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DE60102020T2 - Neue verbindungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung bei der Therapie.
  • Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Immunund Entzündungsantwort bei verschiedenen Krankheiten und Störungen, einschließlich Asthma und allergischen Krankheiten sowie Autoimmunpathologien, wie rheumatoider Arthritis und Atherosklerose. Bei diesen kleinen sezernierten Molekülen handelt es sich um eine wachsende Superfamilie von Proteinen mit einem Molekulargewicht von 8–14 kDa, die durch ein Strukturmotiv mit vier konservierten Cysteinen gekennzeichnet ist. Die Chemokin-Superfamilie kann in zwei Hauptgruppen mit charakteristischen Strukturmotiven unterteilt werden, die Cys-X-Cys- (C-X-C-) und die Cys-Cys- (C-C-) Familie. Diese unterscheiden sich voneinander durch Einschub einer einzigen Aminosäure zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten und Sequenzähnlichkeit.
  • Zu den C-X-C-Chemokinen gehören mehrere hochwirksame Chemoattraktantien und Aktivatoren von Neutrophilen, wie Interleukin-8 (IL-8) und Neutrophile aktivierendes Peptid 2 (NAP-2).
  • Zu den C-C-Chemokinen gehören hochwirksame Chemoattraktantien für Monozyten und Lymphozyten, aber nicht für Neutrophile, wie beispielsweise humanes MCP-1, MCP-2 und MCP-3 (MCP = Monocyte Chemotactic Protein), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), Eotaxin sowie MIP-1α und MIP-1β (MIP = Macrophage Inflammatory Protein).
  • Untersuchungen haben gezeigt, daß die Wirkungen der Chemokine durch Unterfamilien von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt werden, zu denen unter anderem die Rezeptoren mit der Bezeichnung CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 und CXCR4 gehören. Diese Rezeptoren stellen gute Ziele für die Arzneistoffentwicklung dar, da Mittel, die diese Rezeptoren modulieren, zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Krankheiten wie den oben beschriebenen geeignet wären.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden daher Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00020001
    wobei:
    m für 0, 1, 2 oder 3 steht;
    die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR9R10, C3-C6-Cycloalkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Akylcarbonylamino, Sulfonamido (-SO2NH2), C1-C6-Alkylsulfonyl, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)-(NH)pR14, Phenyl oder gegebenenfalls durch Carboxyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituiertes C1-C6-Alkyl stehen;
    p für 0 oder 1 steht;
    X für ein Sauerstoffatom oder eine CH2-, OCH2-, CH2O-, CH2NH-, NH-, Carbonyl- oder Sulfonylgruppe steht und Y für ein Stickstoffatom oder eine CHoder C(OH)-Gruppe steht, mit der Maßgabe, daß, wenn X für ein Sauerstoffatom oder eine CH2O-, CH2NH- oder NH-Gruppe steht, Y für eine CH-Gruppe steht;
    Z1 für eine Bindung oder eine Gruppe (CH2)q steht, wobei q für 1 oder 2 steht;
    Z2 für eine Bindung oder eine Gruppe CH2 steht, mit der Maßgabe, daß Z1 und Z2 nicht beide gleichzeitig für eine Bindung stehen;
    Q für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe CH2 oder NH steht;
    R2 für eine Gruppe
    Figure 00030001
    steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    die Reste R3 jeweils unabhängig voneinander für eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, -CH2OHoder Carboxylgruppe stehen;
    R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen, oder R4, R5, R6 und R7 zusammen für eine C1-C4-Alkylenkette stehen, die die beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, unter Bildung eines 4- bis 7gliedrigen gesättigten Carbozyklus verbinden, oder R5, R6 und R7 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R4 und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Carbozyklus bilden;
    R8 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht oder wie oben definiert mit R4 verbunden ist;
    R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen, oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden;
    R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch C1-C6-Alkoxycarbonyl, stehen;
    R13 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht;
    R14 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Carboxyl, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkoxycarbonyl, steht;
    R15 für eine Gruppe C2-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C5-C6-Cycloalkenyl, Adamantyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5-bis 10gliedriges heterocyclisches Ringsystem enthaltend wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, steht, wobei jede Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Hydroxy, Oxo, Halogen, Carboxyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Phenyl und -NHC(O)-R17, substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß R15 nicht für eine unsubstituierte 1-Pyrrolidinyl-, eine unsubstituierte 1-Piperidinyl- oder eine unsubstituierte 1-Hexamethyleniminyl(1-Homopiperidinyl)gruppe steht;
    t für 0, 1, 2 oder 3 steht;
    die Reste R16 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy carbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR18 19, C3-C6-Cycloalkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Sulfonamido (-SO2NH2), C1-C6-Alkylsulfonyl, -C(O)NR20R21, -NR22C(O)-(NH)vR23, Phenyl oder gegebenenfalls durch Carboxyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituiertes C1-C6-Alkyl stehen;
    R17 für eine C1-C6-Alkyl-, Amino- (-NH2) oder Phenylgruppe steht;
    R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen oder R18 und X19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden;
    R20 und X21 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch C1-C6-Alkoxycarbonyl, stehen;
    v für 0 oder 1 steht;
    R22 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht; und
    R23 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Carboxyl, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkoxycarbonyl, steht;
    und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate bereitgestellt.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung können Alkyloder Alkenyl-Substituentengruppen bzw. eine Alkyl- oder Alkenyleinheit in einer Substituentengruppe geradkettig oder verzweigt sein. Zur Definition von R15 sollte angemerkt werden, daß das ungesättigte 5- bis 10gliedrige heterocyclische Ringsystem aliphatisch oder aromatisch sein kann.
  • Die ganze Zahl m ist vorzugsweise 1 oder 2.
  • Die Reste R1 stehen unabhängig voneinander für Halogen (zum Beispiel Chlor, Fluor, Brom oder Iod), Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxy (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonyl (zum Beispiel Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Halogenalkyl (zum Beispiel Trifluormethyl), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Halogenalkoxy (zum Beispiel Trifluormethoxy), -NR9R10, C3-C6-Cycloalkylamino (zum Beispiel Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino oder Cyclohexylamino), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylthio (zum Beispiel Methylthio oder Ethylthio), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylcarbonyl (zum Beispiel Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl oder n-Hexylcarbonyl), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylcarbonylamino (zum Beispiel Methylcarbonylamino oder Ethylcarbonylamino), Sulfonamido, C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylsulfonyl (zum Beispiel Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl oder n-Hexylsulfonyl), -C(O)NR11R12 -NR13C(O)-(NH)pR14, Phenyl oder C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), gegebenenfalls substituiert durch Carboxyl oder C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonyl (zum Beispiel Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl).
  • Ganz besonders bevorzugt stehen die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor, Cyano, Nitro, C1-C6-Alkoxy (vor allem Methoxy), C1-C6-Alkylcarbonyl (vor allem Methylcarbonyl) oder C1-C6-Alkylcarbonylamino (insbesondere Methylcarbonylamino). Die Reste R1 stehen jeweils vor allem für Halogen oder Cyano.
  • X steht vorzugsweise für ein Sauerstoffatom oder eine CH2- oder NH-Gruppe.
