DE4212250A1 - Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
In der EP-A-04 68 470 werden bereits Benzimidazole, welche
wertvolle Angiotensin-Antagonisten darstellen, beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Benzimidazole der allge
meinen Formel
deren 1-, 3-Isomerengemische, deren quartäre N-Alkylsalze und
deren Salze, wertvolle Eigenschaften aufweisen.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl- oder Alkyl gruppe,
R2 eine Oxazol-2-yl-, Thiazol-2-yl- oder Imidazol-2-yl- gruppe, in denen jeweils über die 4,5-Position eine n-Propy len- oder n-Butylenbrücke angefügt ist und zusätzlich die Iminogruppe im Imidazolring durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei die Alkyl gruppe zusätzlich durch eine in vivo in eine Carboxygruppe metabolisierbare Gruppe, durch eine Trifluormethyl-, Carb oxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann, oder eine 5,5-Spiro-cyclopentano-dihydro-imidazol-4-on-2-yl-grup pe,
R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cy cloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl- oder Alkyl gruppe,
R2 eine Oxazol-2-yl-, Thiazol-2-yl- oder Imidazol-2-yl- gruppe, in denen jeweils über die 4,5-Position eine n-Propy len- oder n-Butylenbrücke angefügt ist und zusätzlich die Iminogruppe im Imidazolring durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei die Alkyl gruppe zusätzlich durch eine in vivo in eine Carboxygruppe metabolisierbare Gruppe, durch eine Trifluormethyl-, Carb oxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann, oder eine 5,5-Spiro-cyclopentano-dihydro-imidazol-4-on-2-yl-grup pe,
R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cy cloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
in welcher
R5 eine in vivo in eine Carboxygruppe metabolisierbare Gruppe, eine Carboxy-, Cyano-, 1H-Tetrazolyl-, 1-Triphe nylmethyl-tetrazolyl- oder 2-Triphenylmethyl-tetrazolyl- gruppe darstellt,
wobei alle vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen, so weit nichts anderes erwähnt wurde, jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatome enthalten können und
unter dem vorstehend erwähnten Begriff "eine in-vivo in eine Carboxygruppe metabolisierbare Gruppe" beispielsweise deren Ester der Formeln
R5 eine in vivo in eine Carboxygruppe metabolisierbare Gruppe, eine Carboxy-, Cyano-, 1H-Tetrazolyl-, 1-Triphe nylmethyl-tetrazolyl- oder 2-Triphenylmethyl-tetrazolyl- gruppe darstellt,
wobei alle vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen, so weit nichts anderes erwähnt wurde, jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatome enthalten können und
unter dem vorstehend erwähnten Begriff "eine in-vivo in eine Carboxygruppe metabolisierbare Gruppe" beispielsweise deren Ester der Formeln
-CO-OR′,
-CO-O-(HCR′′)-O-CO-R′′′ und
-CO-O-(HCR′′)-O-CO-OR′′′
-CO-O-(HCR′′)-O-CO-R′′′ und
-CO-O-(HCR′′)-O-CO-OR′′′
in denen
R′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen stoffatomen, eine Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, Methoxymethyl- oder Cinnamylgruppe,
R′′ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R′′′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh lenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phe nylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe bedeuten, zu verstehen sind.
R′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen stoffatomen, eine Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, Methoxymethyl- oder Cinnamylgruppe,
R′′ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R′′′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh lenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phe nylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe bedeuten, zu verstehen sind.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R5 eine Gruppe, die in-vivo metabolisch in eine Carboxy
gruppe umgewandelt wird, eine Carboxy- oder 1H-Tetrazolyl
gruppe bedeutet, weisen insbesondere wertvolle pharmakolo
gische Eigenschaften auf, da diese Angiotensin-Antagonisten,
insbesondere Angiotensin-II-Antagonisten, darstellen. Die
übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R4
ein Wasserstoffatom oder R5 die Cyano-, 1-Triphenylmethyl
tetrazolyl- oder 2-Triphenylmethyl-tetrazolylgruppe darstel
len, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der
vorstehend erwähnten Verbindungen dar.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen
Zwischenprodukte der obigen allgemeinen Formel I und deren
Salze, die neuen Angiotensin-II-Antagonisten der obigen all
gemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Sal
ze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, welche auf
grund der oben erwähnten pharmakologischen Eigenschaften zur
Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffizienz, ferner zur
Behandlung ischämischer peripherer Durchblutungsstörungen,
der myokardialen Ischämie (Angina), zur Prävention der Herz
insuffizienzprogression nach Myokard-Infarkt, zur Behandlung
der diabetischen Nephropathie, des Glaukoms, von gastroin
testinalen Erkrankungen, Blasenerkrankungen, zur Prävention
