DE4339934C2

DE4339934C2 - Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption

Info

Publication number: DE4339934C2
Application number: DE4339934A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Med Umbreit
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1993-05-07
Filing date: 1993-11-24
Publication date: 1995-05-24
Anticipated expiration: 2013-11-25
Also published as: DE4339934A1

Description

Die Erfindung betrifft ein ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption in einer Konfektionierung mit einer Verpackungseinheit aus räumlich getrennt angeordneten und einzeln entnehmbaren Tageseinheiten.

Als hormonale, in Tageseinheiten oral einzunehmende ovula tionshemmende Mittel sind einerseits Kombinationspräparate in Gebrauch, die aus einer gleichbleibenden Dosis syntheti scher Östrogene in Kombination mit einem Gestagen in eben falls gleichbleibender Dosis bestehen, und andererseits Se quenzpräparate, bei denen das synthetische Östrogen und/oder das jeweilige Gestagen in der Dosis während des Einnahmezy klus verändert werden.

Die Verwendung von jeweils einem natürlichen Östrogen für Ovulationshemmer ist beschrieben worden (US-A-3 639 600, DE 41 04 385 C1). Diese kamen jedoch wegen der unzuverlässi gen ovulationshemmenden Wirkung bzw. unübersichtlicher Blu tungsanomalien bis hin zu blutungsfreien Zyklen nicht zum Einsatz.

Ein Mittel zur hormonalen Kontrazeption mit natürlichen Östrogenen ist damit noch nicht im Handel.

Aus diesem Grunde waren die natürlichen Östrogene, wie zum Beispiel mikronisiertes Estradiol, Estradiolvalerat oder kon jugierte Östrogene, nur zur sogenannten Substitutionsthera pie, also zum Ersatz ausfallender Hormone von der Menopause an, bekannt und im Einsatz. Auch ihre Kombination mit Gesta gen war bisher nicht zur Ovulationshemmung geeignet. Dies folgt aus der Tatsache, daß einerseits die natürlichen Östro gene in den niedrigen Dosierungen keine eigentliche Hemmung der Eireifung in den Ovarien bewirken und andererseits die körperliche Aufnahme über den Darm entweder sehr sprunghaft mit starken Serum-Tagesschwankungen erfolgt, wie zum Bei spiel beim mikronisierten Estradiol, oder protrahiert, wegen der valeratabspaltenden Tätigkeit der Darmwand, wobei diese Tätigkeit entsprechend der Darmbefindlichkeit starken Schwan kungen unterliegt.

Die Östrogensynthese durch Metabolisierung der Androgene De hydroepiandrosteron (DHEA), seines Sulfates (DHEA-S), des An drostendions und des Testosterons in den Nebennieren bei über 90% der ovulierenden Frauen in Höhe eines Blutserum spiegels von 25-30 pg/ml ist bisher nicht berücksichtigt wor den. Da die synthetischen Östrogene die natürlichen Lei stungserfordernisse in vielen Punkten, wie zum Beispiel der gesunden Schleimhautproliferation im Sinne des Ersatzes bei einem natürlichen Abnutzungsphänomen, nicht erfüllen, ja Le ber und Hämostase eher belasten, waren es bisher gerade die Nebennieren-Östrogene, die die bisherigen Ovulationshemmer, ohne daß diese meist schlimmere Schäden verursachen, möglich machten.

Frauen, die infolge Enzymverschiebungen (19-Hydroxylase-, Aromatase- oder 3β-Hydroxysteroiddehydrogenase-Schwäche) das DHEA und sein Sulfat (DHEA-S) und das Androstendion eher zu Testosteron als zu Estron und weiter zu 17β-Estradiol metabo lisieren, leiden bei der bisherigen Ovulationshemmer-Einnah me besonders unter dem Mangel an natürlichen Östrogenen aus den Nebennieren. Die Serumwerte dieser Frauen fallen nach längerer Ovulationshemmereinnahme meist unter 15 pg/ml ab. Körperliche Schäden sind aber auf Dauer bei einer Unter schreitung einer Serumspiegelgrenze von 25 pg/ml zu erwar ten. Da hier außer dem prämenstruellen Syndrom besonders Be schwerden in der Einnahmepause auftreten (die ja ein Hinweis für das Mangelleiden sind), hat auch für diese 10% der Frau en DE 41 04 385 C1 eine Östrogeneinnahme in der sogenannten Pillenpausenzeit von jeweils einer Woche vorgesehen.