  • Zu den bevorzugten Kombinationen von Y, Z1 und Z2 zählen:
    Figure 00070001
    Q steht vorzugsweise für ein Sauerstoffatom.
  • Die Reste R3 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkyl- (zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl- oder n-Hexyl-), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonyl- (zum Beispiel Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl-), -CH2OH- oder Carboxylgruppe. Bevorzugt steht R3 für eine Methyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, -CH2OH oder Carboxylgruppe.
  • R4, R5, R6 und R7 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), oder R4, R5, R6 und R7 stehen zusammen für eine C1-C4-Alkylenkette, die die beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, unter Bildung eines 4- bis 7gliedrigen gesättigten Carbocyclus (zum Beispiel Cyclohexyl oder vorzugsweise Cyclopentyl) verbindet, oder R5, R6 und R7 stehen jeweils für ein Wasserstoffatom und R4 und R8 bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5-oder 6gliedrigen gesättigten Carbocyclus (vorzugsweise Cyclopentyl).
    R8 steht für ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl) oder ist an wie oben definiertes R4 gebunden.
    R9 und R10 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), oder R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus.
    R11 und R12 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), gegebenenfalls substituiert durch eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonylsubstituentengruppe.
    R13 steht für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl).
    R14 steht für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl) gegebenenfalls substituiert durch Carboxyl, C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxy oder C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonyl.
    R15 steht für eine C2-C6-, vorzugsweise C2-C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder n-Pentyl), C2-C6-, vorzugsweise C2-C4-, Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl (zum Beispiel Cyclobutyl oder Cyclopentyl), C5-C6-Cycloalkenyl, Adamantyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10gliedriges heterocyclisches Ringsystem mit wenigstens einem aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatom, wobei jede Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere (zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier) unabhängig voneinander aus Nitro, Hydroxy, Oxo, Halogen (zum Beispiel: Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Carboxyl, C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxy (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylthio (zum Beispiel Methylthio oder Ethylthio), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkylcarbonyl (zum Beispiel Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl oder n-Hexylcarbonyl), C1-C6-, vorzugsweise C1-C4-, Alkoxycarbonyl (zum Beispiel Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), Phenyl und -NHC(O)-R17 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann.
  • Das gesättigte oder ungesättigte 5- bis 10gliedrige heterocyclische Ringsystem kann monocyclisch oder polycyclisch (beispielsweise bicyclisch) sein und bis zu 4 unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten. Beispiele für Ringsysteme, die verwendet werden können, sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrazolyl, Thiazolidinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thiazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Pyridinyl.
  • Die Reste R16 stehen jeweils unabhängig voneinander für Halogen (zum Beispiel Chlor, Fluor, Brom oder Iod), Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl), C1-C6-, vorzugsweise C1C4-, Alkoxy (zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder n-Butoxy), C1C6-, vorzugsweise C1C4-, Alkoxycarbonyl (zum Beispiel Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl), C1C6-, vorzugsweise C1C4-, Halogenalkyl (zum Beispiel Trifluoromethyl), C1C6-, vorzugsweise C1C4-, Halogenalkoxy (zum Beispiel Trifluormethoxy), -NR18R19, C3-C6-Cycloalkylamino (zum Beispiel Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino oder Cyclohexylamino), C1C6-, vorzugsweise C1C4-, Alkylthio (zum Beispiel Methylthio oder Ethylthio), C1C6-, vorzugsweise C1C4-, Alkylcarbonyl, (zum Beispiel Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl oder n-Hexylcarbonyl), C1C6-, vorzugsweise C1C4-, Alkylcarbonylamino (zum Beispiel Methylcarbonylamino oder Ethylcarbonylamino), Sulfonamido, C1C6-, vorzugsweise C1C4-, Alkylsulfonyl (zum Beispiel Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl oder n-Hexylsulfonyl), -C (0)NR21R22, -NR23C(O)-(NH) vR24, Phenyl, oder C1C6-, vorzugsweise C1C4-, Alkyl (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), gegebenenfalls substituiert durch Carboxyl oder C1C6-, vorzugsweise C1C4-, Alkoxycarbonyl (zum Beispiel Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl).
  • Vorzugsweise, stehen die Reste R16 jeweils unabhängig voneinander für Halogen (insbesondere Chlor oder Fluor), Cyano, C1C4-Alkoxy (vor allem Methoxy), C1C4-Alkoxycarbonyl (vor allem Methoxycarbonyl), C1C4-Halogenalkyl (vor allem Trifluormethyl), C1C4-Alkylcarbonyl (insbesondere Methylcarbonyl), Phenyl oder C1C4-Alkyl (zum Beispiel Methyl oder tert.-Butyl). Die Reste R16 stehen jeweils vor allem für ein Halogenatom oder eine Methylgruppe.
    R17 steht für eine C1C6-, vorzugsweise C1C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), Amino oder Phenyl.
    R18 und R19 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-, vorzugsweise C1C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), oder R19 und R20 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 7gliedrigen Heterocyclus.
    R20 und R21 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-, vorzugsweise C1C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), gegebenenfalls substituiert durch eine C1-C6-, vorzugsweise C1C4-, Alkoxycarbonylsubstituentengruppe.
    R22 steht für ein Wasserstoffatom oder eine C1C6-, vorzugsweise C1C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl).
    R23 steht für ein Wasserstoffatom oder eine C1C6-, vorzugsweise C1C4-, Alkylgruppe (zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl), gegebenenfalls substituiert durch Carboxyl, C1-C6-, vorzugsweise C1C4-, Alkoxy oder C1-C6-, vorzugsweise C1C4-, Alkoxycarbonyl.
  • Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zählen:
    N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl)-2-hydroxypropoxy}phenyl)isobuttersäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl)-2-hydroxYPropoxy}phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid,
    N-[(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenylcarbamoyl)methyl]benzamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)pyrazin-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclohexancarbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)phthalsäureamidmethylester,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-hydroxybuttersäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-2-ureidoessigsäureamid,
    4-Acetylamino-N-(2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)buttersäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-1-acetylpiperidin-4-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-methoxybenzamid,
    2-Acetylamino-N-(2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-methylbuttersäureamid,
    2-Acetylamino-N-(2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-hydroxybuttersäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)adamantan-1-carbonsäureamid,
    2-Acetylamino-N-(2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-phenylpropionsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-2-methoxybenzamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-5-methylthiophen-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-1-acetylpyrrolidin-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-1H-indol-6-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclobutancarbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)pentansäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)pent-4-ensäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclopentancarbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclopropancarbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)isobuttersäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-2-methylsufanylessigsäureamid,
    2-Acetylamino-N-(2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)buttersäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-methylbuttersäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-2-methoxyessigsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-2,2-dimethylpropionsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-5-oxohexansäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl)-2-hydroxypropoxy}phenyl)hexansäureamid,
    2-Chlor-N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-lyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)benzamid,
    3-Chlor-N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-lyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)benzamid,
    (4R)-N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-1,3-thiazolidin-4-carbonsäureamid-ditrifluoracetat,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)benzamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)nicotinsäureamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)pyridin-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)isonicotinsäureamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl)-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclohexancarbonsäureamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-hydroxybuttersäureamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-5-methylthiophen-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclobutancarbonsäureamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäureamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)pentansäureamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl)-2-hydroxypropoxy}phenyl)pent-4-ensäureamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclopentancarbonsäureamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-methylbuttersäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-2,2,2-trifluoressigsäurehydrochlorid,
    4-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxylphenylcarbamoyl)-3-methylbuttersäure,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)bernsteinsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)furan-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)cyclopentancarbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-5-methylthiophen-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-3-chlorthiophen-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-[1,2,3]-thiadiazol-4-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-3-methylfuran-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)cyclopent-1-encarbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-2-methylfuran-3-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-3-methylthiophen-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-5-nitro-1H-pyrazol-3-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)thiophen-3-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)cyclobutancarbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)furan-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-(3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-3-chlorthiophen-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-(3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-3-methylfuran-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)cyclopent-1-encarbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-2-methylfuran-3-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-3-methylthiophen-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-5-chlorthiophen-2-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)thiophen-3-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-2,5-dimethylfuran-3-carbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)cyclobutancarbonsäureamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)furan-3-carbonsäureamid,
    N-{2-[(3-{3-[(4-Fluorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-methylphenyl}-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid,
    N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-methylphenyl}-3-thiophencarbonsäureamid,
    N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]phenyl}-2-thiophencarbonsäureamid, Verbindung mit Trifluoressigsäure,
    N-{2-[(3-{3-[(4-Fluorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-methylphenyl}-2-thiophencarbonsäureamid,
    N-{2-[(3-{3-((4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]phenyl}-2-furancarbonsäureamid,
    N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]phenyl}-1-pyrrol-2-carbonsäureamid,
    N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-methylphenyl}-1H-pyrrol-3-carbonsäureamid,
    N-{2-[(3-{3-[(4-Fluorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-methylphenyl}-2-furancarbonsäureamid,
    N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]phenyl}cyclopentancarbonsäureamid, Verbindung mit Trifluoressigsäure,
    N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}phenyl}benzamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Cyanophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}phenyl}benzamid,
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}phenyl}benzamid,
    N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}phenyl}benzamid und
    N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenylamino)piperidin-lyl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}phenyl}benzamid.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00180001
    oder ein Salz davon (z. B. ein Säureadditionssalz wie ein Hydrochloridsalz), wobei m, n, t, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16, Q, Z1 und Z2 wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R15-CO2H (III) oder einem chemischen Äquivalent davon (z. B. einem Acy1Halogenid- oder Anhydridderivat), wobei R15 wie in Formel (I) definiert ist, umsetzt;
    und anschließend gegebenenfalls ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) bildet.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, z. B. einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol (z. B. Methanol oder Ethanol), einem Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol), einem Amin (z. B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin) oder Acetonitril bei einer Temperatur von beispielsweise 15°C oder darüber, wie z. B. einer Temperatur im Bereich von 20 bis 120°C, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (II) und (III) sind entweder im Handel erhältlich, in der Literatur gut bekannt oder leicht nach bekannten Verfahren herstellbar.
  • Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bestimmte funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, in den Edukten oder Zwischenverbindungen möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden. Somit kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die Abspaltung einer oder mehrerer Schutzgruppen in einer geeigneten Stufe umfassen.
  • Eine vollständige Beschreibung der Schätzung und Entschützung funktioneller Gruppen findet sich in „Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon, vorzugsweise ein Säureadditionssalz, wie z. B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen vorliegen. Es versteht sich, daß die Erfindung die Verwendung aller geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und deren Mischungen einschließlich Racemate einschließt. Die Verwendung von Tautomeren und deren Mischungen bildet einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben Wirkung als Pharmazeutika, insbesondere als Modulatoren der Aktivität von Chemokinrezeptoren (insbesondere des MIP-1α-Chemokinrezeptors), und können zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, proliferativen und hyperproliferativen Erkrankungen und durch das Immunsystem vermittelten Krankheiten einschließlich der Abstoßung transplantierter Organe oder Gewebe und der erworbenen Immunschwäche (Acquired Immunodeficency Syndrome, AIDS) verwendet werden.
  • Beispiele für derartige Beschwerden/Krankheiten sind:
    • (1) (Atemwege) Atemwegserkrankungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wie irreversible COPD; Asthma, wie z. B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (z. B. Spätasthma und Überreaktion der Atemwege); Bronchitis; akute, allergische, atrophische Rhinitis und chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca und Rhinitis medicamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und scrofulöser Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) und vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose, Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten, Lungenfibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie;
    • (2) (Knochen und Gelenke) rheumatoide Arthritis, seronegative Spondyloarthropathien (einschließlich Spondylitis ankylosans, Arthritis psoriatica und Reiter-Krankheit), Behcet-Krankheit, Sjögren-Syndrom und systemische Sklerose;
    • (3) (Haut) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und andere Arten von Ekzemen, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöser Pemphigus, Epidermolysis bullosa, Urticaria, angioneurotische Ödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, kutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata und Frühjahrskonjunktivitis;
    • (4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen, z. B. Migräne, Rhinitis und Ekzem;
    • (5) (andere Gewebe und systemische Krankheiten) multiple Sklerose, Atherösklerose, erworbene Immunschwäche (Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS), Lupus erythematodes, systemischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, lepromatöse Lepra, Sezary-Syndrom und idiopathische thrombozytopenische Purpura;
    • (6) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut und Hornhaut; und chronische Graft-Versus-Host-Reaktion;
    • (7) Krebs, insbesondere nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC) und Plattenepithelsarkom;
    • (8) Krankheiten, bei denen die Angiogenese mit erhöhten Chemokinspiegeln assoziiert ist (z. B. NSCLC); und
    • (9) zystische Fibrose, Schlaganfall, Reperfusionsverletzungen in Herz, Gehirn und peripheren Gliedmaßen und Sepsis.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Therapie.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Therapie" auch „Prophylaxe" ein, sofern nicht anders vermerkt. Der Begriff „therapeutisch" ist entsprechend aufzufassen.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Patienten, der an dieser Erkrankung leidet oder bei dem das Risiko dieser Erkrankung besteht, bei dem man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin auch ein Verfahren zur Behandlung einer Atemwegserkrankung bei einem Patienten, der an dieser Erkrankung leidet oder bei dem das Risiko dieser Erkrankung besteht, bei dem man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Störung. Die Tagesdosis der Verbindung der Formel (I) kann im Bereich von 0,001 mg/kg bis 30 mg/kg liegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon können für sich allein verwendet werden, werden aber im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung der Formel (I) bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Je nach der Verabreichungsart enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt 0,05 bis 80 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 0,10 bis 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die gesamte Zusammensetzung beziehen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger mischt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können topisch (z. B. in die Lunge und/oder die Atemwege oder auf die Haut) in Form von Lösungen, Suspensionen, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichungen in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden, zur Veranschaulichung dienenden Beispiele näher erläutert. In den Beispielen wurden die 1H-NMR-Spektren auf einem Spektrometer des Typs Varian Unity Inova 400 aufgenommen. Der zentrale Lösungsmittelpeak von Chloroform-d (δH 7,27 ppm) wurde als interner Standard verwendet. Massenspektren mit geringer Auflösung und genaue Massenbestimmungen wurden auf einem mit APCI/ESI-Ionisationskammern ausgestatteten Hewlett-Packard 1100 LC-MS-System aufgenommen bzw. durchgeführt(MS).
