DE4445968A1

DE4445968A1 - Use of new and known sulphonyl guanazine cpds.

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Publication number: DE4445968A1
Application number: DE19944445968
Authority: DE
Inventors: Alexander Dr Straub; Delf Dr Schmidt; Christa Dr Fest; Rolf Dr Kirsten; Joachim Dr Kluth; Klaus-Helmut Dr Mueller; Hans-Jochem Dr Riebel; Ernst-Rudolf Dr Gesing
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1994-12-22
Publication date: 1996-06-27

Abstract

The use of sulphonyl guanazine cpds. of formula (I), and their salts and tautomers, is claimed for the prepn. of pharmaceuticals for treating metabolic disorders. A, D = H, 1-3C alkyl or 1-3C alkoxy; R1, R2 = 6-10C aryl, benzyl or Het (all opt. ring-substd. by upto 5 of halo, OCF3, CF3, OCHF2, phenyl, 1-7C alkoxy, 1-7C alkylthio, 1-7C alkoxycarbonyl, OH, COOH, 1-8C alkyl (opt. substd. by carboxy or 1-5C alkoxycarbonyl), opt. halo-substd. benzoyl, CONR4R5, NR6R7, SO2R8 or SO2NR9R10) or 1-15C alkyl; R3 = H or SO2R11; R4-R7 = H, 1-4C acyl, phenyl, or 1-5C alkyl (opt. substd. by phenyl (opt. substd. by CF3 or halo)); R8, R11 = 1-6C alkyl, benzyl or 6-10C aryl (opt. substd. by up to 5 of OH, phenyl, halo or 1-3C alkyl); R9, R10 = 1-6C alkyl or 1-6C alkoxy; and Het = 5 or 6 membered heterocycle contg. N, O and/or S, opt. benzo-fused. Over 70 cpds. (I) are new. They have formula (I) with the following substits. (1) A, D = Me; R3 = H; R1 = a gp. of formula (g); and R2 = (2-bromophenyl)methyl; (2) A, D = Me; R3 = H; R1 = a gp. of formula (h); and R2 = 2-bromophenyl or 2-chlorophenyl; (3) A, D = Me; R3 = H; R1 = a gp. of formula (a); R2 = pentafluoro phenyl, 2-substd. phenyl (where the substits. are Br or OCF3), 3-chlorophenyl, naphth-2-yl, 4-substd.-phenyl (where the substits. are Me, Br, t-Bu, Cl, phenyl or I), n-propyl, (CH2)11CH3, 2,4,5-trichlorophenyl, 4-chlorobenzyl, 7-quinolinyl, 2,3-dimethylphenyl, 4-chloro-2-trifluoromethyl-phenyl, 3,4-dimethylphenyl, or a gp. of formula (a1)-(a4); (4) A, D = OMe, R3 = H, R1 = a gp. of formula (b); and R2 = 2-substd. phenyl (where the substits. are OMe, Cl, F, Br, CF3 or SO2NMe2; (5) A, D = OMe, R1 = (a); R3 = H; R2 = 2,6-dichlorophenyl; (6) A, D = OMe; and R1 = (c1), R2 = 4-trifluoromethoxy phenyl and R3 = H; or R1 = (c2), R2 = trifluoromethoxy phenyl and R3 = (c3). (7) A = D = Me or OMe, R1 = a gp. of formula (d); R3 = H; R2 = (a); (8) A, D = Me, R1 = (b), R3 = H; R2 = 4-methyl phenyl, 2-substd. phenyl (where the substits. are OCF3, CF3, F or SO2NMe2 or 2-(methoxycarbonyl)benzyl; (9) A, D = Me, R1 = 2-fluorophenyl, R3 = H and R2 = (a5) or 2-carboxyphenyl; (10) A = OMe; D = Me, R1 = a gp. of formula (f); R2 = 4-methylphenyl and R3 = 4-methylphenylsulphonyl; (11) A, D = Me; R1 = (f), R3 = H; and R2 = 2-substd. phenyl (where the substits. are OCHF2, CF3 or OCH3); (12) A, D = OMe; R1 = gp. of formula (k), R3 = H; R2 = 2-chloro, 2-trifluoromethoxyphenyl or 2- or 3-difluoromethoxy phenyl; (13) A, D = Me; R1 = (a); and R3 = SO2R2, where R2 = n-Pr, 4-biphenyl, 4-chlorobenzyl, 4-iodophenyl, 3- or 4-chlorophenyl, 2,3-dimethylphenyl, (a2), 2- or 4-bromophenyl, pentafluorophenyl, 1- or 2-naphthyl or 4-t-butyl-phenyl; (14) A, D, R3 = H; R1 = (a), R2 = 2-bromophenyl; (15) A = Me; D = OMe; R1 = a gp. (l); R2 = 2-chlorophenyl and R3 = H; (16) A = Me; D = R3 = H; R1 = (a); and R2 = 4-methylphenyl; (17) A = D + Me; R1 = a gp. (m); R2 = 4-methylphenyl and R3 = H.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Sulfonylguanazinen, neue Wirkstoffe, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere ihre Verwendung als Phosphorylase-Aktivatoren.The present invention relates to the use of sulfonylguanazines, new Active substances, a process for their preparation, in particular their use as Phosphorylase activators.

