}AMINO)CARBONYL]AMINO}SULFONYL)PHENYL]-2,2-DIMETHYLPROPANAMID, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 577,5 (M + H)⁺.

BEISPIEL 123
3-(4-{2-[({[(2-CHLORPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 512,4 (M + H)⁺.

BEISPIEL 124
3-(4-{2-[({[(3-CHLORPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 512,5 (M + H)⁺.

BEISPIEL 125
3-(4-{2-[({[(5-CHLOR-2-THIENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 518,6 (M + H)⁺.

BEISPIEL 126
3-(4-{2-[({[(5-BROM-2-THIENYL)SULFONYL)AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 564,2 (M + H)⁺.

BEISPIEL 127
2-ETHYL-3-{4-[2-({[({2-METHYL-5-NITROPHENYL}SULFONYL)AMINO]CARBONYL}AMINO)ETHYL]PHENYL}-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 537,3 (M + H)⁺.

BEISPIEL 128
3-(4-{2-[({[(3,4-DIMETHOXYPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 538,4 (M + H)⁺.

BEISPIEL 129
3-(4-{2-[({[(4-BUTYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 534,5 (M + H)⁺.

BEISPIEL 130
2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHOXYPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 508,4 (M + H)⁺.

BEISPIEL 131
2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3-[4-(2-{[({[PHENYLSULFANYL)-2-THIENYL]SULFONYL}AMINO)CARBONYL]AMINO}ETHYL)PHENYL]-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 592,4 (M + H)⁺.

BEISPIEL 132
3-(4-{2-[({[(3,5-DICHLORPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 546,6 (M + H)⁺.

BEISPIEL 133
3-(4-{2-[({[(2-BROMPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 558,0 (M + H)⁺.

BEISPIEL 134
3-(4-{2-[({[(4,5-DICHLOR-2-THIENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 552,6 (M + H)⁺.

BEISPIEL 135
3-[4-(2-{[({[2-(2,4-DICHLORPHENOXY)PHENYL]SULFONYL}AMINO)CARBONYL]AMINO}ETHYL)PHENYL]-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 638,8 (M + H)⁺.

BEISPIEL 136
3-(4-{2-[({[(5-CHLOR-1,3-DIMETHYL-1H-PYRAZOL-4-YL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 530,3 (M + H)⁺.

BEISPIEL 137
3-(4-{2-[({[(2,4-DIMETHYL-1,3-THIAZOL-5-YL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 523,2 (M + H)⁺.

BEISPIEL 138
3-(4-{2-[({[(4-CYANOPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 503,2 (M + H)⁺.

BEISPIEL 139
3-(4-{2-[({[(3,4-DIFLUORPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 514,3 (M + H)⁺.

BEISPIEL 140
3-(4-{2-[({[(2,5-DICHLOR-3-THIENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 552,3 (M + H)⁺.

BEISPIEL 141
N-[5-({[({2-[4-(2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL)PHENYL]ETHYL}AMINO)CARBONYL]AMINO}SULFONYL)-1,3,4-THIADIAZOL-2-YL]ACETAMID, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 543,0 (M + H)⁺.

BEISPIEL 142
3-{4-[2-({[({4-CHLOR-3-NITROPHENYL}SULFONYL)AMINO]CARBONYL}AMINO)ETHYL]PHENYL}-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 557,2 (M + H)⁺.

BEISPIEL 143
3-(4-{2-[({[(4-BUTOXYPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 550,4 (M + H)⁺.

BEISPIEL 144
3-[4-(2-{[({[2,6-DICHLOR-4-(TRIFLUORMETHYL)PHENYL]SULFONYL}AMINO)CARBONYL]AMINO}ETHYL)PHENYL]-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO-[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 614,4 (M + H)⁺.

BEISPIEL 145
3-[4-(2-{[({[4-(1-ADAMANTYL)PHENYL]SULFONYL}AMINO)CARBONYL]AMINO}ETHYL)PHENYL]-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 612,4 (M + H)⁺.

BEISPIEL 146
3-(4-{2-[({[(4,5-DIBROM-2-THIENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO)ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 642,0 (M + H)⁺.

BEISPIEL 147
2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3-[4-(2-{[({[5-(2-THIENYLSULFANYL)-2-THIENYL]SULFONYL}AMINO)CARBONYL]AMINO}ETHYL)PHENYL]-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 598,2 (M + H)⁺.

BEISPIEL 148
3-(4-{2-[({[(4-TERT.-BUTYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 534,4 (M + H)⁺.

BEISPIEL 149
3-(4-{2-[({[(4-AMINO-3-CHLORPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 527,3 (M + H)⁺.

BEISPIEL 150
2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(2,4,5-TRICHLORPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 580,4 (M + H)⁺.

BEISPIEL 151
3-(4-{2-[({[(2,5-DIMETHOXYPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 538,3 (M + H)⁺.

BEISPIEL 152
3-(4-{2-[({[(6-ETHOXY-1,3-BENZOTHIAZOL-2-YL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 579,1 (M + H)⁺.

BEISPIEL 153
3-(4-{2-[({[(2-AMINO-4-CHLORPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL]PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 527,2 (M + H)⁺.

BEISPIEL 154
2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3-[4-(2-{[({[5-(2-THIENYLSULFONYL)-2-THIENYL]SULFONYL}AMINO)CARBONYL]AMINO}ETHYL)PHENYL]-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 630,2 (M + H)⁺.

BEISPIEL 155
3-[4-(2-{[({[2-CHLOR-5-(TRIFLUORMETHYL)PHENYL]SULFONYL}AMINO)CARBONYL]AMINO}ETHYL)PHENYL]-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 580,2 (M + H)⁺.

BEISPIEL 156
3-{4-[2-({[(2,3-DIHYDRO-1,4-BENZODIOXIN-6-YLSULFONYL)AMINO]CARBONYL}AMINO)ETHYL]PHENYL}-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 536,2 (M + H)⁺.

BEISPIEL 157
2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3-[4-(2-{[({[2-PHENYLSULFANYL)PHENYL]SULFONYL}AMINO)CARBONYL]AMINO}ETHYL)PHENYL]-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 586,3 (M + H)⁺.

BEISPIEL 158
3-(4-(2-[({[(4-CHLOR-2,5-DIMETHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 540,3 (M + H)⁺.

BEISPIEL 159
3-(4-{2-[({[(3-BROM-5-CHLOR-2-THIENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 598,1 (M + H)⁺.

BEISPIEL 160
2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-VINYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 504,4 (M + H)⁺.

BEISPIEL 161
METHYL-2,4-DICHLOR-5-({[({2-[4-(2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL)PHENYL]ETHYL}AMINO)CARBONYL]AMINO}SULFONYL)BENZOAT, HYDROCHLORID

MS (ESI) m/z 604,5 (M + H)⁺.

BEISPIEL 162-Beispiel 194
Die nachfolgend genannten Verbindungen wurden nach dem folgenden Verfahren hergestellt: Zu einem Gemisch aus der erforderlichen, kommerziell verfügbaren Kohlensäure und Dichlormethan wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, Hydrochlorid (WSC) (0,05 mmol, 0,5 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde sodann zu einer Lösung von 3-Amino-4,6-dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}anilino)pyridin* (0,038 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und anschließend für 1 weiteren Tag bei 40°C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in MeOH (1 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde durch einen Membranfilter filtriert. Das Filtrat wurde durch präparative LC/MS (Shiseido capcell pack UG80 C18 (4,6 × 50 mm) unter Eluieren mit MeOH/0,1% HCOOH (V/V, 20/80 bis 90/10)) gereinigt, um die jeweils in der Überschrift angegebene Verbindung zu ergeben.
*3-Amino-4,6-dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}anilino)pyridin wurde wie folgt hergestellt;
STUFE 1. 3-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}propansäure
Zu einer Lösung von 2-Chlor-4,6-dimethyl-3-nitropyridin (17,9 g, 96 mmol) und Methyl-3-(4-aminophenyl)propanoat (19 g, 96 mmol) in DMSO (100 ml) wurde N,N-Diisopropylethylamin (26 g, 200 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 140°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (400 ml) und Ethylacetat/Toluol (V/V, 2:1, 300 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat/Toluol (V/V, 2:1, 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Zu einer Lösung des verbleibenden Öls in Methanol (100 ml) wurde 2N wässrige NaOH (150 ml, 300 mmol) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtige Komponente wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2N Salzsäure (200 ml, 400 mmol) angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, um 23,2 g (77%) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellbraunen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,57 (1H, s), 7,56 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,52 (1H, s), 2,95 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,66 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,55 (3H, s), 2,43 (3H, s).
STUFE 2. Phenyl-2-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethylcarbamat
Zu einer gerührten Lösung von 3-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}propansäure (Stufe 1, 10 g, 31,7 mmol) in Dioxan (200 ml) wurden Diphenylphosphorylazid (DPPA) (7,54 ml, 35 mmol) und Triethylamin (4,87. ml, 35 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h auf 120°C erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Phenol (6,6 g, 70 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach 3 h wurde eine zusätzliche Menge Phenol (3,3 g, 35 mmol) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die flüchtige Komponente wurde entfernt, und der Rückstand wurde zwischen wässriger 10%iger wässriger Zitronensäure (200 ml) und Ethylacetat (300 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (Na₂SO₄) und dann konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/EtOAc (2:1) gereinigt, um 10,3 g (77%) der in der Überschrift genannten Verbindung als orangefarbenen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,60 (1H, s), 7,61 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,38-7,32 (2H, m), 7,24-7,16 (3H, m), 7,14-7,09 (2H, m), 6,54 (1H, s), 5,06 (1H, br.s), 3,58-3,50 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,56 (3H, s), 2,44 (3H, s).
STUFE 3. 4,6-Dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}anilino)-3-nitropyridin
Zu einer gerührten Lösung von Phenyl-2-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethylcarbamat (Stufe 2, 10,0 g, 24,6 mmol) und p-Toluolsulfonamid (6,3 g, 36,8 mmol) in DMF (100 ml) wurde Natriumhydrid (2,0 g, 50 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (300 ml) gegeben und mit Ethylacetat/Toluol (V/V, 2:1, 2 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Die Entfernung des Lösungsmittels ergab das rohe Produkt. Umkristallisieren aus Ethylacetat ergab 9,6 g (81%) der in der Überschrift genannten Verbindung als braunen Feststoff. Die Mutterlösung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:1) gereinigt, um 1,9 g (16%) der in der Überschrift genannten Verbindung als braunen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,75 (1H, s), 7,62 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,62-6,50 (2H, m), 3,55-3,42 (2H, m), 2,80 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,56 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,39 (3H, s).
STUFE 4. 3-Amino-4,6-dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}anilino)pyridin
Zu einer Lösung von 4,6-Dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}anilino)-3-nitropyridin (Stufe 3, 11,4 g, 23,6 mmol) in Methanol (250 ml) wurde 10% Pd-C (2,0 g) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter einem mittleren Wasserstoffdruck (4,0 kgf/cm²) 4 h gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 9,0 g (85%) der in der Überschrift genannten Verbindung als gebrochen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,69 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,00-6,95 (4H, m), 6,61 (1H, s), 6,24 (1H, br.s), 3,44-3,38 (2H, m), 2,70 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,39 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,19 (3H, s).
BEISPIEL 162
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL)AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-[3-OXO-3-(2-THIENYL)PROPYL]-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 602,48 (M + H)⁺.

BEISPIEL 163
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-(PHENOXYMETHYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 570,5 (M + H)⁺.

BEISPIEL 164
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-[2-(3-PYRIDINYL)ETHYL]-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 569,49 (M + H)⁺.

BEISPIEL 165
5,7-DIMETHYL-3-(4-2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-(3-OXO-3-PHENYLPROPYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 596,28 (M + H)⁺.

BEISPIEL 166
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-(3-PHENYLPROPYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 582,52 (M + H)⁺.

BEISPIEL 167
2-(ETHOXYMETHYL)-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN FORMIAT

MS (ESI) m/z 522,46 (M + H)⁺.

BEISPIEL 168
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL]SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-[(PHENYLSULFANYL)METHYL]-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 586,49 (M + H)⁺.

BEISPIEL 169
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-PENTYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 534,51 (M + H)⁺.

BEISPIEL 170
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-(2-PHENYLETHYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 568,51 (M + H)⁺.

BEISPIEL 171
2-(3-BUTINYL)-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[{{[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 516,45 (M + H)⁺.

BEISPIEL 172
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-(3-THIENYLMETHYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 560,44 (M + H)⁺.

BEISPIEL 173
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-(4-PENTINYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 530,46 (M + H)⁺.

BEISPIEL 174
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-(2-THIENYLMETHYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 560,44 (M + H)⁺.

BEISPIEL 175
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-(3-PYRIDINYLMETHYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 555,48 (M + H)⁺.

BEISPIEL 176
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-[(2E)-2-PENTENYL]-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 532,48 (M + H)⁺.

BEISPIEL 177
2-BENZYL-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 554,48 (M + H)⁺.

BEISPIEL 178
2-(CYANOMETHYL)-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 503,41 (M + H)⁺.

BEISPIEL 179
2-(METHOXYMETHYL)-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 508,44 (M + H)⁺.

BEISPIEL 180
2-HEPTYL-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 562,33 (M + H)⁺.

BEISPIEL 181
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-OCTYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 576,37 (M + H)⁺.

BEISPIEL 182
5,7-DIMETHYL-2-(4-METHYLPENTYL)-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 548,53 (M + H)⁺.

BEISPIEL 183
2-[(BENZYLOXY)METHYL)-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 584,52 (M + H)⁺.

BEISPIEL 184
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-(2-PHENOXYETHYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN FORMIAT

MS (ESI) m/z 584,33 (M + H)⁺.

BEISPIEL 185
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-[3-(2-THIENYL)PROPYL]-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 588,5 (M + H)⁺.

BEISPIEL 186
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO, CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-(2-NAPHTHYLMETHYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 604,37 (M + H)⁺.

BEISPIEL 187
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-(4-PHENYLBUTYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 596,42 (M + H)⁺.

BEISPIEL 188
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-(5-PHENYLPENTYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 610,45 (M + H)⁺.

BEISPIEL 189
2-(2-ETHOXYETHYL)-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 536,38 (M + H)⁺.

BEISPIEL 190
2-(2,3-DIHYDRO-1H-INDEN-2-YLMETHYL)-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 594,45 (M + H)⁺.

BEISPIEL 191
2-(CYCLOPROPYLMETHYL)-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 518,45 (M + H)⁺.

BEISPIEL 192
5,7-DIMETHYL-3-(4-(2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-[2-(METHYLSULFANYL)ETHYL]-3H-IMIDAZO-[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 538,44 (M + H)⁺.

BEISPIEL 193
2-HEXYL-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m/z 548,44 (M + H)⁺.

BEISPIEL 194
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-(4-PENTENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN, FORMIAT

MS (ESI) m¹H-NMR /z 532,42 (M + H)⁺.

BEISPIEL 195
6-CHLOR-5-CYANO-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril
Die Umsetzung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt, ausgehend von 6-Chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-carbonitril (Beispiel 111, Stufe 4).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,07 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril
Die Umsetzung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt, ausgehend von 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril (Stufe 1).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,07 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,64 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,04 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 3. 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril
Die Umsetzung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren durchgeführt, ausgehend von 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril (Stufe 2).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,06 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,19 (1H, s), 3,09 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,89 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 4. 6-Chlor-5-cyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die Umsetzung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt, ausgehend von 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril (Stufe 3).
Schmp. 219-224°C; IR (KBr) ν: 3388, 2229, 1708, 1618, 1514, 1466, 1344, 1161, 1089 cm^–1.
MS (ESI) m/z 522 (M + H)⁺; 520 (M-H)^–; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,38 (1H, s), 7,77 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,49 (6H, m), 7,32 (1H, s), 6,53 (1H, br.s), 3,26-3,28 (2H, m), 2,69-2,81 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,6 Hz).
SYNTHETISCHES VERFAHREN FÜR BEISPIEL 196-BEISPIEL 197
Die nachfolgend genannten Verbindungen wurden nach den folgenden Verfahren hergestellt: Zu einem Gemisch aus der erforderlichen, kommerziell verfügbaren Kohlensäure und Dichlormethan (DCM) wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, Hydrochlorid (WSC) (0,05 mmol, 0,5 ml) zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 3-Amino-4,6-dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}anilino)pyridin (0,038 mmol) in DCM (0,5 ml) bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und sodann einen weiteren Tag bei 40°C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in MeOH (1 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde durch ein Membranfilter filtriert. Das Filtrat wurde durch präparative LC/MS (Shiseido capcell pack UG80 C18 (20 × 50 mm) unter Eluieren mit MeOH/0,1% HCOOH (V/V, 20/80 bis 90/10)) gereinigt, um die jeweils in der Überschrift angegebene Verbindung zu ergeben.
BEISPIEL 196
N-{[(2-{4-[5,7-DIMETHYL-2-(4-METHYLPENTYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 548,53 (M + H)⁺.

BEISPIEL 197
N-{[(2-{4-[5,7-DIMETHYL-2-(3-OXO-3-PHENYLPROPYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]-PYRIDIN-3-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 596,28 (M + H)⁺.

SYNTHETISCHES VERFAHREN FÜR BEISPIEL 198-BEISPIEL 216
Die nachfolgend genannten Verbindungen wurden nach den folgenden Verfahren hergestellt: Die Carbonsäure (0,06 mmol) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (DIEA) (0,106 mmol) und Dichlormethan (DCM) (0,3 ml) aufgelöst. Zu diesem Gemisch wurde 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT) (0,06 mmol) in N,N-Dimethylformamid (DMF) (0,02 ml) zugegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 3-Amino-4,6-dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}anilino)pyridin (0,044 mmol) in DCM (0,3 ml) und DMF (0,08 ml) und anschließend O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) (0,13 mmol) in DMF (0,25 ml) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend über Nacht auf 40°C erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in MeOH (0,8 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde auf eine Varian BondElute^® SCX Kartusche (500 mg/3 ml), die mit 2 ml MeOH vorbehandelt war, gegeben. Die Festphasenmatrix wurde mit 5 ml MeOH gewaschen und sodann mit 2N Ammoniak/MeOH (3 ml) eluiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das Produkt für die Umsetzung der nächsten Stufe verwendet.
Das Zwischenprodukt der ersten Stufe wurde in EtOH (2 ml) aufgelöst, und zu der Reaktionslösung wurde überschüssige 2N wässr. NaOH (1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 40°C bis 70°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel entfernt. Zu dem Rückstand wurde 2N wässr. HCl (1 ml, eingestellt mit pH 7,0) zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit DCM (1 ml × 3) extrahiert. Die organische Schicht wurde konzentriert, um den Rückstand zu ergeben. Das rohe Produkt wurde gereinigt durch präparative LC/MS (Shiseido capcellpack UG 80 C18 (20 × 50 mm) unter Eluieren mit MeOH/0,1% HCOOH (V/V, 20/80 bis 90/10)), um die jeweils in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Formiat zu ergeben.
BEISPIEL 198
N-{5-[5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-2-YL]PENTYL}ACETAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 591,33 (M + H)⁺.

BEISPIEL 199
N-{[(2-{4-[5,7-DIMETHYL-2-(5-OXO-5-PHENYLPENTYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]-PYRIDIN-3-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 624,37 (M + H)⁺.

BEISPIEL 200
N-{[(2-{4-[2-(2-CYCLOPENTEN-1-YLMETHYL)-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 544,40 (M + H)⁺.

BEISPIEL 201
N-{[(2-{4-[2-(1-CYCLOPENTEN-1-YLMETHYL)-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 544,40 (M + H)⁺.

BEISPIEL 202
(2Z)-3-[5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO)ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-2-YL]-N-PROPYL-2-PROPENAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 575,44 (M + H)⁺.

BEISPIEL 203
N-{[(2-{4-[5,7-DIMETHYL-2-(1-METHYL-3-OXO-3-PHENYLPROPYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 610,49 (M + H)⁺.

BEISPIEL 204
N-{[(2-{4-[5,7-DIMETHYL-2-(3,3,3-TRIFLUOR-2-METHYLPROPYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 574,43 (M + H)⁺.

BEISPIEL 205
N-({[2-(4-{2-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL}PHENYL)ETHYL]AMINO}CARBONYL)-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 563,49 (M + H)⁺.

BEISPIEL 206
N-({[2-(4-{2-[2-(4-FLUORPHENYL)ETHYL]-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL}PHENYL)ETHYL]AMINO}CARBONYL)-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 586,46 (M + H)⁺.

BEISPIEL 207
3-[5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-2-YL]-N,N-DIETHYLPROPANAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 591,50 (M + H)⁺.

BEISPIEL 208
N-[({2-[4-(5,7-DIMETHYL-2-TETRAHYDRO-3-FURANYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]-PYRIDIN-3-YL)PHENYL]ETHYL}AMINO)CARBONYL]-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 534,41 (M + H)⁺.

BEISPIEL 209
N-{[(2-{4-[5,7-DIMETHYL-2-(1-METHYLBUTYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN3-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 534,45 (M + H)⁺.

BEISPIEL 210
N-{[(2-{4-[2-(CYCLOPENTYLMETHYL)-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 546,46 (M + H)⁺.

BEISPIEL 211
N-{[(2-{4-[5,7-DIMETHYL-2-(2-METHYLCYCLOPROPYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 518,41 (M + H)⁺.

BEISPIEL 212
N-[({2-[4-(5,7-DIMETHYL-2-{3-[4-(METHYLOXY)PHENYL]-3-OXOPROPYL}3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL)PHENYL]ETHYL}AMINO)CARBONYL]-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 626,45 (M + H)⁺.

BEISPIEL 213
N-({[2-(4-{2-[3-(3,4-DIMETHYLPHENYL)PROPYL]-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL}PHENYL)ETHYL]AMINO}CARBONYL)-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 610,28 (M + H)⁺.

BEISPIEL 214
N-({[2-(4-[2-[(Z)-2-(4-FLUORPHENYL)ETHENYL]-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL}PHENYL)ETHYL]AMINO}CARBONYL)-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 584,41 (M + H)⁺.

BEISPIEL 215
N-[({2-[4-(5,7-DIMETHYL-2-{(Z)-2-[2-(METHYLOXY)PHENYL]ETHENYL}-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL)PHENYL]ETHYL}AMINO)CARBONYL]-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 596,29 (M + H)⁺.

BEISPIEL 216
N-{[(2-{4-[2-(5-HEXINYL)-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 544,33 (M + H)⁺.

SYNTHETISCHES VERFAHREN FÜR BEISPIEL 217-BEISPIEL 220
Die nachfolgend genannten Verbindungen wurden nach den folgenden Verfahren hergestellt: Zu einer Lösung von 3-Amino-4,6-dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}anilino)pyridin (0,044 mmol) in Dichlormethan (DCM) (0,2 ml) und DMF (0,05 ml) wurde Pyridin (0,103 mmol) in DCM (0,2 ml) und ein Überschuss von Säurechlorid (0,066 mmol-0,088 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, bis die Ausgangsverbindung verschwunden war (4-6 h). Nach Beendigung der Umsetzung wurde MeOH (0,2 ml) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und anschließend 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde mit einer Vakuumzentrifuge entfernt.
Der Rückstand, der in MeOH (0,8 ml) aufgelöst worden war, wurde auf eine Varian BondElute^® SCX Kartusche (500 mg/3 ml) gegeben, die mit 2 ml MeOH vorbehandelt worden war. Die Festphasenmatrix wurde mit 5 ml MeOH gewaschen und anschließend mit 2N Ammoniak/MeOH (3 ml) eluiert. Das Eluat wurde in vacuo konzentriert, um das Zwischenprodukt zu ergeben.
Das Zwischenprodukt der 1. Stufe wurde mit EtOH (2 ml) aufgelöst, und zu der Reaktionslösung wurde anschließend überschüssige 2N wässr. NaOH (1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 70°C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde 2N wässr. HCl zu dem Rückstand zugegeben, um diesen zu neutralisieren. Die wässrige Schicht wurde mit DCM (5 × 1 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und anschließend konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch präparative LC/MS (Shiseido capcellpack UG 80 C 18 (20 × 50 mm) unter Eluieren mit MeOH/0,1 % HCOOH (V/V, 20/80 bis 90/10)) gereinigt, um die jeweils in der Überschrift genannte Verbindung als ein Formiat zu ergeben.
BEISPIEL 217
4-METHYL-N-[({2-[4-(2,5,7-TRIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL)PHENYL]ETHYL}AMINO)CARBONYL]BENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 478,31 (M + H)⁺.

BEISPIEL 218
N-{[(2-{4-[2-(2,2-DIMETHYLPROPYL)-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 534,40 (M + H)⁺.

BEISPIEL 219
N-[({2-[4-(2-CYCLOBUTYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL)PHENYL]ETHYL}AMINO)CARBONYL]-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 518,38 (M + H)⁺.

BEISPIEL 220
N-[({2-[4-(2-CYCLOPENTYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL)PHENYL]ETHYL}AMINO)CARBONYL]-4-METHYLBENZOLSULFONAMID, FORMIAT

MS (ESI) m/z 532,44 (M + H)⁺.