  • Alle Lösungsmittel und Reagentien waren von Laborqualität und wurden so verwendet, wie sie erhalten wurden.
  • Die für die Verbindungen verwendete Nomenklatur wurde mit ACD/IUPAC Name Pro erstellt. In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • Figure 00250001
  • Beispiel 1
  • N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)isobuttersäureamid
  • a) N-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)isobuttersäureamid
  • 4-Chlor-2-aminophenol (1,2 g, 8,39 mmol) und Wasser (25 ml) wurden in einen Kolben gegeben. Die Suspension wurde kräftig gerührt und mit Isobuttersäureanhydrid (1,6 ml, 10,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter kräftigem Rühren auf 60ºC erhitzt. Die Emulsion wurde abgekühlt, wobei sich ein Niederschlag bildete, der abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde auf dem Filter zweimal mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet, worauf man 1,4 g (78%) der im Untertitel genannten Verbindung als einen weißen Feststoff erhielt.
    1H NMR 400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,11 (1H, s); 9,12 (1H, s); 7,94 (1H, d, J 2,5 Hz); 6,95 (1H, dd, J 8,7, 2,6 Hz); 6,84 (1H, d, J 8,5 Hz); 2,79 (1H, p, J 6,7 Hz); 1,08 (6H, d, J 6,8 Hz).
  • b) N-(5-Chlor-2-oxiranylmethoxyphenyl)-isobuttersäureamid
  • Die in a) erhaltene Verbindung (0,4 g, 1,87 mmol), Epibromhydrin (0, 28 g, 2, 06 mmol), K2CO3 (0,5 g, 3,7 mmol) und DMF (2 ml) wurden in eine Ampulle gegeben. Die Ampulle wurde verschlossen und unter Rühren erhitzt (2 Stunden, 60ºC). Die Mischung wurde dann zwischen EtOAc und Wasser verteilt, und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich eingedampft, wodurch man einen 1 braunen Feststoff erhielt. Das rohe Epoxid wurde an Kieselgel aufgereinigt, was 0,22 g (44%) der im Untertitel genannten Verbindung als einen weißen Feststoff lieferte.
  • c) Die in b) erhaltene Verbindung (0,026 g, 0,13 mmol) und 3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin (0,035 g, 0,13 mmol) in Ethanol (2 ml) wurden in eine Ampulle gegeben. Die Ampulle wurde verschlossen und unter Rühren 3 Stunden lang auf 75ºC erhitzt. Die Lösung wurde abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel aufgereinigt, und die reinen Fraktionen wurden gesammelt. Die Titelverbindung wurde als das Hydrochloridsalz lyophilisiert, was 0,055 g (84%) als weißen Feststoff ergab. Bei der Verbindung handelte es sich um eine Mischung von vier Stereoisomeren, was sich auf die NMR-Spektren auswirkte.
    1H NMR 400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,84–10,34 (1H, m); 9,12 (1H, s); 8,09 (1H, s); 7,36 (2H, dd, J 9,2, 1,3 Hz); 7,11–7,00 (3H, m); 7,00 (2H, d, J 8,8 Hz); 6,22–6,06 (1H, m); 5,22–5,10 (1H, m); 4,34 (1H, bs); 4,08–3,96 (1,5H, m); 3,95–3,87 (1H, m); 3,83–3,66 (1,5H, m); 3,61–3,23 (3H, m); 2,86 (1H, sept, J 6,6 Hz); 2,64–2,51 (½H, m) ; 2,36–2,14 (1H, m); 2,14–2,00 (½H, m); 1,08 (6H, d, J 6,7 Hz).
    APCI-MS: m/z 467,2 [MH+]
  • Anilin-Zwischenprodukt 1
  • 1-(2-Aminophenoxy)-3-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-propanol-dihydrochlorid
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)essigsäureamid (1,418 g, 3,13 mmol), dargestellt analog Beispiel 1) wurde in 50 ml HCl (35%/aq, puriss) gelöst und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt fiel aus und wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,835 g (65%) der Titelverbindung erhielt.
    APCI-MS m/z: 411, 413 [MH+]
    1H NMR 400 MHz, CDCl3): δ 8,39–3,31 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,01–6,98 (m, 3H), 6,94–6,91 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,12–4,02 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,62–2,51 (m, 2H), 2,46 (dd, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,04–1,93 (m, 2H), 1,89–1,77 (m, 2H).
  • Anilin-Zwischenprodukt 2
  • 1-[(2-Aminophenyl)oxy]-3-{3-[(4-chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-propanol-dihydrochlorid
  • Dargestellt gemäß der für das Anilin-Zwischenprodukt 1 beschriebenen Vorschrift.
    APCI-MS m/z: 363, 365 [MH+]
  • Die oben beschriebenen Anilin-Zwischenprodukte 1 und 2 wurden in den folgenden Beispielen verwendet.
  • Beispiel 2
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid
  • Eine Lösung von 80 μl 0,2 M 2-Thiophencarbonsäure in NMP wurde mit HBTU (80 μl, 0,2 M/NMP), HoBT (80 μl, 0,2 M/NMP), DIEA (30 μl, 0,5 M/NMP) und Pyridin (30 μl, 0,5 M/NMP) versetzt und 30 Minuten lang gerührt, bevor 1-[(2-Aminophenyl)oxy]-3-{3-[(4-chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl-2-propanol (75 μl, 0,2 M/NMP) zugesetzt wurde. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde mit 1.000 μl Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung (800 μl), wäßriger 1,8%iger HCl (800 μl) und gesättigter wäßriger NaCl gewaschen.
  • Die organische Phase wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und ohne weitere Aufreinigung verwendet. Ausbeute 3,6 mg, 51%.
    APCI-MS m/z : 473, 2 [MH+]
    1H NMR 400 MHz, CD3OD): δ 7,88–7, 85 (d, 1H), 7,74–7,65 (m, 2H), 7,34–7,28 (m, 2H), 7,27–7,21 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,14–7,09 (dd, 1H), 7,06–7,00 (m, 1H), 6,96–6,91 (m, 2H), 5,18–5,12 (m, 1H), 4,39–4,30 (m, 1H), 4,19–3,24 (m, 9H), 2,66–2,11 (m, 3H).
  • Die folgenden Beispiele 3 bis 53 wurden nach Vorschriften analog der in Beispiel 2 beschriebenen dargestellt.
