DE60004455T2

DE60004455T2 - Schnelllösliche Tablette, Brotizolam enthaltend

Info

Publication number: DE60004455T2
Application number: DE60004455T
Authority: DE
Inventors: Koichi Takarazuka Wada; Seisuke Ikeda Kurosaki; Toshimitsu Ikeda Ohki
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 2000-10-18
Publication date: 2004-06-24
Anticipated expiration: 2020-10-19
Also published as: JP2001122785A; EP1093810B1; ATE246918T1; DK1093810T3; ES2200772T3; DE60004455D1; EP1093810A1; PT1093810E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige, leicht einzunehmende Tablette mit einem Gehalt an Brotizolam, die in geringen Mengen von Wasser, beispielsweise im Speichel des Mundes, rasch zerfällt.
Hintergrund der Erfindung
Brotizolam ist ein Diazepin mit sedativer und hypnotischer Wirkung. Die Substanz selbst und ein erstes Verfahren zu ihrer Herstellung ist im Deutschen Patent DE-2410030 beschrieben. Brotizolam wird ganz überwiegend als Sedativum verwendet. Eine Hauptgruppe von Anwendern sind ältere Personen. Brotizolam ist auf dem Markt als Tablette erhältlich, die oral einzunehmen ist. Die Tablette ist so beschaffen, dass sie vom Patienten geschluckt oder zusammen mit Wasser gekaut werden muß. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass die Akzeptanz für die Tablette bei älteren Personen abnimmt, je häufiger die Tablette eingenommen werden muss, insbesondere in der Nacht und/oder zusammen mit Wasser. Unter anderem ist dies darauf zurückzuführen, dass ältere Personen nicht gerne viel trinken, insbesondere abends vor dem Zubettgehen. Daher ziehen sie es vor, Tabletten abends ohne Wasser einzunehmen.
Ein weiteres Anwendungsgebiet für Brotizolam ist die Verwendung als Sedativum vor chirurgischen Eingriffen. Der Vorteil bei der Verwendung von Brotizolam in derartigen Fällen ist offensichtlich. Jedoch ist die Zulässigkeit einer Gabe von Brotizolam aufgrund der Tatsache, dass es zusammen mit Wasser eingenommen werden muß, vor Operationen eingeschränkt.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige Zubereitung von Brotizolam, um die vorerwähnten Nachteile der gegenwärtigen Brotizolam-Tablette zu überwinden. Die Erfindung betrifft eine Brotizolam-Tablette, die zusammen mit Speichel in der Mundhöhle gut zerfällt und somit ohne Verwendung von Wasser geschluckt werden kann.
Aus dem Stand der Technik sind zwar Tabletten mit guten Zerfallseigenschaften bekannt, diese Tabletten haben aber mehrere Nachteile. Normalerweise sind derartige Tabletten sehr porös und somit nicht sehr hart. Infolgedessen können sie nicht in zwei oder mehr Teile zerbrochen werden, was sie für Verabreichungsschemata, bei denen nur eine Tablettenhälfte einzunehmen ist, ungeeignet macht. Ferner sind diese porösen Tabletten gegenüber Feuchtigkeit tendenziell sehr empfindlich. Infolgedessen können sie nach Öffnung der Blisterpackung nicht einige Tage gelagert werden.
Ein weiteres nachteiliges Merkmal dieser Tabletten betrifft ihr Herstellungsverfahren. Normalerweise werden sie hergestellt, indem man eine feuchte Masse mit geringem Druck verpresst, wonach sich ein Trocknungsvorgang, beispielsweise eine Gefriertrocknung, anschließt, was nicht nur aufwändig, sondern auch teuer ist.
Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Tablette, die Brotizolam als Wirkstoff enthält, zu schaffen, die in geringen Mengen einer pharmakologisch verträglichen wässrigen Flüssigkeit, wie Speichel in der Mundhöhle, leicht zerfällt, während sie eine für den Transport und die gewerbliche Verwertung ausreichende Stabilität besitzt und die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile überwindet.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Brotizolam als Wirkstoff enthaltende Tablette zu schalten, die im Speichel der Mundhöhle leicht zerfällt, während sie eine ausreichende Härte besitzt, dass sie in zwei stabile Stücke zerbrochen werden kann.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Brotizolam als Wirkstoff enthaltene Tablette zu schaffen, die im Speichel in der Mundhöhle leicht zerfällt und nach Öffnen der Blisterpackung mehrere Tage beständig gegenüber Feuchtigkeit ist, ohne dass sie Feuchtigkeit aufnimmt oder auseinanderbricht.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Brotizolam als Wirkstoff enthaltende Tablette zu schaffen, die im Speichel in der Mundhöhle leicht zu einer wohlschmeckenden Lösung oder Suspension und vorzugsweise zu einer Suspension zerfällt. Durch den guten Geschmack der Tablette wird nicht nur die Akzeptanz verbessert, sondern auch die Gefahr auf ein Minimum beschränkt, dass die Tablette einer Person in missbräuchlicher Absicht gegeben werden kann.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Tablette, bestehend aus