BEISPIEL 221
4-(6-CHLOR-2-ETHYL-5-TRIFLUORMETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT-P-TOLUOLSULFONAT
Ein Gemisch aus 4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenethyl(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Beispiel 106, 150 mg, 0,265 mmol), p-Toluolsulfonsäure (50,5 mg, 0,265 mmol) in Aceton (3% H₂O, 0,3 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der abgeschiedene kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton (5 × 0,05 ml) gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet, um 158 mg (81%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmp. 234,8°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,66 (1H, br.s), 8,35 (1H, s), 7,85 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,81 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39-7,35 (3H, m), 7,29 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,19 (2H, d, J=7,9 Hz), 4,35 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,13 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,42 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,43 (3H, t, J=7,4 Hz).
BEISPIEL 222
4-(6-CHLOR-2-ETHYL-5-TRIFLUORMETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMATBENZOLSULFONAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 221 beschriebenen Verfahren aus 4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Beispiel 106) hergestellt.
Schmp. 194,9°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,83 (1H, br.s), 8,39 (1H, s), 7,99-7,95 (2H, m), 7,81 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,41-7,36 (6H, m), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,34 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,14 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,41 (3H, s), 1,42 (3H, t, J=7,4 Hz).
BEISPIEL 223
4-(6-CHLOR-2-ETHYL-5-TRIFLUORMETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMATMETHANSULFONAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 221 beschriebenen Verfahren aus 4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Beispiel 106) hergestellt.
Schmp. 172,2°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,03 (1H, br.s), 8,52 (1H, s), 7,81 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,39 (1H, s), 7,29 (2H, d, J=8,1 Hz), 4,35 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,16 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,06 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,94 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,45 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 224
5-ACETYL-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)BENZIMIDAZOL-P-TOLUOLSULFONAT
Ein Gemisch aus 5-Acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)benzimidazol (Beispiel 78, 43 mg, 0,085 mmol), p-Toluolsulfonsäure (16,2 mg, 0,085 mmol) in Ethanol (0,1 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der abeschiedene kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol (5 × 0,05 ml) gewaschen und 2 h bei 40°C im Vakuum getrocknet, um 54 mg (91%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmp. 166,7°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,85 (1H, br.s), 8,50 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,68 (2H, dd, J=1,8, 8,2 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36-7,31 (3H, m), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,00 (1H, br.s), 3,47-3,39 (2H, m), 3,14 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,58 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,45 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 225
5-ACETYL-2-ETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)BENZIMIDAZOLBENZOLSULFONAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 224 beschriebenen Verfahren aus 5-Acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)benzimidazol (Beispiel 78) hergestellt.
Schmp. 117,7°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,62 (1H, br.s), 8,52 (1H, s), 8,05-7,96 (3H, m), 7,67 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,49-7,43 (5H, m), 7,37-7,32 (3H, m), 7,19 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,92-6,88 (1H, m), 3,48-3,42 (2H, m), 3,17 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,61 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,49 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 226
4-CHLOR-2-ETHYL-6-METHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN
STUFE 1. tert.-Butyl-2-{4-[(2-chlor-6-methyl-3-nitro-4-pyridinyl)amino]phenyl}ethylcarbamat
Ein Gemisch aus 2,4-Dichlor-6-methyl-3-nitropyridin (Chorvat, Robert J., et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 833; 7,5 g, 36,2 mmol), [2-(4-Aminophenyl)ethyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Stark, Peter A. et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4264; 1,14 g, 4,83 mmol) in N,N-Diisopropylethylamin (50 ml) wurde 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch konzentriert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:1) ergab 310 mg (16%) der in der Überschrift genannten Verbindung als orangefarbenen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,19 (1H, s), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,69 (1H, s), 4,62 (1H, br s), 3,43-3,37 (2H, m), 2,84 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,37 (3H, s), 1,44 (9H, s).
STUFE 2. tert.-Butyl-2-{4-[(3-amino-2-chlor-6-methyl-4-pyridinyl)amino]phenyl}ethylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 6 beschriebenen Verfahren aus tert.-Butyl-2-{4-[(2-chlor-6-methyl-3-nitro-4-pyridinyl)amino]phenyl}ethylcarbamat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,18 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,76 (1H, s), 6,02 (1H, br.s), 4,61 (1H, br.s), 3,40-3,37 (4H, m), 2,78 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,33 (3H, s), 1,44 (9H, s).
STUFE 3. tert.-Butyl-2-[4-(4-chlor-2-ethyl-6-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethylcarbamat
Ein Gemisch aus tert.-Butyl-2-{4-[(3-amino-2-chlor-6-methyl-4-pyridinyl)amino]phenyl}ethylcarbamat (Stufe 2, 238 mg, 0,63 mmol), Propionylchlorid (70 mg, 0,76 mmol) in Toluol (4,6 ml) und Dichlormethan (0,6 ml) wurde 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit 1N wässriger NaOH-Lösung (2 × 30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Der Rückstand und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (5 mg, 0,026 mmol) in Toluol (5,0 ml) wurden 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (PTLC) unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:1) ergab 90 mg (34%) der in der Überschrift genannten Verbindung als braunes Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,44 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,81 (1H, s), 4,75 (1H, br s), 3,52-3,44 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,46 (9H, s), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 4. 2-[4-Chlor-2-ethyl-6-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethanamin
Zu einer gerührten Lösung von tert.-Butyl-2-[4-(4-chlor-2-ethyl-6-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethylcarbamat (Stufe 3, 90 mg, 0,22 mmol) in Dichlormethan (8,5 ml) wurde Trifluoressigsäure (1,0 ml, 13,0 mmol) bei 0°C zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei 0°C und anschließend 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (PTLC) unter Eluieren mit Ethylacetat ergab 50 mg (73%) der in der Überschrift genannten Verbindung als braunes Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,81 (1H, s), 3,09 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,55 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 5. 4-Chlor-2-ethyl-6-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(4-Chlor-2-ethyl-6-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethanamin (Stufe 4) hergestellt.
Schmp. 163°C; MS (ESI) m/z 512 [(MH)⁺], 510 [(M-H)^–].
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,38-7,21 (6H, m), 6,78 (1H, s), 3,53-3,51 (2H, m), 2,91-2,89 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,2 Hz), 2,52 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz).
BEISPIEL 227
2-[4-(2-ETHYL-4,6-DIMETHYL-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-1-YL)PHENYL]ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4 von Beispiel 42) hergestellt.
Schmp. 158°C; MS (ESI) m/z 493 [(MH)⁺], 491 [(M-H)^–].
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,72 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,96 (1H, s), 4,18 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,76 (3H, s), 2,74 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,50 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,3 Hz).
BEISPIEL 228
2-[4-(8-ETHYL-2,6-DIMETHYL-9H-PURIN-9-YL)PHENYL]ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[(6-Chlor-2-methyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)amino]phenyl}ethanol
Zu einer gerührten Lösung von 4,6-Dichlor-2-methyl-5-nitropyrimidin (Albert et al., J. Chem. Soc., 1954, 3832; 7,5 g, 36,1 mmol) in THF (150 ml) wurde 4-Aminophenylethylalkohol (2,47 g, 18,0 mmol), Triethylamin (3,65 g, 36,1 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser (10 ml) beendet, und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (Gradientenelution von 1:1 bis 1:2) ergab 4,0 g (72%) der in der Überschrift genannten Verbindung als gelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,34 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,8 Hz), 3,89 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,57 (3H, s).
STUFE 2. Diethyl-2-(6-{[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]amino}-2-methyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)propandioat
Zu einer gerührten Lösung von 2-{4-[(6-Chlor-2-methyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)amino]phenyl]}ethanol (Stufe 1, 2,0 g, 6,48 mmol) in Aceton (61 ml) wurde Diethylmalonat (1,53 g, 9,54 mmol) bei 0°C zugegeben, und anschließend wurde über einen Zeitraum von 20 min wässrige NaOH-Lösung (11N, 2 ml, 22 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser (120 ml) beendet, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von Essigsäure auf 8,0 eingestellt. Das Ganze wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Entfernung des überschüssigen Diethylmalonats durch azeotrope Destillation mit Toluol ergab 3,26 g (72%) der in der Überschrift genannten Verbindung als braunes Öl.
MS (EI) m/z 432 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 10,15 (1H, s), 7,55 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,36 (1H, s), 4,31 (4H, q, J=7,1 Hz), 3,90 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,56 (3H, s), 1,32 (6H, t, J=7,1 Hz).
STUFE 3. 2-{4-[(2,6-Dimethyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)amino]phenyl}ethanol
Ein Gemisch aus Diethyl-2-(6-{[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino}-2-methyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)propandioat (Stufe 2, 2,0 g, 6,48 mmol) in 2N wässriger HCl (15 ml) wurde 5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Umsetzung mit gesättigter wässri ger NaHCO₃-Lösung (100 ml) beendet, und das Ganze wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (Gradientenelution von 1:1 bis 0:100) ergab 1,33 g (71%) der in der Überschrift genannten Verbindung als gelben Feststoff.
MS (EI) m/z 288 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,81 (1H, s), 7,56 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,92-3,86 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,76 (3H, s), 2,56 (3H, s).
STUFE 4. 2-{4-[(5-Amino-2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 6 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(2,6-Dimethyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 258 (M⁺); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,14 (1H, s), 7,63 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,67 (2H, br.s), 3,58 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,67 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,28 (3H, s), 2,20 (3H, s).
STUFE 5. 2-[4-(8-Ethyl-2,6-dimethyl-9H-purin-9-yl)phenyl]ethylpropanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(5-Amino-2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,44 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,06 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,84 (3H, s), 2,82 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,70 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(8-Ethyl-2,6-dimethyl-9H-purin-9-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(8-Ethyl-2,6-dimethyl-9H-purin-9-yl)phenyl]ethylpropanoat (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,99-3,92 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,85 (3H, s), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,70 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 7. 2-[4-(8-Ethyl-2 6-dimethyl-9H-purin-9-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(8-Ethyl-2,6-dimethyl-9H-purin-9-yl)phenyl]ethanol (Stufe 6) hergestellt.
Schmp. 162°C; MS (ESI) m/z 494 [(MH)⁺], 492 [(M-H)^–].
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,94 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,36 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,86 (3H, s), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,64 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 229
2-[4-(4,6-DIMETHYL-2-PHENYL-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-1-YL)PHENYL]ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-[4-(4,6-Dimethyl-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethylbenzoat
Ein Gemisch aus 2-{4-[(3-Amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 2 von Beispiel 42, 500 mg, 1,94 mmol), Benzoesäure (4,45 g, 36,4 mmol), Benzoesäureanhydrid (4,8 g, 21,2 mmol) wurde 4 h auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat ergab 813 mg (94%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff.
MS (EI) m/z 447 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,02-7,21 (14H, m), 6,87 (1H, s), 4,61 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,18 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,96 (3H, s), 2,61 (3H, s).
STUFE 2. 2-[4-(4,6-Dimethyl-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(4,6-Dimethyl-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethylbenzoat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,57-7,18 (9H, m), 6,87 (1H, s), 3,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,94 (3H, s), 2,59 (3H, s).
STUFE 3. 2-[4-(4,6-Dimethyl-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(4,6-Dimethyl-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 2) hergestellt.
Schmp. 194°C; MS (ESI) m/z 541 [(MH)⁺], 539 [(M-H)^–].
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,89 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,46-6,95 (11H, m), 6,77 (1H, s), 4,35 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,03 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,56 (3H, s), 2,42 (3H, s).
BEISPIEL 230
2-[4-(2-BUTYL-4,6-DIMETHYL-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-1-YL)PHENYL]ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethylpentanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 229 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 2 von Beispiel 42) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,44 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,71 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,88 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,56 (3H, s), 2,33 (2H, t, J=7,4 Hz), 1,74-1,55 (4H, m), 1,41-1,24 (4H, m), 0,91 (3H, t, J=7,2 Hz), 0,84 (3H, t, J=7,2 Hz).
STUFE 2. 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethylpentanoat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,72 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,88 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,54 (3H, s), 1,76-1,64 (2H, m), 1,39-1,25 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 2) hergestellt.
Schmp. 162°C; MS (ESI) m/z 521 [(MH)⁺], 519 [(M-H)^–].
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,97 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,60 (1H, s), 4,34 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,03 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,71 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,52 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,72-1,62 (2H, m), 1,36-1,24 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
BEISPIEL 231
2-[4-(2-BUTYL-4,6-DIMETHYL-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-1-YL)PHENYL]ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT-P-TOLUOLSULFONAT
Zu einer Lösung von 2-(4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Beispiel 230) in Methanol wurde TsOH (1,0 Äq.) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der verbleibende Feststoff wurde gesammelt und unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet, um die in der Überschrift genannte Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben:
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,89-7,86 (4H, m), 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,18 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,03 (1H, s), 4,34 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,12 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,80 (3H, s), 2,77 (2H, t, J=8,1 Hz), 2,42 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,78-1,68 (2H, m), 1,39-1,27 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz).
BEISPIEL 232
2-[4-(4,6-DIMETHYL-2-(1-METHYLETHYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-1-YL)PHENYL]ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(1-methylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)]phenyl}ethyl-2-methylpropanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 229 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 2 von Beispiel 42) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,66 (1H, s), 4,3 8 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,12-3,02 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,61-2,48 (1H, m), 1,33 (6H, d, J=7,0 Hz), 1,15 (6H, d, J=7,0 Hz).
STUFE 2. 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(1-methylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(1-methylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}ethyl-2-methylpropanoat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,68 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,13-3,04 (1H, m), 3,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,33 (6H, d, J=7,0 Hz).
STUFE 3. 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(1-methylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(1-methylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 2) hergestellt.
Schmp. 213°C; MS (ESI) m/z 507 [(MH)⁺], 505 [(M-H)^–].
¹H-NMR CD₃OD) δ 7,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,01 (1H, s), 4,26 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,15-3,09 (1H, m), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,90 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,33 (6H, d, J=6,8 Hz).
BEISPIEL 233
2-{4-[2-(1,1-DIMETHYLETHYL)-4,6-DIMETHYL-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[2-(1,1-Dimethylethyl)-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}ethyl-2,2-dimethylpropanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 229 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 2 von Beispiel 42) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,35 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,50 (3H, s), 1,34 (9H, s), 1,17 (9H, s).
STUFE 2. 2-{4-[2-(1,1-Dimethylethyl)-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-(1,1-Dimethylethyl)-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}ethyl-2,2-dimethylpropanoat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,38 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,50 (3H, s), 1,34 (9H, s).
STUFE 3. 2-{4-[2-(1,1-Dimethylethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}ethyl-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-(1,1-Dimethylethyl)-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 2) hergestellt.
Schmp. 226°C; MS (ESI) m/z 521 [(MH)⁺], 519 [(M-H)^–].
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,71 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,55 (1H, s), 4,20 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,74 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,27 (9H, s).
BEISPIEL 234
2-[4-(2-CYCLOHEXYL-4,6-DIMETHYL-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-1-YL)PHENYL]ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-[4-(2-Cyclohexyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenylethyclohexancarboxylat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 229 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 2 von Beispiel 42) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,65 (1H, s), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,88 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,71-1,21 (22H, m).
STUFE 2. 2-[4-(2-Cyclohexyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Cyclohexyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethylcyclohexancarboxylat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,68 (1H, s), 4,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,88 (3H, s), 2,72-2,70 (1H, m), 2,54 (3H, s), 2,30-1,15 (10H, m).
STUFE 3. 2-[4-(2-Cyclohexyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Cyclohexyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 2) hergestellt.
Schmp. 168°C; MS (ESI) m/z 547 [(MH)⁺], 545 [(M-H)^–].
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,97 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,77 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,53 (1H, s), 4,33 (2H, t, J=5,3 Hz), 3,09 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,65-2,55 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,77-1,18 (10H, m).
BEISPIEL 235
2-{4-[4,6-DIMETHYL-2-(3-PHENYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(3-phenylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}ethyl-4-phenylbutanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 229 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 2 von Beispiel 42) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,39 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,15 (10H, m), 7,06 (2H, d, J=6,4 Hz), 6,70 (1H, s), 4,37 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,06 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,88 (3H, s), 2,80 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,68-2,60 (4H, m), 2,54 (3H, s), 2,36 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,09-1,91 (4H, m).
STUFE 2. 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(3-phenylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(3-phenylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}ethyl-4-phenylbutanoat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25-7,15 (5H, m), 7,07 (2H, d, J=6,8 Hz), 6,72 (1H, s), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,64 (2H, d, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 2,11-2,00 (2H, m).
STUFE 3. 2-{4-[4 6-Dimethyl-2-(3-henylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(3-phenylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 2) hergestellt.
Schmp. 175°C; MS (ESI) m/z 583 [(MH)⁺], 581 [(M-H)^–].
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,95 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30-7,14 (7H, m), 7,03 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,64 (1H, s), 4,33 (2H, t, J=5,7 Hz), 3,00 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=5,7 Hz), 2,72 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,62 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,51 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,07-1,97 (2H, m).
BEISPIEL 236
4-METHYL-N-{[(2-{4-[5-(METHYLOXY)-2-(1H-PYRAZOL-3-YL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}BENZOLSULFONAMID-P-TOLUOLSULFONAT
STUFE 1. 2-{4-[5-(Methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol
Ein Gemisch aus 2-(4-{[2-Amino-4-(methyloxy}phenyl]amino}phenyl)ethanol (Stufe 2 von Beispiel 71, 1,95 g, 7,56 mmol), Pyrazol-3-carbaldehyd (726 mg, 7,56 mmol) in Ethanol (45 ml) wurde 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch konzentriert. Ein Gemisch aus dem Rückstand, Bleitetraacetat (4,61 g, 8,32 mmol) in Benzol (50 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (150 ml) beendet. Das Ganze wurde mit Ethylacetat (4 × 150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (5 × 100 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol (Gradientenelution von 20:1 bis 10:1) ergab 408 mg (16%) der in der Überschrift genannten Verbindung als bernsteinfarbenen Feststoff.
MS (EI) m/z 334 (M⁺); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,6 (1H, br.s), 7,43 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,29-7,23 (3H, m), 7,04 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,34 (1H, br.s), 3,85-3,81 (5H, m), 2,92 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 2. 1-(4-(2-Chlorethyl)phenyl]-5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[5-(Methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z 352 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,96 (0,5H, s), 8,11 (0,5H, d, J=2,9 Hz), 7,50 (0,5H, d, J=2,0 Hz), 7,46-7,34 (5H, m), 7,05 (1H, dd, J=16,5, 8,8 Hz), 6,93 (1H, ddd, J=1,4, 9,0, 2,4 Hz), 6,71 (0,5H, dd, J=2,9, 1,1 Hz), 5,81 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,0 Hz).
STUFE 3. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)1H-benzimidazol (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 359 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 14,05 (1H, br.s), 7,53-7,50 (2H, m), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 5,81 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,61 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,9 Hz).
STUFE 4. 2-{4-(5-(Methyloxy-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol (Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 333 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,47 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,43-7,29 (5H, m), 7,00 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,88 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 5,81 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,09 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,8 Hz).
STUFE 5. 4-Methyl-N-{[(2-{4-[5-(methyloxy-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}benzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[5-(Methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylamin (Stufe 4) hergestellt.
MS (ESI) m/z 531 [(MH)⁺], 529 [(M-H)^–]; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,77 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,44 (1H, s), 7,24 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,14-7,07 (5H, m), 6,98 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,88 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,10 (1H, s), 3,83 (3H, s), 3,57-3,55 (2H, m), 2,88-2,84 (2H, m), 2,35 (3H, s).
STUFE 6. 4-Methyl-N-{[{2-{4-[5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}benzolsulfonamid-p-toluolsulfonamid-mono-p-toluolsulfonat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus 4-Methyl-N-{[(2-{4-[5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}benzolsulfonamid (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 12,65 (1H, s), 9,99 (1H, s), 7,87 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,78 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,50 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,08-6,93 (5H, m), 6,44 (1H, s), 3,76 (3H, s), 3,42-3,40 (2H, m), 2,92-2,88 (2H, m), 2,86 (6H, s).
BEISPIEL 237
2-{4-[5-METHYLOXY-2-(1H-PYRAZOL-3-YL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT-P-TOLUOLSULFONAT
STUFE 1. 2-{4-[5-(Methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[5-(Methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 1 von Beispiel 236) hergestellt.
MS (ESI) m/z 532 [(MH)⁺], 530 [(M-H)^–].
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,75 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,38 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,33-7,21 (3H, m), 7,22 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,26-4,24 (2H, m), 3,82 (3H, s), 2,95-2,93 (2H, m), 2,34 (3H, s).
STUFE 2. 2-{4-[5-(Methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat-mono-p-toluolsulfonat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[5-(Methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,88 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,80-7,65 (6H, m), 7,44 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,38-7,26 (3H, m), 7,17 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J=7,6 Hz), 4,37-4,33 (2H, m), 3,03-2,99 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,31 (3H, s).
BEISPIEL 238
2-{4-[6-CHLOR-2-(1,5-DIMETHYL-1H-PYRAZOL-3-YL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Zu einer gerührten Lösung von 2-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethanol (Stufe 2 von Beispiel 104, 1,0 g, 2,77 mmol) in Dichlormethan (45 ml) wurde p-Toluolsulfonylisocyanat (574 mg, 2,91 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser (100 ml) beendet. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (Gradientenelution von 2:1 bis 1:1) ergab 1,51 g (98%) der in der Überschrift genannten Verbindung als orangefarbenen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,68 (1H, s), 8,58 (1H, s), 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, s), 4,33 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,45 (3H, s).
STUFE 2. 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethyl(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Zu einer gerührten Lösung von 2-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Stufe 1, 1,51 g, 2,71 mmol) in Methanol (250 ml) wurde 5% Platin (sulfidiert) auf Kohlenstoff (600 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (4 atm) 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Palladium-Katalysator wurde durch Filtration entfernt und mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 1,46 g (99%) der in der Überschrift genannten Verbindung als braunes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 7,07 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,06 (1H, s), 6,86 (2H, d, J=8,2 Hz), 5,40 (2H, s), 4,26 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,85 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,44 (3H, s).
STUFE 3. 2-(4-{[5-Chlor-2-{[(1 5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)carbonyl]amino}-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Zu einer gerührten Lösung von 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Stufe 2, 200 mg, 0,379 mmol) in Dichlormethan (1,7 ml) wurde eine Lösung von 1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure (63,8 mg, 0,455 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (118 mg, 0,909 mmol) in Dichlormethan (1,7 ml) zugegeben, und zu dem Gemisch wurde anschließend eine Lösung von HOBt (61,5 mg, 0,455 mmol) und HBTU (431 mg, 1,14 mmol) in DMF (2,5 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser (100 ml) unterbrochen. Das Ganze wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (3 × 100 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (PTLC) unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:1) ergab 145 mg (59%) der in der Überschrift genannten Verbindung als roten Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,70 (1H, s), 7,87 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,79 (1H, s), 7,28 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,04 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,72 (1H, s), 6,60 (1H, s), 4,22 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,78 (3H, s), 2,84-2,80 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,30 (3H, s).
STUFE 4. 2-{4-[6-Chlor-2-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Ein Gemisch aus 2-(4-{[5-Chlor-2-{[(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)carbonyl]amino}-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Stufe 3, 145 mg, 0,223 mmol) in 2N NaOH (1 ml) und Ethanol (2 ml) wurde 85 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der pH-Wert durch Zugabe von 2N HCl auf 4,0 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Wasser (80 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (PTLC) unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:3) ergab 30 mg (21%) der in der Überschrift genannten Verbindung als roten Feststoff.
MS (ESI) m/z 632 [(MH)⁺], 630 [(M-H)^–]; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,15 (1H, s), 7,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34-7,24 (6H, m), 7,19 (1H, s), 5,81 (1H, s), 4,40 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,41 (3H, s), 2,20 (3H, s).
BEISPIEL 239
N-[({2-[4-(2-BUTYL-4,6-DIMETHYL-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-1-YL)PHENYL]ETHYL}AMINO)CARBONYL]-4-METHYLBENZOLSULFONAMID
STUFE 1. 2-Butyl-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 2 von Beispiel 230) hergestellt.
MS (EI) m/z 341 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,73 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,89 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=8,2 Hz), 2,58 (3H, s), 1,76-1,64 (2H, m), 1,39-1,25 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,2 Hz).
STUFE 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-Butyl-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin (Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z 348 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,72 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,88 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,74-1,63 (2H, m), 1,38-1,24 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 322 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,72 (1H, s), 3,10-3,04 (2H, m), 2,90-2,86 (5H, m), 2,78 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,55 (3H, s), 1,74-1,64 (2H, m), 1,35-1,25 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 4. N-[({2-[4-(2-Butyl-4 6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 3) hergestellt.
MS (ESI) m/z 520 [(MH)⁺], 518 [(M-H)^–]; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,77 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,37 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,19 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,76 (1H, s), 3,57-3,51 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,76 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,52 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,73-1,62 (2H, m), 1,36-1,23 (2H, m), 0,82 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 5. N-[({2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid-mono-p-toluolsulfonat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus N-[({2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,85 (1H, br.s), 7,78 (4H, d, J=8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27-7,13 (6H, m), 7,01 (1H, s), 3,45-3,43 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,89-2,87 (2H, m), 2,79-2,73 (5H, m), 2,36 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,74-1,65 (2H, m), 1,35-1,23 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,2 Hz).
BEISPIEL 240
2-[4-(2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDIN-3-YL)PHENYL]-1-METHYLETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMATMONOHYDROCHLORID
Zu einer Lösung von 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Beispiel 7, 694 mg, 1,37 mmol) in Methanol (4 ml) wurde 10% HCl in Methanol (2 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde konzentriert und mit Diethylether behandelt, um 624 mg (90%) der in der Überschrift genannten Verbindung als leicht gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11,92 (1H, br.s), 7,76 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,49-7,39 (6H, m), 7,26 (1H, br.s), 4,98-4,88 (1H, m), 2,94-2,83 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,12 (3H, d, J=6,1 Hz); MS (ESI) m/z 507 [(MH)⁺], 505 [(M-H)^–].
BEISPIEL 241
N-{[(2-{4-[5,7-DIMETHYL-2-(3-PHENYLPROPYL)-3H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDIN-3-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID
Ein Gemisch von N-{[(2-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid (Stufe 4 von Beispiel 162, 86 mg, 0,19 mmol), 4-Phenylbuttersäure (37 mg, 0,23 mmol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (40 mg, 0,21 mmol) wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert, um einen orangefarbenen Sirup zu ergeben. Das Material wurde in Toluol (8 ml) aufgelöst, p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (3 mg, 0,02 mol) wurden zugegeben und 5 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Die organische Schicht wurde konzentriert. Die Reinigung durch DC unter Entwicklung mit Hexan/Ethylacetat (1:3) ergab 32 mg (29%) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblosen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,85 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31-7,01 (11H, m), 6,91 (1H, s), 3,52-3,45 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,71-2,65 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,58-2,53 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,00-1,90 (2H, m); MS (ESI) m/z 582 [(MH)⁺], 580 [(M-H)^–].
BEISPIEL 242
N-{[(2-{4-[5,7-DIMETHYL-2-(3-OXO-3-PHENYLPROPYL)-3H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDIN-3-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 241 beschriebenen Verfahren aus N-{[(2-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid (Stufe 4 von Beispiel 162) und 3-Benzoylpropionsäure hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,04-7,14 (11H, m), 6,90 (1H, s), 6,20-6,15 (1H, m), 3,50-3,38 (4H, m), 3,03-2,81 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,41 (3H, s); MS (ESI) m/z 596 [(MH)⁺], 594 [(M-H)^–].
BEISPIEL 243
2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-3-PYRIDINYLSULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylphenylcarbonat
Zu einer gerührten Lösung von 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4 von Beispiel 104, 3,90 g, 10,6 mmol) in Dichlormethan (20 ml) und Pyridin (2 ml) wurde tropfenweise Phenylchlorformiat (1,6 ml, 12,7 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (3:1) ergab 4,2 g (82%) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblosen Sirup.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,12 (1H, s), 7,53-7,15 (10H, m), 4,56 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,20 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz); MS (EI) m/z 488 (M⁺).
STUFE 2. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-3-pyridinylsulfonylcarbamat
Zu einer gerührten Lösung von 3-Pyridinsulfonamid (Rafik, Karaman, et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 4889, 120 mg, 0,76 mmol) in DMF (3 ml) wurde NaH (60%ige Öldispersion, 27 mg, 0,68 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 10 min wurde Phenyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylcarbamat (Stufe 1, 313 mg, 0,64 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 9 h bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch DC unter Entwicklung mit Dichlormethan/Methanol (6:1) und DC unter Entwicklung mit Dichlormethan/Methanol (10:1) ergab 67 mg (19%) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblosen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,18 (1H, s), 8,73-8,72 (1H, m), 8,32-8,29 (1H, m), 8,09 (1H, s), 7,40-7,15 (6H, m), 4,33-4,29 (2H, m), 2,99-2,94 (2H, m), 2,78-2,71 (2H, m), 1,35-1,32 (3H, m); MS (ESI) m/z 553 (MH⁺), 551 ([M-H]^–).
BEISPIEL 244
2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-2-PYRIDINYLSULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 243 beschriebenen Verfahren aus 2-Pyridinsulfonamid (Naito, T., et al., Chem. Pharm. Bull., 1955, 3, 38) und 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylcarbamat (Stufe 1 von Beispiel 243) hergestellt.
Schmp. 127,0-130,0°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,76-8,73 (1H, m), 8,24-8,21 (2H, m), 8,16 (1H, s), 8,03-7,97 (1H, m), 7,62-7,56 (1H, m), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,17 (1H, s), 4,37 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz); MS (ESI) m/z 553 (MH⁺), 551 ([M-H]^–).
BEISPIEL 245
2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-4-PYRIDINYLSULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 243 beschriebenen Verfahren aus 4-Pyridinsulfonamid (Comrie, A.M., et al., J. Chem. Soc., 1958, 3514) und 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylcarbamat (Stufe 1 von Beispiel 243) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,82 (2H, d, J=5,2 Hz), 8,10 (1H, s), 7,87 (2H, d, J=4,9 Hz), 7,44 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,20 (1H, s), 4,34 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,04 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz); MS (ESI) m/z 553 (MH⁺), 551 ([M-H]^–).
BEISPIEL 246
2-[4-(5-ACETYL-2-ETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYL]-1-METHYLETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 1-(4-{[4-(2-Hydroxypropyl)phenyl)amino}-3-nitrophenyl)ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 162 beschriebenen Verfahren aus 1-(4-Chlor-3-nitrophenyl)ethanon und 1-(4-Aminophenyl)-2-propanol (Stufe 1 von Beispiel 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,85 (1H, br.s), 8,83-8,82 (1H, m), 7,99-7,95 (1H, m), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,13-4,04 (1H, m), 2,87-2,72 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,29 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 2. 1-(3-Amino-4-{[4-(2-hydroxypropyl)phenyl]amino}phenyl)ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-(4-{[4-(2-Hydroxypropyl)phenyl]amino}-3-nitrophenyl)ethanon (Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z 284 (M⁺).
STUFE 3. 2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]-1-methylethylpropanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-(3-Amino-4-{[4-(2-hydroxypropyl)phenyl]amino}phenyl)ethanon (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,41-8,40 (1H, m), 8,83-8,82 (1H, m), 7,92-7,89 (1H, m), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m), 5,25-5,18 (1H, m), 3,07-2,88 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,10 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 4. 1-{2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxypropyl)phenyl)-1H-benzimidazol-5-yl}ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]-1-methylethylpropanoat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,39 (1H, s), 7,89-7,86 (1H, m), 7,47 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,13-7,10 (1H, m), 4,23-4,13 (1H, m), 2,94-2,86 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 1,39-1,33 (6H, m).
STUFE 5. 2-(4-(5-Acetyl-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]-1-methylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 1-{2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxypropyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}ethanon (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,40 (1H, d, J=1,1 Hz), 7,91-7,86 (3H, m), 7,32-7,24 (4H, m), 7,17 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,09-5,03 (1H, m), 2,99-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, d, J=6,1 Hz); MS (ESI) m/z 520 (MH⁺), 518 ([M-H]^–).
BEISPIEL 247
2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]-PHENYL}-1-METHYLETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 1-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 162 beschriebenen Verfahren aus 2,4-Dichlor-5-nitrobenzotrifluorid und 1-(4-Aminophenyl)-2-propanol (Stufe 1 von Beispiel 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,69 (1H, br.s), 8,58 (1H, s), 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,13-4,06 (1H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J=4,2 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 2. 1-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl}phenyl]amino}phenyl)-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 1-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)-2-propanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,17 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 6,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61 (2H, m), 1,26 (3H, d, J=6,3 Hz).
STUFE 3. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}1-methylethylpropanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)-2-propanol (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 438 (M⁺).
STUFE 4. 1-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethylpropanoat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 4,20-4,10 (1H, m), 2,95-2,83 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,56 (1H, d, J=4,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 5. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 1-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-2-propanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,09 (1H, s), 7,87 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 5,06-5,00 (1H, m), 3,04-2,74 (4H, m), 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz); MS (ESI) m/z 580 (MH⁺), 578 ([M-H]^–).