  • Beispiel 3
  • N-[(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenylcarbamoyl)methyl]benzamid
  • APCI-MS m/z: 524,3 [MH+]
  • Beispiel 4
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)pyrazin-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 469,2 [MH+]
  • Beispiel 5
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclohexancarbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 473,3 [MH+]
  • Beispiel 6
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)phthalamidsäuremethylester
  • APCI-MS m/z: 525,2 [MH+]
  • Beispiel 7
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-hydroxybuttersäureamid
  • APCI-MS m/z: 449,2 [MH+]
  • Beispiel 8
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-2-ureidoessigsäureamid
  • APCI-MS m/z: 463,2 [MH+]
  • Beispiel 9
  • 4-Acetylamino-N-(2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-lyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)buttersäureamid
  • APCI-MS m/z: 490,3 [MH+]
  • Beispiel 10
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-1-acetylpiperidin-4-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 516,3 [MH+]
  • Beispiel 11
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-methoxybenzamid
  • APCI-MS m/z: 497,2 [MH+]
  • Beispiel 12
  • 2-Acetylamino-N-(2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-lyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-methylbuttersäureamid
  • APCI-MS m/z: 504,3 [MH+]
  • Beispiel 13
  • 2-Acetylamino-N-(2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-lyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-hydroxybuttersäureamid
  • APCI-MS m/z: 506,2 [MH+]
  • Beispiel 14
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)adamantan-1-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 525,3 [MH+]
  • Beispiel 15
  • 2-Acetylamino-N-(2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-lyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-phenylpropionsäureamid
  • APCI-MS m/z: 552,3 [MH+]
  • Beispiel 16
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-2-methoxybenzamid
  • APCI-MS m/z: 497,2 [MH+]
  • Beispiel 17
  • N-{2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-5-methylthiophen-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 487,2 [MH+]
  • Beispiel 18
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-1-acetylpyrrolidin-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 502,3 [MH+]
  • Beispiel 19
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 485,3 [MH+]
  • Beispiel 20
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-5-oxopyrrolidin-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 474, 2 [MH+]
  • Beispiel 21
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-1H-indol-4-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 506,2 [MH+]
  • Beispiel 22
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclobutancarbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 445,3 [MH+]
  • Beispiel 23
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäureamid
  • APCI-MS m/z: 419,2 [MH+]
  • Beispiel 24
  • N-(2-{3-[3-(9-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)pentansäureamid
  • APCI-MS m/z: 447,3 [MH+]
  • Beispiel 25
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)pent-4-ensäureamid
  • APCI-MS m/z: 445,3 [MH+]
  • Beispiel 26
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclopentancarbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 459,3 [MH+]
  • Beispiel 27
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclopropancarbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 431,2 [MH+]
  • Beispiel 28
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)isobuttersäureamid
  • APCI-MS m/z: 433,3 [MH+]
  • Beispiel 29
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-2-methylsulfanylessigsäureamid
  • APCI-MS m/z: 451,2 [MH+]
  • Beispiel 30
  • 2-Acetylamino-N-(2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-lyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäureamid
  • APCI-MS m/z: 476,2 [MH+]
  • Beispiel 31
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)buttersäureamid
  • APCI-MS m/z: 433,3 [MH+]
  • Beispiel 32
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-methylbuttersäureamid
  • APCI-MS m/z: 447,3 [MH+]
  • Beispiel 33
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-2-methoxyessigsäureamid
  • APCI-MS m/z: 435,2 [MH+]
  • Beispiel 34
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-2,2-dimethylpropionsäureamid
  • APCI-MS m/ z : 447, 2 [MH+]
  • Beispiel 35
  • N-(2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-5-oxohexansäureamid
  • APCI-MS m/z: 475,3 [MH+]
  • Beispiel 36
  • N-(2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)hexansäureamid
  • APCI-MS m/z: 461,3 [MH+]
  • Beispiel 37
  • 2-Chlor-N-(2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)benzamid
  • APCI-MS m/z: 501,2, 503,2 [MH+]
  • Beispiel 38
  • 3-Chlor-N-(2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)benzamid
  • APCI-MS m/z: 501,2, 503,2 [MH+]
  • Beispiel 39
  • (4R)-N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-1,3-thiazolidin-4-carbonsäureamid-ditrifluoracetat
  • APCI-MS m/z: 478,2 [MH+]
  • Beispiel 40
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 521,0, 523,0 [MH+]
  • Beispiel 41
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)benzamid
  • APCI-MS m/z: 515,2, 517,2 [MH+]
  • Beispiel 42
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)nicotinsäureamid
  • APCI-MS m/z: 516,2, 518,2 [MH+]
  • Beispiel 43
  • N-(2-{3-[4-{3,4-Dichlorphenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)pyridin-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 516,2, 518,2 [MH+]
  • Beispiel 44
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)isonicotinsäureamid
  • APCI-MS m/z: 516,2, 518,2 [MH+]
  • Beispiel 45
  • Cyclohexancarbonsäure-(2-{3-[4-(3,4-dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)amid
  • APCI-MS m/z: 521,3, 523,3 [MH+]
  • Beispiel 46
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-hydroxybuttersäureamid
  • APCI-MS m/z: 497,2, 499,3 [MH+]
  • Beispiel 47
  • N-(2-{3-[4-(3,4-dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-5-methylthiophen-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 535,2, 537,2 [MH+]
  • Beispiel 48
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclobutancarbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 493,3, 495,2 [MH+]
  • Beispiel 49
  • N-(2-{3-(4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäureamid
  • APCI-MS m/z: 467,2, 469,2 [MH+]
  • Beispiel 50
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)pentansäureamid
  • APCI-MS m/z: 495,3, 497,3 [MH+]
  • Beispiel 51
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)pent-4-ensäureamid
  • APCI-MS m/z: 493,3, 495,2 [MH+]
  • Beispiel 52
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclopentancarbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 507,3, 509,3 [MH+]
  • Beispiel 53
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-methylbuttersäureamid
  • APCI-MS m/z: 495,3, 497,3 [MH+]
  • Beispiel 54
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-2,2,2-trifluoressigsäureamidhydrochlorid
  • Eine Mischung von 1-(2-Aminophenoxy)-3-[3-(4-chlorphenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-propanol (10 mg, 0,022 mmol), Dichlormethan (3 ml) und Triethylamin wurde in einem Eisbad abgekühlt. Dann wurde mit einer Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (3,5 μl, 0,025 mmol) in Dichlormethan (2 ml) versetzt, und die Mischung wurde bei 0ºC gerührt, bis die Umsetzung beendet war. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit 1 M H2SO4 und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit einer etherischen 1,0 M HCl-Lösung behandelt, wodurch man das Produkt als einen Feststoff (9 mg) erhielt.
    APCI-MS m/z: 459, 460 [MH+]
  • Beispiel 55
  • 4-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenylcarbamoyl)-3-methylbuttersäure
  • 1-(2-Aminophenoxy)-3-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-propanol (75 μl, 0,2 M/NMP) wurde mit 3-Methylglutarsäureanhydrid (3 Äq., 225 μl, 0,2 M/NMP) gemischt, wodurch man ein Produkt erhielt, das sowohl Ester als auch Amid enthielt. Nach dem Eindampfen der Mischung wurde zum Hydrolysieren des Esters bei 80ºC 2 Stunden lang mit 3 Äq. 0,5 M LiOH (in THF/Wasser 1 : 4) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit weiterem Wasser (2 ml) verdünnt, und das gewünschte Produkt wurde mit 5 × 500 μl EtOAc extrahiert, das zur Trockne abgedampft wurde.
    APCI-MS m/z: 539,2, 541,2 [MH+]
  • Beispiel 56
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxyropoxy}phenyl)bernsteinsäureamid
  • Dargestellt gemäß der in Beispiel 55 beschriebenen Vorschrift.