– Brotizolam als Wirkstoff,
– Lactose, kristalliner Cellulose, Getreide-, Mais- oder Kartoffelstärke als Füllstoff und/oder Zerfallsmittel,
– Magnesiumstearat, gegebenenfalls in Kombination mit leichter wasserfreier Kieselsäure als Gleitmittel und
– einem Süßungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Aspartam und Monoammoniumglycyrrhizinat und
– gegebenenfalls Säuerungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe Mononatriumfumarat und/oder Citronensäure und/oder Geschmacksverstärkern 1-Menthol und/oder Mannit,

Die Tablette ist so beschaffen, dass sie bereits in einem Zeitraum bis zu 60 Sekunden, vorzugsweise bis zu 30 Sekunden und insbesondere bis zu 15 Sekunden zerfällt. Der Zerfallsvorgang findet bereits in einem Volumen dieser Flüssigkeit bis zu 2 ml, vorzugsweise von 0,5 bis 2 ml und insbesondere bereits in einem Volumen von 1 ml statt.
Um die vorerwähnten Vorteile der Tablette zu erreichen, nämlich einerseits einen raschen Zerfall und andererseits eine Härte, die ein Zerbrechen in zwei Stücke, den Transport und die Vermarktung andererseits ermöglicht, muss die Tablette eine bestimmte Härte aufweisen. Es wurde gezeigt, dass eine Härte von 50 N bis 100 N sich gut für die vorerwähnten Zwecke eignet. Bevorzugt werden Tabletten mit einer Härte von 60 N bis 90 N und insbesondere mit einer Härte von 65 N bis 85 N.
Die Tablette weist ein Gesamtgewicht von 30 bis 800 mg und einen Durchmesser von 4 bis 15 mm auf. Bevorzugt werden Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 40 bis 400 mg und einem Durchmesser von 5 bis 10 mm und vorzugsweise von 8 mm. Ferner werden Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 50 bis 100 mg und einem Durchmesser von 5 bis 7 mm und insbesondere von 6 mm bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt werden Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 150 mg oder 170 mg und einem Durchmesser von 8 mm und Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 80 mg oder 85 mg und einem Durchmesser von 6 mm.
Die Tablette enthält einen oder mehrere Füllstoffe und/oder Zerfallsmittel. Diese Mittel eignen sich zur Herstellung von Tabletten einer bestimmten Größe und zur Unterstützung der Zerfallsstufe. Diese Mittel sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die Füllstoffe und/oder Zerfallsmittel werden aus der Gruppe Lactose, mikrokristalline Cellulose und Stärke, vorzugsweise Getreide-, Mais- oder Kartoffelstärke, ausgewählt.
Die Tablette enthält ferner einen oder mehrere Gleitmittel. Die Gleitmittel sind aus dem Stand der Technik bekannt. Zu diesen gehören Gleitmittel, die aus der Gruppe leichte wasserfreie Kieselsäure und/oder Magnesiumstearat ausgewählt sind. Das Gleitmittel kann auch eine feuchtigkeitsbindende Wirkung besitzen.
Zur Verbesserung des Geschmacks der Tablette umfasst diese ein oder mehrere Süßungsmittel. Diese Süßungsmittel werden aus der Gruppe Aspartam und Monoammoniumglycyrrhizinat ausgewählt. Zusätzlich zum Süßungsmittel kann die Tablette gegebenenfalls ein oder mehrere Säuerungsmittel enthalten. Diese können aus der Gruppe Mononatriumfumarat und Citronensäure ausgewählt werden.
Zusätzlich zum Süßungsmittel und Säuerungsmittel kann die Tablette gegebenenfalls einen oder mehrere Aromastoffe enthalten. Die Aromastoffe vermitteln auch den Eindruck einer Kühlwirkung. Die Aromastoffe oder Kühlmittel werden aus der Gruppe 1-Menthol und/oder Mannit ausgewählt.
Die Tablette wird unter Anwendung eines direkten Tablettierungsverfahrens hergestellt, was bedeutet, dass sämtliche Bestandteile ohne jegliches Granulierverfahren verpresst werden. Die Tablette wird bei einem Druck von 5900 bis 15700 N und vorzugsweise von 7800 bis 14000 N verpresst. Eine Tablette mit einem Gesamtgewicht von 170 mg und einem Durchmesser von 8 mm, die bei einem Druck von 9800 bis 12000 N hergestellt worden ist, weist eine Härte von etwa 80 N auf.
Die Tablette mit den vorerwähnten Merkmalen, die nach dem vorerwähnten Verfahren hergestellt worden ist, kann als Sedativum oder bei beliebigen anderen Indikationen, bei denen Brotizolam möglicherweise wertvoll ist, verwendet werden.