BEISPIEL 248
(1S)-2-[4-(5-ACETYL-2-ETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYL]-1-METHYLETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. (2S)-1-(4-Nitrophenyl)-2-propanol und (1R)-1-Methyl-2-(4-nitrophenyl)ethypropanoat
Zu einem Gemisch aus 1-(4-Nitrophenyl)-2-propanol (Schadt, F.L., et al., J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 228; 2,5 g, 13,8 mmol) und Propansäureanhydrid (1,8 g, 13,8 mmol) in Benzol (34 ml) wurde Lipase PS/Celite (0,5 g, Bianichi, D., et al., J. Org. Chem, 1988, 53, 5531) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Diethylether (4:1 bis 1:1) ergab 1,91 g (58%) (1R)-1-Methyl-2-(4-nitrophenyl)ethylpropanoat als leicht gelbes Öl und 1,14 g (46%) (2S)-1-(4-Nitrophenyl)-2-propanol als farblosen Feststoff (93% e.e.). Das Umkristallisieren von 1,14 g (2S)-1-(4-Nitrophenyl)-2-propanol aus Hexan/Diethylether ergab 617 mg einer farblosen Nadel (99% e.e.).
(1R)-1-Methyl-2-(4-nitrophenyl)ethylpropanoat
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,16 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,22-5,11 (1H, m), 3,04-2,87 (2H, m), 2,30-2,19 (2H, m), 1,26 (3H, d, J=6,1 Hz), 1,07 (3H, t, J=7,5 Hz).
(2S)-1-(4-Nitrophenyl)-2-propanol
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,18 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz), 4,14-4,04 (1H, m), 2,92-2,79 (2H, m), 1,49 (1H, d, J=4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J=6,1 Hz).
[α]²³ _D +31,0° (c 1,00, Diethylether)
STUFE 2. (2S)-1-(4-Aminophenyl)-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus (2S)-1-(4-Nitrophenyl)-2-propanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,60 (2H, br.s), 2,73-2,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 3. 1-[4-({4-[(2S)-2-Hydroxypropyl]phenyl}amino)-3-nitrophenyl]ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 162 beschriebenen Verfahren aus 1-(4-Chlor-3-nitrophenyl)ethanon und (2S)-1-(4-Aminophenyl)-2-propanol (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,85 (1H, br.s), 8,83-8,82 (1H, m), 7,99-7,95 (1H, m), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,13-4,04 (1H, m), 2,87-2,72 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,29 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 4. 1-[3-Amino-4-({4-[(2S)-2-hydroxypropyl]phenyl}amino)phenyl]ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-({4-[(2S)-2-Hydroxypropyl]phenyl}amino)-3-nitrophenyl]ethanon (Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 284 (M⁺).
STUFE 5. (1S)-2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]-1-methylethylpropanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[3-Amino-4-({4-[(2S)-2-hydroxypropyl]phenyl}amino)phenyl]ethanon (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,41-8,40 (1H, m), 8,83-8,82 (1H, m), 7,92-7,89 (1H, m), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m), 5,25-5,18 (1H, m), 3,07-2,88 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,10 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 1-(2-Ethyl-1-{4-[(2S)-2-hydroxypropyl]phenyl}-1H-benzimidazol-5-yl)ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus (1S)-2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]-1-methylethylpropanoat (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,39 (1H, d, J=1,1 Hz), 7,87 (1H, dd, J=8,6, 1,1 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,22-4,12 (1H, m), 2,94-2,89 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,69 (3H, s), 2,42 (1H, br.s), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 7. (1S)-2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]-1-methylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 1-(2-Ethyl-1-{4-[(2S)-2-hydroxypropyl]phenyl}1H-benzimidazol-5-yl)ethanon (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,40 (1H, d, J=1,1 Hz), 7,91-7,86 (3H, m), 7,32-7,24 (4H, m), 7,17 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,09-5,03 (1H, m), 2,99-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, d, J=6,1 Hz); MS (ESI) m/z 520 (MH⁺), 518 ([M-H]^–).
[α]²⁴ _D –3,09° (c 0,120, Methanol)
BEISPIEL 249
(1R)-2-[4-(5-ACETYL-2-ETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYL]-1-METHYLETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. (2R)-1-(4-Nitrophenyl)-2-propanol
Zu einer Lösung von (1R)-1-Methyl-2-(4-nitrophenyl)ethylpropanoat (Stufe 1 von beispiel 248, 1,91 g, 8,05 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde 2N wässrige NaOH (5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegeben, mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Diethylether (1:1) ergab 1,16 g (80%) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblosen Feststoff (79% e.e.). Das Umkristallisieren aus Hexan/Diethylether ergab 717 mg einer farblosen Nadel (99% e.e.).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,18 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz), 4,14-4,04 (1H, m), 2,92-2,79 (2H, m), 1,49 (1H, d, J=4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J=6,1 Hz).
[α]²³ _D –32,6° (c 1,00, Diethylether)
STUFE 2. (2R)-1-(4-Aminophenyl)-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus (2R)-1-(4-Nitrophenyl)-2-propanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,60 (2H, br.s), 2,73-2,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 3. 1-[4-({4-[(2R)-2-Hydroxypropyl]phenyl}amino)-3-nitrophenyl]ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 162 beschriebenen Verfahren aus 1-(4-Chlor-3-nitrophenyl)ethanon und (2R)-1-(4-Aminophenyl)-2-propanol (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,85 (1H, br.s), 8,83-8,82 (1H, m), 7,99-7,95 (1H, m), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,13-4,04 (1H, m), 2,87-2,72 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,29 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 4. 1-[3-Amino-4-({4-[(2R)-2-hydroxypropyl]phenyl}amino)phenyl]ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-({4-[(2R)-2-Hydroxypropyl]phenyl}amino)-3-nitrophenyl]ethanon (Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 284 (M⁺).
STUFE 5. (1R)-2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]-1-methylethylpropanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[3-Amino-4-({4-[(2R)-2-hydroxypropyl]phenyl}amino)phenyl]ethanon (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,41-8,40 (1H, m), 8,83-8,82 (1H, m), 7,92-7,89 (1H, m), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m), 5,25-5,18 (1H, m), 3,07-2,88 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,10 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 1-(2-Ethyl-1-{4-[(2R)-2-hydroxypropyl]phenyl}-1H-benzimidazol-5-yl)ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus (1R)-2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]-1-methylethylpropanoat (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,39 (1H, d, J=1,1 Hz), 7,87 (1H, dd, J=8,6, 1,1 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,22-4,12 (1H, m), 2,94-2,89 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,69 (3H, s), 2,42 (1H, br.s), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 7. (1R)-2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]-1-methylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 1-(2-Ethyl-1-{4-[(2R)-2-hydroxypropyl]phenyl}-1H-benzimidazol-5-yl)ethanon (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,40 (1H, d, J=1,1 Hz), 7,91-7,86 (3H, m), 7,32-7,24 (4H, m), 7,17 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,09-5,03 (1H, m), 2,99-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, d, J=6,1 Hz); MS (ESI) m/z 520 (MH⁺), 518 ([M-H]^–).
[α]²⁴ _D +6,05° (c 0,118, Methanol)
BEISPIEL 250
(1S)-2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YLIPHENYL}-1-METHYLETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. (2S)-1-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 162 beschriebenen Verfahren aus 2,4-Dichlor-5-nitrobenzotrifluorid und (2S)-1-(4-Aminophenyl)-2-propanol (Stufe 2 von Beispiel 248) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,69 (1H, br.s), 8,58 (1H, s), 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,13-4,06 (1H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J=4,2 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 2. (2S)-1-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus (2S)-1-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)-2-propanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,17 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 6,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61 (2H, m), 1,26 (3H, d, J=6,3 Hz).
STUFE 3. (1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethylpropanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus (2S)-1-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)-2-propanol (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 438 (M⁺).
STUFE 4. (2S)-1-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus (1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethylpropanoat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 4,20-4,10 (1H, m), 2,95-2,83 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,56 (1H, d, J=4,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 5. (1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethyl-4-(methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus (2S)-1-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-2-propanol (Stufe 4) hergestellt.
Schmp. 200,3°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,09 (1H, s), 7,87 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 5,06-5,00 (1H, m), 3,04-2,74 (4H, m), 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz); MS (ESI) m/z 580 (MH⁺), 578 ([M-H]^–).
[α]²⁴ _D +1,31° (c 0,398, Methanol)
ee: 98%
BEISPIEL 251
(1S)-2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-S-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}-1-METHYLETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT-MONO-P-TOLUOLSULFONAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus (1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Stufe 5 von Beispiel 250) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11,91 (1H, br.s), 8,23 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,50-7,37 (9H, m), 7,11 (2H, d, J=8,1 Hz), 4,97-4,91 (1H, m), 2,92-2,76 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,14 (3H, d, J=6,2 Hz); MS (ESI) m/z 580 (MH⁺), 578 ([M-H]^–).
BEISPIEL 252
(1R)-2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}-1-METHYLETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. (2R)-1-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 162 beschriebenen Verfahren aus 2,4-Dichlor-5-nitrobenzotrifluorid und (2R)-1-(4-Aminophenyl)-2-propanol (Stufe 2 von Beispiel 249) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,69 (1H, br.s), 8,58 (1H, s), 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,13-4,06 (1H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J=4,2 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 2. (2R)-1-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus (2R)-1-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)-2-propanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,17 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 6,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61 (2H, m), 1,26 (3H, d, J=6,3 Hz).
STUFE 3. (1R)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethylpropanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus (2R)-1-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)-2-propanol (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 438 (M⁺).
STUFE 4. (2R)-1-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-phenyl}-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus (1R)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethylpropanoat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 4,20-4,10 (1H, m), 2,95-2,83 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,56 (1H, d, J=4,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 5. (1R)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus (2R)-1-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-2-propanol (Stufe 4) hergestellt.
Schmp. 199,9°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10,70 (1H, br.s), 8,10 (1H, s), 7,89 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (1H, s), 5,32-5,00 (1H, m), 3,04-2,82 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz); MS (ESI) m/z 580 (MH⁺), 578 ([M-H]^–).
[α]²⁴ _D –2,19° (c 0,402, Methanol)
ee: 97%
BEISPIEL 253
N-{[(2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}-1-METHYLETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID
STUFE 1. 1-[4-(2-Azidopropyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol
Zu einer gerührten Lösung von 1-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-2-propanol (Stufe 8 von Beispiel 247, 1,96 g, 5,12 mmol), Triphenylphosphin (1,75 g, 6,66 mmol) und Diphenylphosphorylazid (1,83 mg, 6,66 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde Diethylazodicarboxylat (1,16 mg, 6,66 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur und anschließend bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (2:1) und DC unter Entwicklung mit Hexan/Ethylacetat (1:1) ergab 769 mg (37%) der in der Überschrift genannten Verbindung als leicht gelben Sirup.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,85-3,77 (1H, m), 2,92-2,89 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz); MS (ESI) m/z 408 (MH⁺).
STUFE 2. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}1-methylethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidopropyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,49-3,26 (1H, m), 2,86-2,95 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,20 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 3. N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethylamin (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29-7,23 (4H, m), 7,17 (1H, s), 4,20-4,11 (1H, m), 2,99-2,82 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,38 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,24 (3H, d, J=6,6 Hz); MS (ESI) m/z 579 (MH⁺), 577 ([M-H]^–).
BEISPIEL 254
N-{[((1S)-2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}-1-METHYLETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID
STUFE 1. 1-[4-((2s)-2-Azidopropyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 253 beschriebenen Verfahren aus (2R)-1-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-2-propanol (Stufe 4 von Beispiel 252) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,29 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,21 (1H, s), 3,84-3,77 (1H, m), 2,92-2,89 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,39-1,33 (6H, m).
STUFE 2. (1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-((2s)-2-Azidopropyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,49-3,26 (1H, m), 2,86-2,65 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,20 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 3. N-{[((1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus (1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethylamin (Stufe 2) hergestellt.
Schmp. 141,0-143,0°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=7,7 Hz), 4,22-4,14 (1H, m), 2,82-2,30 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, d, J=6,6 Hz); MS (ESI) m/z 579 (MH⁺), 691 ([M+CF₃COOH-H]^–).
[α]²⁴ _D –5,08° (c 0,394, Methanol)
ee: 99%
BEISPIEL 255
N-{[((1R)-2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}-1-METHYLETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID
STUFE 1. 1-[4-((2R)-Azidopropyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 253 beschriebenen Verfahren aus (2S)-1-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-2-propanol (Stufe 4 von Beispiel 250) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,12 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,29 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,21 (1H, s), 3,84-3,77 (1H, m), 2,92-2,89 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,39-1,33 (6H, m).
STUFE 2. (1R)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-((2R)-2-Azidopropyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,49-3,26 (1H, m); 2,86-2,65 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,20 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 3. N-{[((1R)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus (1R)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethylamin (Stufe 2) hergestellt.
Schmp. 138,0-141,0°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=7,7 Hz), 4,22-4,14 (1H, m), 2,82-2,30 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, d, J=6,6 Hz); MS (ESI) m/z 579 (MH⁺), 691 ([M+CF₃COOH-H]^–).
[α]²⁴ _D +3,43° (c 0,408, Methanol)
ee: 99%
BEISPIEL 256
2-{4-[6-CHLOR-2-(1H-PYRAZOL-3-YL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[6-Chlor-2-(1H-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol
Ein Gemisch von 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethanol (Stufe 2 von Beispiel 104, 2,28 g, 5,85 mmol) und 1H-Pyrazol-3-carbaldehyd (562 mg, 2,85 mmol) in Ethanol (35 ml) wurde 1 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert und in Benzol (40 ml) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde Bleitetraacetat (2,85 g, 6,44 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und Ethylacetat zu dem Gemisch zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol (20:1 bis 10:1) und anschließend Dichlormethan/2-Propanol (5:1) ergab 979 mg (41 %) der in der Überschrift genannten Verbindung als leicht braunen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD = 4/1) δ: 8,12 (1H, br.s), 7,74 (1H, s), 7,59 (1H, br.s), 7,47 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,34-7,30 (3H, m), 6,36 (1H, br.s), 3,87 (2H, br.t, J=6,8 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,8 Hz); MS (ESI) m/z 407 (MH⁺), 405 ([M-H]^–).
STUFE 2. 2-{4-[6-Chlor-2-(1H-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-(1H-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,18 (1H, s), 7,91 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,54-7,53 (1H, m), 7,34-7,23 (8H, m), 6,31 (1H, br.s), 4,40 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,42 (3H, s); MS (ESI) m/z 604 (MH⁺), 602 ([M-H]^–).
BEISPIEL 257
2-{4-[6-CHLOR-2-(1H-PYRAZOL-3-YL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT-MONO-P-TOLUOLSULFONAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-(1H-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Stufe 2 von Beispiel 256) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,24 (1H, s), 7,77-7,74 (2H, m), 7,48-7,38 (10H, m), 7,26 (1H, s), 7,11 (2H, d, J=7,9 Hz), 6,44 (1H, br.s), 4,30-4,20 (2H, m), 2,98-2,93 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,27 (3H, s); MS (ESI) m/z 604 (MH⁺), 602 ([M-H]^–).
BEISPIEL 258
(1S)-2-[4-(2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL)PHENYL]-1-METHYLETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT-MONOHYDROCHLORID
STUFE 1. (2S)-1-{4-[4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 162 beschriebenen Verfahren aus 2-Chlor-4,6-dimethyl-3-nitropyridin (Stufe 2 von Beispiel 1) und (2S)-1-(4-Aminophenyl)-2-propanol (Stufe 2 von Beispiel 248) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,58 (1H, br.s), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,53 (1H, s), 4,05-3,98 (1H, m), 2,82-2,63 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,26 (3H, d, J=6,3 Hz).
STUFE 2. (2S)-1-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus (2S)-1-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}-2-propanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,13-7,07 (4H, m), 6,60 (1H, s), 6,21 (1H, br.s), 4,02-3,91 (1H, m), 3,26 (2H, br.s), 2,77-2,57 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,24 (3H, d, J=6,1 Hz).
STUFE 3. (1S)-2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethylpropanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus (2S)-1-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}-2-propanol (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 365 (M⁺).
STUFE 4. (2S)-1-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus (1S)-2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethylpropanoat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 4,18-4,05 (1H, m), 2,92-2,75 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,34-1,25 (6H, m).
STUFE 5. (1S)-2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus (2S)-1-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-2-propanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,92 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,26 (4H, m), 5,14-5,02 (1H, m), 2,99-2,77 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,29-1,23 (6H, m); MS (ESI) m/z 507 (MH⁺), 505 ([M-H]^–).
STUFE 6. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamatmonohydrochlorid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 240 beschriebenen Verfahren aus (1S)-2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11,92 (1H, br.s), 7,76 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,49-7,39 (6H, m), 7,26 (1H, br.s), 4,98-4,88 (1H, m), 2,94-2,83 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,12 (3H, d, J=6,1 Hz); MS (ESI) m/z 507 [(MH)⁺], 505 [(M-H)^–].
[α]²⁴ _D –12,49° (c 1,014, Methanol)
BEISPIEL 259
2-[4-(6-ACETYL-2-ETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDIN-3-YL)PHENYL]-1-METHYLETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 1-[6-({4-[2-Hydroxypropyl]phenyl}amino)-5-nitro-3-pyridynyl]ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 162 beschriebenen Verfahren aus 1-(6-Chlor-5-nitro-3-pyridinyl)ethanon (Paul, B., et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2231-2239) und 1-(4-Aminophenyl)-2-propanol (Stufe 1 von Beispiel 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10,37 (1H, br.s), 9,06-9,03 (2H, m), 7,60 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,10-4,00 (1H, m), 2,86-2,69 (2H, m), 2,60 (3H, s), 1,53 (1H, d, J=4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J=6,2 Hz); MS (EI) m/z 315 (M⁺).
STUFE 2. 1-[5-Amino-6-({4-[2-hydroxypropyl]phenyl}amino)-3-pyridinyl]ethanon
Zu einer Lösung von 1-[6-({4-[2-Hydroxypropyl]phenyl}amino)-5-nitro-3-pyridinyl]ethanon (Stufe 1, 1,54 g, 4,88 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Ethanol (30 ml) wurde 10% Palladium auf Kohlenstoff (150 mg) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 19 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Celite-Schicht filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um 1,74 g (100%) der in der Überschrift genannten Verbindung als grünen Sirup zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,46 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,85 (1H, br.s), 3,76-3,67 (1H, m), 3,38 (2H, br.s), 2,81-2,62 (2H, m), 2,53 (3H, s), 1,26 (3H, d, J=6,1 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(6-Acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethylpropanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[5-Amino-6-({4-[2-hydroxypropyl]phenyl}amino)-3-pyridinyl]ethanon (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 379 (M⁺).
STUFE 4. 1-(2-Ethyl-3-{4-[2-hydroxypropyl]phenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethylpropanoat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,93 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,59 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,18-4,08 (1H, m), 2,94-2,80 (2H, m), 2,68 (3H, s), 1,39 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(6-Acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methyl-ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 1-(2-Ethyl-3-{4-[2-hydroxypropyl]phenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)ethanon (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,93 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,60 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,38-7,29 (6H, m), 5,12-5,03 (1H, m), 3,03-2,82 (4H, m), 2,69 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,28-1,24 (6H, m); MS (ESI) m/z 521 [(MH)⁺], 519 [(M-H)^–].
BEISPIEL 260
(1S)-2-[4-(6-ACETYL-2-ETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDIN-3-YL)PHENYL]-1-METHYLETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 1-[6-({4-[(2S)-2-Hydroxypropyl]phenyl}amino)-5-nitro-3-pyridinyl]ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 162 beschriebenen Verfahren aus 1-(6-Chlor-5-nitro-3-pyridinyl)ethanon (Paul, B., et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2231-2239) und (2S)-1-(4-Aminophenyl)-2-propanol (Stufe 2 von Beispiel 248) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10,37 (1H, br.s), 9,06-9,03 (2H, m), 7,60 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,10-4,00 (1H, m), 2,86-2,69 (2H, m), 2,60 (3H, s), 1,53 (1H, d, J=4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 2. 1-[5-Amino-6-({4-[(2S)-2-hydroxypropyl]phenyl}amino)-3-pyridinyl]ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 259 beschriebenen Verfahren aus 1-[6-({4-[(2S)-2-Hydroxypropyl]phenyl}amino)-5-nitro-3-pyridinyl]ethanon (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,46 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,85 (1H, br.s), 3,76-3,67 (1H, m), 3,38 (2H, br.s), 2,81-2,62 (2H, m), 2,53 (3H, s), 1,26 (3H, d, J=6,1 Hz).
STUFE 3. (1S)-2-[4-(6-Acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethylpropanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[5-Amino-6-({4-[(2S)-2-hydroxypropyl]phenyl}amino)-3-pyridinyl]ethanon (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 379 (M⁺).
STUFE 4. 1-(2-Ethyl-3-{4-[(2S)-2-hydroxypropyl]phenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus (1S)-2-[4-(6-Acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethylpropanoat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,93 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,59 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,18-4,08 (1H, m), 2,94-2,80 (2H, m), 2,68 (3H, s), 1,39 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz).
STUFE 5. (1S)-2-[4-(6-Acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethyl(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 1-(2-Ethyl-3-{4-[(2S)-2-hydroxypropyl]phenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)ethanon (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,93 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,60 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,38-7,29 (6H, m), 5,12-5,03 (1H, m), 3,03-2,82 (4H, m), 2,69 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,28-1,24 (6H, m); MS (ESI) m/z 521 [(MH)⁺], 519 [(M-H)^–].
BEISPIEL 261
(1S)-2-[4-(6-ACETYL-2-ETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDIN-3-YL)PHENYL]-1-METHYLETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT-MONO-P-TOLUOLSULFONAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus (1S)-2-[4-(6-Acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Stufe 5 von Beispiel 260) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11,93 (1H, br.s), 8,90 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,63 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,38-7,29 (8H, m), 7,11 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,96-4,87 (1H, m), 2,90-2,79 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,12 (3H, d, J=6,2 Hz); MS (ESI) m/z 521 [(MH)⁺], 519 [(M-H)^–].
[α]²⁴ _D –8,17° (c 1,020, Methanol)
BEISPIEL 262
2-{4-[6-CHLOR-2-(2-PYRIDINYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT-MONO-P-TOLUOLSULFONAT
STUFE 1. 2-(4-[6-Chlor-2-(2-pyridynyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol
Ein Gemisch von 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethanol (1,83 g, 5,54 mmol), 2-Pyridincarboxaldehyd (0,53 ml, 5,54 mmol) und EtOH (40 ml) wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit Benzol (50 ml) aufgelöst und mit Pb(OAc)₄ (3,38 g, 6,10 mmol) 1 h bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt, und die Lösung wurde mit gesättigter wässriger NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Fraktion wurde über MgSO₄ getrocknet und anschließend filtriert. Nach dem Verdampfen im Vakuum wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Hexan/EtOAc = 5/2 gereinigt, um 1,20 g (52%) der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,42-8,39 (1H, m), 8,23 (1H, s), 8,10-8,07 (1H, m), 7,79-7,75 (1H, m), 7,40-7,23 (6H, m), 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,6 Hz); MS (ESI) m/z 418 ([M+H]⁺), 476 ([M+CF₃CO₂)^–).
STUFE 2. 2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,39-8,37 (1H, m), 8,23 (1H, s), 8,10-8,06 (1H, m), 7,92-7,87 (2H, m), 7,81-7,76 (1H, m), 7,33-7,18 (8H, m), 4,35 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,41 (3H, s); MS (ESI) m/z 615 ([M+H]⁺), 613 ([M-H]^–).
BEISPIEL 263
2-{4-[6-CHLOR-2-(2-PYRIDINYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT-MONO-P-TOLUOLSULFONAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat hergestellt.
MS (ESI) m/z 615 ([M+H]⁺).
BEISPIEL 264
N-{[(2-{4-[6-CHLOR-2-(2-PYRIDINYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID-MONO-P-TOLUOLSULFONAT
STUFE 1. 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 1 von Beispiel 262) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,41-8,39 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,82-7,76 (1H, m), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (1H, s), 7,30-7,25 (3H, m), 3,31 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,2 Hz).
STUFE 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,40-8,39 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,10 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,81-7,75 (1H, m), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (1H, s), 7,29-7,25 (3H, m), 3,61 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,8 Hz).
STUFE 3. 2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,37-8,36 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,03-8,00 (1H, m), 7,78-7,71 (1H, m), 7,32-7,18 (6H, m), 3,02 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,82 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,17 (2H, br.s).
STUFE 4. N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylamin (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,42-8,39 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,10 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,81-7,75 (1H, m), 7,69 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33-7,24 (8H, m), 6,72-6,69 (1H, m), 3,63-3,56 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,38 (3H, s); MS (ESI) m/z 614 [(MH)⁺], 612 [(M-H)^–].
STUFE 5. N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid-mono-p-toluolsulfonat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10,63 (1H, br.s), 8,41-8,39 (1H, m), 8,35 (1H, s), 8,08-7,95 (2H, m), 7,75 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,44-7,27 (8H, m), 7,10 (2H, d, J=7,7 Hz), 6,61-6,57 (1H, m), 3,30-3,23 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,31 (3H, s), 2,27 (3H, s); MS (ESI) m/z 614 [(MH)⁺], 612 [(M-H)^–].
BEISPIEL 265
N-{[(2-{4-[6-CHLOR-2-(1H-PYRAZOL-3-YL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID-MONO-P-TOLUOLSULFONAT
STUFE 1. 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-(1H-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-(1H-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 1, Beispiel 255) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 13,29 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,83-7,81 (1H, m), 7,52-7,43 (4H, m), 7,23 (1H, s), 6,67-6,65 (1H, m), 3,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,16 (2H, t, J=7,0 Hz).
STUFE 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-(1H-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-(1H-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 13,27 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,52-7,43 (4H, m), 7,21 (1H, s), 6,65 (1H, s), 3,67 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,0 Hz).
STUFE 3. 2-{4-[6-Chlor-2-(1H-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-(1H-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 405 (M⁺).
STUFE 4. N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(1H-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-(1H-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylamin (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,17 (1H, s), 7,69 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,30-7,18 (8H, m), 6,82-6,77 (1H, m), 6,60 (1H, d, J=2,2 Hz), 3,64-3,58 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,39 (3H, s).
STUFE 5. N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(1H-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid-mono-p-toluolsulfonat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(1H-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10,64 (1H, br.s), 8,24 (1H, s), 8,35 (1H, s), 7,78-7,75 (3H, m), 7,49-7,80 (8H, m), 7,11 (2H, d, J=7,9 Hz), 6,60-6,57 (1H, m), 6,38-6,37 (1H, m), 3,33-3,26 (2H, m), 2,78 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,32 (3H, s), 2,28 (3H, s); MS (ESI) m/z 603 [(MH)⁺], 601 [(M-H)^–].
BEISPIEL 266
3-(3-CHLOR-4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDIN
STUFE 1. Diethyl-2-(2-chlor-4-nitrophenyl)malonat
Diethylmalonat (5,2 ml, 34,2 mmol) wurde zu einer Suspension von NaH (1,4 g, 34,2 mmol) in 80 ml 1,4-Dioxan gegeben, gefolgt von der aufeinanderfolgenden Zugabe von CuBr (4,9 g, 34,2 mmol) und 3-Chlor-4-fluornitrobenzol (5,0 g, 28,5 mmol). Das Gemisch wurde 0,5 h bei Raumtemperatur und 12 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegeben, und der Niederschlag wurde durch eine Celite-Schicht abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um ein grünes Öl zu ergeben. Dieses Gemisch wurde durch Säulenchromatographie über SiO₂ unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (10/1) gereinigt, um 7,6 g (85%) der in der Überschrift genannten Verbindung als gelbes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,30 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,16 (1H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,6 Hz), 5,27 (1H, s), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,29 (6H, t, J=7,2 Hz).
STUFE 2. 2-(2-Chlor-4-nitrophenyl)essigsäure
Zu einer Lösung von Diethyl-2-(2-chlor-4-nitrophenyl)malonat (Stufe 1, 7,6 g, 24,2 mmol) in Methanol (18 ml) wurde 6M NaOH (12 ml) gegeben, und es wurde 1 h bei 50°C gerührt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger Zitronensäurelösung (16 ml) und Wasser unterbrochen. Die organische Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um 4,52 g (87%) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 12,6 (1H, br.s), 8,30 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,18 (1H, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,90 (2H, s).
STUFE 3. Methyl-2-(2-chlor-4-nitrophenyl)acetat
Zu einer Lösung von 2-(2-Chlor-4-nitrophenyl)essigsäure (Stufe 2, 4,5 g, 21 mmol) in Dimethylacetal/Methanol (4/1) wurde Trimethylsilylchlorid (0,3 ml) gegeben, und es wurde 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über SiO₂ unter Entwickeln mit Hexan/Ethylacetat (10/1) gereinigt, um 3,6 g (74%) der in der Überschrift genannten Verbindung als gelbes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,28 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,11 (1H, dd, J=2,3, 8,6 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,88 (2H, s), 3,74 (3H, s).
STUFE 4. Methyl-2-(4-amino-2-chlorphenyl)acetat
Zu einer Lösung von Methyl-2-(2-chlor-4-nitrophenyl)acetat (Stufe 3, 3,6 g, 15,6 mmol) in Ethanol/Wasser (4/1) wurden Fe (4,4 g, 78,0 mmol) und NH₄Cl (409 mg, 7,8 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um 2,59 g (83%) der in der Überschrift genannten Verbindung als orangefarbenes Öl zu ergeben.
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus Methyl-2-(2-chlor-4-nitrophenyl)acetat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,04 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,72 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,54 (1H, dd, J=2,5, 8,2 Hz), 3,70 (3H, s), 3,66 (2H, s).
STUFE 5. Methyl-{2-chlor-4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}acetat
Zu einem Gemisch aus Methyl-2-(4-amino-2-chlorphenyl)acetat (Stufe 4, 2,6 g, 13,0 mmol) und 4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridin (Stufe 2 von Beispiel 1, 2,4 g, 13,0 mmol) in DMSO wurde Diisopropylethylamin zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 9 h bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegeben und mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses wurde durch Säulenchromatographie über SiO₂ unter Entwickeln mit Hexan/Ethylacetat (10/1) gereinigt, um 1,4 g (29%) der in der Überschrift genannten Verbindung als gelbes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,55 (1H, br.s), 7,90 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 7,24 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,59 (1H, s), 3,76 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,46 (3H, s); MS (EI) m/z 349 (M⁺).
STUFE 6. Methyl-2-chlor-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}acetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus Methyl-{2-chlor-4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}acetat (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,26 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,64 (1H, s), 6,37 (1H, br.s), 3,70 (3H, s), 3,27 (1H, br.s), 2,68 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s).
STUFE 7. Methyl-2-[2-chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenylacetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus Methyl-2-chlor-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}acetat (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,50 (1H, d, 8,3 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,92 (1H, s), 3,87 (2H, s), 3,77 (3H, s), 2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz); MS (EI) m/z 357 (M⁺).
STUFE 8. 2-[2-Chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenylethanol
Zu einer Lösung von Methyl-2-[2-chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenylethylacetat (Stufe 7, 1,13 g, 3,15 mmol) wurde vorsichtig LAH zugegeben, und es wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser unterbrochen, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Zu diesem Gemisch wurde gesättigte wässrige Kaliumnatriumtartratlösung (50 ml) zugegeben, und es wurde 2,5 h gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schichte wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um 1,0 g der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,41-7,53 (2H, m), 7,25-7,29 (1H, m), 6,92 (1H, s), 3,96 (2H, m), 3,11 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,82 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz); MS (EI) m/z 329 (M⁺).
STUFE 9. 3-[3-Chlor-4-(2-chlorethyl)phenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus Methyl-2-[2-chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenylethanol (Stufe 8) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,45-7,52 (2H, m), 7,23-7,31 (1H, m), 6,92 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,29 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 10. 3-[4-(2-Azidoethyl)-3-chlorphenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[3-Chlor-4-(2-chlorethyl)phenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 9) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,45-7,48 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J=2,1, 7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 3,62 (1H, t, J=7,1 Hz), 3,12 (1H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 11. 2-[2-Chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanamin
Zu einer Lösung von Methyl-3-[4-(2-azidoethyl)-3-chlorphenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 10, 430 mg, 1,2 mmol) in Ethanol/Wasser (4/1) wurden Fe (335 mg, 6,0 mmol) und NH₄Cl (409 mg, 7,8 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um 390 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als orangefarbenes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,44 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,25 (1H, m), 6,92 (1H, s), 2,92-3,15 (6H, m), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 12. 2-[2-Chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[2-Chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanamin (Stufe 11) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,83 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28-7,36 (4H, m), 7,14 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,92 (1H, s), 6,28 (1H, br.s), 3,58 (2H, dt, J=6,3 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,6 Hz); MS (ESI) m/z 526 (M⁺).
BEISPIEL 267
3-(2-CHLOR-4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDIN
STUFE 1. 2-{3-Chlor-4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridin (0,66 g, 3,8 mmol, Stufe 2 von Beispiel 1) und 4-Amino-2-chlorphenylethanol (0,72 g, 3,8 mmol, Eur. J. Med. Chem., 1996, 31, 133) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,85 (1H, s), 8,37 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz), 6,60 (1H, s), 3,87 (2H, dt, J=6,2, 6,4 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,56 (3H, s), 2,46 (3H, s), 1,40 (1H, t, J=6,2 Hz); MS (EI) m/z 321 (M⁺).
STUFE 2. Methyl-3-chlor-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-{3-Chlor-4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,26 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,64 (1H, s), 6,37 (1H, br.s), 3,70 (3H, s), 3,27 (1H, br.s), 2,68 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s).
STUFE 3. 2-[2-Chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenylethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-Chlor-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethylpropionat (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,50 (1H, d, 8,3 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,92 (1H, s), 3,87 (2H, s), 3,77 (3H, s), 2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz); MS (EI) m/z 357 (M⁺).
STUFE 4. 2-[3-Chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenylethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus Methyl-2-[2-chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenylethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,51 (1H, s), 7,34 (2H, s), 6,91 (1H, s), 3,96 (2H, dd, J=6,2, 12,0 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,70 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,67 (1H, br.t, J=6,2 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,4 Hz); MS (EI) m/z 329 (M⁺).
STUFE 5. 3-[2-Chlor-4-(2-chlorethyl)phenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[3-Chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenylethanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,49 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,34-7,49 (2H, m), 6,91 (1H, s), 3,80 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,17 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,60-2,85 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz); MS (EI) m/z 347 [(M-H)^–].
STUFE 6. 3-[4-(2-Azidoethyl)-3-chlorphenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[2-Chlor-4-(2-chlorethyl)phenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,49 (1H, m, J=1,8 Hz), 7,31-7,38 (2H, m), 6,91 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,60-2,80 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz); MS (EI) m/z 354 (M⁺).
STUFE 7. 2-[3-Chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanamin
Zu einer gerührten Lösung von 3-[4-(2-Azidoethyl)-3-chlorphenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 6, 149 mg, 0,4 mmol) in THF (4 ml) wurde Triphenylphosphin (116 mg, 0,4 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem die Umsetzung vollständig war, wurde das Rühren weitere 2,5 h bei der gleichen Temperatur und 3,5 h bei Rückflusstemperatur fortgesetzt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde H₂O (1,0 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das Gemisch wurde in CH₂Cl₂ (100 ml) aufgelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben.
MS (EI) m/z 328 (M⁺).
STUFE 8. 2-[3-Chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[3-Chlor-4-(2-ethyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanamin (Stufe 7) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,88 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,19-7,34 (5H, m), 6,92 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,13 (1H, br.s), 3,54 (2H, m), 2,78 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,67 (3H, s), 2,63 (3H, m), 2,42 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,5 Hz); MS (EI) m/z 526 (M⁺).
BEISPIEL 268
2-ETHYL-3-(3-METHOXY-4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDIN
STUFE 1. Diethyl-2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)malonat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 266 beschriebenen Verfahren aus 4-Brom-3-methoxynitrobenzol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,78 (1H, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,54 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,15 (1H, s), 4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,94 (3H, s), 1,28 (6H, t, J=7,2 Hz).