  • APCI-MS m/z: 511,2, 513,2 [MH+]
  • Anilin-Zwischenprodukt 3
  • 1-(2-Amino-5-methylphenoxy)-3-[3-(4-chlorphenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-propanol
  • APCI-MS m/z: 377,2, 379,1 [MH+]
    1H NMR 400 MHz, CDCl3): δ 7,26–7,21 (m, 2H), 6,79–6,74 (m, 2H), 6,67–6,62 (m, 3H), 4,83–4,76 (m, 1H), 4,15– 4,06 (m, 1H), 4,04–4,00 (d, 2H), 3,73–3,64 (s, 2H), 3,47–3,35 (s, 1H), 3,14–2,56 (m, 6H), 2,36–2,22 (m, 4H), 2,05–1,95 (m, 1H)
  • Anilin-Zwischenprodukt 4
  • 1-(2-Amino-5-methylphenoxy)-3-[3-(4-fluorphenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-propanol
  • APCI-MS m/z: 361,1 [MH+]
    1H NMR 400 MHz, CDCl3): δ 7,00–6,94 (m, 2H), 6,81–6,76 (m, 2H), 6,67–6,62 (m, 3H), 4,81–4,74 (m, 1H), 4,15– 4,06 (m, 1H), 4,03–3,99 (m, 2H), 3,88–3,36 (m, 3H), 3,12–2,56 (m, 6H), 2,33–2,23 (m, 4H), 2,05–1,96 (m, 1H)
  • Die Verbindungen von Beispielen 57 bis 85 wurden unter Verwendung eines der Anilin-Zwischenprodukte 3 und 4 dargestellt.
  • Beispiel 57
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)furan-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 471,5, 473,5 [MH+]
  • Beispiel 58
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-1H-Pyrrol-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 470,5, 472,5 [MH+]
  • Beispiel 59
  • N-(2-{3-[3-(-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 487,5, 489,5 [MH+]
  • Beispiel 60
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)cyclopentancarbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 473,6, 475,5 [MH+]
  • Beispiel 61
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-5-methylthiophen-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 501,5, 503,5 [MH+]
  • Beispiel 62
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-3-chlorthiophen-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 521,5, 532,5 [MH+]
  • Beispiel 63
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäure_ amid
  • APCI-MS m/z: 486,5, 488,6 [MH+]
  • Beispiel 64
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-[1,2,3]-thiadiazol-4-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 489,5, 491,5 [MH+]
  • Beispiel 65
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-3-methylfuran-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 485,5, 487,6 [MH+]
  • Beispiel 66
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)cyclopent-1-encarbonsäure amid
  • APCI-MS m/z: 471,6, 473,6 [MH+]
  • Beispiel 67
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-2-methylfuran-3-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 485,6, 487,6 [MH+]
  • Beispiel 68
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-3-methylthiophen-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 501,6, 503,5 [MH+]
  • Beispiel 69
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-5-nitro-1H-pyrazol-3-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 516,5, 518,5 [MH+]
  • Beispiel 70
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)thiophen-3-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 487,5, 489,5 [MH+]
  • Beispiel 71
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)cyclobutancarbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 459,5, 461,5 [MH+]
  • Beispiel 72
  • N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)furan-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 455,5 [MH+]
  • Beispiel 73
  • N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 454,6 [MH+]
  • Beispiel 74
  • N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 471,5 [MH+]
  • Beispiel 75
  • N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-3-chlorthiophen-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 505,5, 507,5 [MH+]
  • Beispiel 76
  • N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 470,5 [MH+]
  • Beispiel 77
  • N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-3-methylfuran-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 469,6 [MH+]
  • Beispiel 78
  • N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)cyclopent-1-encarbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 455,6 [MH+]
  • Beispiel 79
  • N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-2-methylfuran-3-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 469,6 [MH+]
  • Beispiel 80
  • N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-3-methylthiophen-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 485,5 [MH+]
  • Beispiel 81
  • N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-5-chlorthiophen-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 505,5, 507,5 [MH+]
  • Beispiel 82
  • N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)thiophen-3-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 471,5 [MH+]
  • Beispiel 83
  • N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-2,5-Ddimethylfuran-3-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 483,6 [MH+]
  • Beispiel 84
  • N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)cyclobutancarbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 443,6 [MH+]
  • Beispiel 85
  • N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)furan-3-carbonsäure amid
  • APCI-MS m/z: 455,5 [MH+]
  • Beispiel 86
  • N-{2-[(3-{3-[(4-Fluorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-methylphenyl}-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 454,1 [MH+]
  • Beispiel 87
  • N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-methylphenyl}-3-thiophencarbonsäureamid
  • APCI-MS m/z: 471,1 [MH+]
  • Beispiel 88
  • N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]phenyl}-2-thiophencarbonsäureamid, Verbindung mit Trifluoressigsäure
  • Anilin-Zwischenprodukt 3 (60 mg, 0,159 mmol), 2-Thiophencarbonsäure (20,4 mg, 0,159 mmol) und HATU (72 mg, 0,191 mmol) wurden in Dichlormethan (2 ml) gerührt.
  • Diisopropylethylamin wurde bis zu einem pH-Wert von 8 zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 98/2) aufgereinigt, worauf sich eine Aufreinigung an C18 (2 g Isolute, Acetonitril/Wasser 20/80 bis 35/65 mit 0,5% Trifluoressigsäure) anschloß, wodurch man die Titelverbindung (75 mg, 79) erhielt.
    1H NMR 400 MHz, MeOD): δ 7,86 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 3,82–4,17 (m, 4H), 3,24– 3,69 (m, 4H), 2,13–2,64 (m, 2H), 1,38 (m, 3H).
    MS-APCI+: m/z: 487 [MH+]
  • Beispiel 89
  • N-{2-[(3-{3-[(4-Fluorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-methylphenyl}-2-thiophencarbonsäureamid
  • APCI MS APCI-MS: m/z 471,1 [M + H+]
  • Beispiel 90
  • N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]phenyl}-2-furancarbonsäureamid
  • APCI-MS: m/z 456,9 [M + H+]
  • Beispiel 91
  • N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]phenyl}-1-pyrrol-2-carbonsäureamid
  • APCI-MS: m/z 456,1 [M + H+]
  • Beispiel 92
  • N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-methylphenyl}-1H-pyrrol-3-carbonsäureamid
  • APCI-MS: m/z 470,0 [M + H+]
  • Beispiel 93
  • N-{2-[(3-{3-[(4-Fluorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-methylphenyl}-2-furancarbonsäureamid
  • APCI-MS: m/z 455,1 [M + H+]
  • Beispiel 94
  • N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]phenyl}cyclopentancarbonsäureamid, Verbindung mit Trifluoressigsäure
  • Die Verbindung (80 mg, 86%) wurde aus Anilin-Zwischenprodukt 3 (60 mg, 0,159 mmol) und Cyclopentan carbonsäure (18 μl, 0,159 mmol) wie in Beispiel 88 beschrieben dargestellt.