Aus den Publikationen EP 302 378 A2; EP 414 067 A2; EP 431 270; EP 121 082, EP 529 292 A2; EP 499 096; EP 507 172 und EP 530 616 A1 sind Sulfonyl amino-substituierte Arylsulfonyl-amino- und Aralkylsulfonyl-amino-guanidinoazine und Pyrazolylsulfonylguanidinopyrimidine als Herbizide bekannt.From the publications EP 302 378 A2; EP 414 067 A2; EP 431 270; EP 121 082, EP 529 292 A2; EP 499 096; EP 507 172 and EP 530 616 A1 are sulfonyl amino substituted arylsulfonylamino and aralkylsulfonylamino guanidinoazines and pyrazolylsulfonylguanidinopyrimidines known as herbicides.

Als Glycogenphosphorylase-Aktivator sind bisher nur der natürliche allosterische Modulator Adenosinmonophosphat (AMP) [vgl. Science 1991, 254 , 1367] und davon abgeleitete Nucleoside bekannt.As a glycogen phosphorylase activator, only the natural allosteric are so far Modulator adenosine monophosphate (AMP) [cf. Science 1991, 254, 1367] and derived nucleosides known.

Es wurde nun gefunden, daß Sulfonylguanazine der allgemeinen Formel (I)It has now been found that sulfonylguanazines of the general formula (I)

in welcher
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen stehen oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O stehen, an den gegebenenfalls ein Phenylring ankondensiert ist, und wobei alle Ringsysteme, im Fall der Heterocyclen auch über die Stickstoffunktion, gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Phenyl, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder durch gegebenenfalls halogensubstituiertes Benzoyl oder durch eine Gruppe der Formel -CO-NR⁴R⁵, -NR⁶R⁷, -SO₂-R⁸ oder -SO₂-NR⁹R¹⁰ substituiert sind,
worin
R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Trifluormethyl oder Halogen substituiert sein kann,
R⁸ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls ihrerseits bis zu 5- fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
⁹und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
R³ für Wasserstoff oder für den Rest der Formel -SO₂-R¹¹ steht,
worin
R¹¹ die oben angegebene Bedeutung von R⁸ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
und deren Salze und Tautomere,
überraschenderweise eine neuartige glycogenphosphorylaseaktivierende Wirkung besitzen und somit geeignet sind zur Verwendung bei der Behandlung von Stoffwechselerkrankungen und als Modulatoren des Blutglucosespiegels.in which
A and D are the same or different and represent hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms,
R¹ and R² are the same or different and stand for straight-chain or branched alkyl having up to 15 carbon atoms or for aryl with 6 to 10 carbon atoms, benzyl or for a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O are, to which a phenyl ring is optionally fused, and all ring systems, in the case of heterocycles also via the nitrogen function, optionally up to 5 times identically or differently by halogen, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy, phenyl straight-chain or branched alkoxy, alkylthio or alkoxycarbonyl each having up to 7 carbon atoms, hydroxy, carboxy, or substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which in turn may be substituted by carboxy or by straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 5 carbon atoms can, or by optionally halogen-substituted benzo yl or are substituted by a group of the formula -CO-NR⁴R⁵, -NR⁶R⁷, -SO₂-R⁸ or -SO₂-NR⁹R¹⁰,
wherein
R⁴, R⁵, R⁶ and R⁷ are the same or different and are hydrogen straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, which in turn is substituted by trifluoromethyl or halogen can be,
R⁸ means straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, benzyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms, which in turn may be substituted up to 5 times identically or differently by hydroxyl, phenyl, halogen or by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms are,
⁹and R¹⁰ are identical or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms or phenyl,
R³ represents hydrogen or the rest of the formula -SO₂-R¹¹,
wherein
R¹¹ has the meaning of R⁸ given above and is the same or different with this,
and their salts and tautomers,
Surprisingly, have a novel glycogen phosphorylase activating effect and are therefore suitable for use in the treatment of metabolic diseases and as modulators of the blood glucose level.