STUFE 2. 2-(2-Methoxy-4-nitrophenyl)essigsäure
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 266 beschriebenen Verfahren aus Diethyl-2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)malonat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 12,4 (1H, br.s), 7,82 (1H, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 7,75 (1H, dd, J=2,2 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,90 (3H, s), 3,66 (2H, s).
STUFE 3. Methyl-2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)acetat
Zu einer Lösung von 2-(2-Methoxy-4-nitrophenyl)essigsäure (Stufe 2, 1,2 g, 5,5 mmol) in Methanol/Dichlormethan (11 ml, 1/1) wurde Trimethylsilyldiazomethan (2 M, 5,6 ml, 11,8 mmol) zugegeben, und es wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesättigter wässriger Zitronensäurelösung unterbrochen, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um 1,2 g der in der Überschrift genannten Verbindung als orangefarbenes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,83 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 7,73 (1H, dd, J=2,2 Hz), 7,34 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,93 (3H, s), 3,71 (2H, s), 3,71 (3H, s).
STUFE 4. Methyl(4-amino-2-methoxyphenyl)acetat
Zu einer Lösung von Methyl-2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)acetat (Stufe 3, 1,2 g, 5,5 mmol) in Methanol (10 ml) wurde 10% Pd/C (130 mg, 0,12 mmol) zugegeben, und es wurde 3 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch eine Celite-Schicht abfiltriert und mit Ethanol und Ethylacetat gründlich gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, um 1,1 g der in der Überschrift genannten Verbindung als rosafarbenes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,94 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,26 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,23 (1H, s), 3,70 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,52 (2H, s).
STUFE 5. Methyl-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridynyl)amino]-2-methoxyphenyl}acetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus Methyl-2-(4-amino-2-methoxyphenyl)acetat (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,60 (1H, s), 7,47 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,06-7,15 (2H, m), 6,55 (1H, s), 3,84 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,62 (2H, s), 2,56 (3H, s), 2,44 (3H, s); MS (EI) m/z 345 (M⁺).
STUFE 6. Methyl-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]-2-methoxyphenyl}acetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus Methyl-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]-2-methoxyphenyl}acetat (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,03 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,02 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,57 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 3,79 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,25-3,35 (br.s, 2H), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s); MS (EI) m/z 315 (M⁺).
STUFE 7. Methyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methoxyphenylethylacetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus Methyl-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]-2-methoxyphenyl}acetat (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,36 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,89-6,99 (3H, m), 3,84 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,71 (2H, s), 2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz); MS (EI) m/z 353 (M⁺).
STUFE 8. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methoxyphenylethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 266 beschriebenen Verfahren aus Methyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methoxyphenylethylacetat (Stufe 7) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,33 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,87-6,95 (3H, m), 3,90 (2H, dt, J=6,0, 6,2 Hz), 3,84 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,76 (1H, br.t), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz); MS (EI) m/z 324 [(M-H)^–].
STUFE 9. 3-[4-(2-Chlorethyl)-3-methoxyphenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methoxyphenylethanol (Stufe 8) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,33 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,87-6,94 (3H, m), 3,84 (3H, s), 3,77 (3H, t, J=7,6 Hz), 3,16 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 10. 3-[4-(2-Azidoethyl)-3-methoxyphenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Chlorethyl)-3-methoxyphenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 9) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,45-7,48 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J=2,1, 7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 3,62 (1H, t, J=7,1 Hz), 3,12 (1H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 11. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-2-methoxy)phenyl]ethanamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Azidoethyl)-3-methoxyphenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 10) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,30 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,92 (1H, dd, J=2,0, 7,9 Hz), 6,91 (1H, br.s), 6,86 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,83 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,99 (2H, br.t, J=4,5 Hz), 2,85 (2H, q, J=8,3 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,7 Hz).
STUFE 12. 2-Ethyl-(3-methoxy-4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-2-methoxy)phenyl]ethanamin (Stufe 11) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,86 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (4H, m), 7,14 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,01 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 6,79 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,63 (1H, dd, J=1,8, 7,7 Hz), 6,04 (1H, br.t, J=5,1 Hz), 3,74 (3H, s), 3,51 (2H, dt, J=6,0 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz); MS (ESI) m/z 522 [(M+H)⁺], 520 [(M-H)^–].
BEISPIEL 269
2-ETHYL-3-(3-METHYL-4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDIN
STUFE 1. Diethyl-2-(2-methyl-4-nitrophenyl)malonat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 268 beschriebenen Verfahren aus 4-Brom-3-methylnitrobenzol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,10 (1H, s), 8,05-8,10 (1H, m), 7,62 (1H, d, J=9,2 Hz), 4,93 (1H, s), 4,26 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,46 (3H, s), 1,28 (6H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 2. 2-(2-Methyl-4-nitrophenyl)essigsäure
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 266 beschriebenen Verfahren aus Diethyl-2-(2-methyl-4-nitrophenyl)malonat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,08 (1H, br.s), 8,02 (1H, dd, J=8,6 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,77 (2H, s), 2,35 (3H, s).
STUFE 3. Methyl-2-(2-methyl-4-nitrophenyl)acetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 266 beschriebenen Verfahren aus 2-(2-Methyl-4-nitrophenyl)essigsäure (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,07 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,02 (1H, dd, J=2,3, 5,9 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,74 (2H, s), 3,71 (3H, s), 2,42 (3H, s).
STUFE 4. Methyl-(4-amino-2-methylphenyl)acetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 268 beschriebenen Verfahren aus Methyl-2-(2-methyl-4-nitrophenyl)acetat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,97 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,48-6,52 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,57 (2H, br.s), 3,53 (3H, s), 2,22 (3H, s).
STUFE 5. Methyl-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]-2-methylphenyl}acetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus Methyl-2-(4-amino-2-methylphenyl)acetat (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,54 (1H, br.d, J=8,3 Hz), 7,38 (1H, br.s), 7,17 (1H, d, J=8,39 Hz), 6,52 (1H, s), 3,69 (3H, s), 3,63 (2H, s), 2,55 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,32 (3H, s); MS (EI) m/z 345 (M⁺).
STUFE 6. Methyl-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]-2-methylphenyl}acetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus Methyl-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]-2-methylphenyl}acetat (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,07 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,91-6,93 (2H, m), 6,62 (1H, s), 6,36 (1H, br.s), 3,79 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,57 (2H, s), 3,30 (br.s, 2H), 2,37 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,2 (3H, s).
STUFE 7. Methyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methylphenylethylacetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus Methyl-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]-2-methylphenyl}acetat (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,39 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,17-7,25 (2H, m), 6,90 (1H, s), 3,74 (3H, s), 3,72 (2H, s), 2,82 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz); MS (EI) m/z 337 (M⁺).
STUFE 8. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methylphenylethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 266 beschriebenen Verfahren aus Methyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methylphenylethylacetat (Stufe 7) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,35 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,17 (1H, s), 7,16 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,90 (1H, s), 3,84 (2H, dt, J=6,8 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,40 (s, 3H), 1,91 (1H, br.t), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz); MS (EI) m/z 324 [(M-H)^–].
STUFE 9. 3-[4-(2-Chlorethyl)-3-methylphenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methylphenylethanol (Stufe 8) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,35 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,17-7,19 (2H, m), 6,90 (1H, s), 3,75 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,17 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 10. 3-[4-(2-Azidoethyl)-3-methylphenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Chlorethyl)-3-methylphenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 9) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,34 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,19-7,26 (2H, m), 6,90 (1H, s), 3,62 (1H, t, J=7,1 Hz), 3,56 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 11. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-2-methyl)phenyl]ethanamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Azidoethyl)-3-methylphenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 10) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,32 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,14-7,16 (2H, m), 6,91 (1H, br.s), 6,90 (1H, s), 3,02 (2H, br.t, J=7,3 Hz), 2,77-2,87 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 12. 2-Ethyl-(3-methyl-4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-2-methyl)phenyl)ethanamin (Stufe 11) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,91 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,07-6,11 (1H, m), 3,51 (2H, q, J=6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,61-2,69 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz).
MS (ESI) m/z 506 [(M+H)⁺], 504 [(M-H)^–].
BEISPIEL 270
6-CHLOR-2-ETHYL-1-(6-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMIN]ETHYL}-3-PYRIDINYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. (4-Amino-2-pyridinyl)acetonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus (4-Nitro-2-pyridinyl)acetonitril (8,6 g, 52,9 mmol, Katz, R.B.; Voyle, M., Synthesis, 1989, 4, 314) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,04 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,99 (1H, dd, J=2,8, 8,4 Hz), 3,81 (2H, s), 3,76 (2H, br.s).
STUFE 2. {5-[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus (5-Aminopyridin-2-yl)acetonitril (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,66 (1H, s), 8,60 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J=2,6, 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 4,03 (2H, s); MS (EI) m/z 356 (M⁺).
STUFE 3. {5-[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus {5-[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetonitril (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,25 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,12-7,34 (3H, m), 5,47 (1H, br.s), 3,89 (2H, s), 3,78 (2H, br.s).
STUFE 4. {5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}acetonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus {5-[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetonitril (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,66 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,73-7,83 (2H, m), 7,12 (1H, s), 4,12 (2H, s), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,40 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 5. 2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethanamin
Zu einer Lösung von {5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}acetonitril (Stufe 4, 1,0 g, 2,8 mmol) in Ammoniak-Ethanol (30 ml) wurde Raney-Ni zugegeben, und es wurde 8 h unter einer Wasserstoffatmosphäre (3,0 kgf/cm²) gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um 813 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als schwarzen Feststoff zu ergeben.
MS (EI) m/z 368 (M⁺).
STUFE 6. 6-Chlor-2-ethyl-1-(6-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}-3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethanamin (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,63 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,14 (1H, s), 7,77 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,66 (1H, dd, J=2,6, 8,3 Hz), 7,45 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 3,73-3,80 (2H, m), 3,17 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=7,5 Hz); MS (ESI) m/z 566 [(M+H)⁺], 564 [(M-H)^–].
BEISPIEL 271
6-CHLOR-2-ETHYL-1-(6-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}-3-PYRIDINYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-2-ethyl-1-(6-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}-3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 270) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,71 (1H, br.s), 8,20 (1H, br.s), 7,95 (1H, m), 7,43-7,64 (4H, m), 7,12 (2H, br.s), 6,09 (1H, br.s), 3,39 (2H, br.s), 2,92 (2H, br.s), 2,73 (2H, br.s), 2,28 (3H, br.s), 1,27 (3H, br.s); MS (ESI) m/z 566 [(M+H)⁺], 564 [(M-H)^–].
BEISPIEL 272
2-{5-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]-2-PYRIDINYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. Ethyl-(5-amino-2-pyridinyl)acetat
Zu einer Lösung von (5-Amino-2-pyridinyl)essigsäure (1,46 g, 9,6 mmol, Daisley, R.W.; Hanbali, J.R., Synthetic Communications, 1981, 11(9), 743) in Ethanol wurde konz. H₂SO₄ zugegeben, und es wurde 16,5 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung neutralisiert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (5 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um 1,2 g der in der Überschrift genannten Verbindung als braunes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,04 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J=2,6, 8,2 Hz), 4,71 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,72 (2H, s), 3,66 (2H, br.s), 1,25 (3H, t, J=7,1 Hz).
STUFE 2. Ethyl-{5-[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus Ethyl-(5-amino-2-pyridinyl)acetat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,66 (1H, s), 8,60 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J=2,6, 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 4,03 (2H, s); MS (EI) m/z 356 (M⁺).
STUFE 3. Ethyl-{5-[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus Ethyl-{5-[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetat (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,25 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,21 (1H, m), 7,16 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,47 (1H, d, J=8,2 Hz), 5,47 (1H, s), 4,20 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,80 (2H, s), 3,77 (2H, br.s), 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz).
STUFE 4. Ethyl-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}acetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus Ethyl-{5-[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,61 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,14 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J=2,0, 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,21 (1H, s), 4,27 (1H, q, 7,3 Hz), 4,01 (2H, s), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,1 Hz).
STUFE 5. 2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 266 beschriebenen Verfahren aus Ethyl-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}acetat (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,57 (1H, d, J=2,50 Hz), 8,13 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J=2,6, 8,2 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,20 (1H, s), 4,15 (1H, q, J=5,6 Hz), 3,20 (2H, t, J=5,4 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 6. 2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl)-2-pyridinyl}ethanol (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,59 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,13 (1H, s), 7,88 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J=2,5, 8,2 Hz), 7,44 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,20 (1H, s), 4,57 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,25 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,42 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=7,4 Hz); MS (ESI) m/z 567 [(M+H)⁺].
BEISPIEL 273
2-{5-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]-2-PYRIDINYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT, HYDROCHLORID
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 240 beschriebenen Verfahren aus 2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Beispiel 273) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11,9 (1H, br.s), 8,72 (1H, br.s), 8,18 (1H, s), 8,03-8,07 (1H, m), 7,74 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,43 (2H, d, J=5,1 Hz), 7,39 (1H, s), 4,45 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,17 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,35 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz); MS (ESI) m/z 567 [(M+H)⁺], 565 [(M-H)^–].
BEISPIEL 274
2-ETHYL-3-(4-{2-[({[4-PYRIDINYLSULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 18 beschriebenen Verfahren aus Phenyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylcarbamat (Stufe 1 von Beispiel 18) und Pyridinyl-4-sulfonamid (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L., et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2548) hergestellt.
Schmp. 227,9-228,7°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,63 (2H, d, J=5,9 Hz), 7,65 (2H, d, J=5,9 Hz), 7,36 (4H, s), 6,96 (1H, s), 3,20 (2H, br.s), 2,75 (br.s, 2H), 2,70 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,53 (2H, s), 2,40 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,6 Hz); MS (ESI) m/z 479 [(M+H)⁺], 477 [(M-H)^–).
BEISPIEL 275
2-ETHYL-3-(4-{2-[({[2-PYRIDINYLSULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 18 beschriebenen Verfahren aus Phenyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylcarbamat (Stufe 1 von Beispiel 18) und Pyridinyl-2-sulfonamid (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L., et al., J. Med. Chem.,1989, 32, 2548) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,51 (1H, br.s), 8,08 (1H, br.s), 7,94 (1H, br.s), 7,29 (2H, s), 7,19 (1H, br.s), 6,91 (1H, s), 2,81 (2H, br.s), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,49 (m, 2H), 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz); MS (ESI) m/z 479 [(M+H)⁺], 477 [(M-H)^–].
BEISPIEL 276
2-ETHYL-3-(4-{2-[({[3-PYRIDINYLSULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 18 beschriebenen Verfahren aus Phenyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylcarbamat (Stufe 1 von Beispiel 18) und Pyridinyl-3-sulfonamid (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L., et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2548) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,15 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,83 (1H, dd, J=1,9, 5,1 Hz), 8,34 (1H, dd, J=6,5 Hz), 7,50 (1H, dd, J=4,9, 8,1 Hz), 7,12-7,23 (4H, m), 6,93 (1H, s), 5,92 (1H, br.s), 3,51 (2H, q, J=5,9 Hz), 2,86 (2H, m), 2,69 (3H, m), 2,66 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz); MS (ESI) m/z 479 [(M+H)⁺].
BEISPIEL 277
2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)-2-PHENYL}ETHYL-(2-CHLORPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 243 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylphenylcarbonat und 2-Chlorphenylsulfonamid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,18 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,69 (1H, d, J=3,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J=4,3, 8,1 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (1H, s), 4,29 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz); Schmp. 202,4-202,8°C; MS (ESI) m/z 586 [(M+H)⁺], 584 [(M-H)^–].
BEISPIEL 278
2-[4-(2-ETHYL-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL)PHENYL]1,1-DIMETHYLETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-Methyl-1-(4-nitrophenyl)-2-propanol
Zu einer Lösung von 1,1-Dimethyl-2-(4-nitrophenyl)ethylacetat (52 mmol) in MeOH (50 ml) wurde 4N LiOH (40 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei 50°C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit EtOAc (4 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Dieses Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über SiO₂ unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (5/1) gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung als gelbes Öl (3,3 g, 33%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,17 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,6 Hz), 2,88 (2H, s), 1,63 (1H, br.s), 1,25 (6H, s).
STUFE 2. 1-(4-Aminophenyl)-2-methyl-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-Methyl-1-(4-nitrophenyl)-2-propanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,61 (2H, br.s), 2,65 (2H, s), 1,39 (1H, br.s), 1,20 (6H, s).
STUFE 3. 1-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}-2-methyl-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 266 beschriebenen Verfahren aus 1-(4-Aminophenyl)-2-methyl-2-propanol (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,60 (1H, s), 7,59 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,52 (1H, s), 2,75 (2H, s), 2,54 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,24 (6H, s).
STUFE 4. 1-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}-2-methyl-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 1-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}-2-methyl-2-propanol (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,10 (4H, s), 6,61 (1H, s), 6,33 (2H, s), 3,28 (1H, br.s), 2,70 (2H, s), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,22 (6H, s).
STUFE 5. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-2-methyl-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}-2-methyl-2-propanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,42 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,47 Hz), 6,91 (1H, s), 2,87 (2H, s), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,31 (6H, s), 1,28 (2H, d, J=7,6 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1,1-dimethylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-2-methyl-2-propanol (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,94 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (4H, m), 6,93 (1H, s), 3,10 (2H, s), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,67 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,48 (6H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
Schmp. 173,5-174,0°C; MS (ESI) m/z 521 [(M+H)⁺], 519 [(M-H)^–].
BEISPIEL 279
6-CHLOR-2-ETHYL-1-(6-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}-3-PYRIDINYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. (6-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}-3-pyridinyl)methanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 266 beschriebenen Verfahren aus 1-(6-Amino-3-pyridinyl)methanol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10,51 (1H, br.s), 9,26 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,42 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,75 (2H, s).
STUFE 2. (6-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino]-3-pyridinyl)acetonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus {5-[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilino]-3-pyridinyl}methanol (Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z 317 (M⁺).
STUFE 3. {6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl}methylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus (6-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}-3-pyridinyl)acetonitril (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 411 (M⁺).
STUFE 4. {6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl}methanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus {5-[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilino]-3-pyridinyl}methylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,67 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,09 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,65 (1H, s), 5,54 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,69 (2H, d, J=5,6 Hz), 2,95 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz).
STUFE 5. 6-Chlor-1-[5-(chlormethyl)-2-pyridynyl]-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus {5-[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilino]-3-pyridinyl}methanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,72 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,12 (1H, s), 8,07 (1H, dd, J=2,2, 8,1 Hz), 7,45-7,48 (2H, m), 4,72 (2H, s), 3,01 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 6. {6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-yl]-3-pyridinyl}acetonitril
Zu einer Lösung von 6-Chlor-1-[5-(chlormethyl)-2-pyridinyl]-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol (von Stufe 5, 550 mg, 1,5 mmol) in DMF (5 ml) und Wasser (1 ml) wurde KCN (470 g, 7,2 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde anschließend 2 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und Ethylacetat/Toluol (4/1) (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Dieses wurde durch Säulenchromatographie über SiO₂ unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1/) gereinigt, um 198 mg (37%) der in der Überschrift genannten Verbindung als orangefarbenes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,70 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,13 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J=2,6, 8,0 Hz), 7,52 (1H, d, J=8,20 Hz), 7,47 (1H, s), 3,94 (2H, s), 3,01 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,40 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 7. 2-{6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-yl]-3-pyridinyl}ethanamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 270 beschriebenen Verfahren aus {6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-yl]-3-pyridinyl}acetonitril (Stufe 6) hergestellt.
MS (EI) m/z 368 (M⁺).
STUFE 8. 6-Chlor-2-ethyl-1-(6-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}-3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl}ethanamin (Stufe 7) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,50 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,817 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (1H, s), 7,24-7,37 (3H, m), 7,21 (1H, s), 6,77 (1H, br.s), 3,60 (2H, dt, J=6,2 Hz), 2,94-3,01 (4H, m), 2,37 (3H, s), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz); MS (ESI) m/z 566 [(M+H)⁺], 564 [(M-H)^–].
BEISPIEL 280
2-{4-[5-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}-1,1-DIMETHYLETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 1-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)-2-methyl-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 266 beschriebenen Verfahren aus 1-(4-Aminophenyl)-2-methyl-2-propanol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,70 (1H, br.s), 8,58 (1H, s), 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21-7,25 (3H, m), 2,83 (2H, s), 1,28 (6H, s); MS (EI) m/z 388 (M⁺).
STUFE 2. 1-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)-2-methyl-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 1-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)-2-methyl-2-propanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,10 (4H, s), 6,61 (1H, s), 6,33 (2H, s), 3,28 (1H, br.s), 2,70 (2H, s), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,22 (6H, s); MS (EI) m/z 388 (M⁺).
STUFE 3. 1-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-2-methyl-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)-2-methyl-2-propanol (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, s), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, s), 2,90 (2H, s), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,32 (6H, s); MS (EI) m/z 396 (M⁺).
STUFE 4. 2-{4-[5-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1,1-dimethylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-2-methyl-2-propanol (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, s), 7,94 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,15-7,27 (5H, m), 3,16 (2H, s), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,47 (6H, s), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
Schmp. 174,6-175,3°C; MS (ESI) m/z 594 [(M+H)⁺], 592 [(M-H)^–].
BEISPIEL 281
2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(2,4-DIMETHYL-1,3-THIAZOL-5-YL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 243 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylphenylcarbonat und 2,4-Dimethyl-1,3-thiazol-5-yl-sulfonamid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, s), 7,41 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,20 (1H, s), 4,45 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,71 (3H, s), 2,68 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,7 Hz).
Schmp. 168,3-169,0°C; MS (ESI) m/z 587 [(M+H)⁺], 585 [(M-H)^–].
BEISPIEL 282
2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(5-CHLOR-1,3-DIMETHYL-1H-PYRAZOL-4-YL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 243 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylphenylcarbonat und 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl-sulfonamid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, s), 7,41 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,20 (1H, s), 4,45 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,71 (3H, s), 2,68 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,7 Hz).
Schmp. 192,0-192,7°C; MS (ESI) m/z 604 [(M+H)⁺], 602 [(M-H)^–].
BEISPIEL 283
2-{4-[5-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}PROPYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-(4-Aminophenyl)-1-propanol
Zu einer gerührten Lösung von 2-(4-Aminophenyl)propionsäureethylester (5,0 g, 25,9 mmol, Takahashi, I., et al., Heterocycles, 1996, 43, 2343-2346) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde langsam Lithiumaluminiumhydrid (1,96 g, 51,8 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit 25%iger Ammoniaklösung (50 ml) unter Kühlung auf einem Eisbad unterbrochen. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, um 3,88 g (99%) der in der Überschrift genannten Verbindung als leicht braunen Sirup zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,03 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,66 (2H, d, J=8,5 Hz), 3,70-3,57 (4H, m), 2,90-2,78 (1H, m), 1,34-1,30 (1H, m), 1,22 (3H, d, J=7,1 Hz); MS (EI) m/z 151 (M⁺).
STUFE 2. 2-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)-1-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 266 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-Aminophenyl)-1-propanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,69 (1H, br.s), 8,58 (1H, s), 7,38 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21-7,26 (3H, m), 3,77 (2H, m), 3,03 (1H, m), 1,41 (1H, t, J=5,7 Hz), 1,33 (3H, d, J=7,1 Hz).
STUFE 3. 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)-1-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)-1-propanol (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,21-7,26 (3H, m), 7,07 (1H, s), 6,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,41 (1H, br.s), 3,68-3,69 (2H, br.s), 2,93 (1H, m), 1,38 (1H, br.s), 1,28 (3H, d, J=7,1 Hz).
STUFE 4. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)-1-propanol (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=2,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, s), 3,83 (2H, m), 3,11 (1H, m), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,57 (1H, m), 1,33-1,40 (6H, m).
STUFE 5. 2-{4-[5-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1,1-dimethylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-propanol (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,11 (1H, s), 7,904 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,20 (1H, s), 4,19-4,30 (2H, m), 3,20 (1H, m), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,43 (3H, s), 1,53 (3H, t, J=7,56 Hz), 1,34 (3H, t, J=6,9 Hz).
Schmp. 179,9-180,5°C; MS (ESI) m/z 581 [(M+H)⁺], 579 [(M-H)^–].
BEISPIEL 284
2-[4-(5-ACETYL-2-ETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYL]-1,1-DIMETHYLETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 1-(4-{[4-Hydroxy-2-methylpropyl)phenyl]amino}-3-nitrophenyl)ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 266 beschriebenen Verfahren aus 1-(4-Aminophenyl)-2-methyl-2-propanol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,85 (1H, br.s), 8,83 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,10-7,40 (4H, m), 2,82 (2H, s), 2,58 (3H, s), 1,28 (6H, s).
STUFE 2. 1-(3-Amino-4-{[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)phenyl]amino}phenyl)ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 1-(4-{[4-Hydroxy-2-methylpropyl)phenyl]amino}-3-nitrophenyl)ethanon (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,38-7,46 (2H, m), 7,16 (2H, dd, J=8,4 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,62 (2H, br.s), 3,60 (1H, br.s), 2,73 (2H, s), 2,54 (3H, s), 1,39 (1H, br.s), 1,24 (6H, s).
STUFE 3. 1-{2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-(3-Amino-4-{[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)phenyl]amino}phenyl)ethanon (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,40 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,6 Hz), 2,96 (2H, s), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,63 (1H, br.s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,32 (6H, s).
STUFE 4. 2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]-1,1-dimethylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 1-{2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}ethanon (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,41 (1H, s), 7,88-7,95 (3H, m), 7,09-7,35 (7H, m), 3,14 (2H, s), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,45 (6H, s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz). Schmp. 103,4-104,2°C; MS (ESI) m/z 534 [(M+H)⁺], 532 [(M-H)^–].
BEISPIEL 285
2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(5-METHYL-2-PYRIDINYL)SULFONYLCARBAMAT-MONOHYDROCHLORID
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 243 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylphenylcarbonat hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,57 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,77 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,37 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,17-7,25 (4H, m), 4,36 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,3 Hz).
Schmp. 205,8°C; MS (ESI) m/z 567 [(M+H)⁺], 565 [(M-H)^–].
BEISPIEL 286
2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(5-METHYL-2-PYRIDINYL)SULFONYLCARBAMAT-MONO-HYDROCHLORID-MONO-HYDROCHLORID
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 240 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(5-methyl-2-pyridinyl)sulfonylcarbamat (Beispiel 285) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,53 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,78 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,53 (2H, br.s), 7,41 (3H, br.s), 4,38 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,21 (2H, br.s), 3,07 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,47 (3H, s), 1,51 (3H, br.s).
Schmp. 200,2°C; MS (ESI) m/z 567 [(M+H)⁺], 565 [(M-H)^–].
BEISPIEL 287
2-{5-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]-3-PYRIDINYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. Benzylethyl-2-(6-nitro-3-pyridinyl)malonat
Zu einem Gemisch aus 5-Brom-2-nitropyridin (8,66 g, 42,7 mmol) und Benzylethylmalonat (9,50 g, 42,7 mmol) in Tetrahydrofuran (160 ml) und Dimethylformamid (40 ml) wurde K₂CO₃ (5,90 g, 42,7 mmol) zugegeben, und es wurde 20 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (1 l) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um 5,26 g der in der Überschrift genannten Verbindung als orangefarbenes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,61 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,26 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,19 (1H, dd, J=2,1, 8,6 Hz), 7,29-7,38 (5H, m), 5,22 (2H, d, J=3,6 Hz), 4,84 (1H, s), 4,22 (2H, m), 1,23 (3H, t, J=7,1 Hz).
STUFE 2. Ethyl-(6-nitro-3-pyridinyl)acetat
Zu einer Lösung von Benzylethyl-2-(6-nitro-3-pyridinyl)malonat (5,26 g, 15,3 mmol) in Ethanol wurde Palladium auf Kohlenstoff (530 mg) gegeben, und es wurde 6 h unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde durch eine Celite-Schicht abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung als gelblich-braunes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,95 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 6,48 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,42 (2H, br.s), 4,14 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,46 (2H, s), 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz).
STUFE 3. 2-(6-Amino-3-pyridynyl)ethanol
Zu einer Lösung von Ethyl-(6-nitro-3-pyridinyl)acetat (468 mg, 2,60 mmol) in Tetrahydrofuran wurde LiAlH₄ zugegeben, und es wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesättigter wässriger 25%iger NH₃-Lösung unterbrochen, und der Niederschlag wurde entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung als gelbes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,73 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,6 Hz), 6,37 (1H, d, J=2,6, 8,1 Hz), 5,63 (2H, br.s), 3,49 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,51 (2H, t, J=7,3 Hz); MS (EI) m/z 138 (M⁺).
STUFE 4. (6-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}-3-pyridynyl)ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-(6-Amino-3-pyridinyl)ethanol (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,49 (1H, s), 8,32 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 7,36 (1H, s), 6,97 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,91 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,5 Hz); MS (EI) m/z 3 61 (M⁺).
STUFE 5. (6-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}-3-pyridinyl)ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus (6-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}-3-pyridinyl)ethanol (Stufe 4) hergestellt.
MS (EI) m/z 331 (M⁺).
STUFE 6. 2-{6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl)ethylpropionat
Zu (6-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}-3-pyridinyl)ethanol (787 mg, 2,37 mmol, von Stufe 5) wurde Propionsäure und Propionsäureanhydrid gegeben, und es wurde 15 h bei 120°C gerührt. Die Umsetzung wurde mit NaOH unterbrochen, und es wurde mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um 5,26 g der in der Überschrift genannten Verbindung als orangefarbenes Öl zu ergeben:
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,58 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,12 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J=2,2, 8,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,40 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,12 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,10 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,99 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,29-2,44 (2H, m), 1,38 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 5. 2-{6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-3-pyridynyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 266 beschriebenen Verfahren aus 2-{6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl}ethylpropionat (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,60 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,11 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J=2,5, 8,0 Hz), 7,45 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,01 (1H, t, J=6,2 Hz), 3,72-3,77 (2H, m), 2,94-3,04 (2H, m), 1,38 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 6. 2-{6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethanol (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,33 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,08 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,70 (1H, dd, J=2,4, 8,1 Hz), 7,29-7,42 (4H, m), 7,20 (1H, s), 4,39 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,93 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz); MS (ESI) m/z 567 [(M+H)⁺], 565 [(M-H)^–].
BEISPIEL 288
2-{5-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]-3-PYRIDINYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT-MONO-HYDROCHLORID
STUFE 1.
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 240 beschriebenen Verfahren aus 2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Beispiel 287) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,40 (1H, br.s), 8,49 (1H, br.s), 8,12 (1H, br.s), 7,82 (2H, br.s), 7,65 (1H, br.s), 7,25-7,28 (2H, m), 4,40 (2H, br.s), 3,35 (1H, s), 3,12 (2H, br.s), 2,41 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,53 (3H, br.s); MS (ESI) m/z 567 [(M+H)⁺], 565 [(M-H)^–].
BEISPIEL 289
2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-5-ISOCHINOLINYLSULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 243 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylphenylcarbonat und 5-Isochinolinylsulfonamid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,39 (1H, s), 8,70 (2H, t, J=6,3 Hz), 8,43 (1H, d, J=6,2 Hz), 8,29 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,12 (1H, s), 7,78 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,16-7,33 (5H, m), 4,32 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,346 (3H, t, J=7,4 Hz); MS (ESI) m/z 603 [(M+H)⁺], 601 [(M-H)^–].
BEISPIEL 290
2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-5-CHINOLINYLSULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 243 beschriebenen Verfahren aus 4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1-benzimidazol-1-yl)phenethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat und 5-Chinolinylsulfonamid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,43 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,20-8,25 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,81-7,91 (2H, m), 7,68-7,72 (1H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,12-7,16 (3H, m), 4,37 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz); MS (ESI) m/z 567 [(M+H)⁺], 565 [(M-H)^–].
BEISPIEL 291
2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-[5-(DIMETHYLAMINO)-1-NAPHTHNYL]SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 243 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1yl]phenyl}ethylphenylcarbonat und 5-(Dimethylamino)-1-naphthnylsulfonamid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,61 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,46 (1H, dd, J=1,2, 7,5 Hz), 8,12 (1H, s), 87,58 (2H, t, J=8,3 Hz), 7,12-7,24 (6H, m), 4,30 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Schmp. 203,4°C; MS (ESI) m/z 645 [(M+H)⁺], 643 [(M-H)^–].
BEISPIEL 292
2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(1-METHYL-1H-IMIDAZOL-4-YL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 243 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylphenylcarbonat und 1-Methyl-1H-imidazol-4-ylsulfonamid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,13 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,55 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,20 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,04 (2H, d, J=6,8 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Schmp. 204,3°C; MS (ESI) m/z 556 [(M+H)⁺], 554 [(M-H)^–].
BEISPIEL 293
2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(1-METHYL-1H-IMIDAZOL-4-YL)SULFONYLCARBAMAT-MONO-HYDROCHLORID
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 240 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonylcarbamat (Beispiel 292) hergestellt.
MS (ESI) m/z 556 [(M+H)⁺], 554 [(M-H)^–].
BEISPIEL 294