    1H NMR 400 MHz, MeOD): δ 7,59 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,97 (m, 3H), 5,17 (m, 1H), 3,86–4,23 (m, 4H), 3,35–3,73 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 1,45 (bs, 3H).
    MS-APCI+: m/z 473 [MH+]
  • Beispiel 95
  • N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}phenyl)benzamid
  • Die Verbindung wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der von Beispiel 88 dargestellt.
    APCI-MS: m/z 465 [MH+]
  • Beispiel 96
  • N-(2-{3-[3-(4-Cyanophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}phenyl)benzamid
  • Die Verbindung wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der von Beispiel 88 dargestellt.
    APCI-MS: m/z 472 [MH+]
  • Beispiel 97
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}phenyl)benzamid
  • Die Verbindung wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der von Beispiel 88 dargestellt.
    APCI-MS: m/z 529 [MH+]
  • Beispiel 98
  • N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}phenyl)benzamid
  • Die Verbindung wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der von Beispiel 88 dargestellt.
    APCI-MS: m/z 481 [MH+]
  • Beispiel 99
  • N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenylamino)piperidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}phenyl)benzamid
  • Die Verbindung wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der von Beispiel 88 dargestellt.
    APCI-MS: m/z 528 [MH+]
  • THP-1-Chemotaxis-Assay
  • Einführung
  • Mit dem Assay mißt man die durch MIP-1α-Chemokine in der humanen monozytischen Zelllinie THP-1 hervorgerufenen chemotaktischen Reaktionen. Die Verbindungen der Beispiele wurden anhand ihrer Fähigkeit, die chemotaktische Reaktion auf eine Standardkonzentration von MIP-1α-Chemokin zu unterdrücken, bewertet.
  • Methoden
  • Kultivierung der THP-1-Zellen
  • Die Zellen wurden aus gefrorenen Aliquots bei 37°C schnell aufgetaut und in einem 25-cm-Kolben mit 5 ml RPMI-1640-Medium, ergänzt mit Glutamax und 10%igem hitzeinaktiviertem fetalem Kälberserum ohne Antibiotika (RPMI + 10%HIFCS) resuspendiert. An Tag 3 wird das Medium verworfen und durch frisches Medium ersetzt.
  • THP-1-Zellen werden routinemäßig in mit 10%igem hitzeinaktiviertem fetalem Kälberserum und Glutamax, jedoch nicht mit Antibiotika, ergänztem RPMI-1640-Medium kultiviert. Für ein optimales Wachstum der Zellen ist es erforderlich, daß sie alle 3 Tage passagiert werden, und daß die minimale Dichte der Subkultur 4 × 105 Zellen/ml beträgt.
  • Chemotaxis-Assay
  • Die Zellen wurden aus dem Kolben entnommen und durch Zentrifugieren in RPMI + 10%HIFCS + Glutamax gewaschen. Die Zellen wurden dann zu 2 × 107 Zellen/ml in frischem Medium (RPMI + 10%HIFCS + Glutamax), dem Calcein-AM (5 μl einer Stammlösung auf 1 ml für eine Endkonzentration von 5 × 10–6M) zugesetzt worden war, resuspendiert. Nach vorsichtigem Mischen wurden die Zellen in einem CO2-Inkubator 30 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden dann mit Medium auf 50 ml verdünnt und zweimal durch Zentrifugieren bei 400 × g gewaschen. Die markierten Zellen wurden dann zu einer Zellkonzentration von 1 × 107 Zellen/ml resuspendiert und bei 37°C in einem CO2-Inkubator mit angefeuchteter Luft 30 Minuten lang mit dem gleichen Volumen an MIP-1α-Antagonist (Endkonzentration 10–10 M bis 10–6 M) inkubiert.
  • Die Chemotaxis wurde mit Neuroprobe-Chemotaxisplatten mit 96 Vertiefungen unter Anwendung von 8-μm-Filtern (Kat.-Nr. 101–8) durchgeführt. 30 Mikroliter Chemoattraktor, ergänzt mit verschiedenen Konzentrationen an Antagonist oder Vehikel, wurden den unteren Vertiefungen der Platte zugesetzt, in dreifacher Ausführung. Der Filter wurde dann vorsichtig darauf plaziert, und anschließend wurden 25 μl der mit der entsprechenden Konzentration an Antagonist oder Vehikel vorinkubierten Zellen auf die Oberfläche des Filters gegeben. Die Platte wurde dann bei 37°C in einem CO2-Inkubator mit angefeuchteter Luft 2 Stunden lang inkubiert. Die auf der Oberfläche verbliebenen Zellen wurden dann durch Adsorption entfernt, und die gesammte Platte wurde 10 Minuten lang bei 2000 U/min zentrifugiert. Der Filter wurde dann entfernt, und die Zellen, die in die unteren Vertiefungen gewandert waren, wurden durch die Fluoreszenz von zellassoziiertem Calcein-AM quantifiziert. Die Zellmigration wurde dann nach Subtraktion der Reagens-Leerwerte in Fluoreszenzeinheiten ausgedrückt, und die Werte wurden durch Vergleich der Fluoreszenzwerte mit dem einer bekannten Anzahl markierter Zellen auf % Migration standardisiert. Durch Vergleich der Anzahl von gewanderten Zellen mit Vehikel wurde die Wirkung von Antagonisten als % Inhibierung berechnet.