Bevorzugt aktivieren sie die Glycogenphosphorylase b (EC 2.4.1.1).They prefer to activate glycogen phosphorylase b (EC 2.4.1.1).

Die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen tautomeren Formen existieren. Als bevorzugte tautomere Reste seien die Polyenden Strukturtypen der Formel (X), (Y) und (Z) genannt:The compounds of general formula (I) according to the invention can in different tautomeric forms exist. As preferred tautomeric residues let us mention the polyends structure types of formula (X), (Y) and (Z):

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbin dungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbon säuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlor wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methan sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalin disulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.In the context of the present invention, physiologically acceptable salts prefers. Physiologically acceptable salts of the verb according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carbon acids or sulfonic acids. Z are particularly preferred. B. Salt with chlorine hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methane sulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, Fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe be sitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds of the invention, which be a free carboxyl group to sit. Z are particularly preferred. B. sodium, potassium, or magnesium Calcium salts, as well as ammonium salts, which are derived from ammonia, or organic amines such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenediamine.

Heterocyclus steht im allgemeinen für einen 5- bis 6-gliedrigen, substituierten oder unsubstituierten, aromatischen Ring mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O an den gegebenenfalls ein Phenylring ankondensiert sein kann. Bevorzugt sind 1,2,4-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Benzimidazolyl, 2,1,3- Benzothiadiazolyl, Benzthiazolyl, Pyridimidyl, Chinolyl, Benzoxazolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyrryl, Thienyl oder Furyl.Heterocycle generally represents a 5- to 6-membered, substituted or unsubstituted, aromatic ring with up to 3 heteroatoms from the S series, N and / or O to which a phenyl ring can optionally be fused. Preferred are 1,2,4-triazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, benzimidazolyl, 2,1,3- Benzothiadiazolyl, benzthiazolyl, pyridimidyl, quinolyl, benzoxazolyl, pyrazinyl, Pyrazolyl, pyrryl, thienyl or furyl.

Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy stehen,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen stehen oder für Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Chinolyl, Thienyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3- Triazolyl, Pyrryl oder Pyrazolyl stehen, die im Fall der Heterocyclen auch über die Stickstoffunktion, gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Phenyl, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder durch gegebenenfalls halogensubstituiertes Benzoyl oder durch eine Gruppe der Formel -CO-NR⁴R⁵, -NR⁶R⁷, -SO₂-R⁸ oder -SO₂-NR⁹R¹⁰ substituiert sind,
worin
R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiert sein kann,
R⁸ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen, Benzyl, Phenyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebe nenfalls ihrerseits bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R⁹und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
R³ für Wasserstoff oder für den Rest der Formel -SO₂-R¹¹ steht,
worin
R¹¹ die oben angegebene Bedeutung von R⁸ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
und deren Salze und Tautomere,
bei der Behandlung von Stoffwechselerkrankungen und als Modulatoren des Blutglucosespiegels verwendet.Compounds of the general formula (I) are preferred
in which
A and D are the same or different and represent hydrogen, methyl or methoxy,
R¹ and R² are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 14 carbon atoms or phenyl, naphthyl, benzyl, quinolyl, thienyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, pyrryl or pyrazolyl stand, which in the case of heterocycles also via the nitrogen function, optionally up to 5 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy, phenyl, by straight-chain or branched alkoxy, alkylthio or alkoxycarbonyl, each with up to to 5 carbon atoms, hydroxy, carboxy, or substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which in turn can be substituted by carboxy or by straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 4 carbon atoms, or by optionally halogen-substituted benzoyl or by a group of the formula -CO-NR⁴R⁵, -NR⁶R⁷, -SO₂-R⁸ or -SO₂-NR⁹R¹⁰ are substituted,
wherein
R⁴, R⁵, R⁶ and R⁷ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, which in turn is substituted by trifluoromethyl, fluorine , Chlorine, bromine or iodine can be substituted,
R⁸ means straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, benzyl, phenyl or naphthyl, which in turn may be the same or different up to 5 times by hydroxy, phenyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine or by straight-chain or branched alkyl up to 3 carbon atoms are substituted,
R⁹ and R¹⁰ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms or phenyl,
R³ represents hydrogen or the rest of the formula -SO₂-R¹¹,
wherein
R¹¹ has the meaning of R⁸ given above and is the same or different with this,
and their salts and tautomers,
used in the treatment of metabolic disorders and as modulators of blood glucose levels.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy stehen,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 13 Kohlenstoffatomen stehen oder für Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Chinolyl, Thienyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3- Triazolyl, Pyrryl oder Pyrazolyl stehen, die im Fall der Heterocyclen auch über die Stickstoffunktion, gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethoxy, Trifluor methyl, Difluormethoxy, Phenyl, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen, Hydroxy, Carboxy, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder durch gegebenenfalls chlorsubstituiertes Benzoyl oder durch eine Gruppe der Formel -CO-NR⁴R⁵, -NR⁶R⁷, -SO₂-R⁸ oder -SO₂-NR⁹R¹⁰ substituiert sind,
worin
R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiert sein kann,
R⁸ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen, Benzyl, Phenyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls ihrerseits bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R⁹und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
R³ für Wasserstoff oder für den Rest der Formel -SO₂-R¹¹ steht,
worin
R¹¹ die oben angegebene Bedeutung von R⁸ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
und deren Salze und Tautomere,
bei der Behandlung von Stoffwechselerkrankungen und als Modulatoren des Blutglucosespiegels verwendet.Compounds of the general formula (I) are particularly preferred
in which
A and D are the same or different and represent hydrogen, methyl or methoxy,
R¹ and R² are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 13 carbon atoms or phenyl, benzyl, naphthyl, quinolyl, thienyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, pyrryl or pyrazolyl stand, which in the case of heterocycles also via the nitrogen function, optionally up to 5 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy, phenyl, by straight-chain or branched alkoxy, alkylthio or alkoxycarbonyl with each up to 4 carbon atoms, hydroxy, carboxy, or substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which in turn can be substituted by carboxy or by straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 3 carbon atoms, or by optionally chlorine-substituted benzoyl or by a group of the formula -CO-NR⁴R⁵, -NR⁶R⁷, -SO₂-R⁸ or -SO₂-NR⁹R¹⁰ are substituted,
wherein
R⁴, R⁵, R⁶ and R⁷ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched acyl having up to 3 carbon atoms, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, which in turn is substituted by trifluoromethyl, fluorine , Chlorine, bromine or iodine can be substituted,
R⁸ straight-chain or branched alkyl with up to 3 carbon atoms, benzyl, phenyl or naphthyl, which in turn may be up to 5 times the same or different by hydroxy, phenyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine or by straight-chain or branched alkyl with up are substituted to 3 carbon atoms,
R⁹ and R¹⁰ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms or phenyl,
R³ represents hydrogen or the rest of the formula -SO₂-R¹¹,
wherein
R¹¹ has the meaning of R⁸ given above and is the same or different with this,
and their salts and tautomers,
used in the treatment of metabolic disorders and as modulators of blood glucose levels.

Die Verbindungen sind insbesondere geeignet zur Behandlung von Erkrankungen des Kohlenhydratstoffwechsels und von Glycogenspeicherkrankheiten, wie beispielsweise Erbdefekten, die die Phosphorylase oder eines ihrer regulierenden Enzyme ((Phosphatase/Kinase) betreffen und zur Beschleunigung des Glykogenabbaus. Außerdem sind sie Modulatoren des Blutglucosespiegels und somit geeignet zur Behandlung des hypoglykämischen Schocks und zur Leistungs- und Ausdauersteigerung.The compounds are particularly suitable for the treatment of diseases of carbohydrate metabolism and glycogen storage diseases, such as for example, hereditary defects that regulate the phosphorylase or one of its Enzymes ((phosphatase / kinase) affect and to accelerate the Glycogen breakdown. They are also modulators of blood glucose levels and therefore suitable for the treatment of hypoglycemic shock and for performance and endurance increase.