2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(1,2-DIMETHYL-1H-IMIDAZOL-4-YL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 243 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylphenylcarbonat und 1,2-Dimethyl-1H-imidazol-4-ylsulfonamid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,12 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,19 (1H, s), 4,37 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,64 (3H, s), 3,04 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Schmp. 221,2°C; MS (ESI) m/z 570 [(M+H)⁺], 568 [(M-H)^–].
BEISPIEL 295
2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(1,2-DIMETHYL-1H-IMIDAZOL-4-YL)SULFONYLCARBAMAT-DI-HYDROCHLORID
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 240 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonylcarbamat (Beispiel 294) hergestellt.
MS (ESI) m/z 570 [(M+H)⁺], 568 [(M-H)^–].
BEISPIEL 296
2-(4-[5,7-DIMETHYL-2-(1H-PYRAZOL-3-YL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 236 beschriebenen Verfahren aus 4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenylethanol hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 13,15 (1H, br.s), 7,77 (3H, s), 7,35 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,25 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,02 (1H, s), 6,53 (1H, s), 4,75 (2H, t, J=4,8 Hz), 3,71 (2H, q, J=6,8 Hz), 2,81 (1H, t, J=6,6 Hz), 2,58 (3H, s), 2,42 (3H, s).
STUFE 2. 2-(4-[5,7-Dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 13,14 (1H, br.s), 7,69-7,78 (3H, m), 7,21-7,43 (6H, m), 7,02 (1H, s), 6,52 (1H, s), 4,18 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,58 (2H, s), 2,41 (3H, s), 2,32 (3H, s); MS (ESI) m/z 531 (MH)⁺, 529 ([M-H^–]).
BEISPIEL 297
2-{4-[5,7-DIMETHYL-2-(1H-PYRAZOL-3-YL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT, NATRIUMSALZ
STUFE 1. 2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Beispiel 296) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,85 (1H, s), 8,37 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz), 6,60 (1H, s), 3,87 (2H, dt, J=6,2, 6,4 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,56 (3H, s), 2,46 (3H, s), 1,40 (1H, t, J=6,2 Hz); MS (ESI) m/z 531 (MH⁺), 529 ([M-H]^–).
BEISPIEL 298
N-{[(2-{4-[5,7-DIMETHYL-2-(1H-PYRAZOL-3-YL)-3H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDIN-3-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID
STUFE 1. 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-5,7-dimethyl-2-{1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridyn
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethanol (Beispiel 297, Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 13,15 (1H, s), 7,77 (2H, br.s), 7,43 (2H, br.s), 7,20 (2H, br.s), 7,04 (1H, s), 6,54 (1H, br.s), 3,96 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,15 (2H, tm, J=6,8 Hz), 2,60 (3H, s), 2,30 (3H, s).
STUFE 2. 3-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-5 7-dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-5,7-dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 13,15 (1H, br.s), 9,85 (1H, br.s), 7,76 (1H, br.s), 7,41 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,04 (1H, s), 6,53 (1H, s), 3,69 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,58 (3H, s), 2,42 (3H, s); MS (EI) m/z 358 (M⁺).
STUFE 3. 2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethanamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-5,7-dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9,83 (1H, br.s), 7,68 (2H, br.s), 7,23-7,43 (5H, m), 7,04 (1H, s), 5,75 (1H, s), 2,68-2,90 (4H, m), 2,59 (3H, s), 2,42 (3H, s); MS (EI) m/z 332 (M⁺).
STUFE 4. N-{[(2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethanamin (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (OD₃OD) δ: 7,80 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,58 (1H, br.s), 7,20-7,35 (6H, m), 7,08 (1H, s), 6,20 (1H, br.s), 3,42 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,68 (2H, s), 2,50 (3H, s), 2,34 (3H, s); MS (ESI) m/z 530 (MH⁺), 528 ([M-H]^–).
BEISPIEL 299
2-[4-(5-CYANO-2-ETHYL-6-METHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYL]-ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 4-Chlor-2-methyl-5-nitrobenzonitril
Zu einer Lösung von 4-Chlor-2-methyl-5-nitrobenzonitril (10 g, 66 mmol) in konz. H₂SO₄ wurde KNO₃ (7,0 g, 69,3 mmol) bei 0°C in kleinen Portionen zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde anschließend bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Es wurde sodann zu Eis gegeben und mit AcOEt extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigtem wässrigen NaHCO₃ gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtration isoliert, mit Ether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um 5,5 g (42%) der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,19 (1H, s), 7,57 (1H, s), 2,64 (3H, s).
Stufe 2. 4-{[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]amino}-2-methyl-5-nitrobenzonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-Brom-6-chlor-2,4-dimethyl-5-nitropyridin (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,76 (1H, br.s), 8,51 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,96 (1H, s), 3,94 (2H, dd, J=11,7, 6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,42 (3H, s).
STUFE 3. 5-Amino-4-{[4-(2-hydroxylethyl)phenyl]amino}-2-methylbenzonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(5-Brom-4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,19 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,94-7,00 (4H, m), 5,59 (1H, br.s), 3,84-3,90 (2H, m), 3,50 (2H, br.s), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,37 (3H, s).
STUFE 5. 2-[4-(5-Cyano-2-ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-5-Brom-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 4) hergestellt.
MS (EI) m/z 361 (M⁺).
STUFE 6. 2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxylethyl)phenyl)-6-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl-2-methylpropanoat (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,00 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,98 (1H, s), 4,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 7. 2-[4-(5-Cyano-2-ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxylethyl)phenyl]-6-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,03 (1H, s), 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,96 (1H, s), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,57 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 300
N-[({2-[4-(5-CYANO-2-ETHYL-6-METHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYL]ETHYL}AMINO)CARBONYL)-4-METHYLBENZOLSULFONAMID
STUFE 1. 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethanol (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,02 (1H, s), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,96-6,98 (1H, m), 3,83 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 6-Brom-3-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Stufe 7) hergestellt.
MS (EI) m/z 412 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,02 (1H, s), 7,48 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,95 (1H, s), 3,63 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,3 Hz).
STUFE 3. 1-(4-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde hergestellt nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylazid (Stufe 8) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 6,60 (2H, br.s), 3,32-3,00 (5H, m), 2,65 (3H, s), 2,48 (3H, s), 1,31 (6H, d, J=6,8 Hz).
STUFE 4. N-[({2-[4-(5-Cyano-2-ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus [4-(2-Isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethylamin (Stufe 9) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,00 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28-7,32 (4H, m), 6,95 (1H, m), 3,56-3,63 (2H, m), 2,96 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,54 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 301
2-AMINO-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-DIHYDROCHLORID
STUFE 1. 2-AMINO-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
Zu eine gerührten Lösung von N-{[(2-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid (300 mg, 0,66 mmol) in THF (6 ml) wurde eine Lösung von BrCN (175 mg, 1,65 mmol) in Wasser (2 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Nach dem Konzentrieren im Vakuum wurde der Rückstand durch präparative DC (CH₂Cl₂/MeOH = 10/1) gereinigt, um 224 mg (71 %) der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10,82 (1H, s), 8,54 (2H, s), 7,79 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,51-7,40 (6H, m), 7,06 (1H, s), 6,91 (1H, t, J=5,5 Hz), 3,29-3,24 (2H, m), 2,80-2,76 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,36 (3H, s); MS (ESI) m/z 479 ([M+H]⁺, 477 ([M-H]^–).
STUFE 2. 2-AMINO-5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDINDIHYDROCHLORID
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 240 beschriebenen Verfahren aus 2-Amino-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z 479 ([M+H]⁺), 477 ([M-H]^–).
BEISPIEL 302
5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-2-(METHYLSULFANYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
Ein Gemisch aus N-{[(2-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid (110 mg, 0,24 mmol), Di-2-pyridylthiocarbonat (68 mg, 0,29 mmol) und THF (5 ml) wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit 0,1M HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Fraktion wurde über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um N-[({2-[4-[(5,7-Dimethyl-2-sulfanyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid [MS (ESI) m/z 496 ([M+H]⁺), 494 ([M-H]^–)] zu ergeben. Dieses wurde mit THF (2 ml) aufgelöst, anschließend wurde 1M NaOMe in MeOH (0,49 ml) und MeI (45 μl, 0,73 mmol) zu dem Gemisch bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 1 h wurde das Gemisch im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde durch präparative DC (CH₂Cl₂/MeOH = 10/1) gereinigt, um 31 mg (25%) der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,86 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,22-7,16 (4H, m), 6,88 (1H, s), 6,02 (1H, t, J=5,6 Hz), 3,51-3,45 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,67 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,417 (3H, s); MS (ESI) m/z 510 ([M+H]⁺), 508 ([M-H]^–).
BEISPIEL 303
5,7-DIMETHYL-2-(METHYLAMINO)-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
Ein Gemisch aus N-{[(2-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid (300 mg, 0,66 mmol), Methylisothiocyanat (56 μl, 0,86 mmol) und THF (6 ml) wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um N-{[(2-{4-[(4,6-Dimethyl-{[(methylamino)carbonothioyl]amino}-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid [MS (ESI) m/z 527 ([M+H]⁺), 525 ([M-H]^–)] zu ergeben. Dieses wurde mit MeCN (4 ml) aufgelöst und 20 h bei 0°C mit MeI (54 μl) behandelt. Nach Konzentrierung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch präparative DC (EtOAc/EtOH = 20/1) gereinigt, um 170 mg (52%) der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 7,72 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (4H, d, J=7,9 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,70 (1H, s), 3,28 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,90 (3H, s), 2,72 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,31 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,24 (3H, s); MS (ESI) m/z 493 ([M+H]⁺), 491 ([M-H]^–).
BEISPIEL 304
5,7-DIMETHYL-2-(METHYLAMINO)-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDINMONOHYDROCHLORID
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 240 beschriebenen Verfahren aus 5,7-Dimethyl-2-(methylamino)-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid hergestellt.
MS (ESI) m/z 493 ([M+H]⁺), 491 ([M-H]^–).
BEISPIEL 305
N-[5,7-DIMETHYL-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-2-YL]ACETAMID
2-Amino-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (73 mg) wurde mit Pyridin (1 ml) und Ac₂O (0,2 ml) bei Raumtemperatur 3 Stunden behandelt. Nach dem Verdampfen im Vakuum wurde der Rückstand durch präparative DC (Hexan/Aceton = 1/1) gereinigt, um 4 mg (5%) der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,79 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34-7,22 (7H, m), 7,04 (1H, s), 6,30 (1H, br.s), 3,51-3,48 (2H, m), 2,87-2,83 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,26 (3H, s); MS (ESI) m/z 521 ([M+H]⁺), 519 ([M-H]^–).
BEISPIEL 306
5,7-DIMETHYL-2-(DIMETHYLAMINO)-3-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN
Zu einer gerührten Lösung von 2-Amino-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (70 mg) in THF (1 ml) wurde NaH (21 mg, 0,88 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 10 min wurde MeI (27 μl) zu dem Gemisch zugegeben, und es wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Eiswasser gegeben und mit CH₂Cl₂ extrahiert, und die organische Fraktion wurde über MgSO₄ getrocknet und anschließend filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen wurde der Rückstand durch präparative DC (CH₂Cl₂/MeOH = 10/1) gereinigt, um 27 mg (36%) der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,86 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32-7,24 (4H, m), 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,77 (1H, s), 6,04 (1H, t, J=5,7 Hz), 3,50-3,44 (2H, m), 2,78 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,71 (6H, s), 2,55 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,34 (3H, s); MS (ESI) m/z 507 ([M+H]⁺), 505 ([M-H]^–).
BEISPIEL 307
2-[4-(2-AMINO-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL)PHENYL]ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridin)amino]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,55 (1H, s), 7,89 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,54 (1H, s), 4,28 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,88 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,55 (3H, s), 2,43 (6H, s); MS (ESI) m/z 485 ([M+H]⁺), 483 ([M-H]^–).
STUFE 2. 2-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,82 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,66 (1H, s), 4,22 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,39 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,22 (3H, s); MS (ESI) m/z 455 ([M+H]⁺), 453 ([M-H]^–).
STUFE 3. 2-[4-(2-AMINO-5,7-DIMETHYL-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL)PHENYL]ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 127 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,76 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,42-7,35 (6H, m), 6,78 (1H, s), 6,61 (1H, br.s), 4,22 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,92 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,373 (3H, s), 2,365 (3H, s), 2,32 (3H, s); MS (ESI) m/z 480 ([M+H]⁺), 478 ([M-H]^–).
BEISPIEL 308
2-{4-[5,7-DIMETHYL-2-(METHYLAMINO)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 129 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,78 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,43-7,33 (7H, m), 6,77 (1H, s), 6,43 (1H, br.s), 4,25 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,31 (3H, s); MS (ESI) m/z 494 ([M+H]⁺), 492 ([M-H]^–).
BEISPIEL 309
2-{4-[5,7-DIMETHYL-2-(METHYLSULFANYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 128 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36-7,22 (6H, m), 6,88 (1H, s), 4,32 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,72 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,41 (3H, s); MS (ESI) m/z 511 ([M+H]⁺), 509 ([M-H]^–).
BEISPIEL 310
2-{4-[5,7-DIMETHYL-2-(METHYLSULFONYL)-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Zu einer gerührten Lösung von 2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(methylsulfanyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (100 mg, 0,20 mmol) in AcOH (1 ml) wurde eine Lösung von KMnO₄ (62 mg, 0,39 mmol) in Wasser (2 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch zu Eis/ges. wässr. NaHCO₃ gegeben und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Nach Konzentrieren im Vakuum wurde der Rückstand durch präparative DC (CH₂Cl₂/MeOH = 10/1) gereinigt, um 70 mg (66%) der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34-7,26 (4H, m), 7,08 (1H, s), 4,35 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,45 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,68 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,42 (3H, s); MS (ESI) m/z 543 ([M+H]⁺), 541 ([M-H]^–).
BEISPIEL 311
5-ACETYL-2-(METHYLAMINO)-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 129 beschriebenen Verfahren aus N-{[(2-{4-[(4-Acetyl-2-aminophenyl)amino]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,06 (1H, s), 7,75-7,66 (3H, m), 7,38-7,26 (6H, m), 6,89 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,60 (1H, br.s), 3,55 (2H, dd, J=12,5 und 6,6 Hz), 3,08 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,61 (3H, s), 2,38 (3H, s); MS (ESI) m/z 506 ([M+H]⁺), 504 ([M-H]^–).
BEISPIEL 312
2-{4-[6-CHLOR-2-(3-PYRIDINYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[6-CHLOR-2-(3-PYRIDINYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHANOL
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 138 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethanol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,70 (1H, dd, J=2,2 und 0,7 Hz), 8,62 (1H, dd, J=4,5 und 1,7 Hz), 8,23 (1H, s), 8,01-7,97 (1H, m), 7,45 (2H, dd, J=6,5 und 2,2 Hz), 7,37-7,24 (7H, m), 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,6 Hz); MS (ESI) m/z 418 ([M+H]⁺), 476 ([M+CF₃CO₂]^–).
STUFE 2. 2-{4-[6-CHLOR-2-(3-PYRIDINYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-(3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,73 (1H, dd, J=4,9 und 1,8 Hz), 8,40-8,36 (1H, m), 8,23 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J=2,2 und 0,7 Hz), 7,84-7,80 (2H, m), 7,49-7,43 (2H, m), 7,31-7,17 (6H, m), 4,44 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,41 (3H, s); MS (ESI) m/z 615 ([M+H]⁺), 613 ([M-H]^–).
BEISPIEL 313
2-{4-[6-CHLOR-2-(4-PYRIDINYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[6-CHLOR-2-(4-PYRIDINYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHANOL
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 138 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethanol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,60 (2H, dd, J=4,6 und 1,7 Hz), 8,25 (1H, s), 7,49-7,44 (4H, m), 7,37 (1H, s), 7,27-7,23 (2H, m), 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz); MS (ESI) m/z 418 ([M+H]⁺), 476 ([M+CF₃CO₂]^–).
STUFE 2. 2-{4-[6-CHLOR-2-(4-PYRIDINYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1N-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,60 (2H, dd, J=4,8 und 1,5 Hz), 8,27 (1H, s), 7,89 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,44-7,18 (9H, m), 4,39 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,40 (3H, s); MS (ESI) m/z 615 ([M+H]⁺), 613 ([M-H]^–).
BEISPIEL 314
2-{4-[6-CHLOR-2-(2-METHYLPHENYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[6-CHLOR-2-(2-METHYLPHENYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHANOL
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 138 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethanol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,22 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,33-7,10 (8H, m), 3,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,20 (3H, s); MS (ESI) m/z 431 ([M+H]⁺).
STUFE 2. 2-{4-[6-CHLOR-2-(2-METHYLPHENYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-(2-methylphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,24 (1H, s), 7,78 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,35-7,09 (8H, m), 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,27 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,41 (3H, s), 2,11 (3H, s); MS (ESI) m/z 628 ([M+H]⁺), 489 ([M+CH₃CO₂]^–).
BEISPIEL 315
2-{4-[6-CHLOR-2-(1,3-THIAZOL-2-YL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[6-CHLOR-2-(1,3-THIAZOL-2-YL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHANOL
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 138 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethanol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,23 (1H, s), 7,75 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,47-7,45 (3H, m), 7,36-7,27 (3H, m), 3,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,4 Hz); MS (ESI) m/z 424 ([M+H]⁺), 482 ([M+CH₃CO₂]^–).
STUFE 2. 2-{4-[6-CHLOR-2-(1,3-THIAZOL-2-YL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-(1,3-thiazol-2-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,23 (1H, s), 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,74 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,46 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,38-7,26 (7H, m), 4,40 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,42 (3H, s); MS (ESI) m/z 621 ([M+H]⁺), 619 ([M-H]^–).
BEISPIEL 316
2-{4-[6-CHLOR-2-(1H-IMIDAZOL-4-YL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[6-CHLOR-2-(1H-IMIDAZOL-4-YL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHANOL
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 138 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethanol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD = 4/1) δ: 8,09 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25 (1H, s), 6,91 (1H, s), 3,93 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz); MS (ESI) m/z 407 ([M+H]⁺), 405 ([M-H]^–).
STUFE 2. 2-{4-[6-CHLOR-2-(1H-IMIDAZOL-4-YL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-(1H-imidazol-4-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol hergestellt.
MS (ESI) m/z 604 ([M+H]⁺), 602 ([M-H]^–).
BEISPIEL 317
2-[4-(5,6-DIMETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYLIETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 4-(2-HYDROXYETHYL)PHENYLBORONSÄURE
Zu einer gerührten Lösung von 4-Bromphenethylalkohol (5,00 g, 24,9 mmol) in THF (80 ml) wurde eine Lösung von 1,5M n-BuLi in Hexan (39,8 ml, 59,7 mmol) bei –78°C über einen Zeitraum von 30 min zugegeben. Nach 1 h wurde eine Lösung von B(O¹Pr)₃ (8,61 ml, 37,3 mmol) in THF (20 ml) bei –78°C langsam zu dem Gemisch zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde lang mit 2M HCl (100 ml) behandelt. Dieses wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert und über MgSO₄ getrocknet und anschließend filtriert. Nach Verdampfen im Vakuum wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit CH₂Cl₂/MeOH = 20/1 gereinigt, um 2,61 g (63%) der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 7,64-7,48 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 3,70 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J=7,2 Hz); MS (ESI) m/z 165 ([M-H]^–).
STUFE 2. 4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)OXY]ETHYL}PHENYLBORONSÄURE
4-(2-Hydroxyethyl)phenylboronsäure (1,00 g, 6,02 mmol) wurde mit pTsNCO (1,01 ml, 6,63 mmol) und Pyridin (90 ml) 2 h bei Raumtemperatur behandelt. Das Gemisch wurde zu Eis/2M HCl gegeben und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit CH₂Cl₂/MeOH = 20/1 gereinigt, um 2,20 g (quant.) der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11,95 (1H, br.s), 7,97 (1H, s), 7,75-7,67 (2H, m), 7,40 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=7,7 Hz), 4,18 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,40 (3H, s); MS (ESI) m/z 381 ([M+NH₄]⁺), 362 ([M-H]^–).
STUFE 3. 2-[4-(5,6-DIMETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYL]ETHYL(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Ein Gemisch aus 4-{2-[({[(4-Methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)oxy]ethyl}phenylboronsäure (100 mg, 0,28 mmol), 5,6-Dimethylbenzimidazol (40 mg, 0,28 mmol), Cu(OAc)₂ (60 mg, 0,33 mmol), Triethylamin (115 μl, 0,83 mmol), MS4A (100 mg) und CH₂Cl₂ (4 ml) wurde 1 Woche bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtrieren durch eine Celite-Schicht wurde das Filtrat mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Fraktion wurde über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Nach Konzentrieren unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch präparative DC (CH₂Cl₂/MeOH = 10/1) gereinigt, um 28 mg (22%) der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,82 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,72 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,33 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 7,01 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,39 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,42 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,26 (3H, s); MS (ESI) m/z 464 ([M+H]⁺), 462 ([M-H]^–).
BEISPIEL 318
6-CHLOR-5-CYANO-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-carbonitril (Beispiel 111, Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,07 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,07 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,64 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,04 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 3. 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,06 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,19 (1H, s), 3,09 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,89 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,89 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 4. 6-Chlor-5-cyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Amioethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril (Stufe 3) hergestellt.
Schmp. 219-224°C; IR (KBr) ν 3388, 2229, 1708, 1618, 1514, 1466, 1344, 1161, 1089 cm^–1.
MS (ESI) m/z 522 (M+H)⁺, 520 (M-H)^–; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,38 (1H, s), 7,77 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,49 (6H, m), 7,32 (1H, s), 6,53 (1H, br.s), 3,26-3,28 (2H, m), 2,69-2,81 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 319
6-CHLOR-5-(DIMETHYLAMINO)-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYLLAMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. N-{6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-N,N-dimethylamin
Ein Gemisch aus 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-ylamin (Beispiel 110, Stufe 6, 100 mg, 0,3 mmol) und NaBH₄ (153 mg, 4 mmol) in THF (5 ml) wurde zu einem Gemisch aus 38%igem Formaldehyd (0,5 ml, 5,6 mmol) und 3M wässriger H₂SO₄ (0,4 ml, 0,12 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser gegeben und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:2) gereinigt, um 48 mg (46%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS (EI) m/z 361 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,54 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 2. N-{1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-N,N-dimethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-{6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl}phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-N,N-dimethylamin (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,54 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (2H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 3. N-{1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-N,N-dimethylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus N-{1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-N,N-dimethylamin (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,54 (1H, s), 7,41 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,13 (1H, s), 3,08 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 4. 6-Chlor-5-(dimethylamino)-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-{1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-N,N-dimethylamin (Stufe 3) hergestellt.
Schmp. 108-114°C; MS (ESI) m/z 540 (MH)⁺, 538 ([M-H]^–).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,73 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,25-7,39 (6H, m), 7,11 (1H, s), 6,73 (1H, br.s), 3,58 (2H, q, J=6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,71-2,82 (8H, m), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 320
6-CHLOR-2-ETHYL-5-(METHYLAMINO)-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-ylformamid
Zu einer Lösung von Essigsäureanhydrid (0,14 ml) in THF (5 ml) wurde Ameisensäure (0,06 ml, 1,65 mmol) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei 60°C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch wieder auf 0°C abgekühlt, und es wurde 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-ylamin (Beispiel 110, Stufe 6, 100 mg, 0,3 mmol) in THF (2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) aufgelöst. Die organische Schicht wurde mit 2N wässriger NaOH (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:10) gereinigt, um 68 mg (67%) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben.
MS (EI) m/z 361 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,53-8,76 (1H, br.s), 7,66 (1H, s), 7,44-7,48 (2H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,18 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,20 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,32-1,39 (3H, m).
STUFE 2. N-{6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-N-methylamin
Zu einer Lösung von 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-ylformamid (Stufe 1, 112 mg, 0,3 mmol) in THF (15 ml) wurde Me₂S BH₃ (0,07 ml, 0,77 mmol) unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde. auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde zu Methanol (3 ml) und 2N wässriger HCl (12 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 70°C gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) aufgelöst. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigen NaHCO₃ (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:4) gereinigt, um 93 mg (87%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS (EI) m/z 347 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,03 (1H, s), 3,81 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,18 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,95 (3H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 3. N-{1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-N-methylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-{6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-N-methylamin (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,04-7,03 (2H, m), 4,19 (1H, br.s), 3,61 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,95 (3H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,33 (2H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 4. N-{1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-N-methylamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus N-{1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-N-methylamin (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 7,03 (1H, s), 3,64 (2H, br.s), 3,15 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,94-2,99 (5H, m), 2,73 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. 6-Chlor-2-ethyl-5-(methylamino)-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-{1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-N-methylamin (Stufe 4) hergestellt.
Schmp. 95-100°C; MS (ESI) m/z 526 (MH⁺), 524 ([M-H]^–).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23-7,36 (7H, m), 7,03 (1H, s), 3,57 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,89-2,94 (5H, m), 2,73 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz).
BEISPIEL 321
4-CYANO-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 3-Chlor-2-nitrobenzamid
Ein Gemisch aus 3-Chlor-2-nitrobenzoesäure (1 g, 4,9 mmol) und Thionylchlorid (9 ml) wurde 1 h bei 80°C gerührt. Das Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan (15 ml) aufgelöst. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und es wurde 30%iges wässriges NH₃ (2 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 25 min bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser gegeben und mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigen Na₂CO₃ (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Diese organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert unter vermindertem Druck, um 1,2 g (quant.) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellorangefarbenen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,68-7,92 (3H, m).
STUFE 2. 3-Chlor-2-nitrobenzonitril
Zu einer Lösung von 3-Chlor-2-nitrobenzamid (Stufe 1, 1,2 g, 4,9 mmol) in DMF (8 ml) wurde Thionylchlorid (2 ml, 24,8 mmol) in DMF (3 ml) tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 2,5 h bei 120°C gerührt. Das Gemisch wurde zu Eiswasser gegeben und mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigen NaHCO₃ (100 ml), Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (3:1/1:2) gereinigt, um 1 g (quant.) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,61-7,68 (1H, m), 7,74-7,78 (2H, m).
STUFE 3. 2-[4-(3-Cyano-2-nitroanilino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-Chlor-2-nitrobenzonitril (Stufe 2) und 4-Aminophenylethylalkohol hergestellt.
MS (EI) m/z 283 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,37 (1H, br.s), 7,15-7,41 (7H, m), 3,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,91 (3H, t, J=6,4 Hz).
STUFE 4. 2-Amino-3-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]benzonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 40 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(3-Cyano-2-nitroanilino)phenyl]ethanol (Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 253 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,22-7,28 (2H, m), 7,10 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,69-6,75 (3H, m), 5,13 (1H, br.s), 4,54 (2H, br.s), 3,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,4 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(4-Cyano-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-Amino-3-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]benzonitril (Stufe 4) hergestellt.
DC, Rf = 0,6, Hexan : Ethylacetat (1:1).
STUFE 6. 2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-4-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(4-Cyano-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 5) hergestellt.
MS (EI) m/z 291 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,58 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,19-7,32 (4H, m), 4,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,86 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-4-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-4-carbonitril (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,72 (1H, dd, J=1,2 Hz, 7,4 Hz), 7,51-7,60 (4H, m), 7,30-7,42 (2H, m), 3,97 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,18 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 8. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-4-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-4-carbonitril (Stufe 7) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,59 (1H, dd, J=1,2 Hz, 7,3 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,19-7,32 (4H, m), 3,63 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 9. 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-4-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-4-carbonitril (Stufe 8) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,58 (1H, dd, J=1,3 Hz, 7,4 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,19-7,32 (4H, m), 3,03 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,81-2,93 (4H, m), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 10. 4-Cyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-4-carbonitril (Stufe 9) hergestellt.
Schmp. 95-103°C; IR (KBr) ν 2225, 1676, 1516, 1433, 1340, 1161, 1091, 794, 663 cm^–1; MS (ESI) m/z 488 (MH⁺), 486 ([M-H]^–).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,72 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,59 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,18-7,32 (6H, m), 6,72 (1H, br.s), 3,57 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,85 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 322
2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL]PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL-4-CARBOXAMID
STUFE 1. 2-Ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-4-carboxamid
Zu einer gerührten Suspension von 2-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 4, 820 mg, 3,3 mmol) in Toluol (30 ml) wurde tropfenweise Propionylchlorid (630 mg, 6,8 mmol) bei 0°C zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zu Wasser (50 ml) gegeben und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2N wässriger NaOH (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit THF (20 ml) und Methanol (20 ml) aufgelöst. Zu dem Gemisch wurde 4N wässriges LiOH (10 ml) zugegeben, und es wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) aufgelöst und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:2/1:5/0:1) gereinigt, um 260 mg (26%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS (EI) m/z 309 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,81 (1H, br.s), 8,13 (1H, dd, J=2,0 Hz, 7,0 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,25-7,31 (4H, m), 5,99 (1H, br.s), 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,92 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 2. 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-4-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-nitro-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9,29 (1H, br.s), 7,81-7,91 (1H, m), 7,79 (1H, br.s), 7,49-7,60 (4H, m), 7,24-7,33 (2H, m), 3,97 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,18 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 3. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-4-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9,29 (1H, br.s), 7,89 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,79 (1H, br.s), 7,51-7,59 (4H, m), 7,22-7,33 (2H, m), 3,68 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 4. 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-4-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9,30 (1H, br.s), 7,89 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,81 (1H, br.s), 7,48-7,49 (4H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 2,77-2,89 (6H, m), 1,28 (3H, t, J=6,4 Hz).
STUFE 5. 2-Ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-4-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 4) hergestellt.
Schmp. 208-214°C; IR (KBr) ν 3336, 1664, 1589, 1508, 1406, 1342, 1168, 976 cm^–1; MS (ESI) m/z 506 (MH⁺), 504 ([M-H]^–).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9,29 (1H, br.s), 7,89 (1H, dd, J=1,3Hz, 7,2 Hz), 7,75-7,79 (3H, m), 7,22-7,49 (8H, m), 6,54 (1H, br.s), 2,75-2,83 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,4 Hz).
BEISPIEL 323
6-CHLOR-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-5-(METHYLSULFONYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 1,5-Dichlor-2-(methylsulfinyl)-4-nitrobenzol
Zu einem Gemisch aus (2,4-Dichlorphenyl)methylsulfon (Ono Mitsunori, Nakamura Yoshisada, Sato Shingo, Itoh Isamu, Chem. Lett., 1988, 395-398; 3,33 g, 16 mmol) und Schwefelsäure (konz., 14 ml) wurde ein Gemisch aus Schwefelsäure (4 ml) und Salpetersäure (rauchend, 2 ml) tropfenweise unter Kühlung mit einem Eiswasserbad zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 55°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Eiswasser gegeben und mit 6N wässriger NaOH neutralisiert und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromato graphie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (2:1/1:1) extrahiert, um 3 g (74%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,45 (1H, s), 7,65 (1H, s), 2,89 (3H, s).
STUFE 2. 1,5-Dichlor-2-(methylsulfonyl)-4-nitrobenzol
Zu einer Lösung von 1,5-Dichlor-2-(methylsulfinyl)-4-nitrobenzol (1,0 g, 3,9 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (1,7 g, 9,8 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zu gesättigtem wässrigen NaHCO₃ (20 ml) gegeben und mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (2:1) gereinigt, um 1 g (100%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS (EI) m/z 269 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,68 (1H, s), 7,81 (1H, s), 3,30 (3H, s).
STUFE 3. 2-{4-[5-Chlor-4-(methylsulfonyl)-2-nitroanilino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1,5-Dichlor-2-(methylsulfonyl)-4-nitrobenzol (Stufe 2) und 4-Aminophenylethylalkohol (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 370 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,81 (1H, br.s), 8,99 (1H, s), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,94 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,25 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=6,2 Hz).
STUFE 4. 2-{4-[2-Amino-5-chlor-4-(methylsulfonyl)anilino]phenyl ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 40 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[5-Chlor-4-(methylsulfonyl)-2-nitroanilino]phenyl}ethanol (Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 340 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,50 (1H, s), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1H, s), 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,71 (1H, br.s), 3,88 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,67 (2H, br.s), 3,22 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,4 Hz).
STUFE 5. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Amino-5-chlor-4-(methylsulfonyl)anilino]phenyl}ethanol (Stufe 4) hergestellt.
DC, Rf = 0,7, Hexan : Ethylacetat (1:2).
STUFE 6. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylpropionat (Stufe 5) hergestellt.
MS (EI) m/z 378 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,60 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,10 (1H, s), 3,97-4,04 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-ylmethylsulfonyl
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,62 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,29 (3H, s), 3,22 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 8. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl-methylsulfon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl-methylsulfon (Stufe 7) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,62 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (1H, s), 3,64 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,29 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 9. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl-methylsulfon (Stufe 8) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,61 (1H, s) 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 3,29 (3H, s), 3,10 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 10. 6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanamin (Stufe 9) hergestellt
Schmp. 105-118°C; IR (KBr) ν 879, 1676, 1518, 1458, 1309, 1142, 1089, 993 cm^–1; MS (ESI) m/z 575 (MH⁺), 573 ([M-H]^–).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,59 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29-7,33 (4H, m), 7,21 (1H, s), 6,69 (1H, br.s), 3,55-3,62 (2H, m), 3,29 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 (3H, q, 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 324
6-CHLOR-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-5-(METHYLSULFONYL)-1H-BENZIMIDAZOL, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol (Beispiel 323) hergestellt.
Schmp. 175-183°C; IR (KBr) ν 3375, 1604, 1516, 1458, 1139, 1083, 993 cm^–1.
BEISPIEL 325
2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(METHYLSULFONYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Beispiel 323, Stufe 6) hergestellt.
Schmp. 105-110°C; IR (KBr) ν 1751, 1517, 1458, 1309, 1163, 1141, 1089 cm^–1.
MS (ESI) m/z 576 (MH⁺), 574 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,60 (1H, s), 7,91-7,94 (2H, m), 7,21-7,43 (7H, m), 4,40 (2H, br.s), 3,31 (3H, s), 3,05 (2H, br.s), 2,78-2,81 (2H, m), 2,44 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 326
5-(AMINOSULFONYL)-6-CHLOR-2-ETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL
STUFE 1. 2,4-Dichlor-5-nitrobenzolsulfonylchlorid
Zu 2,4-Dinitrobenzol (10 g, 52 mmol) wurde ClSO₃H (8 ml, 120 mmol) tropfenweise unter Kühlung auf einem Eiswasserbad zugegeben. Das Gemisch wurde 26 h bei 130°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eiswasser gegeben. Die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um 9 g (60%) der in der Überschrift genannten Verbindung als braunen Feststoff zu ergeben.
MS (EI) m/z 290 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,70 (1H, s), 7,90 (1H, s).
STUFE 2. N-(tert.-Butyl)-2,4-dichlor-5-nitrobenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 87 beschriebenen Verfahren aus 2,4-Dichlor-5-nitrobenzolsulfonylchlorid und tert.-Butylamin (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,65 (1H, s), 7,74 (1H, s), 5,01 (1H, br.s), 1,27 (9H, s).
STUFE 3. N-(tert.-Butyl)-2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-5-nitrobenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 162 beschriebenen Verfahren aus N-(tert.-Butyl)-2,4-dichlor-5-nitrobenzolsulfonamid und 4-Aminophenylethylalkohol (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,72 (1H, br.s), 8,95 (1H, s), 7,37 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 4,79 (1H, br.s), 3,90-3,96 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,26 (9H, s).