Die Tablette kann auch zur raschen Herstellung einer Lösung oder Suspension von Brotizolam in einer wässrigen Flüssigkeit verwendet werden, wobei die Auflösung innerhalb von 60 Sekunden, vorzugsweise in einem Zeitraum bis zu 30 Sekunden und ganz besonders bis zu 15 Sekunden erfolgt. Beispiele Beispiel 1

Brotizolam	0,250 mg
Lactose	86,820 mg
kristalline Cellulose	30,000 mg
Getreidestärke	30,000 mg
Aspartam	0,225 mg

Mononatriumfumarat	0,750 mg
leichte, wasserfreie Kieselsäure	1,500 mg
1-Menthol	0,007 mg
Magnesiumstearat	0,450 mg
gesamt	150 mg

Beispiel 2

Brotizolam	0,250 mg
Lactose	88,320 mg
kristalline Cellulose	30,000 mg
Getreidestärke	30,000 mg
Aspartam	0,225 mg
Mononatriumfumarat	0,750 mg
1-Menthol	0,007 mg
Magnesiumstearat	0,450 mg
gesamt	150 mg

Beispiel 3

Brotizolam	0,250 mg
Lactose	89,070 mg
kristalline Cellulose	30,000 mg
Getreidestärke	30,000 mg
Aspartam	0,225 mg
1-Menthol	0,007 mg
Magnesiumstearat	0,450 mg
gesamt	150 mg

Beispiel 4

Brotizolam	0,250 mg
Lactose	99,330 mg
mikrokristalline Cellulose	34,032 mg

Getreidestärke	34,000 mg
Aspartam	0,260 mg
Mononatriumfumarat	0,850 mg
leichte, wasserfreie Kieselsäure	0,570 mg
1-Menthol	0,008 mg
Magnesiumstearat	0,700 mg
gesamt	170 mg

Beispiel 5

Brotizolam	0,250 mg
Lactose	100,180 mg
mikrokristalline Cellulose	34,032 mg
Getreidestärke	34,000 mg
Aspartam	0,260 mg
leichte, wasserfreie Kieselsäure	0,570 mg
1-Menthol	0,008 mg
Magnesiumstearat	0,700 mg
gesamt	170 mg