Die Erfindung betrifft außerdem neue Stoffe der allgemeinen Formel (I)The invention also relates to new substances of the general formula (I)

in welcherin which

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia) und deren Tautomere können beispielsweise hergestellt werden, indem man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)The compounds of the general formulas (I) and (Ia) and their tautomers can be prepared, for example, by
[A] compounds of the general formula (II)

in welcher
E und L den oben angegebenen Bedeutungsumfang von A und D umfassen,
R¹² und R¹³ den jeweiligen oben angegebenen Bedeutungsumfang von R¹ und R³ umfassen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)in which
E and L include the scope of A and D given above,
R 12 and R 13 include the respective scope of R 1 and R 3 given above,
with compounds of the general formula (III)

T-SO₂-R¹⁴ (III)T-SO₂-R¹⁴ (III)

in welcher
R¹⁴ den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R² umfaßt
und
T für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Hilfsmittels umsetzt.in which
R¹⁴ includes the scope of R² given above
and
T represents halogen, preferably chlorine,
in inert solvents, optionally in the presence of an auxiliary.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:The method according to the invention can be exemplified by the following formula are explained:

Als Lösemittel für das Verfahren eignen sich im allgemeinen Wasser und/oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdöl fraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essig ester, Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethyl phosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es mög lich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dichlor methan.Water and / or are generally suitable as solvents for the process Ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or Hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, Carbon tetrachloride, dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene, or vinegar ester, triethylamine, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethyl phosphoric acid triamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible Lich to use mixtures of the solvents mentioned. Dichlor is preferred methane.

Als Hilfsmittel eignen sich im allgemeinen anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl(C₁-C₆)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0] undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich, als Basen Alkalimetalle wie Natrium oder deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Pyridin und Kalium-tert.butylat.Inorganic or organic bases are generally suitable as auxiliaries. These preferably include alkali hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, Alkali carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, Alkaline earth carbonates such as calcium carbonate, or alkali or alkaline earth alcoholates such as Sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butylate, or organic amines (trialkyl (C₁-C₆) amines) such as triethylamine, or Heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), pyridine, diaminopyridine, methylpiperidine or morpholine. It is also possible as bases such as alkali metals such as sodium or their hydrides Use sodium hydride. Sodium hydride, potassium carbonate, Triethylamine, pyridine and potassium tert-butoxide.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -100°C bis +100°C, bevorzugt von -80°C bis +50°C, durchgeführt.The process according to the invention is generally carried out in one Temperature range from -100 ° C to + 100 ° C, preferably from -80 ° C to + 50 ° C, carried out.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchge führt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).The process according to the invention is generally carried out at normal pressure leads. However, it is also possible to use the process under positive pressure or under negative pressure to be carried out (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).

Im allgemeinen setzt man das Hilfsmittel in einer Menge von 0,05 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 2 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (II), ein.In general, the auxiliary is used in an amount of 0.05 mol to 10 mol, preferably from 1 mol to 2 mol, based on 1 mol of the compound of Formula (II).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) sind größtenteils bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. EP 529 292 A2].The compounds of the general formulas (II) and (III) are largely known or can be produced by customary methods [cf. EP 529 292 A2].

Phosphorylase activation test

Substanzen:
EDTA und Rinderserumalbumin von Fa. Serva, Heidelberg, K₂HPO₄ und MgCl₂ von Fa. Merck, Darmstadt. Glykogen (aus Leber, AMP-frei), Phosphorylase b (aus Kaninchenmuskel), NADP-DiNatriumsalz, Glucose-1,6-Diphosphat, m Glucose-6- Phosphat Dehydrogenase sowie Phosphoglucomutase von Fa. Boehringer, Mannheim.Substances:
EDTA and bovine serum albumin from Serva, Heidelberg, K₂HPO₄ and MgCl₂ from Merck, Darmstadt. Glycogen (from liver, AMP-free), phosphorylase b (from rabbit muscle), NADP-disodium salt, glucose-1,6-diphosphate, m glucose-6-phosphate dehydrogenase and phosphoglucomutase from Boehringer, Mannheim.

Meßprinzipien:
Phophorylase b wird mit den erfindungsgemäßen Verbindungen vorinkubiert. Anschließend wird mit Glykogen inkubiert. Das durch die aktivierte Phosphorylase b aus dem Glykogen freigesetzte Glucose 1 Phosphat wird in einer Folgereaktion über Glucose 6 Phosphat mit Glucose 6 Phosphat Dehydrogenase oxidiert und das dabei entstehende NADPH photometrisch erfaßt.Measuring principles:
Phophorylase b is preincubated with the compounds according to the invention. It is then incubated with glycogen. The glucose 1 phosphate released from the glycogen by the activated phosphorylase b is oxidized in a subsequent reaction via glucose 6 phosphate with glucose 6 phosphate dehydrogenase and the NADPH that is formed is recorded photometrically.