STUFE 4. 5-Amino-N-(tert.-butyl)-2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]benzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 40 beschriebenen Verfahren aus N-(tert.-Butyl)-2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-5-nitrobenzolsulfonamid (Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 397 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,51 (1H, s), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (1H, s), 6,95 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,22 (1H, br.s), 4,89 (1H, br.s), 3,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,23 (9H, s).
STUFE 5. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-nitro-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 5-Amino-N-(tert.-butyl)-2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]benzolsulfonamid (Stufe 4) hergestellt.
DC, Rf = 0,8, Hexan : Ethylacetat (1:2).
STUFE 6. N-(tert.-Butyl)-6-chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-sulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-nitro-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,57 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,98 (1H, br.s), 4,00 (2H, br.s), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (9H, s).
STUFE 7. N-(tert.-Butyl)-6-chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-sulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-(tert.-Butyl)-6-chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-sulfonamid (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,58 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,96 (1H, br.s), 3,83 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,22 (9H, s).
STUFE 8. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-N-(tert.-butyl)-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-sulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus N-(tert.-Butyl)-6-chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-sulfonamid (Stufe 7) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,57 (1H, s), 7,48 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,19 (1H, s), 4,96 (1H, br.s), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,21 (9H, s).
STUFE 9. 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-N-(tert.-butyl)-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-sulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-N-(tert.-butyl)-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-sulfonamid (Stufe 8) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,57 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,20 (1H, s), 5,03 (1H, br.s), 3,09 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,22 (9H, s).
STUFE 10. 5-[(tert.-Butylamino)sulfonyl]-6-chlor-2-ethyl-4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-N-(tert.-butyl)-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-sulfonamid (Stufe 9) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,54 (1H, s), 7,78 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 6,61 (1H, br.s), 5,21 (1H, br.s), 3,54-3,60 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (9H, s).
STUFE 11. 5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-2-ethyl-1-{4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 88 beschriebenen Verfahren aus 5-[(tert.-Butylamino)sulfonyl]-6-chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1N-benzimidazol (Stufe 9) hergestellt.
Schmp. 163-170°C; IR (KBr) δ 1676, 1517, 1400, 1340, 1159, 1089, 995 cm^–1.
MS (ESI) m/z 576 (MH⁺), 574 [(M-H)^–]; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,25 (1H, s), 7,77 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,55 (2H, br.s), 7,37-7,48 (6H, m), 7,20 (1H, s), 6,54 (1H, br.s), 3,27 (2H, br.s), 2,71-2,81 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 327
2-{4-[5-(AMINOSULFONYL)-6-CHLOR-2-ETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-(4-{5-[(tert.-Butylamino)sulfonyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl}phenyl)ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus N-(tert.-Butyl)-6-chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-sulfonamid (Beispiel 326, Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,58 (1H, s), 7,93 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,33-7,39 (4H, m), 7,20 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 5,07 (1H, br.s), 4,38 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (9H, s).
STUFE 2. 2-{4-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylhenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 88 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{5-[(tert.-Butylamino)sulfonyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl}phenyl)ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Stufe 1) hergestellt.
Schmp. 110-115°C; IR (KBr) ν 1676, 1517, 1400, 1340, 1159, 1089, 995 cm^–1.
MS (ESI) m/z 576 (MH⁺), 574 ([M-H]^–).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,25 (1H, s), 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,55 (2H, br.s), 7,47 (4H, s), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,29 (2H, t, L=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,35 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 328
2-[4-(6-CHLOR-5-CYANO-2-ETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYL]ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-[4-(6-Chlor-5-cyano-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-carbonitril (Beispiel 111, Stufe 4) hergestellt.
Schmp. 85-98°C; IR (KBr) ν 1747, 1618, 1517, 1465, 1348, 1290, 1163, 1089 cm^–1.
MS (ESI) m/z 523 (MH⁺), 521 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,07 (1H, s), 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,17 (1H, s), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,04 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 329
N-[({2-[4-(5-CYANO-2-ETHYL-4,6-DIMETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYL]ETHYL}AMINO)CARBONYL)-4-METHYLBENZOLSULFONAMID
STUFE 1. 4-Cyano-3,5-dimethyl-2-nitrophenyltrifluormethansulfonat
Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-2,6-dimethyl-3-nitrobenzonitril (v. Auwers; Saurwein; Fortsch. Ch. Phys.; 18, Heft 2, S. 23; 2,6 g, 13,4 mmol) in Dichlormethan (150 ml) wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,4 ml, 20 mmol) und Pyridin (1,5 ml, 20 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser gegeben und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wur de mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (2:1) gereinigt, um 3 g (69%) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben.
MS (EI) m/z 324 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,34 (1H, s), 2,68 (3H, s), 2,61 (3H, s).
STUFE 2. 2-{4-[(4-Cyano-3,5-dimethyl-2-nitrophenyl)amino]phenyl}ethylacetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 4-Cyano-3,5-dimethyl-2-nitrophenyltrifluormethansulfonat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,08 (1H, br.s), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,30 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,65 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,05 (3H, s).
STUFE 3. 2-{4-[(4-Cyano-3,5-dimethyl-2-nitrophenyl)amino]phenylethylacetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 6 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(4-Cyano-3,5-dimethyl-2-nitrophenyl)amino]phenyl}ethylacetat (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,85-6,89 (3H, m), 5,50 (1H, br.s), 4,26 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,54 (2H, br.s), 2,89 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,41 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,05 (3H, s).
STUFE 4. 2-[4-(5-Cyano-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylacetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(4-Cyano-3,5-dimethyl-2-nitrophenyl)amino]phenyl}ethylacetat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,45-7,47 (2H, m), 7,26-7,29 (2H, m), 6,79 (1H, br.s), 4,37 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,83-2,89 (5H, m), 2,56 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,28 (3H, br.s).
STUFE 5. 2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Cyano-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylacetat (Stufe 4) hergestellt.
MS (EI) m/z 319 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,40-7,51 (4H, m), 6,93 (1H, s), 3,68-3,75 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,68-2,76 (5H, m), 2,50 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 6. 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,79 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril (Stufe 6) hergestellt.
MS (EI) m/z 412 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,47 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,78 (1H, s), 3,63 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,87 (3H, s), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 8. 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril (Stufe 7) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,79 (1H, s), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,63-2,91 (7H, m), 2,55 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 9. N-[({2-[4-(5-Cyano-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril (Stufe 8) hergestellt.
Schmp. 140-145°C; IR (KBr) ν 3340, 2214, 1664, 1517, 1338, 1166, 1091 cm^–1.
MS (ESI) m/z 516 (MH⁺), 514 ([M-H]^–), ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,71 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25-7,31 (4H, m), 6,77 (1H, s), 6,73 (1H, br.s), 3,55-3,62 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,87 (3H, s), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,52 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 330
2-{4-[5-(AMINOCARBONYL)-6-CHLOR-2-ETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[5-(Aminocarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Beispiel 111, Stufe 5) hergestellt.
Schmp. 170-175°C; IR (KBr) ν 3463, 3342, 1747, 1685, 1593, 1161, 1080, 881 cm^–1.
MS (ESI) m/z 541 (MH⁺), 539 ([M-H]^–).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,13 (1H, s), 7,96 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,94 (1H, s), 6, 5 5 (1H, br. s), 4,3 8 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,45 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 331
2-[4-(5-CYANO-2-ETHYL-4,6-DIMETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYL]ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-[4-(5-Cyano-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethyl(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril (Beispiel 329, Stufe 5) hergestellt.
Schmp. 208-213°C; IR (KBr) ν 1747, 1517, 1230, 1161, 1089 cm^–1.
MS (ESI) m/z 517 (MH⁺), 515 ([M-H]^–); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40-7,48 (6H, m), 6,91 (1H, s), 4,27 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,67-2,73 (5H, m), 2,48 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 332
2-[4-(5-ACETYL-2-ETHYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYL]ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 1-{2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}ethanon (Beispiel 78, Stufe 4) hergestellt.
Schmp. 188-190°C; IR (KBr) ν 1743, 1683, 1606, 1515, 1348, 1163, 1076 cm^–1.
MS (ESI) m/z 506 (MH⁺), 504 ([M-H]^–); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,33 (1H, d, J=1,4 Hz), 7,82 (1H, dd, J=1,4 Hz, 8,4 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,45 (4H, s), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,28 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,64 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,4 Hz).
BEISPIEL 333
6-CHLOR-2-ETHYL-N-METHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL-5-CARBOXAMID
STUFE 1. 2,4-Dichlor-N-methyl-5-nitrobenzamid
Zu einer Lösung von 2,4-Dichlor-5-nitrobenzoesäure (8 g, 33,9 mmol) in Toluol (200 ml) wurde Thionylchlorid (12,4 ml, 169 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 5 h bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran (60 ml) aufgelöst. Zu dem Gemisch wurde 40%iges Methylamin (1,4 ml, 33,9 mmol) bei 0°C zugegeben, und das Gemisch wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtige Komponente wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml), Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (2:1/1:1/1:2) gereinigt, um 5,3 g (63%) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,27 (1H, s), 7,65 (1H, s), 3,15 (3H, s).
STUFE 2. 2-Chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino}-N-methyl-5-nitrobenzamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2,4-Dichlor-N-methyl-5-nitrobenzamid (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,62 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,24-7,35 (4H, m), 6,95 (1H, s), 3,60-3,67 (2H, m), 2,73-2,79 (5H, m).
STUFE 3. 5-Amino-2-chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino}-N-methylbenzamid
sDie in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-Chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino}-N-methyl-5-nitrobenzamid (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,28 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,08 (1H, s), 6,89 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,53 (1H, br.s), 5,41 (1H, br.s), 3,84-3,86 (2H, m), 3,66 (2H, br.s), 3,00 (3H, d, J=5,0 Hz), 2,83 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 4. 6-Chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-N-methyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 5-Amino-2-chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino}-N-methylbenzamid (Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 357 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,98 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,09 (1H, s), 6,23 (1H, br.s), 3,96-4,02 (2H, m), 3,05 (3H, d, J=4,9 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 5. 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-N-methyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-N-methyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,98 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,10 (1H, s), 6,35 (1H, br.s), 3,83 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,21 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,05 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 6. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-N-methyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-N-methyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 5) hergestellt.
MS (EI) m/z 382 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,94 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,06 (1H, s), 3,63 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,98-3,06 (5H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 7. 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-N-methyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-N-methyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,91 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 6,55 (1H, br.s), 3,03-3,10 (5H, m), 2,72-2,83 (2H, m), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 8. 6-Chlor-2-ethyl-N-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-N-methyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 7) hergestellt.
Schmp. 122-135°C; IR (KBr) ν 2877, 1637, 1519, 1400, 1340, 1161, 1091 cm^–1; MS (ESI) m/z 554 (MH⁺), 552 ([M-H]^–).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,79-7,84 (3H, m), 7,28-7,33 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,96 (1H, s), 6,80 (1H, br.s), 6,70 (1H, br.s), 3,48-3,54 (2H, m), 3,08 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 334
2-(4-{6-CHLOR-2-ETHYL-5-[(METHYLAMINO)CARBONYL]-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL}PHENYL)ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methylamino)carbonyl]-1H-benzimidazol-1-yl}phenyl)ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-N-methyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Beispiel 333, Stufe 4) hergestellt.
Schmp. 201-204°C; MS (ESI) m/z 555 (MH⁺), 553 ([M-H]^–).
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,27-8,29 (1H, m), 7,76 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,69 (1H, s), 7,40-7,48 (6H, m), 7,06 (1H, s), 4,28 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,69-2,78 (5H, m), 2,36 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 335
2-{4-[6-CHLOR-5-[(DIMETHYLAMINO)CARBONYL]-2-(1-METHYLETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2,4-Dichlor-N,N-dimethyl-5-nitrobenzamid
Zu einer Lösung von 2,4-Dichlor-5-nitrobenzoesäure (4 g, 17 mmol) in Toluol (50 ml) wurde Thionylchlorid (6 ml, 84 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Tage bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran (30 ml) aufgelöst. Zu dem Gemisch wurde 50%iges Dimethylamin (760 mg) bei 0°C zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtige Komponente wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:1) gereinigt, um 3,6 g (82%) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,90 (1H, s), 7,65 (1H, s), 3,15 (3H, s), 2,91 (3H, s).
STUFE 2. 2-Chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino}-N,N-dimethyl-5-nitrobenzamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2,4-Dichlor-N,N-dimethyl-5-nitrobenzamid (Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z 363 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,52 (1H, br.s), 8,20 (1H, s), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 3,92 (2H, m), 3,13 (3H, s), 2,89-2,94 (5H, m).
STUFE 3. 5-Amino-2-chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino}-N,N-dimethylbenzamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-Chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino}-N,N-dimethyl-5-nitrobenzamid (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,05-7,11 (3H, m), 6,79 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,63 (1H, s), 5,59 (1H, s), 3,79-3,83 (4H, m), 3,11 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=6,4 Hz).
STUFE 4. 2-{4-[6-Chlor-5-[(dimethylamino)carbonyl-2-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylpropanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 5-Amino-2-chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino}-N,N-dimethylbenzamid (Stufe 3) hergestellt.
STUFE 5. 6-Chlor-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-N,N-dimethyl-2-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-5-[(dimethylamino)carbonyl]-2-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylpropanoat (Stufe 4) hergestellt.
MS (EI) m/z 371 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,66 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12 (1H, s), 3,95-4,00 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,00 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 2-{4-[6-Chlor-5-[(dimethylamino)carbonyl-2-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-N,N-dimethyl-2-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 5) hergestellt.
Schmp. 173-176°C; IR (KBr) ν 1741, 1637, 1519, 1398, 1344, 1159, 1078, 904 cm^–1;
MS (ESI) m/z 569 (MH⁺), 567 ([M-H]^–).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,70 (1H, s), 7,27-7,34 (4H, m), 7,09-7,12 (3H, m), 4,35 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,19 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 336
2-(4-{6-CHLOR-2-ETHYL-5-[(METHYLOXY)METHYL]-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL}PHENYL)ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 1,5-Dichlor-2-[{methyloxy)methyl]-4-nitrobenzol
Zu einer Lösung von 1,5-Dichlor-2-(chlormethyl)-4-nitrobenzol (Hagmann, William K.; Dorn, Conrad P.; Frankshun, Robert A.; O'Grady, Laura A.; Bailey, Philip J., et al.; JMCMAR; J. Med. Chem.; EN; 29, 8, 1986, 1436-1441; 10,6 g, 44 mmol) in Methanol (30 ml) wurde Natriummethoxid (44 ml, 66 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 21 h bei 80°C gerührt. Die flüchtige Komponente wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (6:1/4:1) gereinigt, um 2,8 g (27%) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellgelbes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,01 (1H, s), 7,09 (1H, s), 4,49 (2H, s), 3,96 (3H, s).
STUFE 2. 2-[4[{5-Chlor-4-[(methyloxy)methyl]-2-nitrophenyl}amino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1,5-Dichlor-2-[(methyloxy)methyl]-4-nitrobenzol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,45 (1H, br.s), 8,28 (1H, s), 7,17-7,33 (5H, m), 4,44 (2H, s), 3,91 (1H, br.s), 3,45 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 3. 2-[4-({2-Amino-5-chlor-4-[(methyloxy)methyl]phenyl}amino)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-({5-Chlor-4-[(methyloxy)methyl)-2-nitrophenyl}amino)phenyl]ethanol (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,07-7,01 (3H, m), 6,88 (1H, s), 6,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,16 (1H, br.s), 4,47 (2H, s), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,71 (2H, br.s), 3,46 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 4. 2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-1H-benzimidazol-1-yl}phenyl)ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-({2-Amino-5-chlor-4-[(methyloxy)methyl]phenyl}amino)phenyl]ethanol (Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 344 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,82 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 4,65 (1H, s), 3,99 (2H, br.s), 3,45 (3H, s), 3,00 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 5. 2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-1H-benzimidazol-1-yl}phenyl)ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-1H-benzimidazol-1-yl}phenyl)ethanol (Stufe 4) hergestellt.
Schmp. 174,5°C; IR (KBr) ν 3377, 2813, 1718, 1519, 1398, 1342, 1159, 1093, 1062 cm^–1.
MS (ESI) m/z 542 (MH⁺), 540 ([M-H^–]); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,94 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,83 (1H, s), 7,08-7,33 (7H, m), 4,64 (s, 2H), 4,37 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,46 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 337
2-{4-[6-CHLOR-2-ETHYL-5-(HYDROXYMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-(6-Chlor-5-(chlormethyl)-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-({2-Amino-5-chlor-4-[(methyloxy)methyl]phenyl}amino)phenyl]ethanol (Beispiel 336, Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 348 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,83 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,15 (1H, s), 4,84 (2H, s), 3,96-4,02 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (2H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 2. 6-Chlor-5-(chlormethyl-1-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 90 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-5-(chlormethyl)-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z 405 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,83 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,11 (1H, s), 4,85 (2H, s), 3,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,87 (9H, s), 0,00 (6H, s).
STUFE 3. {6-Chlor-1-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}methylpropanoat
Zu einer Lösung von 6-Chlor-5-(chlormethyl)-1-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol (Stufe 2, 403 mg, 0,86 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde Propionsäure (0,06 ml, 0,86 mmol) und NaHCO₃ (144 mg, 1,72 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 7 h bei 60°C gerührt. Das Gemisch wurde zu Wasser (50 ml) gegeben und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (8:1/4:1) gereinigt, um 235 mg (53%) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellgelbes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,81 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,11 (1H, s), 5,33 (2H, s), 3,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,18 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,87 (9H, s), 0,00 (6H, s).
STUFE 4. {6-Chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}methylpropanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 90 beschriebenen Verfahren aus {6-Chlor-1-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}methylpropanoat (Stufe 3) hergestellt.
MS (EI) m/z 386 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,70 (1H, s), 7,37 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,04 (1H, s), 5,21 (2H, s), 3,88 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,67 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,32 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,08 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 5. [6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)oxy]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-yl]methylpropanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus {6-Chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}methylpropanoat (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,92 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,81 (1H, s), 7,32-7,36 (4H, m), 7,21-7,25 (2H, m), 7,10 (1H, s), 5,32 (2H, s), 4,38 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,37-2,49 (5H, m), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,18 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 6. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus [6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)oxy]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-yl]methylpropanoat (Stufe 5) hergestellt.
Schmp. 172,7°C; IR (KBr) ν 1745, 1519, 1240, 1160, 1089, 1058 cm^–1.
MS (ESI) m/z 528 (MH⁺), 526 ([M-H]^–); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7,74-7,77 (3H, m), 7,39-7,46 (6H, m), 7,03 (1H, s), 4,63 (2H, s), 4,27 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 338
N-({[2-(4-{6-CHLOR-2-ETHYL-5-[(METHYLOXY)METHYL]-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL}PHENYL)ETHYL]AMINO}CARBONYL)-4-METHYLBENZOLSULFONAMID
STUFE 1. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 26 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-1H-benzimidazol-1-yl}phenyl)ethanol (Beispiel 336, Stufe 4) hergestellt.
MS (EI) m/z 369 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,82 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,11 (1H, s), 4,65 (2H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,45 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,7 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,7 Hz).
STUFE 2. 2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-1H-benzimidazol-1-yl}phenyl)ethanamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-1H-benzimidazol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7, 82 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24-7,29 (2H, m), 7,12 (1H, s), 4,65 (1H, s), 3,45 (3H, ds), 3,08 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 3. N-({[2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-1H-benzimidazol-1-yl}phenyl)ethyl]amino}carbonyl)-4-methylbenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-1H-benzimidazol-1-yl}phenyl)ethanamin (Stufe 2) hergestellt.
Schmp. 134,6°C; IR (KBr) ν 3377, 2813, 1718, 1519, 1398, 1342, 1159, 1093, 1062 cm^–1.
MS (ESI) m/z 541 (MH⁺), 539 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,82 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24-7,39 (4H, m), 7,09 (1H, s), 6,72 (1H, br.s), 4,65 (2H, s), 3,57 (2H, m), 3,45 (3H, s), 2,93 (2H, d, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 339
2-{4-[6-CHLOR-2-[3-(4-PYRIDINYL)PROPYL]-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat
Zu einem Gemisch von 2-(4-{(5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethanol (Beispiel 104, Stufe 1, 8,1 g, 22,4 mmol) und Pyridin (1,8 ml, 22,45 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wurde Acetylchlorid (1,6 ml, 22,4 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde 45 min bei 0°C gerührt. Zu dem Gemisch wurde Wasser (50 ml) zugegeben, und es wurde mit Dichlormethan (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (2:1) gereinigt, um 8,6 g (95%) der in der Überschrift genannten Verbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,68 (1H, br.s), 8,57 (1H, s), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, s), 4,33 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,06 (3H, s).
STUFE 2. 2-(4-([2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,13-7,16 (3H, m), 7,06 (1H, s), 6,89 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,43 (1H, br.s), 4,26 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,69 (2H, br.s), 2,89 (2H, d, J=7,2 Hz), 2,04 (3H, s).
STUFE 3. 2-(4-{[5-Chlor-2-{[4-(4-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat
Ein Gemisch aus 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat (Stufe 2, 250 mg, 0,67 mmol), 4-(4-Pyridinyl)butansäure (200 mg, 1 mmol) und WSC (191 mg, 1 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurde für 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zu Wasser (5 ml) gegeben und mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die in der Überschrift genannte Verbindung als hellbraunen, amorphen Stoff zu ergeben.
MS (EI) m/z 519 (M⁺).
STUFE 4. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(4-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol
Ein Gemisch aus 2-(4-{[5-Chlor-2-{[4-(4-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat (Stufe 3, 220 mg, 0,42 mmol) und 2N NaOH (15 ml) in Ethanol (20 ml) wurde 7 h bei 40°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und zu dem Rück stand wurde Wasser (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Dichlormethan:Methanol (20:1) gereinigt, um 105 mg (54%) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellbraunes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,40-8,42 (2H, m), 8,10 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,16-7,19 (3H, m), 7,02 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,00 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,68 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,11-2,19 (2H, m).
STUFE 5. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(4-pyridinyl)propyl]-1-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(4-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 4) hergestellt.
Schmp. 80-87°C; IR (KBr) ν 1743, 1610, 1517, 1431, 1346, 1161 cm^–1.
MS (ESI) m/z 657 (MH⁺), 655 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,32 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,09 (1H, s), 7,99 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,15 (1H, s), 6,94-7,02 (4H, m), 4,48 (2H, t, J=5,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=5,4 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J=7,9 Hz), 2,44 (3H, s), 2,16-2,21 (2H, m).
BEISPIEL 340
2-{4-[6-CHLOR-2-[3-(3-PYRIDINYL)PROPYL]-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-(4-{[5-Chlor-2-{[4-(3-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 339 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat (Beispiel 339, Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,43 (2H, br.s), 7,50-7,71 (2H, m), 7,15-7,28 (6H, m), 6,96 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,43 (1H, br.s), 4,26 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,70 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,41 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,03-2,08 (5H, m).
STUFE 2. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 339 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[5-Chlor-2-{[4-(3-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat (Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z 459 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,33 (1H, d, J=4,4 Hz), 8,09 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,43-7,50 (3H, m), 7,16-7,22 (4H, m), 4,02 (2H, t, J=5,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=5,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,64 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,04-2,13 (2H, m).
STUFE 3. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 2) hergestellt.
Schmp. 90-95°C; IR (KBr) ν 1743, 1517, 1431, 1346, 1301, 1161, 1130, 1085 cm^–1.
MS (ESI) m/z 657 (MH⁺), 655 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,59 (1H, dd, J=1,7 Hz, 5,1 Hz), 8,08 (1H, s), 7,95 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,86 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,54-7,58 (1H, m), 7,27-7,34 (5H, m), 7,20 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,46 (2H, t, J=5,1 Hz), 3,00 (2H, t, J=5,1 Hz), 2,77-2,82 (2H, m), 2,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 1,85-1,91 (2H, m).
BEISPIEL 341
2-{4-[6-CHLOR-2-[3-OXO-3-(3-PYRIDINYL)PROPYL]-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-(4-{[5-Chlor-2-{[4-oxo-4-(3-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 339 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat (Beispiel 339, Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,19 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,80 (1H, dd, J=1,8 Hz, 3,9 Hz), 8,20 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,64 (2H, br.s), 7,44 (1H, dd, J=5,8 Hz, 7,9 Hz), 7,28 (1H, s), 7,19 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,70 (1H, br.s), 4,27 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,49 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,92 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,78 (2H, t, J=5,8 Hz), 2,05 (3H, s).
STUFE 2. 3-[6-Chlor-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1-(3-pyridinyl)-1-propanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 339 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[5-Chlor-2-{[4-oxo-4-(3-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9,05-9,06 (1H, m), 8,77-8,79 (1H, m), 8,24-8,28 (1H, m), 8,06 (1H, s), 7,54 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,40-7,46 (3H, m), 3,97-4,04 (2H, m), 3,66 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz).
STUFE 3. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-oxo-3-(3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 3-[6-Chlor-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1-(3-pyridinyl)-1-propanon (Stufe 2) hergestellt.
Schmp. 89-95°C; IR (KBr) ν 2972, 1747, 1693, 1517, 1346, 1230, 1161, 1085 cm^–1.
MS (ESI) m/z 671 (MH⁺), 669 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,91 (1H, s), 8,83-8,85 (1H, m), 823-827 (1H, m), 8,05 (1H, s), 7,92 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,33-7,48 (7H, m), 7,21 (1H, s), 4,43 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,47 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,25 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,43 (3H, s).
BEISPIEL 342
2-(4-[6-CHLOR-2-[3-OXO-3-(2-PYRIDINYL)PROPYL]-5-(TRIFLUORMETHYL)1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-(4-{[5-Chlor-2-{[4-oxo-4-(2-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 339 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat (Beispiel 339, Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 533 (M⁺).
STUFE 2. 3-[6-Chlor-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl]-1-(2-pyridinyl)-1-propanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 339 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[5-Chlor-2-{[4-oxo-4-(2-pyridinyl)butanoyl)amino}-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,67-8,69 (1H, m), 7,84 (1H, s), 7,96-7,99 (1H, m), 7,81-7,84 (1H, m), 7,39-7,51 (5H, m), 7,23 (1H, s), 3,96-4,02 (2H, m), 3,91 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,15 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz).
STUFE 3. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-oxo-3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 3-[6-Chlor-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1-(2-pyridinyl)-1-propanon (Stufe 2) hergestellt.
Schmp. 233,6°C; IR (KBr) ν 1743, 1703, 1515, 1481, 1336, 1203, 1120, 1087, 995 cm^–1.
MS (ESI) m/z 671 (MH⁺), 669 ([M-H]^–); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,74-8,76 (1H, m), 8,13 (1H, s), 7,90-8,03 (2H, m), 7,77 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,66-7,70 (1H, m), 7,49-7,58 (4H, m), 7,42 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,34 (1H, s), 4,30 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,50 (3H, s):
BEISPIEL 343
2-{4-[6-CHLOR-2-[3-(2-PYRIDINYL)PROPYL]-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-(4-{[5-Chlor-2-{[4-(2-pyridynyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 339 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat (Beispiel 339, Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,26 (1H, br.s), 8,39-8,41 (1H, m), 7,86 (1H, s), 7,69-7,72 (1H, m), 7,49 (1H, s), 7,25-7,28 (1H, m), 7,15-7,21 (3H, m), 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,27 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,91 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,33 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,05 (3H, s).
STUFE 2. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 339 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[5-Chlor-2-{[4-(2-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,43-8,45 (1H, m), 8,09 (1H, s), 7,53-7,59 (1H, m), 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22-7,25 (3H, m), 7,05-7,13 (2H, m), 3,98 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,84 (4H, t, J=7,5 Hz), 2,18-2,22 (2H, m), 1,81-1,90 (2H, m).
STUFE 3. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(2-pyridynyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-{4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 2) hergestellt.
Schmp. 193°C; IR (KBr) ν 1747, 1626, 1517, 1433, 1350, 1159, 1120, 1085 cm^–1.
MS (ESI) m/z 657 (MH⁺), 655 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,47-8,49 (1H, m), 8,08 (1H, s), 7,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,60-7,66 (1H, m), 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,11-7,22 (7H, m), 4,44 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,82-2,88 (4H, m), 2,45 (3H, s), 1,84-1,94 (2H, m).
BEISPIEL 344
2-{4-[6-CHLOR-2-[3-(2-PYRIDINYL)PROPYL]-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT-P-TOLUOLSULFONAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Beispiel 343) hergestellt.
Schmp. 108-110°C; IR (KBr) ν 3062, 1745, 1456, 1232, 1163, 1010 cm^–1.
BEISPIEL 345
N-{[(2-{4-[2-ETHYL-5-(1-HYDROXYETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID
STUFE 1. N-{[(2-{4-[2-Ethyl-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid
Zu einem Gemisch aus N-[({2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid (Beispiel 78, 238 mg, 0,47 mmol) und 2N NaOH (0,1 ml) in Ethanol (10 ml) wurde ein Gemisch aus NaBH₄ (178 mg, 0,47 mmol) und 2N NaOH (0,1 ml) in Ethanol (4 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde Wasser (10 ml) zugegeben, und es wurde mit NH₄Cl neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:4/1:6)/CH₂Cl₂:Methanol (10:1) gereinigt, um 198 mg (83%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
Schmp. 190°C; IR (KBr) ν 3384, 2979, 1716, 1514, 1404, 1159, 1087 cm^–1.
MS (ESI) m/z 507 (MH⁺), 505 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,73-7,76 (3H, m), 7,21-7,34 (7H, m), 7,20 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,66 (1H, br.s), 5,02 (1H, q, J=6,4 Hz), 3,52-3,59 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,54 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz).
BEISPIEL 346
N-{[(2-{4-[2-ETHYL-5-(1-HYDROXYETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID-P-TOLUOLSULFONAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid (Beispiel 345) hergestellt.
Schmp. 110-115°C; IR (KBr) ν 3062, 1708, 1519, 1340, 1163 cm^–1.
BEISPIEL 347
N-({[2-(4-{2-ETHYL-5-(1-METHYLOXY)ETHYL)]-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYL)ETHYL]AMINO}CARBONYL)-4-METHYLBENZOLSULFONAMID
STUFE 1. N-({[[2-(4-{2-Ethyl-methyloxy)ethyl]-1H-benzimidazol-1-yl}phenyl)ethylamino}carbonyl-4-methylbenzolsulfonamid
Zu einer Lösung von N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid (Beispiel 345, 151 mg, 0,3 mmol) in CH₂Cl₂ (15 ml) wurde Thionylchlorid (0,1 ml, 1,5 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit Methanol (15 ml) aufgelöst. Zu dem Gemisch wurde Triethylamin (0,08 ml, 0,6 mmol) zugegeben, und es wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und anschließend ge trocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:6)/CH₂Cl₂:Methanol (10:1) gereinigt, um 139 mg (89%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS (ESI) m/z 521 (MH⁺), 519 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,65-7,75 (3H, m), 7,27-7,37 (6H, m), 7,16-7,20 (1H, m), 7,07 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,69 (1H, br.s), 4,42 (1H, q, J=6,5 Hz), 3,54-3,62 (2H, m), 3,22 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,93 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,49 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 348
N-({[2-(4-{2-ETHYL-5-[1-(METHYLOXY)ETHYL]-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL}PHENYL)ETHYL]AMINO}CARBONYL)-4-METHYLBENZOLSULFONAMID-P-TOLUOLSULFONAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus N-({[2-(4-{2-Ethyl-5-[1-(methyloxy)ethyl]-1H-benzimidazol-1-yl}phenyl)ethyl]amino}carbonyl)-4-methylbenzolsulfonamid (Beispiel 347) hergestellt.
Schmp. 110-115°C; IR (KBr) ν 3064, 1710, 1519, 1452, 1340, 1163, 1033 cm^–1.
BEISPIEL 349
N-{[(2-{4-[2-ETHYL-5-(1-HYDROXY-1-METHYLETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID-P-TOLUOLSULFONAT
STUFE 1. N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid
Zu einer Lösung von N-[({2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamid (Beispiel 78, 100 mg, 0,19 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde McMgI (1,2 ml, 0,99 mmol) tropfenweise unter Stickstoff bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt, und anschließend wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde Wasser (10 ml) zugegeben, und es wurde mit CH₂Cl₂ (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit CH₂Cl₂:Methanol (30:1/20:1/10:1) gereinigt, um 100 mg (97%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS (ESI) m/z 521 (MH⁺), 519 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,87 (1H, s), 7,76 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,17-7,38 (7H, m), 7,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,69 (1H, br.s), 3,52 (2H, br.s), 2,88 (2H, br.s), 2,73 (2H, br.s), 2,36 (3H, s), 1,62 (6H, s), 1,27 (3H, m).
STUFE 2. N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1H-benzimidazol-1-yl] phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid-p-toluolsulfonat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid (Stufe 1) hergestellt.
Schmp. 146-150°C; IR (KBr) ν 2871, 1685, 1519, 1448, 1340, 1124 cm^–1.
BEISPIEL 350
2-ETHYL-4,6-DIMETHYL-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL-5-CARBOXAMID
STUFE 1. 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Eine Lösung von 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-carbonitril (Beispiel 329, Stufe 6, 997 mg, 2,95 mmol) in konz. H₂SO₄ (50 ml) wurde 15 h bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde zu Eis gegeben und mit NaOH neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (600 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 871 mg (83%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS (EI) m/z 355 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,73 (1H, s), 6,56 (1H, br.s), 5,88 (1H, br.s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,72 (3H, s), 2,41, (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27-7,30 (2H, m), 6,73 (1H, s), 5,97 (1H, br.s), 5,72 (1H, br.s), 3,62 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,73 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 3. 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,74 (1H, s), 6,00 (1H, br.s), 5,76 (1H, br.s), 3,07 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,87 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,74 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 4. 2-Ethyl-4,6-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 3) hergestellt.
MS (ESI) m/z 534 (MH⁺), 532 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,88 (1H, s), 7,80 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25-7,42 (6H, m), 6,74 (1H, br.s), 3,42 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 5. 2-Ethyl-4,6-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid-p-toluolsulfonat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-Ethyl-4,6-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 4) hergestellt.
BEISPIEL 351
N-{[(2-{4-[2-ETHYL-5-(TRIFLUORACETYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO)CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID-P-TOLUOLSULFONAT
STUFE 1. 2,2,2-Trifluor-1-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino}-3-nitrophenyl)ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 45 beschriebenen Verfahren aus 1-(4-Amino-3-nitrophenyl)-2,2,2-trifluorethanon hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,47 (1H, br.s), 8,10 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,16-7,33 (6H, m), 3,87-3,94 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,43 (1H, t, J=5,6 Hz).