Beispiel 6

Brotizolam	0,25 mg
Lactose	99,338 mg
mikrokristalline Cellulose	34,032 mg
Getreidestärke	34 mg
Aspartam	0,26 mg
Mononatriumfumarat	0,85 mg
leichte, wasserfreie Kieselsäure	0,57 mg
Magnesiumstearat	0,7 mg
gesamt	170 mg

Beispiel 7

Brotizolam	0,250 mg
Lactose	99,330 mg
mikrokristalline Cellulose	34,032 mg
Getreidestärke	34,000 mg
Monoammoniumglycyrrhizinat	0,260 mg
Mononatriumfumarat	0,850 mg
leichte, wasserfreie Kieselsäure	0,570
1-Menthol	0,008 mg
Magnesiumstearat	0,700 mg
gesamt	170 mg

Beispiel 8

Brotizolam	0,250 mg
Lactose	99,330 mg
mikrokristalline Cellulose	34,032 mg
Getreidestärke	34,000 mg
Aspartam	0,260 mg
Citronensäure	0,850 mg
leichte, wasserfreie Kieselsäure	0,570 mg
1-Menthol	0,008 mg
Magnesiumstearat	0,700 mg
gesamt	170 mg

Beispiel 9

Brotizolam	0,250 mg
Lactose	89,410 mg
mikrokristalline Cellulose	34,032 mg
Getreidestärke	34,00 mg
Aspartam	0,260 mg
Mononatriumfumarat	0,850 mg
leichte, wasserfreie Kieselsäure	0,570 mg
Mannit	10,000 mg
Magnesiumstearat	0,700 mg
gesamt	170 mg

Claims

Tablette bestehend aus Brotizolam als Wirkstoff Lactose, kristalliner Cellulose, Getreide-, Mais- oder Kartoffelstärke als Füllstoff und/oder Zerfallsmittel, Magnesiumstearat, gegebenenfalls in Kombination mit leichter wasserfreier Kieselsäure als Gleitmittel und einem Süßungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Aspartam und Monoammoniumglycyrrhizinat und gegebenenfalls Säuerungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe Mononatriumfumarat und/oder Citronensäure und/oder Geschmacksverstärkern I-Menthol und/oder Mannit, wobei die Tablette ein Gesamtgewicht zwischen 30 und 800 mg, einen Durchmesser von 4 bis 15 mm und eine Härte von 50 N bis 100 N, um einen Zerfall in bis zu 2 ml Wasser oder Speichel innerhalb von maximal 60 Sekunden zu ermöglichen, aufweist und die Tablette herstellbar ist durch direktes Pressen der Bestandteile bei einem Druck von 5900 N bis 15700 N ohne Anwendung eines Granulationsverfahrens.
Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Härte von 60 N bis 90 N aufweist.
Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Härte von 65 N bis 85 N aufweist.
Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Stärke Getreidestärke ist.
Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette leichte wasserfreie Kieselsäure umfasst.
Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette Aspartam umfasst.
Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette Citronensäure umfasst.
Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Gesamtgewicht von 130 mg bis 180 mg und einen Durchmesser von 5 mm bis 10 mm, vorzugsweise 8 mm, aufweist.
Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Gesamtgewicht von 150 mg oder 170 mg und einen Durchmesser von 8 mm aufweist.
Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Gesamtgewicht von 50 mg bis 100 mg und einen Durchmesser von 5 mm bis 7 mm, vorzugsweise 6 mm, aufweist.
Verfahren zur Herstellung einer Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 durch direktes Pressen der Bestandteile bei einem Druck von 5900 N bis 15700 N ohne Anwendung eines Granulationsverfahrens.
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Druck 7800 N bis 14000 N beträgt.
Verwendung einer Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines sedativen Arzneimittels.
Verwendung einer Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 zur Auflösung oder Suspension in bis zu 2 ml, vorzugsweise 1 ml, Wasser oder Speichel innerhalb von bis zu 60 Sekunden, vorzugsweise innerhalb von bis zu 30 Sekunden.