Claims (18)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00520001
    wobei: m für 0, 1, 2 oder 3 steht; die Reste R1 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR9R10, C3-C6-Cycloalkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Akylcarbonylamino, C1-C6-Alkylsulfonyl, -C(O)NR11R12, Sulfonamido, -NR13C(O)-(NH)pR14, Phenyl oder gegebenenfalls durch Carboxyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituiertes C1-C6-Alkyl stehen; p für 0 oder 1 steht; X für ein Sauerstoffatom oder eine CH2-, OCH2-, CH2O-, CH2NH-, NH-, Carbonyl- oder Sulfonylgruppe steht und Y für ein Stickstoffatom oder eine CHoder C(OH)-Gruppe steht, mit der Maßgabe, daß, wenn X für ein Sauerstoffatom oder eine CH2O-, CH2NH- oder NH-Gruppe steht, Y für eine CH-Gruppe steht; Z1 für eine Bindung oder eine Gruppe (CH2)q steht, wobei q für 1 oder 2 steht; Z2 für eine Bindung oder eine Gruppe CH2 steht, mit der Maßgabe, daß Z1 und Z2 nicht beide gleichzeitig für eine Bindung stehen; Q für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe CH2 oder NH steht; R2 für eine Gruppe
    Figure 00530001
    steht; n für 0, 1 oder 2 steht; die Reste R3 jeweils unabhängig voneinander für eine C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, -CH2OHoder Carboxylgruppe stehen; R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen, oder R4, R5, R6 und R7 zusammen für eine C1-C4-Alkylenkette stehen, die die beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, unter Bildung eines 4- bis 7gliedrigen gesättigten Carbocyclus verbinden, oder R5, R6 und R7 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen und R4 und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Carbocyclus bilden; R8 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht oder wie oben definiert mit R4 verbunden ist; R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen, oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstof fatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden; R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch C1-C6-Alkoxycarbonyl, stehen; R13 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht; R14 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Carboxy, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkoxycarbonyl, steht; R15 für eine Gruppe C2-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C5-C6-Cycloalkenyl, Adamantyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5-bis 10gliedriges heterocyclisches Ringsystem enthaltend wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, steht, wobei jede Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Nitro, Hydroxy, Oxo, Halogen, Carboxyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Phenyl und -NHC(O)-R15, substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß R15 nicht für eine unsubstituierte 1-Pyrrolidinyl-, eine unsubstituierte 1-Piperidinyl- oder eine unsubstituierte 1-Hexamethyleniminylgruppe steht; t für 0, 1, 2 oder 3 steht; die Reste R16 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cyano, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Halogenalkoxy, -NR18R19, C3-C6-Cycloalkylamino, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonylamino, Sulfonamido (-SO2NH2), C1-C6-Alkylsulfonyl, -C(O)NR20°R21, -NR22C(O)-(NH)vR23, Phenyl oder gegebenenfalls durch Carboxyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl substituiertes C1-C6-Alkyl stehen; R17 für eine C1-C6-Alkyl-, Amino- oder Phenylgruppe steht; R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe stehen oder R18 und R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden; R20 und R21 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch C1-C6-Alkoxycarbonyl, stehen; v für 0 oder 1 steht; R22 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe steht; und R23 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Carboxyl, C1-C6-Alkoxy oder C1-C6-Alkoxycarbonyl, steht; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X für ein Sauerstoffatom oder eine CH2- oder NH-Gruppe steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Y für eine CH-Gruppe steht.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Q für ein Sauerstoffatom steht.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R15 für eine Gruppe C2-C5-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, C5-C6-Cycloalkenyl, Adamantyl, Phenyl oder ein gesättigtes oder ungesättigtes 5- bis 10gliedriges heterocyclisches Ringsystem, enthaltend wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, steht, wobei jede Gruppe gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, Oxo, Halogen, Carboxyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1C6-Alkylthio, C1C6-Alkylcarbonyl, C1C6-Alkoxycarbonyl, Phenyl und -NHC(O)-R17, substituiert sein kann.
  6. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 10gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, enthaltend wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, um Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrazolyl, Thiazolidinyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thiazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder Pyridinyl handelt.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Reste R16 jeweils unabhängig voneinander für Halogen, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, Phenyl oder C1-C4-Alkyl stehen.
  8. Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate, wie in Anspruch 1 definiert, ausgewählt aus: N-(5-Chlor-2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-lyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)isobuttersäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl]thiophen-2-carbonsäureamid, N-[(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenylcarbamoyl)methyl]benzamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)pyrazin-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclohexancarbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)phthalsäureamidmethylester, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-hydroxybuttersäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-2-ureidoessigsäureamid, 4-Acetylamino-N-(2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)buttersäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-1-acetylpiperidin-4-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-methoxybenzamid, 2-Acetylamino-N-(2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-methylbuttersäureamid, 2-Acetylamino-N-(2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-hydroxybuttersäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)adamantan-1-carbonsäureamid, 2-Acetylamino-N-(2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-phenylpropionsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-2-methoxybenzamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-5-methylthiophen-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-1-acetylpyrrolidin-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-1H-indol-6-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclobutancarbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxyprpoxy}phenyl)pentansäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)pent-4-ensäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclopentancarbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclopropancarbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)isobuttersäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-2-methylsufanylessigsäureamid, 2-Acetylamino-N-(2-{3-[3-(4-chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)buttersäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-methylbuttersäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-2-methoxyessigsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-2,2-dimethylpropionsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-5-oxohexansäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)hexansäureamid, 2-Chlor-N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-lyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)benzamid, 3-Chlor-N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-lyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)benzamid, (4R)-N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-1,3-thiazolidin-4-carbonsäureamid-ditrifluoracetat, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)benzamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)nicotinsäureamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)pyridin-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)isonicotinsäureamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclohexancarbonsäureamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-hydroxybuttersäureamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-5-methylthiophen-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclobutancarbonsäureamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)propionsäureamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)pentansäureamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)pent-4-ensäureamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)cyclopentancarbonsäureamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-3-methylbuttersäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)-1-pyrrolidinyl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)-2,2,2-trifluoressigsäurehydrochlorid, 4-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenylcarbamoyl)-3-methylbuttersäure, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}phenyl)bernsteinsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)furan-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)cyclopentancarbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-5-methylthiophen-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-3-chlorthiophen-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-[1,2,3]-thiadiazol-4-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-3-methylfuran-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)cyclopent-1-encarbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-2-methylfuran-3-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-3-methylthiophen-2-carbonsäureainid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-5-nitro-1H-pyrazol-3-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)thiophen-3-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)cyclobutancarbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)furan-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-3-chlorthiophen-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-3-methylfuran-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)cyclopent-1-encarbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-2-methylfuran-3-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-3-methylthiophen-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)-5-chlorthiophen-2-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenox:y)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)thiophen-3-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylgihenyl)-2,5-dimethylfuran-3-carbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylXahenyl)cyclobutancarbonsäureamid, N-(2-{3-[3-(4-Fluorpheno}(y)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxypropoxy}-4-methylphenyl)furan-3-carbonsäureamid, N-{2-[(3-{3-[(4-Fluorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-mesthylphenyl}-1H-pyrrol-2-carbonsäureamid, N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-methylphenyl}-3-thiophencarbonsäureamid, N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]phenyl}-2-thiophencarbonsäureamid, Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-{2-[(3-{3-[(4-Fluorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-methylphenyl}-2-thiophencarbonsäureamid, N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]phenyl}-2-furancarbonsäureamid, N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]phenyl}-1-pyrrol-2-carbonsäureamid, N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-methylphenyl}-1H-pyrrol-3-carbonsäureamid, N-{2-[(3-{3-[(4-Fluorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxypropyl)oxy]-4-methylphenyl}-2-furancarbonsäureamid, N-{2-[(3-{3-[(4-Chlorphenyl)oxy]-1-pyrrolidinyl}-2-hydroxy-2-methylpropyl)oxy]phenyl}cyclopentancarbonsäureamid, Verbindung mit Trifluoressigsäure, N-(2-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}phenyl}benzamid, N-(2-{3-[3-(4-Cyanophenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}phenyl}benzamid, N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}phenyl}benzamid, N-(2-{3-[3-(4-Chlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}phenyl}benzamid und N-(2-{3-[4-(3,4-Dichlorphenylamino)piperidin-1-yl]-2-hydroxy-2-methylpropoxy}phenyl}benzamid.
  9. Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel (I), bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00640001
    oder ein Salz davon, wobei m, n, t, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R16, Q, Z1 und Z2 wie in Formel (I ) definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R15-CO2H (III)oder einem chemischen Äquivalent davon, wobei R15 wie in Formel (I) definiert ist, umsetzt; und anschließend gegebenenfalls ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) bildet.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger.
  11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 10, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger mischt.
  12. Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung in der Therapie.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Therapie.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von menschlichen Erkrankungen oder Leiden, bei denen die Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität von Nutzen ist.
  15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis.
  16. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von chronischobstruktiver Atemwegserkrankung.
  17. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
  18. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von multipler Sklerose.
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