Testdurchführung:
2 mg Phosphorylase b-Lyophilisat (12,5% Enzym-Protein, entsprechend 0,25 mg Phosphorylase b) werden in 5 mlTest execution:
2 mg of phosphorylase b-lyophilisate (12.5% enzyme protein, corresponding to 0.25 mg of phosphorylase b) are in 5 ml

0,05 M Tris-HCl pH 7
0,1 mM EGTA
1,0 mM DTT
0,1% Rinderserumalbumin0.05 M Tris-HCl pH 7
0.1 mM EGTA
1.0 mM DTT
0.1% bovine serum albumin

gelöst.solved.

Das Glykogensubstrat enthältContains the glycogen substrate

0,05 M K-Phosphatpuffer pH 6,8
0,12 mM EDTA
2,5 mM MgCl₂
0,7 mM NADP
5 µM Glucose-1,6-Diphosphat
0,35 U Glucose-6-Phosphat Dehydrogenase/ml
0,2 U Phosphoglucomutase/ml
1 mg Glykogen/ml0.05 M K-phosphate buffer pH 6.8
0.12 mM EDTA
2.5 mM MgCl₂
0.7 mM NADP
5 µM glucose-1,6-diphosphate
0.35 U glucose-6-phosphate dehydrogenase / ml
0.2 U phosphoglucomutase / ml
1 mg glycogen / ml

Die zu testenden Substanzen wurden zu 1 mg/ml DMSO gelöst und in DMSO verdünnt.The substances to be tested were dissolved in 1 mg / ml DMSO and in DMSO diluted.

40 µl Phosphorylase b wurden mit 35 µl Tris-HCl-Puffer pH 7,0 und 5 µl der zu testenden Probe 15′ bei 37°C vorinkubiert. Anschließend wird zum Ansatz 190 µl des Glykogensubstrats zugesetzt und die Extinktionszunahme bei 340 nm (37°C) gemessen. Die Aktivierung mit 1 mM 5′-AMP im Testansatz wird als 100% Stimulation gesetzt. Als AC₅₀ wird die Konzentration an Testsubstanz im Test bezeichnet, die 50% der mit 1 mM 5′-AMP erzielbaren Aktivierung erreicht.40 µl phosphorylase b were added with 35 µl Tris-HCl buffer pH 7.0 and 5 µl test sample 15 'pre-incubated at 37 ° C. Then 190 µl is added to the batch of the glycogen substrate and the increase in extinction at 340 nm (37 ° C.) measured. Activation with 1 mM 5′-AMP in the test mixture is shown as 100% Stimulation set. As AC₅₀ the concentration of test substance in the test referred to, which reaches 50% of the activation achievable with 1 mM 5'-AMP.

Die Tabelle A zeigt die zur Aktivierung von Phosphorylase b um 50% notwendigen Konzentrationen (EC₅₀) der beispielhaften Verbindungen: Table A shows the activation of phosphorylase b by 50% necessary concentrations (EC₅₀) of the exemplary compounds:

Tabelle A Table A

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia) enthalten, oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formeln (I) und (Ia) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention also includes pharmaceutical preparations which in addition to inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries and carriers contain one or more compounds of the general formulas (I) and (Ia), or which consist of one or more active compounds of the formulas (I) and (Ia), and processes for the preparation of these preparations.

Die Wirkstoffe der Formeln (I) und (Ia) sollen in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein. The active ingredients of the formulas (I) and (Ia) are said to be present in one of these preparations Concentration of 0.1 to 99.5 wt .-%, preferably from 0.5 to 95 wt .-% of the Total mixture must be present.

Neben den Wirkstoffen der Formeln (I) und (Ia) können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.In addition to the active ingredients of the formulas (I) and (Ia), the pharmaceutical Preparations also contain other active pharmaceutical ingredients.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.The pharmaceutical preparations listed above can be used in a conventional manner be prepared by known methods, for example with the or Auxiliaries or carriers.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formeln (I) und (Ia) in Gesamtmengen von etwa 0,1 µg/kg bis etwa 1 µg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 1 µg/kg bis 50 µg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen.In general, it has proven advantageous to use the active ingredient (s) Formulas (I) and (Ia) in total amounts from about 0.1 µg / kg to about 1 µg / kg, preferably in total amounts of about 1 µg / kg to 50 µg / kg body weight each 24 hours, possibly in the form of several individual doses, to achieve the to deliver the desired result.

Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.However, it may be advantageous, of the amounts mentioned deviate, depending on the type and body weight of the treated object, from individual behavior towards the drug, the type and severity of the disease, the type of preparation and application, and the time or interval at which the administration takes place.

Manufacturing examples example 1 2 - [[[[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl) amino] -2,4,5-trichlorophenylsulfony-l-hydrazino-methylene] amino] sulfo nyl] methyl benzoate

16,2 g (42,8 mmol) 2-[[[[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidyl)amino]hydrazinomethylen] amino]sulfonyl]benzoesäuremethylester [vgl. Ger. Offen. DE 38 18 040 A1] werden in 400 ml CH₂Cl₂ bei -70°C vorgelegt. Über zwei Tropftrichter gibt man innerhalb 1 h gleiche 5,34 g (47,5 mmol) DABCO in 80 ml Methylenchlorid und 12,0 g (42,8 mmol) 2,4,5-Trichlorbenzolsulfonsäurechlorid in 150 ml Methylenchlorid gelöst hinzu. Dann läßt man auf Raumtemperatur erwärmen, gibt 200 ml Wasser hinzu, trennt die organische Phase ab und trocknet sie mit MgSO₄. Nach Verdampfen des Lösemittels im vacuo wird der Rückstand auf Kieselgel (Mobile Phase Toluol/Toluol-Essigester (4 : 1) -Gradient) chromatographiert. Nach dem Vorlauf mit der disubstituierten Verbindung erhält man 5,3 g (20% d. Th.) der Titelverbindung.16.2 g (42.8 mmol) 2 - [[[[(4,6-dimethyl-2-pyrimidyl) amino] hydrazinomethylene] amino] sulfonyl] methyl benzoate [cf. Ger. Open. DE 38 18 040 A1] are presented in 400 ml CH₂Cl₂ at -70 ° C. One gives over two dropping funnels within 1 h the same 5.34 g (47.5 mmol) of DABCO in 80 ml of methylene chloride and 12.0 g (42.8 mmol) of 2,4,5-trichlorobenzenesulfonic acid chloride in 150 ml Dissolved methylene chloride. Then allowed to warm to room temperature there Add 200 ml of water, separate the organic phase and dry it with MgSO₄. After evaporation of the solvent in vacuo, the residue is on silica gel (Mobile phase toluene / toluene-ethyl acetate (4: 1) gradient) chromatographed. To the forerun with the disubstituted compound gives 5.3 g (20% of theory) of Title link.

MS (FAB): 625 (38%), 623 (100%); 621 (90%), 199 (40%), 154 (77%), 149 (62%.), 136 (63%). MS (FAB): 625 (38%), 623 (100%); 621 (90%), 199 (40%), 154 (77%), 149 (62%.), 136 (63%).

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt:In analogy to the regulation of Example 1, those in Table 1 Connections listed:

Tabelle 1 Table 1

Claims

1. Use of sulfonylguanazines of the general formula (I) in which
A and D are the same or different and represent hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms,
R¹ and R² are the same or different and stand for straight-chain or branched alkyl having up to 15 carbon atoms or for aryl with 6 to 10 carbon atoms, benzyl or for a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O are, to which a phenyl ring is optionally fused, and all ring systems, in the case of heterocycles also via the nitrogen function, optionally up to 5 times identically or differently by halogen, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy, phenyl straight-chain or branched alkoxy, alkylthio or alkoxycarbonyl each having up to 7 carbon atoms, hydroxy, carboxy, or substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which in turn may be substituted by carboxy or by straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 5 carbon atoms can, or by optionally halogen-substituted benzo yl or are substituted by a group of the formula -CO-NR⁴R⁵, -NR⁶R⁷, -SO₂-R⁸ or -SO₂-NR⁹R¹⁰,
wherein
R⁴, R⁵, R⁶ and R⁷ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, which in turn is substituted by trifluoromethyl or halogen can be substituted
R⁸ means straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, benzyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms, which in turn may be substituted up to 5 times, identically or differently, by hydroxyl, phenyl, halogen or by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms are,
R⁹ and R¹⁰ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms or phenyl,
R³ represents hydrogen or the rest of the formula -SO₂-R¹¹,
wherein
R¹¹ has the meaning of R⁸ given above and is the same or different with this,
and their salts and tautomers, for the manufacture of medicaments for the treatment of metabolic diseases.