STUFE 2. 1-(3-Amino-4-{[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino}phenyl)-2,2,2-trifluorethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2,2,2-Trifluor-1-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino}-3-nitrophenyl)ethanon (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,05-7,09 (3H, m), 6,57-6,70 (4H, m), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,78 (2H, t, J=6,6 Hz).
STUFE 3. 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluoracetyl)-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl}ethylpropanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-(3-Amino-4-{[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino}phenyl)-2,2,2-trifluorethanon (Stufe 2) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,65 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,06 (2H, s), 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,35 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 4. 1-{2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluoracetyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylpropanoat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,65 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (2H, s), 3,96-4,03 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 5. 1-{1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-{2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanon (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,66 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07 (2H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,20 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 6. 1-{1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-{1-[4-(2-Chlorethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanon (Stufe 5) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,65 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 7. 1-{1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 9 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-{1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanon (Stufe 6) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,65 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,07 (2H, s), 3,09 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 8. N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluoracetyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-{1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanon (Stufe 7) hergestellt.
MS (ESI) m/z 547 (MH⁺), 545 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,64 (1H, s), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27-7,29 (4H, m), 7,02-7,04 (2H, m), 6,75 (1H, br.s), 3,55-3,62 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 9. N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluoracetyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid-p-toluolsulfonat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluoracetyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid (Stufe 8) hergestellt.
Schmp. 194,1°C; IR (KBr) ν 3589, 1701, 1627, 1521, 1458, 1330, 1091 cm^–1.
BEISPIEL 352
2-{4-[2-ETHYL-5-(TRIFLUORACETYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYLETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT-P-TOLUOLSULFONAT
STUFE 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluoracetyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 1-{2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanon (Beispiel 351, Stufe 4) hergestellt.
MS (ESI) m/z 548 (MH⁺), 546 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,64 (1H, s), 7,28-7,35 (4H, m), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,05-7,07 (2H, m), 4,37 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 2. 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluoracetyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat-p-toluolsulfonat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluoracetyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Stufe 1) hergestellt.
Schmp. 92-97°C; IR (KBr) ν 1745, 1519, 1458, 1350, 1222, 1163, 1122 cm^–1.
BEISPIEL 353
2-{4-[5-ACETYL-2-(1H-PYRAZOL-3-YL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT-P-TOLUOLSULFONAT
STUFE 1. 1-[1-[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-5-yl]ethanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 236 beschriebenen Verfahren aus 1-(3-Amino-4-{[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino}phenyl)ethanon (Beispiel 78, Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 345 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,53 (1H, s), 7,94 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,48-7,53 (3H, m), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (1H, s), 7,18 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,03 (1H, br.s), 4,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,69 (3H, s).
STUFE 2. 2-[4-[5-Acetyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 1-[1-[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-5-yl]ethanon (Stufe 1) hergestellt.
MS (ESI) m/z 544 (MH⁺), 542 ([M-H]^–); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8,41 (1H, s), 7,77-7,89 (4H, m), 7,38-7,42 (7H, m), 7,12 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,65 (1H, br.s), 4,29 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,35 (3H, s).
STUFE 3. 2-{4-[5-Acetyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat-p-toluolsulfonat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[5-Acetyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Stufe 2) hergestellt.
Schmp. 204°C; IR (KBr) ν 3249, 1755, 1676, 1595, 1517, 1440, 1332, 1207, 1161, 1008 cm^–1.
BEISPIEL 354
N-{[(2-{4-[6-CHLOR-2-[1-(METHYLOXY)ETHYL]-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID-P-TOLUOLSULFONAT
STUFE 1. 2-(4-{[5-Chlor-2-[(2-hydroxypropanoyl)amino]-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 339 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl)amino}phenyl)ethylacetat (Beispiel 339, Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 444 (M⁺).
STUFE 2. 2-{4-[6-Chlor-2-(1-hydroxyethyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylacetat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 339 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[5-Chlor-2-[(2-hydroxypropanoyl)amino]-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,14 (1H, s), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 4,88-4,98 (1H, m), 4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,66 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,09 (3H, s), 1,57 (3H, d, J=6,6 Hz).
STUFE 3. 1-[6-Chlor-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-(1-hydroxyethyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylacetat (Stufe 2) hergestellt.
MS (ESI) m/z 348 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,14 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,25 (1H, s), 4,89-4,96 (1H, m), 3,98 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,36 (1H, d, J=5,5 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,2 Hz), 1,54 (3H, m).
STUFE 4. 1-[6-Chlor-1-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl)(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethanol
Ein Gemisch von 1-[6-Chlor-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethanol (Stufe 3, 461 mg, 1,19 mmol), tert.-Butyldiphenylsilylchlorid (0,35 ml, 1,3 mmol), Triethylamin (0,2 ml, 1,4 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (6 mg, 0,05 mmol) in Dichlormethan (11 ml) wurde 4 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser (50 ml) zugegeben und mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (3:1/1:1) gereinigt, um 590 mg (80%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen, amorphen Stoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,14 (1H, s), 7,59-7,63 (4H, m), 7,34-7,46 (8H, m), 7,22-7,30 (3H, m); 4,87-4,96 (1H, m), 3,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,29 (1H, d, J=8,1 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,52 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,03 (9H, s).
STUFE 5. 6-Chlor-1-[4-(2-{[(1,1-dimethyl)(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)phenyl]-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol
Zu einer Lösung von 1-[6-Chlor-1-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl)(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethanol (Stufe 4, 590 mg, 0,95 mmol) in DMF (10 ml) wurde NaH (45 mg, 1,13 mmol) zugegeben. Zu dem Gemisch wurde anschließend MeI (0,08 ml, 1,23 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde Wasser (30 ml) zugegeben, und es wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (3:1) gereinigt, um 550 mg (91%) der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,17 (1H, s), 7,20-7,70 (15H, m), 4,54 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,22 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,55 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,03 (9H, s).
STUFE 6. 2-{4-[6-Chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 90 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-1-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl)(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)phenyl]-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol (Stufe 5) hergestellt.
MS (ESI) m/z 398; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,18 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 4,58 (1H, q, J=6,6 Hz), 4,00 (2H, br.s), 3,24 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 1,55-1,60 (3H, m).
STUFE 7. 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 6) hergestellt.
MS (ESI) m/z 416 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,18 (1H, s), 7,48 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,23 (1H, s), 5,57 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,83 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,19-3,24 (5H, m), 1,57 (3H, d, J=6,6 Hz).
STUFE 8. 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 8 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol (Stufe 7) hergestellt.
MS (ESI) m/z 423 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,18 (1H, s), 7,48 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22 (1H, s), 4,57 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,23 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,56 (3H, d, J=6,6 Hz).
STUFE 9. 2-{4-[6-Chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanamin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 7 von Beispiel 37 beschriebenen Verfahren aus 1-[4-(2-Azidoethyl)phenyl]-6-chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol (Stufe 8) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,18 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 4,57 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,23 (3H, s), 3,10 (2H, br.s), 2,90 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,57 (3H, d, J=6,6 Hz).
STUFE 10. N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[6-Chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanamin (Stufe 9) hergestellt.
MS (ESI) m/z 595 (MH⁺), 593 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,18 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,27-7,34 (4H, m), 7,21 (1H, s), 6,76 (1H, br.s), 4,57 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,56-3,63 (2H, m), 3,23 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,41 (3H, s), 1,56 (3H, d, J=6,6 Hz).
STUFE 11. N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid-p-toluolsulfonat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid (Stufe 10) hergestellt.
IR (KBr) ν 2873, 1712, 1517, 1454, 1342, 1122, 1033, 1010 cm^–1.
BEISPIEL 355
2-{4-[2-ETHYL-5-(1-HYDROXYETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT-P-TOLUOLSULFONAT
STUFE 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 345 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Beispiel 332) hergestellt.
MS (ESI) m/z 508 (MH⁺), 506 ([M-H]^–).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,94 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,77 (1H, s), 7,03-7,35 (8H, m), 5,04 (1H, q, J=6,4 Hz), 4,36 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,43 (3H, s), 1,56 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 2. 2-{4-[2-Ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat-p-toluolsulfonat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Stufe 1) hergestellt.
Schmp. 96-110°C; IR (KBr) ν 1743, 1519, 1456, 1163, 1033, 1010 cm^–1.
BEISPIEL 356
2-{4-[2-ETHYL-4-METHYL-5-(METHYLOXY)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT-P-TOLUOLSULFONAT
STUFE 1. 2-(4-{[3-Methyl-4-(methyloxy)-2-nitrophenyl]amino}phenyl)ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-Chlor-3-methyl-4-(methyloxy)-2-nitrobenzol hergestellt.
MS (EI) m/z 302 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,11-7,20 (3H, m), 6,89-6,96 (3H, m), 6,53 (1H, br.s), 3,83 (5H, br.s), 2,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,25 (3H, s).
STUFE 2. 2-(4-{[2-Amino-3-methyl-4-(methyloxy)phenyl]amino}phenyl)ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[3-Methyl-4-(methyloxy)-2-nitrophenyl]amino}phenyl)ethanol (Stufe 1) hergestellt.
MS (EI) m/z 272 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,57 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,32 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,01 (1H, br.s), 3,77-3,90 (7H, m), 2,76 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,09 (3H, s).
STUFE 3. 2-{4-[2-Ethyl-4-methyl-5-(methyloxy)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylpropanoat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[2-Amino-3-methyl-4-(methyloxy)phenyl]amino}phenyl)ethanol (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 366 (M⁺).
STUFE 4. 2-{4-[2-Ethyl-4-methyl-5-(methyloxy)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Ethyl-4-methyl-5-(methyloxy)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylpropanoat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,42 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,84 (2H, s), 3,97 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,86 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,58 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,7 Hz).
STUFE 5. 2-{4-[2-Ethyl-4-methyl(methyloxy)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Ethyl-4-methyl-5-(methyloxy)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 4) hergestellt.
MS (ESI) m/z 508 (MH⁺), 506 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,98 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,88-6,91 (6H, m), 4,28 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,89 (3H, s), 2,84 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,05 (3H, t, J=7,5 Hz).
STUFE 6. 2-{4-[2-Ethyl-4-methyl-5-(methyloxy)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat-p-toluolsulfonat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Ethyl-4-methyl-5-(methyloxy)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Stufe 5) hergestellt.
Schmp. 94-103°C; IR (KBr) ν 1747, 1458, 1232, 1163, 1120 cm^–1.
BEISPIEL 357
2-[4-(2-ETHYL-5-PHENYL-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL)PHENYL]ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[(4-Brom-2-nitrophenyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 162 beschriebenen Verfahren aus 2,5-Dibromnitrobenzol hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,43 (1H, br.s), 8,34 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,43-7,39 (1H, m), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,08 (1H, d, J=9,2 Hz), 3,94-3,88 (2H, m), 2,90 (2H, d, J=6,4 Hz), 1,43 (1H, t, J=5,7 Hz).
STUFE 2. 2-{4-[(2-Amino-4-bromphenyl)amino]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 2 von Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(4-Brom-2-nitrophenyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,08 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,97-6,93 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J=8,3, 2,2 Hz), 6,69 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,04 (1H, br.s), 3,80 (2H, br.s), 3,82 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,79 (2H, t, J=6,4 Hz).
STUFE 3. 2-[4-(5-Brom-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 5 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[(2-Amino-4-bromphenyl)amino]phenyl}ethanol (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 401 (M⁺).
STUFE 4. 2-[4-(5-Brom-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(5-Brom-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethylpropionat (Stufe 3) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,90 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,26-7,30 (3H, m), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,98 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 5. 2-[4-(2-Ethyl-5-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol
Zu einer Lösung von 2-[4-(5-Brom-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 4, 116 mg, 0,57 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (DME, 6 ml) wurde PhB(OH)₂ (141 mg, 1,16 mmol), K₂CO₃ (240 mg, 1,75 mmol) und Pd(PPh₃)₄ (67 mg, 0,06 mmol) zugegeben. Dieses Gemisch wurde 11 h bei 95°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit CH₂Cl₂ (4 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses Gemisch wurde durch präparative DC auf SiO₂ (Hexan/Ethylacetat = 1/5) gereinigt, um 52 mg (27%) der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben.
MS (EI) m/z 342 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,00 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,65 (2H, dd, J=1,6, 8,4 Hz), 7,42-7,48 (5H, m), 7,32-7,35 (3H, m), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,00 (2H, brt), 3,01 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 6. 2-[4-(2-Ethyl-5-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-[4-(2-Ethyl-5-phenyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethanol (Stufe 5) hergestellt.
MS (ESI) m/z 540 [M+H]⁺, 538 [M-H]^–.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,00 (1H, s), 7,94 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,65 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,43-7,48 (3H, m), 7,29-7,36 (7H, m), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 358
2-{4-[2-ETHYL-5-(5-PYRIMIDINYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol
Zu einer Lösung von 2-[4-(5-Brom-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl)ethanol (Beispiel 357, Stufe 4, 2,5 g, 7,24 mmol) und Bis(pinacolato)diboron (1,84 g, 7,24 mmol) in DMSO wurde KOAc (2,13 g, 21,7 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (241 mg, 0,43 mmol) und Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ zugegeben (362 mg, 0,44 mmol). Dieses Gemisch wurde 7 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 80 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um ein schwarzes Öl zu ergeben. Dieses Gemisch wurde gereinigt durch Chromatographie an neutralem SiO₂ unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (1:4), um 1,38 g (35%) der in der Überschrift genannten Verbindung als rosafarbenen Feststoff zu ergeben.
MS (EI) m/z 391 [M-H]⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,25 (1H, s), 7,64 (2H, dd, J=0,8, 8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (12H, s), 1,32 (3H, t, J=7,8 Hz).
STUFE 2. 2-{4-[2-Ethyl-5-(5-pyrimidinyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol
Zu einer Lösung von 2-{4-[2-Ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 1, 100 mg, 0,26 mmol) und 5-Brompyrimidin (45 mg, 0,28 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (3,5 ml) wurde gesättigtes wässriges NaHCO₃ (1,2 ml) und Pd(PPh₃)₄ (60 mg, 0,05 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 17 h bei 70°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit CH₂Cl₂ (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um ein hellbraunes Öl zu ergeben. Dieses Gemisch wurde gereinigt durch präparative DC an SiO₂ (CH₂Cl₂/Methanol = 10/1), um 45 mg (50%) der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben.
MS (EI) m/z 344 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,19 (1H, s), 9,00 (2H, s), 7,99 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,42 (3H, m), 7,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,00 (2H, q, J=6,1 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 3. 2-{4-[2-Ethyl-5-pyrimidinyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Ethyl-5-(5-pyrimidinyl)-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl}ethanol (Stufe 2) hergestellt.
MS (ESI) m/z 542 [M+H]⁺, 540 [M-H]^–; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,20 (1H, s), 8,97 (2H, s), 7,30-7,42 (4H, m), 7,24 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,41 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,89 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,43 (3H, s), 1,34 (3H, t, 7,4 Hz).
BEISPIEL 359
2-{4-[2-ETHYL-5-(4-PYRIDINYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(4-pyridinyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 358 beschriebenen Verfahren aus 4-Brompyridinhydrochlorid (Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 343 (M)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,66 (2H, d, J=6,1 Hz), 8,07 (1H, d, J=1,2 Hz), 7,57 (2H, d, J=6,1 Hz), 7,45-7,52 (3H, m), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,00 (2H, br.s), 3,03 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,4 Hz).
STUFE 2. 2-{4-[2-Ethyl-5-(4-pyridinyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Ethyl-5-(4-pyridinyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
MS (ESI) m/z 541 [M+H]⁺, 539 [M-H]^–; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,52 (2H, d, J=5,8 Hz), 8,00 (1H, s), 7,94 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,48 (2H, d, J=5,8 Hz), 7,23-7,40 (5H, m), 7,20 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,00 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,41 (2H, t, J=5,8 Hz), 3,02 (2H, t, J=5,8 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,39 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz).
BEISPIEL 360
2-{4-[2-ETHYL-5-(3-PYRIDINYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(3-pyridinyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 358 beschriebenen Verfahren aus 3-Brompyridin hergestellt.
MS (EI) m/z 343 (M)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,91 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,55-8,61 (1H, m), 8,00 (1H, s), 7,90-7,97 (1H, m), 7,48 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,21 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,00 (2H, m), 3,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,92 (1H, s), 1,39 (2H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 2. 2-{4-[2-Ethyl-5-(3-pyridinyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Ethyl-5-(3-pyridinyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
MS (ESI) m/z 541 [M+H]⁺, 539 [M-H]^–; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,76 (1H, s), 8,63 (1H, m), 7,87-8,01 (4H, m), 7,22-7,50 (6H, m), 7,23-7,40 (5H, m), 7,16 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,42 (2H, br.s), 3,01 (2H, br.s), 2,74 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,43 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,4 Hz).
BEISPIEL 361
2-{4-[2-ETHYL-5-(2-PYRIDINYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(2-pyridinyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 358 beschriebenen Verfahren aus 2-Brompyridin hergestellt.
MS (EI) m/z 343 (M)⁺; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,70 (1H, dd, J=1,5, 5,3 Hz), 8,32 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,00 (1H, dd, J=1,5, 8,4 Hz), 7,76-7,80 (2H, m), 7,48 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16-7,23 (2H, m), 3,93-4,05 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,91 (1H, s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 2. 2-{4-[2-Ethyl-5-(2-pyridinyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Ethyl-5-(2-pyridinyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
MS (ESI) m/z 541 [M+H]⁺, 539 [M-H]^–; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,68 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,31 (1H, s), 7,88-7,98 (3H, m), 7,73-7,82 (2H, m), 7,17-7,26 (5H, m), 7,07-7,17 (3H, m), 4,29 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,36 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 362
2-{4-[2-ETHYL-5-(4-PYRIDINYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 1 von Beispiel 358 beschriebenen Verfahren aus 4-Brom-1-methyl-1H-pyrazol (Huettel et al., Liebigs Ann. Chem., 1955, 593, 179) hergestellt.
MS (EI) m/z 343 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,86 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28-7,35 (3H, m), 7,09 (2H, d, J=8,2 Hz), 3,99 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 2. 2-{4-[2-Ethyl-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Ethyl-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethanol (Stufe 1) hergestellt.
MS (ESI) m/z 544 [M+H]⁺, 542 [M-H]^–; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,95 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,86 (4H, m), 7,77 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,24-7,40 (7H, m), 7,06 (21H, d, J=7,7 Hz), 4,39 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,97 (3H, s), 3,02 (2H, q, J=6,3 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz).
BEISPIEL 363
2-{4-[6-CHLOR-2-[3-OXO-3-(1-PYRROLIDINYL)PROPYL]-5-{TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 339 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat (Beispiel 339, Stufe 2) und 4-Oxo-4-(1-pyrrolidinyl)butansäure (McCasland; Proskow, J. Org. Chem., 1957, 22, 122) hergestellt.
Schmp. 98-105°C; IR (KBr) ν 2875, 1747, 1624, 1517, 1400, 1346, 1130, 1085 cm^–1.
MS (ESI) m/z 663 (MH⁺), 661 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,08 (1H, s), 7,92 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22-7,36 (7H, m), 4,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,49 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,43 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,97-3,07 (4H, m), 2,88 (2H, m), 2,44 (3H, s), 1,94-1,98 (2H, m), 1,82-1,86 (2H, m).
BEISPIEL 364
2-{4-[6-CHLOR-2-[3-OXO-3-(1-PIPERIDINYL)PROPYL]-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 339 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat (Beispiel 339, Stufe 2) und 4-Oxo-4-(1-piperidinyl)butansäure (Becker, Frederick F.; Banik, Bimal K., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 20, 2877) hergestellt.
Schmp. 210°C; IR (KBr) ν 1753, 1649, 1515, 1433, 1406, 1366, 1161, 1118, 1091 cm^–1.
MS (ESI) m/z 677 (MH⁺), 675 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,14 (1H, s), 7,78 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,47-7,56 (4H, m), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (1H, s), 4,29 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,37-3,40 (4H, m), 2,92-2,99 (6H, m), 2,36 (3H, s), 1,50-1,56 (4H, m), 1,35-1,36 (2H, m).
BEISPIEL 365
2-{4-[6-CHLOR-2-[3-(2-OXO-1-PYRROLIDINYL)PROPYL]-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 339 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat (Beispiel 339, Stufe 2) und 4-(2-Oxo-1-pyrrolidinyl)butansäure (Miyano, Seiji; Fujii, Shinichiro; Yamashita, Osamu; Toraishi, Naoko; Sumoto, Kunihiro, J. Heterocycl. Chem, 1982, 19, 1465) hergestellt.
Schmp. 85-90°C; IR (KBr) ν 1745, 1624, 1517, 1433, 1348, 1299, 1161, 1130, 1085 cm^–1.
MS (ESI) m/z 663 (MH⁺), 661 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,09 (1H, s), 7,91 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,19-7,33 (7H, m), 4,42 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,27 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,70-2,75 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,37-2,40 (2H, m), 1,93-2,04 (4H, m).
BEISPIEL 366
2-{4-[6-CHLOR-2-[3-(2-OXO-1-PIPERIDINYL)PROPYL]-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 339 beschriebenen Verfahren aus 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat (Beispiel 339, Stufe 2) und 4-(2-Oxo-1-piperidinyl)butansäure (Miyano, Seiji; Fujii, Shinichiro; Yamashita, Osamu; Toraishi, Naoko; Sumoto, Kunihiro, J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 1465) hergestellt.
Schmp. 98-105°C; IR (KBr) ν 1745, 1618, 1433, 1348, 1301, 1230, 1161, 1130, 1085 cm^–1.
MS (ESI) m/z 677 (MH⁺), 675 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,08 (1H, s), 7,89 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,16-7,29 (7H, m), 4,40 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,35 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,25-3,27 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,73 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,35-2,40 (5H, m), 1,92-1,99 (2H, m), 1,73-1,76 (4H, m).
BEISPIEL 367
N-{[(2-{4-[6-CHLOR-2-(1-HYDROXYETHYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID
STUFE 1. 1-[6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 339, Stufe 3, und Beispiel 1, Stufe 5, beschriebenen Verfahren aus 4-Chlor-N²-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1,2-benzoldiamin und Milchsäure hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,14 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,90-4,96 (1H, m), 3,83 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,75 (1H, d, J=8,1 Hz), 3,22 (2H, t, J=6,8 Hz), 1,57 (3H, d, J=6,9 Hz).
STUFE 2. N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(1-hydroxyethyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethanol (Stufe 1) hergestellt.
Schmp. 220°C; IR (KBr) ν 3348, 1706, 1533, 1519, 1434, 1344, 1328, 1126 cm^–1.
MS (ESI) m/z 581 (MH⁺), 579 ([M-H]^–).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,23 (1H, s), 7,78 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,32-7,50 (7H, m), 6,58 (1H, br.s), 5,66 (1H, br.s), 4,78 (1H, br.s), 3,30-3,32 (2H, m), 2,79-2,82 (2H, m), 2,34 (3H, s), 1,51 (3H, d, J=6,8 Hz).
BEISPIEL 368
N-{[(2-{4-[2-ACETYL-6-CHLOR-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID
STUFE 1. 1-[6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethanon
Zu einer Lösung von 1-[6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethanol (Beispiel 367, Stufe 1, 400 mg, 1 mmol) in CH₂Cl₂ wurde MnO₂ (2,7 g, 32 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Dieses wurde direkt gereinigt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (4:1), um 350 mg (88%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,31 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,23-7,28 (3H, m), 3,82 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,80 (3H, s).
STUFE 2. N-{[(2-{4-[2-Acetyl-6-chlor-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1-[6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethanon (Stufe 1) hergestellt.
Schmp. 225°C; IR (KBr) ν 3350, 1697, 1519, 1326, 1294, 1134, 1083 cm^–1.
MS (ESI) m/z 579 (MH⁺), 577 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,31 (1H, s), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21-7,39 (7H, m), 6,70 (1H, br.s), 3,55-3,62 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,81 (3H, s), 2,40 (3H, s).
BEISPIEL 369
N{[(2-{4-[6-CHLOR-2-(1-HYDROXY-1-METHYLETHYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID
STUFE 1. 2-[6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-2-propanol
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 339, Stufe 3, und Beispiel 1, Stufe 5, beschriebenen Verfahren aus 2-Hydroxyisobuttersäure und 4-Chlor-N²-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1,2-benzoldiamin hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,13 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,00 (1H, s), 3,84 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,38 (1H, s), 3,22 (2H, t, J=7,00 Hz), 1,53 (6H, s).
STUFE 2. N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-[6-Chlor-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-2-propanol (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,13 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,39 (6H, m), 6,99 (1H, s), 6,68 (1H, br.s), 3,55-3,66 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,13 (6H, d, J=6,2 Hz).
BEISPIEL 370
N-{[(2-{4-[6-CHLOR-2-(1-HYDROXY-1-METHYLETHYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSULFONAMID-MONO-P-TOLUOLSULFONAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid (Beispiel 369) hergestellt. Schmp. 146-150°C.
IR (KBr) ν 1685, 1515, 1448, 1340, 1124, 1089, 1010 cm^–1.
BEISPIEL 371
N-{1-[6-CHLOR-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-YL]ETHYL}ACETAMID
STUFE 1. 1,1-Dimethylethyl-1-[6-chlor-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 339, Stufe 3, und Beispiel 1, Stufe 5, beschriebenen Verfahren aus N-(tert.-Butoxycarbonyl)alanin und 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino}phenyl)ethylacetat (Beispiel 339, Stufe 2) hergestellt.
MS (EI) m/z 483 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,12 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,35-7,37 (2H, m), 7,24 (1H, s), 5,46 (1H, br.s), 4,92-4,98 (1H, m), 3,95-4,02 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6,5 Hz), 1,43 (3H, s), 1,40 (9H, s).
STUFE 2. 1,1-Dimethylethyl-1-[6-chlor-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-5-{trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1,1-Dimethylethyl-1-[6-chlor-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethylcarbamat (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,13 (1H, s), 7,79 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,15-7,35 (7H, m), 6,50 (1H, br.s), 5,55 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,88-4,93 (1H, m), 3,46-3,52 (2H, m), 2,87-2,96 (2H, m), 2,41 (3H, s), 1,40 (12H, s).
STUFE 3. N-{[(2-{4-[2-(1-Aminoethyl)-6-chlor-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid
Zu einer Lösung von 1,1-Dimethylethyl-1-[6-chlor-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethylcarbamat (Stufe 2, 190 mg, 0,28 mmol) in CH₂Cl₂ (2 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml) zugegeben, und es wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde Wasser (10 ml) zugegeben und mit CH₂Cl₂ (20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit CH₂Cl₂/MeOH (10:1/5:1) gereinigt, um 160 mg (99%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS (ESI) m/z 580 (MH⁺), 578 ([M-H]^–).
STUFE 4. N-{1-[6-Chlor-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethyl}acetamid
Zu einem Gemisch aus N-{[(2-{4-[2-(1-Aminoethyl)-6-chlor-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid (Stufe 3, 100 mg, 0,17 mmol) in CH₂Cl₂ (12 ml) wurde Acetylchlorid (0,01 ml, 0,18 mmol) zugegeben, und es wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde Wasser (10 ml) zugegeben, und es wurde mit CH₂Cl₂ (20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit CH₂Cl₂/MeOH (10:1) gereinigt, um 59 mg (53%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS (ESI) m/z 622 (MH⁺), 620 ([M-H)^–);
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,14 (1H, s), 7,80 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25-7,40 (7H, m), 7,00 (1H, br.s), 6,03 (1H, br.s), 5,15-5,20 (1H, m), 3,43-3,68 (2H, m), 2,88-2,98 (2H, m), 2,39 (3H, s), 1,96 (3H, s), 1,51 (3H, d, J=6,9 Hz).
BEISPIEL 372
N-{ 1-[6-CHLOR-1-(4-{2-[({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-YL]ETHYL}ACETAMID-MONO-P-TOLUOLSULFONAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus N-{1-[6-Chlor-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl)amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]ethyl}acetamid (Beispiel 371) hergestellt.
Schmp. 135-142°C; IR (KBr) ν 3267, 1676, 1517, 1456, 1236, 1163, 1122, 1010 cm^–1.
BEISPIEL 373
2-{4-[2-ETHYL-5-(PHENYLCARBONYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. (3-Amino-4-{[4-(2-hydroxyethyl)phenyl)amino}phenyl)(phenyl)methanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 78 beschriebenen Verfahren aus (4-Chlor-3-nitrophenyl)(phenyl)methanon hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,77 (2H, d, J=6,9 Hz), 7,42-7,55 (3H, m), 7,36 (1H, s), 7,14-7,25 (4H, m), 6,97 (2H, d, J=8,5 Hz), 5,64 (1H, s), 3,83-3,89 (2H, m), 3,64 (2H, br.s), 2,84 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,47 (1H, br.s).
STUFE 2. {2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}(phenyl)methanon
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus (3-Amino-4-{[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino}phenyl)(phenyl)methanon (Stufe 1) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,21 (1H, s), 7,80-7,84 (3H, m), 7,44-7,57 (5H, m), 7,27-7,34 (2H, m), 7,18 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,98-4,03 (2H, m), 3,02 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,89 (1H, t, J=5,4 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 3. 2-{4-[2-Ethyl-5-(phenylcarbonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus {2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}(phenyl)methanon (Stufe 2) hergestellt.
MS (ESI) m/z 568 (MH⁺), 566 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,21 (1H, s), 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,79-7,84 (3H, m), 7,44-7,58 (3H, m), 7,23-7,36 (6H, m), 7,15 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 374
2-{4-[2-ETHYL-5-(PHENYLCARBONYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT-MONO-P-TOLUOLSULFONAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-Ethyl-5-(phenylcarbonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat (Beispiel 373) hergestellt.
Schmp. 102-107°C; IR (KBr) ν 1747, 1654, 1517, 1448, 1033, 1008 cm^–1.
BEISPIEL 375
N-{[(2-{4-[2-ETHYL-5-(PHENYLCARBONYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSUFLONAMID
STUFE 1. N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(phenylcarbonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 78 beschriebenen Verfahren aus {2-Ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}(phenyl)methanon (Beispiel 373, Stufe 2) hergestellt.
MS (ESI) m/z 567 (MH⁺), 565 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,20 (1H, s), 7,72-7,83 (5H, m), 7,28-7,60 (9H, m), 7,15 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,74 (1H, br.s), 3,59 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz).
BEISPIEL 376
N-{[(2-{4-[2-ETHYL-5-(PHENYLCARBONYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL)AMINO]CARBONYL}-4-METHYLBENZOLSUFLONAMID-MONO-P-TOLUOLSULFONAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(phenylcarbonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid (Beispiel 375) hergestellt.
Schmp. 198°C; IR (KBr) ν 1697, 1660, 1596, 1519, 1446, 1319, 1035 cm^–1.
BEISPIEL 377
2-{4-[2-[1-(ACETYLAMINO)-1-METHYLETHYL]-6-CHLOR-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT
STUFE 1. 2-{4-[6-Chlor-2-(1-chlor-1-methylethyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylacetat
Zu einer Lösung von 2-{4-[6-Chlor-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylacetat (300 mg, 0,68 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde Thionylchlorid (0,07 ml, 1,02 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 273 mg (87%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen, amorphen Stoff zu ergeben.
MS (EI) m/z 458 (M⁺).
STUFE 2. 2-{4-[2-(1-Azido-1-methylethyl)-6-chlor-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylacetat
Ein Gemisch aus 2-{4-[6-Chlor-2-(1-chlor-1-methylethyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylacetat (Stufe 1, 273 mg, 0,68 mmol), Natriumazid (88 mg, 1,36 mmol), KI (112 mg, 0,68 mmol) in DMF (8 ml) wurde 5,5 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser (5 ml) gegeben, und das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (5 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (2/1) gereinigt, um 133 mg (42%) der in der Überschrift genannten Verbindung als gelbes Öl zu ergeben.
MS (EI) m/z 465 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,17 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,02 (1H, s), 4,39 (2H, t, 7=7,0 Hz), 3,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,08 (3H, s), 1,70 (6 H, s).
STUFE 3. 2-{4-[2-(1-Amino-1-methylethyl)-6-chlor-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylacetat
Ein Gemisch aus 2-{4-[2-(1-Azido-1-methylethyl)-6-chlor-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylacetat (Stufe 2, 133 mg, 0,28 mmol) und Lindlar-Katalysator (13 mg) in Methanol (5 ml) wurde 2,5 h unter H₂-Atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch eine Celite-Schicht entfernt, und das Filtrat wurde kenzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung als gelbes Öl (121 mg, 98%) zu ergeben.
MS (EI) m/z 439 (M⁺).
STUFE 4. 2-{4-[2-[1-(Acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylacetat
Zu einer Lösung von 2-{4-[2-(1-Amino-1-methylethyl)-6-chlor-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylacetat (Stufe 3, 121 mg, 0,27 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde Acetylchlorid (0,02 ml, 0,3 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (5 ml) zugegeben, und das wässrige Gemisch wurde mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (5 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit CH₂Cl₂/Methanol (10/1) gereinigt, um 76 mg (57%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen, amorphen Stoff zu ergeben.
MS (EI) m/z 481 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,14 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,07 (2H, t, 7=6,6 Hz), 2,06 (3H, s), 1,75 (6H, s), 1,68 (3H, s).
STUFE 5. N-{1-[6-Chlor-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1-methylethyl}acetamid
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Stufe 6 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 2-{4-[2-[1-(Acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylacetat (Stufe 4) hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,13 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,92 (1H, s), 5,95 (1H, br.s), 3,98 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,68-1,75 (9H, m).
STUFE 6. 2-{4-[2-[1-(Acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren aus N-{1-[6-Chlor-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1-methylethyl}acetamid (Stufe 5) hergestellt.
MS (ESI) m/z 637 (MH⁺), 635 ([M-H]^–).
¹H-NMR (CD₃OD) δ 8,04 (1H, s), 7,83 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,93 (1H, s), 4,32 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,37 (3H, s), 1,75 (6H, s), 1,53 (3H, s).
BEISPIEL 378
2-{4-[2-[1-(ACETYLAMINO)-1-METHYLETHYL]-6-CHLOR-5-(TRIFLUORMETHYL)-1H-BENZIMIDAZOL-1-YL]PHENYL}ETHYL-(4-METHYLPHENYL)SULFONYLCARBAMAT-P-TOLUOLSULFONAT
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 231 beschriebenen Verfahren aus N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid (Beispiel 377) hergestellt.
IR (KBr) ν 1751, 1508, 1450, 1340, 1161, 1122 cm^–1.
BEISPIEL 379
6-CHLOR-2-ETHYL-1-(4-{2-[METHYL-({[{4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL-5-CARBOXAMID
STUFE 1. 2-{4-[5-(Aminocarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylmethansulfonat
Ein Gemisch aus 6-Chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Beispiel 111, Stufe 4, 500 mg, 1,45 mmol), Triethylamin (293 mg, 2,90 mmol) und Methansulfonylchlorid (322 mg, 2,9 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser gegeben und mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch DC mit Hexan/Ethylacetat (1:1) gereinigt, um 304 mg (50%) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
MS (ESI) m/z 422 ([M+H]⁺;¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,54 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 2. 6-Chlor-2-ethyl-1-{4-[2-(methylamino)ethyl]phenyl}-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Ein Gemisch aus 2-{4-[5-(Aminocarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethylmethansulfonat (Stufe 1, 304 mg, 0,72 mmol), einer Lösung von Methylamin (40%ig in Methanol, 10 ml) und Wasser (5 ml) in einem verschlossenen Rohr wurde über Nacht auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Dichlormethan (30 ml) und Wasser (30 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt durch DC mit Dichlormethan/Methanol (10:1) gereinigt, um 154 mg (60%) der in der Überschrift genannten Verbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,54 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (2H, t, J=7,6 Hz).
STUFE 3. 6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[methyl-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid
Die Umsetzung wurde nach dem in Stufe 10 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt, ausgehend von 6-Chlor-2-ethyl-1-{4-[2-(methylamino)ethyl]phenyl}-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Stufe 2).
MS (ESI) m/z 554 (MH⁺), 552 ([M-H]^–); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,09 (1H, s), 7,97-7,94 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40-7,31 (4H, m), 7,16-7,13 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 6,36 (1H, br), 3,52 (2H, br), 2,98 (2H, br), 2,93 (3H, s), 2,78-2,69 (2H, d, J=7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,34-1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
BEISPIEL 380
6-CHLOR-2-ETHYL-1-(4-{2-[METHYL-({[(4-METHYLPHENYL)SULFONYL]AMINO}CARBONYL)AMINO]ETHYL}PHENYL)-1H-BENZIMIDAZOL-5-CARBOXAMID, NATRIUMSALZ
Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus 6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[methyl-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid (Beispiel 379) hergestellt.
MS (ESI) m/z 554 (MH⁺), 552 ([M-H]^–).