Andererseits kann aber bei nicht vollständiger Depression der Ovarien dieser für die Gesundheit auf Dauer erforderli che 17β-Estradiol-Serumspiegel von den noch teilweise funk tionierenden und mitarbeitenden Ovarien aufrechterhalten wer den, so daß auch bei diesen zirka 10% der Frauen auf eine Östrogensubstitution in der Einnahmepause verzichtet werden kann.

Vorgeschlagen wurde auch schon ein Kombinationspräparat zur Kontrazeption (DE 43 08 406 C1) aus drei Komponenten, nämlich einem natürlichen Östrogen, einem synthetischen Östrogen und einem Gestagen. Für das natürliche und das synthetische Östrogen werden verschiedene Arten von natürlichen und synthetischen Östrogenen vorgeschlagen. Jede Kombination enthält aber immer ein synthetisches Östrogen.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein ovulationshemmendes Mittel anzugeben, das ein hohes Maß an kontrazeptiver Sicherheit, eine vertrauenerweckende Blutungskontrolle sowie ein Minimum an Nebenwirkungen bietet. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe mit dem im Patentanspruch 1 genannten Mittel gelöst. Entscheidend für das erfindungsgemäße Mittel ist damit der praktische Verzicht auf ein synthetisches Östrogen und der Gehalt an mehreren natürlichen Östrogenen.

Allgemein gelten bei der hormonalen Kontrazeption drei wich tige Aspekte: die kontrazeptive Sicherheit, eine vertrauener weckende Blutungskontrolle sowie ein Minimum an Nebenwirkun gen.

Die kontrazeptive Sicherheit beruht in erster Linie auf der Wirkung der Gestagenkomponente. Bei dem erfindungsgemäßen Mittel ist diese von Anfang an gegeben. Trotz geringer Dosie rung zeigt das bei einigen hundert Zyklen um den zwanzigsten Einnahmetag gemessene Progesteron nie einen Wert von über 4 ng/ml. Hinzu kommen die bekannten peripheren Wirkungen des Gestagens auf Zervix, Tuben und Endometrium.

Da ganz aus synthetische Östrogene verzichtet wird, muß ein Blutungsschema anders erreicht werden. Dies gelingt erfindungsgemäß dadurch daß erstens die anfängliche Gestagen-Tagesdosis sehr gering gehalten wird und zweitens die Probleme der körperlichen Aufnahme der verschiedenen natürlichen Östrogene entsprechend der oben beschriebenen Tagesschwankungen bzw. der unterschiedlichen Darmaktivitäten durch eine Kombination verschiedener natürlicher Östrogene gelöst werden. So reichen im allgemeinen Kombinationen von 2 mg mikronisiertes Estradiol mit 1 bis 2 mg Estradiolvalerat aus, um ausreichend schwache bis mit telstarke Blutungen in der Einnahmepause zu erreichen. Aber auch eine höhere Dosis eines Östrogenanteils, wie zum Bei spiel 4 mg Estradiol und 2 mg Estradiolvalerat, sorgen für ein gleichbleibend gutes Blutungsschema. Das erfindungsgemä ße ovulationshemmende Mittel muß zum Erreichen eines über sichtlichen Blutungsschemas zu annähernd gleichen Tageszei ten eingenommen werden. Die gemessenen Serum-Estradiolwerte liegen bei dieser hormonalen Kontrazeption vom ersten bis zum letzten Einnahmetag zwischen 60 und 98 pg/ml. Ein einzi ger Wert bei mehreren hundert Untersuchungen lag bei 229 pg/ml.

Über die gesundheitlichen Vorteile der drastischen Verringe rung der synthetischen Estrogene oder des völligen Verzich tes bei Frauen von über vierzig Jahren braucht nicht beson ders referiert zu werden. Die Verbesserung der Hämostase, die Leberentlastung, die Gefahrenverringerung bezüglich der Thromboembolien und des Bluthochdrucks sind nur einige zu nennende Vorteile. Durch die Verringerung der Gestagendosis zumindest in der ersten Einnahmephase wird auch die Aktivie rung lokaler Enzyme am Endometrium, wodurch die Östrogenwir kung auf die Bildung des Endometriums behindert wird, herab gesetzt.