2. Use of sulfonylguanazines of the formula according to claim 1,
in which
A and D are the same or different and represent hydrogen, methyl or methoxy,
R¹ and R² are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 14 carbon atoms or phenyl, naphthyl, benzyl, quinolyl, thienyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, pyrryl or pyrazolyl stand, which in the case of heterocycles also via the nitrogen function, optionally up to 5 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy, phenyl, by straight-chain or branched alkoxy, alkylthio or alkoxycarbonyl, each with up to to 5 carbon atoms, hydroxy, carboxy, or substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which in turn can be substituted by carboxy or by straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 4 carbon atoms, or by optionally halogen-substituted benzoyl or by a group of the formula -CO-NR⁴R⁵, -NR⁶R⁷, -SO₂-R⁸ or -SO₂-NR⁹R¹⁰ are substituted,
wherein
R⁴, R⁵, R⁶ and R⁷ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, which in turn is substituted by trifluoromethyl, fluorine , Chlorine, bromine or iodine can be substituted,
R⁸ is straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, benzyl, phenyl or naphthyl, which in turn may be up to 5 times the same or different by hydroxy, phenyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine or by straight-chain or branched alkyl with up to 3 carbon atoms are substituted,
R⁹ and R¹⁰ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms or phenyl,
R³ represents hydrogen or the rest of the formula -SO₂-R¹¹,
wherein
R¹¹ has the meaning of R⁸ given above and is the same or different with this,
and their salts and tautomers, for the manufacture of medicaments for the treatment of metabolic diseases.

3. Use of sulfonylguanazines of the formula according to claim 1,
in which
A and D are the same or different and represent hydrogen, methyl or methoxy,
R¹ and R² are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 13 carbon atoms or phenyl, benzyl, naphthyl, quinolyl, thienyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-triazolyl, pyrryl or pyrazolyl stand, which in the case of heterocycles also via the nitrogen function, optionally up to 5 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy, phenyl, by straight-chain or branched alkoxy, alkylthio or alkoxycarbonyl, each with up to to 4 carbon atoms, hydroxy, carboxy, or substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which in turn can be substituted by carboxy or by straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 3 carbon atoms, or by optionally chlorine-substituted benzoyl or by a group of the formula -CO-NR⁴R⁵, -NR⁶R⁷, -SO₂-R⁸ or -SO₂-NR⁹R¹⁰ are substituted,
wherein
R⁴, R⁵, R⁶ and R⁷ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched acyl having up to 3 carbon atoms, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl, which in turn is substituted by trifluoromethyl, fluorine , Chlorine, bromine or iodine can be substituted,
R⁸ means straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, benzyl, phenyl or naphthyl, which in turn may be up to 5 times the same or different by hydroxy, phenyl, fluorine, chlorine, bromine, iodine or by straight-chain or branched alkyl with up to 3 carbon atoms are substituted,
R⁹ and R¹⁰ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms or phenyl,
R³ represents hydrogen or the rest of the formula -SO₂-R¹¹,
wherein
R¹¹ has the meaning of R⁸ given above and is the same or different with this,
and their salts and tautomers, for the manufacture of medicaments for the treatment of metabolic diseases.

4. Use according to claim 1 to 3 for the manufacture of medicaments for Modulation of the blood glucose level.

5. Sulfonylguanazines of the general formula (I) in which

6. sulfonyl guanazines according to claim 5 for therapeutic use.

7. A process for the preparation of guanazines according to claim 5, characterized in that [A] compounds of the general formula (II) in which
E and L include the scope of A and D given above,
R 12 and R 13 include the respective scope of R 1 and R 3 given above,
with compounds of the general formula (III) T-SO₂-R¹⁴ (III) in which
R¹⁴ includes the scope of R² given above
and
T represents halogen, preferably chlorine,
in inert solvents, optionally in the presence of an auxiliary.

8. Medicament containing sulfonylguanazines according to claim 5.

9. A method for producing medicaments according to claim 8, characterized characterized in that the sulfonylguanazines optionally with suitable auxiliaries and carriers in a suitable application form transferred.

10. Use of sulfonylguanazines according to claim 5 for the production of Medicines.