Claims

Verbindung der folgenden Formel:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Y¹, Y², Y³ und Y⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N, CH und C(L); R¹ H, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-8-Alkoxy, Halogensubstituiertes C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkyl-S(O)m-, Q¹-, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Amino, Mono- oder Di(C_1-8-alkyl)amino, C_1-4-Alkyl-C(=O)-N(R³)- oder C_1-4-Alkyl-S(O)m-N(R³)- ist, wobei die C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl und C_2-8-Alkinyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Oxo, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkyl-S(O)m-, C_3-7-Cycloalkyl-, Cyano, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, 1,2-Dihydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Q¹-, Q¹-C(=O)-, Q¹-O-, Q¹-S(O)m-, Q¹-C_1-4-Alkyl-O-, Q¹-C_1-4-Alkyl-S(O)m-, Q¹-C_1-4-Alkyl-C(O)-N(R³)-, Q¹-C_1-4-Alkyl-N(R³)- oder C_1-4-Alkyl-C(O)-N(R³)-; Q¹ ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls bis zu vier Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, R³N(R⁴)C(=O)-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)- oder NH₂(HN=)C-; A ein 5- bis 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S enthält, wobei der 5- bis 6-gliedrige monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogensubstituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Acetyl, R³N(R⁴)C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)- und NH₂(HN=)C-; B Halogen-substituiertes C_1-6-Alkylen, C_3-7-Cycloalkylen, C_2-6-Alkenylen, C_2-6-Alkinylen, -O-C_1-5-Alkylen, C_1-2-Alkylen-O-C_1-2-alkylen oder C_1-6-Alkylen ist, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer Oxogruppe oder C_1-3-Alkyl; W NH, N-C_1-4-Alkyl, O, S, N-OR⁵ oder eine kovalente Bindung ist; R² H, C_1-4-Alkyl, OH oder C_1-4-Alkoxy ist; Z ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, R³C(=O)N(R⁴)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, NH₂(HN=)C-, Q²-S(O)m-, Q²-O-, Q²-N(R³)- oder Q²-, L Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)-, NH₂(HN=)C-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4-Alkyl-O- ist, oder zwei benachbarte L-Gruppen gegebenenfalls miteinander verbunden sind, um eine Alkylenkette mit 3 oder 4 Gliedern zu bilden, in der ein oder zwei (nicht benachbarte) Kohlenstoffatome gegebenenfalls ersetzt sind durch Sauerstoffatome; m 0, 1 oder 2 ist; R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C_1-4-Alkyl; R⁵ H, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyl-(O=)C- oder C_1-4-Alkyl-O-(O=)C- ist; und Q² ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring oder ein 5- bis 12-gliedriger tricyclischer Ring ist, der gegebenenfalls bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogensubstituiertem C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogensubstituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-Alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-(O=)C-, R³(R⁴)C(=O)N-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH- oder NH₂(HN=)C-.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Y¹, Y², Y³ und Y⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N, CH und C(L); R¹ H, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-8-Alkoxy, Halogensubstituiertes C_1-8-Alkoxy, C_1-8-Alkyl-S(O)m-, Q¹-, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Amino, Mono- oder Di-(C_1-8-alkyl)amino, C_1-4-Alkyl-C(=O)-N(R³)- oder C_1-4-Alkyl-S(O)m-N(R³)- ist, wobei die C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl und C_2-8-Alkinyl gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Oxo, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl-S(O)m-, C_3-7-Cycloalkyl-, Cyano, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, 1,2-Dihydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Q¹-, Q¹-C(=O)-, Q¹-O-, Q¹-S(O)m-, Q¹-C_1-4-Alkyl-O-, Q¹-C_1-4-Alkyl-S(O)m-, Q¹-C_1-4-Alkyl-C(=O)-N(R³)- oder C_1-4-Alkyl-C(=O)-N(R³)-; Q¹ ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O)C-, R³N(R⁴)C(=O)-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)- oder NH₂(HN=)C; A ein 5- bis 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, der gegebenenfalls bis zu zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, wobei der 5- bis 6-gliedrige monocyc lische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy und Halogen-substituiertem C_1-4-Alkoxy; B C_3-7-Cycloalkylen oder C_1-6-Alkylen ist, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer Oxogruppe oder C_1-3-Alkyl; W NH, N-C_1-4-Alkyl, O oder N-OH ist; R² H oder C_1-4-Alkyl ist; Z ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkenyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, R³C(=O)N(R⁴)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-, Q²-S(O)m-, Q²-O-, Q²-N(R³)- oder Q²-; L Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkoxy, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, HO(O=C)-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²- C_1-4-Alkyl-O- ist oder zwei benachbarte L-Gruppen gegebenenfalls miteinander verbunden sind, um eine Alkylenkette mit drei oder vier Gliedern zu bilden, in der ein oder zwei (nicht benachbarte) Kohlenstoffatome gegebenenfalls ersetzt sind durch Sauerstoffatome; m 0 oder 2 ist; R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C_1-4-Alkyl; und Q² ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring oder ein 8- bis 12-gliedriger tricyclischer Ring ist, der gegebenenfalls bis zu drei Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N und S, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogensubstituiertem C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Mono- oder Di-(C_1-4-Alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-(O=)C-, R³(R⁴)C(=O)N-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_1-4-Cycloalkyl oder C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-.
Verbindung nach Anspruch 2, worin Y¹, Y², Y³ und Y⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N, CH und C(L); R¹ H, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, Q¹-, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Amino, Mono- oder Di-(C_1-8-Alkyl)amino ist, wobei das C_1-8-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Oxo, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkyl-S(O)m-, C_3-7-Cycloalkyl-, Cyano, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Q¹-, Q¹-C(O)-, Q¹-O-, Q¹-S-, Q¹-C_1-4-Alkyl-O- oder C_1-4-Alkyl-C(=O)-N(R³)-; Q¹ ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält und gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl und C_1-4-Alkyl-C(=O)-; A ein 5- bis 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy; B C_3-7-Cycloalkylen oder C_1-6-Alkylen ist, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer Oxogruppe oder C_1-3-Alkyl; W NH, N-C_1-4-Alkyl, O oder N-OH ist; R² H oder C_1-4-Alkyl ist; Z ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls bis zu drei Heteroatomen, ausgewählt aus N und S, enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, R³C(=O)N(R⁴)-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, Q²-S(O)m-, Q²-O-, Q²-N(R³)- oder Q²-; L Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkoxy, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_3-7-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4-Alkyl-O- ist oder zwei benachbarte L-Gruppen gegebenenfalls miteinander verbunden sind, um eine Alkylenkette mit 3 bis 4 Gliedern zu bilden, in der ein oder zwei (nicht benachbarte) Kohlenstoffatome gegebenenfalls ersetzt sind durch Sauerstoffatome; m 0 oder 2 ist; R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C_1-4-Alkyl; und Q² ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring oder ein 8- bis 12-gliedriger tricyclischer Ring mit bis zu drei Heteroatomen, ausgewählt aus N und S, ist, wobei der 5- oder 6-gliedrige monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen.
Verbindung nach Anspruch 3, worin Y¹, Y², Y³ und Y⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N, CH und C(L); R¹ H, C_1-4-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist, wobei das C_1-8-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Oxo, C_1-4-Alkoxy-, C_1-4-Alkyl-S(O)m-, C_3-7-Cycloalkyl-, Cyano, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Q¹-, Q¹-C(=O)-, Q¹-O-, Q¹-S-, Q¹-C_1-4-Alkyl-O- oder C_1-4-Alkyl-C(=O)-N(R³)-; Q¹ ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält; A ein 5- bis 6-gliedriges monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen oder C_1-4-Alkyl; B C_3-7-Cycloalkylen oder C_1-6-Alkylen ist, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer Oxogruppe oder C_1-3-Alkyl; W NH, N-C_1-4-Alkyl, O oder N-OH ist; R² H oder C_1-4-Alkyl ist; Z ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische oder bicyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_1-4-Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, R³C(=O)N(R⁴)-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, Q²-S(O)m-, Q²-O-, Q²-N(R³)- oder Q²-; L Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkoxy, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-C(=O), HO(O=)C-, C_1-4-Alkyl-O(O=)C-, C_1-4-Alkylsulfonylamino, C_1-4-Cycloalkyl, R³C(=O)N(R⁴)-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4-Alkyl-O- ist oder zwei benachbarte L-Gruppen gegebenenfalls miteinander verbunden sind, um eine Alkylenkette mit 3 oder 4 Gliedern zu bilden, in der ein oder zwei (nicht benachbarte) Kohlenstoffatome gegebenenfalls ersetzt sind durch Sauerstoffatome; m 0 oder 2 ist; R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C_1-4-Alkyl; und Q ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring oder ein 8- bis 12-gliedriger tricyclischer Ring ist, der gegebenenfalls ein Schwefelatom enthält, wobei der 5- oder 6-gliedrige monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen.
Verbindung nach Anspruch 4, worin Y¹, Y², Y³ und Y⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N, CH und C(L); R¹ C_1-5-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist, wobei das C_1-5-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Oxopyrrolidinyl, Oxopiperidyl, Q¹- oder C_1-4-Alkyl-C(O)-N(H)-; Q¹ ein 5- bis 12-gliedriges monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, das gegebenenfalls bis zu zwei Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält, A ein 5- bis 6-gliedriges monocyclisches aromatisches Ringsystem ist; B C_1-3-Alkylen ist, das gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl; W NH, N-C_1-2-Alkyl oder O ist; R² H ist; Z ein 5- bis 12-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält, wobei der 5- bis 12-gliedrige monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C_1-4- Alkyl, Nitro, R³C(=O)N(R⁴)- oder Q²-; L Halogen, C_1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Halogen-substituiertes C_1-4-Alkoxy, Cyano, HO-C_1-4-Alkyl, Acetyl, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-C(=O)- ist oder zwei benachbarte L-Gruppen miteinander verbunden sind, um eine Methylendioxygruppe zu bilden; R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C_1-4-Alkyl; und Q ein 5- oder 6-gliedriges monocyclisches aromatisches Ringsystem ist.
Verbindung nach Anspruch 5, worin Y¹, Y², Y³ und Y⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N, CH und C-L; R¹ C_1-5-Alkyl ist, das gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, Hydroxy, Oxo, einem 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Ring, wobei der 5- oder 6-gliedrige monocyclische aromatische Ring ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus N und S, oder C_1-4-Alkyl-C(O)-N(R³)-; A Phenyl ist; B C_1-2-Alkylen ist, das gegebenenfalls substituiert ist mit Methyl; W NH, N-CH₃ oder O ist; R² H ist; Z ein 5- bis 10-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring ist, der gegebenenfalls bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus N und S, enthält, wobei der 5- bis 10-gliedrige monocyclische aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit Chlor, Brom, Methyl, Nitro, CH3C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- oder Phenyl; und L Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Cyano, Acetyl, -C(=O)NH₂, Trifluormethyloxy, Methansulfonyl oder 1-Hydroxy-1-methylethyl ist oder zwei benachbarte L-Gruppen miteinander verbunden sind, um eine Methylendioxygruppe zu bilden.
Verbindung nach Anspruch 6, worin Y¹, Y², Y³ und Y⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N, CH und C-L; R¹ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Neopentyl, Thiazolylethyl, Methylamino, Dimethylamino, Pyrrolidinyl, Pyridyl oder 1-Acetylamino-1-methylethyl ist; A Phenyl ist; B Ethylen oder Propylen ist; W NH, N-CH₃ oder O ist; R² H ist; Z Phenyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Naphthyl oder Benzothienyl ist, wobei das Phenyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl und Thienyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Methyl, Acetylamino, Pivaloylamino, Nitro und Phenyl; und L Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Cyano, Acetyl, -C(=O)NH₂, Trifluormethyloxy, Methansulfonyl oder 1-Hydroxy-1-methylethyl ist oder zwei benachbarte L-Gruppen miteinander verbunden sind, um eine Methylendioxygruppe zu bilden.
Verbindung nach Anspruch 7, worin Y¹, Y², Y³ und Y⁴ ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus a) Y¹ und Y³ sind C(L), Y² ist CH und Y⁴ ist N; b) Y¹ ist CH, Y² und Y³ sind C(L) und Y⁴ ist N; c) Y¹, Y² und Y³ sind C(L) und Y⁴ ist N; d) Y¹ und Y³ sind C(L), Y² ist N und Y⁴ ist CH; e) Y¹ ist C(L) und Y², Y³ und Y⁴ sind CH; f) Y¹, Y³ und Y⁴ sind CH, und Y² ist C(L); g) Y¹, Y², Y³ sind CH, und Y⁴ ist C(L); h) Y¹ und Y² sind C(L), und Y³ und Y⁴ sind CH; i) Y¹ und Y³ sind C(L), und Y² und Y⁴ sind CH; j) Y¹ und Y⁴ sind CH, Y² und Y³ sind C(L); k) Y¹ und Y² sind CH, Y³ ist C(L) und Y⁴ ist N; l) Y¹ und Y³ sind CH, Y² ist C(L) und Y⁴ ist N; m) Y¹, Y², Y³ und Y⁴ sind CH; n) Y¹ und Y² sind C(L), Y³ ist CH und Y⁴ ist N; o) Y¹, Y² und Y⁴ sind CH, und Y³ ist C(L); p) Y¹ und Y² sind C(L), Y³ ist N und Y⁴ ist CH; q) Y¹ und Y³ sind C(L), und Y² und Y⁴ sind N; r) Y¹ ist C(L), Y² und Y³ sind CH, und Y⁴ ist N; und s) Y² ist C(L), und Y¹ und Y³ sind CH, und Y⁴ ist N; R¹ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Neopentyl, Thiazolylethyl, Methylamino, Dimethylamino, Pyrrolidinyl, Pyridyl oder 1-Acetylamino-1-methylethyl ist; A Phenyl ist; B Ethylen oder Propylen ist; W NH, N-CH₃ oder O ist; R² H ist; Z Phenyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Naphthyl oder Benzothienyl ist, wobei das Phenyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl und Thienyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Methyl, Acetylamino, Pivaloylamino, Nitro und Phenyl; und L Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Cyano, Acetyl, -C(=O)NH₂, Trifluormethoxy, Methansulfonyl oder 1-Hydroxy-1-methylethyl ist oder zwei benachbarte L-Gruppen miteinander verbunden sind, um eine Methylendioxygruppe zu bilden.
Verbindung nach Anspruch 8, worin Y¹, Y², Y³ und Y⁴ ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus a) Y¹ und Y³ sind C(L), Y² ist CH und Y⁴ ist N; b) Y¹ ist CH, Y² und Y³ sind C(L) und Y⁴ ist N; c) Y¹, Y² und Y³ sind C(L) und Y⁴ ist N; d) Y¹ und Y³ sind C(L), Y² ist N und Y⁴ ist CH; e) Y¹ ist C(L) und Y², Y³ und Y⁴ sind CH; f) Y¹, Y³ und Y⁴ sind CH, und Y² ist C(L); g) Y¹, Y², Y³ sind CH, und Y⁴ ist C(L); h) Y¹ und Y² sind C(L), und Y³ und Y⁴ sind CH; i) Y¹ und Y³ sind C(L), und Y² und Y⁴ sind CH; und j) Y¹ und Y⁴ sind CH, Y² und Y³ sind C(L); R¹ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Neopentyl, Thiazolylethyl, Methylamino, Dimethylamino, Pyrrolidinyl, Pyridyl, oder 1-Acetylamino-1-methylethyl ist; A Phenyl ist; B Ethylen oder Propylen ist; W NH, N-CH₃ oder O ist; R² H ist; Z Phenyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Naphthyl oder Benzothienyl ist, wobei das Phenyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl und Thienyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Methyl, Acetylamino, Pivaloylamino, Nitro und Phenyl; und L Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Cyano, Acetyl, -C(=O)NH₂, Trifluormethoxy, Methansulfonyl oder 1-Hydroxy-1-methylethyl ist oder zwei benachbarte L-Gruppen miteinander verbunden sind, um eine Methylendioxygruppe zu bilden.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 3-(4-{2-[({[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1h-pyrazol-4-yl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 3-(4-{2-[({[(2,4-Dimethyl-1,3-thiazol-5-yl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; N-[5-({[({2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]amino}sulfonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamid; 6-Ethyl-5-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol; 6-Chlor-5-cyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl-sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}-phenyl)-1H-benzimidazol; 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[methyl-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl})phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]propyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 5,7-Dimethyl-3-(4-{ 2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 2-Isopropyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 2-Butyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 2-Isobutyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-neopentyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2- [2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 3-[4-[2-({[(4-Biphenylsulfonyl)amino]carbonyl}amino)ethyl]phenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-{4-[2-({[(1-naphthylsulfonyl)amino]carbonyl}amino)ethyl]phenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-{4-[2-({[(2-naphthylsulfonyl)amino]carbonyl}amino)ethyl]phenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(2-thienyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 3-(4-{2-[({[(5-Chlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 3-(4-{2-[({[(4,5-Dichlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 3-{4-[2-({[(1-Benzothien-2-ylsulfonyl)amino]carbonyl}amino)ethyl]phenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 3-(4-{2-[({[(2-Chlorphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 2-Ethyl-5,6-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 5,6-Dichlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methyphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 6-Cyano-2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 2-Ethyl-4,6-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin; 4-Methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)benzimidazol; 7-Chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)benzimidazol; 5-Methoxy-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)benzimidazol; 5-Acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)benzimidazol; 5-Cyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol; 2-Ethyl-5-hydroxy-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol; 2-Ethyl-4,5-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol; 4,6-Dimethyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)benzimidazol; 5,6-Dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazole; 5,6-Dichlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}-carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol; 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 6-Chlor-5-trifluormethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol; 4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 5-Chlor-6-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol; 6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid; 2-Ethyl-3-{4-[2-({[({3-[hydroxy(oxido)amino]phenyl}sulfonyl)amino]carbonyl}amino)ethyl]phenyl}-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 3-(4-{2-[({[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; n-[4-({[({2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]amino}sulfonyl)phenyl)-2,2-dimethylpropanamid; 3-(4-{2-[({[(2-Chlorphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 3-(4-{2-[({[(3-Chlorphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 3-(4-{2-[({[(5-Chlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 3-(4-{2-[({[(5-Brom-2-thienyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine; 3-(4-{2-[({[(2-Bromphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)-amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 3-{4-[2-({[({4-Chlor-3-nitrophenyl}sulfonyl)amino]carbonyl}amino)ethyl]phenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; N-{[(2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid; N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid; 2-Ethyl-4,6-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid; 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(2-chlorphenyl)-sulfonylcarbamat; 2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl(5-methyl-2-pyridinyl)sulfonylcarbamat; 2-{4-[6-Chlor-2-(1H-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 2-{4-[6-Chlor-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 2-{4-[5-(Aminocarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid; 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; N-[({2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-2-thiophensulfonamid; 2-[4-(4,6-Dimethyl-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonylcarbamat; 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(3-phenylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; (1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethyl(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 2-{6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; N-{[(2-{4-[6-C-hlor-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid; und N-{[(2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid; 2-{ 4-[2-(1,1-Dimethylethyl)-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}ethyl(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 2-{4-[2-[1-(Acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[methyl-({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid; und Salzen davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 6-Ethyl-5-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-5H[1,3]dioxolo[4,5-]benzimidazol; 6-Chlor-5-cyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}-phenyl)-1H-benzimidazol; 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]-1-methylethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(2-thienyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 3-(4-{2-[({[(2-Chlorphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 2-Ethyl-5,6-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 5,6-Dichlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 2-Ethyl-4,6-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin; 5-Methoxy-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)benzimidazol; 5-Acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)benzimidazol; 5-Cyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol; 2-Ethyl-5-hydroxy-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol; 2-Ethyl-4,5-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol; 4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-1-yl)phenethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; und 6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid; 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamt; N-{[(2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid; N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid; 2-Ethyl-4,6-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid; 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(2-chlorphenyl)-sulfonylcarbamat; 2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(5-methyl-2-pyridinyl)sulfonylcarbamat; 2-{4-[6-Chlor-2-(1H-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 2-{4-[6-Chlor-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 2-{4-[5-(Aminocarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid; 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; N-[({2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-2-thiophensulfonamid; 2-[4-(4, 6-dimethyl-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonylcarbamat; 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(3-phenylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}-ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; (1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}-1-methylethyl(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 2-{6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl)-3-pyridinyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid; und N-{[(2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamid; 2-{4-[2-(1,1-Dimethylethyl)-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]phenyl}ethyl(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 2-{4-[2-[1-(Acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]phenyl}ethyl-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamat; 6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[methyl({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-benzimidazol-5-carboxamid; und Salzen davon.
2-Ethyl-4,6-dimethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3-{4-[2-({[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino)carbonyl}amino)ethyl]phenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-Hydrochlorid; N-{[(2-{4-[2-(2-Cyclopenten-1-ylmethyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamidformiat; N-{[(2-{4-[2-(1-Cyclopenten-1-ylmethyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]phenyl}ethyl)amino]carbonyl}-4-methylbenzolsulfonamidformiat; (2Z)-3-[5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}carbonyl)amino]ethyl}phenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]-n-propyl-2-propenamidformiat; oder N-[({2-[4-(5,7-Dimethyl-2-tetrahydro-3-furanyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)phenyl]ethyl}amino)carbonyl]-4-methylbenzolsulfonamidformiat.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Medikament.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands, die bzw. der durch Prostaglandin vermittelt bzw. bedingt wird, in einem Säugetier einschließlich Menschen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines medizinischen Zustands bzw. einer Erkrankung bei dem bzw. der Prostaglandine als Pathogene impliziert sind in einem Säugetier einschließlich Menschen.
Verwendung nach Anspruch 16 oder 17, wobei die Erkrankung oder der Zustand Schmerzen, Entzündung, eine entzündungsbedingte Erkrankung, Osteoarthritis oder rheumatoide Arthritis ist.
Kombination einer Verbindung nach Anspruch 1 mit einem oder mehr weiteren therapeutischen Inhaltsstoffen, ausgewählt aus einem COX-2-selektiven, COX-1-selektiven oder nicht-selektiven NSAID, Opioid, Antikonvulsivum, Antidepressivum, Lokalanästhetikum, erkrankungsmodifizierendem, antirheumatoidem Wirkstoff oder Steroid.
Kombination nach Anspruch 19, worin der therapeutische Inhaltsstoff ausgewählt ist aus einem COX-2-selektiven NSAID oder einem Antikonvulsivum.
Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und ein oder mehr weitere pharmakologisch aktive Inhaltsstoffe.