Da bei der erfindungsgemäßen Hormonkombination die ovarielle Funktion nicht gänzlich zum Erliegen kommt, also auch die Funktion der Thekazellen erhalten bleibt, liegen dementspre chend die gemessenen Serum-Testosteronwerte im unteren Nor malbereich durchschnittlich zwischen 0,20 und 0,39 ng/ml. Es treten wegen eines durchweg hohen sexualhormonbindenden Glo bulins (SHBG) keinerlei Androgenisierungserscheinungen auf, und das Libido-Verhalten entspricht völlig dem der Frauen oh ne Pilleneinnahme. Selbst diejenigen Frauen, die kaum Neben nierenrinden-Östrogene produzieren und ein höheres Testoste ron (0,4-0,8 ng/ml) und höhere Testosteron-Präkursoren (An drostendion über 3,5 ng/ml oder DHEA-S über 400 µg/dl) auf weisen, liegen in der Pillenpause mit einer Ovarial-Restfunk tion bei einem Serum-Estradiol von 20-35 pg/ml. Da es also nie zum sehr tiefen Östrogenabfall kommt, wie es bei den hochdosierten synthetischen Östrogen-Ovulationshemmern von über 20 µg der Fall ist, treten auch vasculäre Schmerzsympto me wie Migräne erheblich seltener auf. Daß sich bei den feh lenden Östrogenschwankungen auch die Gerinnungsparameter wäh rend der hormonfreien Tage nicht verändern können, braucht nicht besonders erwähnt zu werden. Das allgemeine Wohlbefin den, besonders auch der jungen Frauen, unter dieser Art von Ovulationshemmer-Einnahme ist mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit auf die unterschwellige Mitarbeit der Ova rien bezüglich der Östrogenproduktion und der Testosteronpro duktion zurückzuführen. Jüngere Frauen und Frauen von über vierzig Jahren, die unter diesen Ovulationshemmern weder ei ne Rest-Östrogenbildung in den Ovarien haben noch genügend 17β-Estradiol in den Nebennieren synthetisieren, sind gerade in den pillenfreien Tagen kaum zu beobachten. Deshalb er übrigt sich auch die Östrogengabe in der pillenfreien Zeit.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung der Hormon-Tageseinhei ten und der Einnahme-Zyklus sind in den folgenden Beispielen näher ausgeführt.

Beispiel 1

9 Tage je 1 mg Estradiolvalerat und 2 mg Estradiol und 0,06 mg Levonorgestrel

12 Tage je 1 mg Estradiolvalerat und 2 mg Estradiol und 0,125 mg Levonorgestrel

7 Tage Einnahmepause

Beispiel 2

22 Tage je 1 mg Estradiolvalerat und 2 mg Estradiol und 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat

6 Tage Einnahmepause

Beispiel 3

10 Tage je 2 mg Estradiolvalerat und 2 mg Estradiol und 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat

11 Tage je 2 mg Estradiolvalerat und 2 mg Estradiol und 5,0 mg Medroxyprogesteronacetat

7 Tage Einnahmepause

Beispiel 4

6 Tage je 1 mg Estradiolvalerat und 2 mg Estradiol und 0,03 mg Levonorgestrel

15 Tage je 1 mg Estradiolvalerat und 2 mg Estradiol und 0,150 mg Levonorgestrel

7 Tage Einnahmepause

Claims

1. Ovulationshemmendes Mittel zur hormonalen Kontrazeption in einer Konfektionierung mit einer Verpackungseinheit aus räumlich getrennt angeordneten und einzeln entnehmba ren Tageseinheiten, bestehend aus einer Kombination aus Östrogenen und einem Gestagen, wobei die Tageseinheiten aus der Kombination der Östrogene und dem Gestagen eine gleichbleibende Östrogen- und Gestagendosis während der gesamten Einnahmezeit oder eine Staffelung von Östrogen- bzw. Gestagendosen aufweisen und nach jeweils 24 bis 21 Tagen eine Einnahmepause von 4 bis 7 Tagen vorgesehen ist, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere natürliche Östrogene und ein Gestagen in einer Tageseinheit kombiniert sind.

2. Ovulationshemmendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß die in einer Tageseinheit enthaltene Kombination aus Östrogenen nach einigen Tagen gegen eine Kombination aus anderen Östrogenen ausgetauscht ist.

3. Ovulationshemmendes Mittel nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Estradiolvalerat, Estradiol und Levonorgestrel in einer Tageseinheit kombi niert sind.

4. Ovulationshemmendes Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Estradiolvalerat, Estradiol und Medroxyprogesteronacetat in einer Tagesein heit kombiniert sind.

5. Ovulationshemmendes Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der kombinierten Östrogenkomponente 17α-Estradiol und/oder eines seiner Derivate enthalten ist.

6. Ovulationshemmendes Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein anderes Medika ment oder chemisches Mittel beigegeben ist.