atherosklerotischer Gefäßveränderungen und zur Prävention von
Restenosen nach operativer Erweiterung von Blutgefäß-Stenosen
geeignet sind, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Für die bei der Definition der Reste R1 bis R5 eingangs
erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise
für R1 die Bedeutung des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe,
für R2 die der 5,5-Spiro-cyclopentano-dihydro-imidazol-4- on-2-yl-, 1-Methyl-5,5-spiro-cyclopentano-dihydro-imidazol- 4-on-2-yl-, 1-Ethyl-5,5-spiro-cyclopentano-dihydro-imidazol- 4-on-2-yl-, 1-n-Propyl-5,5-spiro-cyclopentano-dihydro-imid azol-4-on-2-yl-, 1-Isopropyl-5,5-spiro-cyclopentano-dihydro imidazol-4-on-2-yl-, 4,5-Trimethylenoxazol-2-yl-, 4,5-Trime thylenthiazol-2-yl-, 4,5-Trimethylenimidazol-2-yl-, 1-Methyl- 4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-Ethyl-4,5-trimethylenimida zol-2-yl-, 1-n-Propyl-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-Iso propyl-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-Carboxymethyl-4,5- trimethylenimidazol-2-yl-, 1-Methoxycarbonylmethyl-4,5-tri methylenimidazol-2-yl-, 1-Ethoxycarbonylmethyl-4,5-trimethy lenimidazol-2-yl-, 1-n-Propoxycarbonylmethyl-4,5-trimethylen imidazol-2-yl-1-, Isopropoxycarbonylmethyl-4,5-trimethylen imidazol-2-yl-, 1-Aminocarbonylmethyl-4,5-trimethylenimid azol-2-yl-, 1-Methylaminocarbonylmethyl-4,5-trimethylenimid azol-2-yl-, 1-Ethylaminocarbonylmethyl-4,5-trimethylenimid azol-2-yl-, 1-n-Propylaminocarbonylmethyl-4,5-trimethylen imidazol-2-yl-, 1-Isopropylaminocarbonylmethyl-4,5-trimethy lenimidazol-2-yl-, 1-Dimethylaminocarbonylmethyl-4,5-trime thylenimidazol-2-yl-, 1-Diethylaminocarbonylmethyl-4,5-tri methylenimidazol-2-yl-, 1-Di-n-propylaminocarbonylmethyl- 4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-Diisopropylaminocarbonylme thyl-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-N-Methyl-ethylaminocar bonylmethyl-4,5-trimethylenimidazol-2-yl , 1-(2-Carboxy- ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2-Methoxycarbonyl- ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2-Ethoxycarbonyl- ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2-n-Propoxycarbonyl- ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-1-, Isopropoxycarbonyl- ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2-Aminocarbonyl- ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2-Methylaminocar bonyl-ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2-Ethylamino carbonyl-ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2-n-Propyl aminocarbonyl-ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2-Iso propylaminocarbonyl-ethyl)-4,5-trimethyleni-nidazol-2-yl-, 1-(2-Dimethylaminocarbonyl-ethyl)-4,5-trimethylenimidazol- 2-yl-, 1-(2-Diethylaminocarbonyl-ethyl)-4,5-trimethylenimid azol-2-yl-, 1-(2-Di-n-propylaminocarbonyl-ethyl)-4,5-trime thylenimidazol-2-yl-, 1-(2-Diisopropylaminocarbonyl-ethyl)- 4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2-N-Methyl-ethylaminocar bonyl-ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-Carboxy-pro pyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-Methoxycarbonyl-pro pyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-Ethoxycarbonyl-pro pyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-n-Propoxycarbonyl propyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-1-, Isopropoxycarbonyl propyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-Aminocarbonyl propyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-Methylaminocar bonyl-propyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-Ethylamino carbonyl-propyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-n-Pro pylaminocarbonyl-propyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-Isopropylaminocarbonyl-propyl) -4,5-trimethylenimidazol- 2-yl-, 1-(3-Dimethylaminocarbonyl-propyl)-4,5-trimethylen imidazol-2-yl-, 1-(3-Diethylaminocarbonyl-propyl)-4,5-trime thylenimidazol-2-yl-, 1-(3-Di-n-propylaminocarbonyl-propyl)- 4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-Diisopropylaminocarbonyl propyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-N-Methyl-ethyl- aminocarbonyl-propyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2,2,2-Trifluorethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 5,6,7,8-Tetrahydrobenzoxazol-2-yl-, 5,6,7,8-Tetrahydrobenz thiazol-2-yl-, 5,6,7,8-Tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Me thyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Ethyl-5,6,7,8- tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-n-Propyl-5,6,7,8-tetrahydro benzimidazol-2-yl-, 1-Isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimida zol-2-yl-, 1-n-Butyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Isobutyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-n-Pentyl- 5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-n-Hexyl-5,6,7,8-te trahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Carboxymethyl-5,6,7,8-tetrahy drobenzimidazol-2-yl-, 1-Methoxycarbonylmethyl-5,6,7,8-tetra hydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Ethoxycarbonylmethyl-5,6,7,8-te trahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-n-Propoxycarbonylmethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-, 1-Isopropoxycarbonyl methyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Aminocarbonyl methyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Methylamino carbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Ethyl- aminocarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-n-Propylaminocarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol- 2-yl-, 1-Isopropylaminocarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrobenz imidazol-2-yl-, 1-Dimethylaminocarbonylmethyl-5,6,7,8-tetra hydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Diethylaminocarbonylmethyl- 5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Di-n-propylaminocar bonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Diisopro pylaminocarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-N-Methyl-ethylaminocarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimid- azol-2-yl-, 1-(2-Carboxy-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimida zol-2-yl-, 1-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydro benzimidazol-2-yl-, 1-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-5,6,7,8-tetra hydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(2-n-Propoxycarbonyl-ethyl)- 5,6,7,8-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-, 1-Isopropoxycarbonyl- ethyl)-5,6,7,8-tetrahy-drobenzimidazol-2-yl-, 1-(2-Aminocar bonyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(2-Me thylaminocarbonyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(2-Ethylaminocarbonyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol- 2-yl-, 1-(2-n-Propylaminocarbonyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydro benzimidazol-2-yl-, 1-(2-Isopropylaminocarbonyl-ethyl)- 5,6,7,8-tetrahydrobenzimid-azol-2-yl-, 1-(2-Dimethylamino carbonyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(2-Diethylaminocarbonyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimida zol-2-yl-, 1-(2-Di-n-propylaminocarbonyl-ethyl)-5,6,7,8-te trahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(2-Diisopropylaminocarbonyl- ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(2-N-Methyl- ethyl-aminocarbonyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol- 2-yl-, 1-(3-Carboxy-propyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol- 2-yl-, 1-(3-Methoxycarbonyl-propyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenz imidazol-2-yl-, 1-(3-Ethoxycarbonylpropyl)-5,6,7,8-tetrahy drobenzimidazol-2-yl-, 1-(3-n-Propoxycarbonyl-propyl)- 5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Isopropoxycarbonyl propyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(3-Aminocar bonyl-propyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(3-Me thylaminocarbonyl-propyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol- 2-yl-, 1-(3-Ethylaminocarbonyl-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro benzimidazol-2-yl-, 1-(3-n-Propylaminocarbonyl-propyl)- 5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(3-Isopropylamino carbonyl-propyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(3-Dimethylaminocarbonyl-propyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimi dazol-2-yl-, 1-(3-Diethylaminocarbonyl-propyl)-5,6,7,8-te trahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(3-Di-n-propylaminocarbonyl- propyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(3-Diisopro- pylaminocarbonyl-propyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(3-N-Methyl-ethylaminocarbonyl-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro benzimidazol-2-yl- oder 1-(2,2,2-Trifluorethyl)-5,6,7,8-te trahydrobenzimidazol-2-yl-gruppe,
für R3 die der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Iso butyl-, n-Butyl-, 1-Methyl-n-propyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, 1-Methyl-n-butyl-, 2-Methyl-n-butyl-, Cyclopropyl-, Cyclobu tyl-, Cyclopentyl-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isoprop oxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, n-Pro pylthio-, Isopropylthio-, n-Butylthio- oder Isobutylthiogrup pe und
für R5 die der Carboxy-, Cyano-, 1H-Tetrazolyl-, 1-Triphe nylmethyl-tetrazolyl-, 2-Triphenylmethyl-tetrazolyl-, Meth oxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Isopro pyloxycarbonyl-, n-Butyloxycarbonyl-, Isobutyloxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, Isoamyloxycar bonyl-, n-Hexyloxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclo hexyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, 1-Phenylethyloxycar bonyl-, 2-Phenylethyloxycarbonyl-, 3-Phenylpropyloxycarbo nyl-, Methoxymethoxycarbonyl-, Cipnamyloxycarbonyl -, Acet oxymethoxycarbonyl-, Propionyloxymethoxycarbonyl-, n-Butyryl oxymethoxycarbonyl-, Isobutyryloxymethoxycarbonyl-, n-Penta noyloxymethoxycarbonyl-, Isopentanoyloxymethoxycarbonyl-, Pivaloyloxymethoxycarbonyl-, n-Hexanoyloxymethoxycarbonyl-, Cyclopentanoyloxymethoxycarbonyl-, Cyclohexanoyloxymethoxy carbonyl-, Phenylacetoxymethoxycarbonyl-, 1-Phenylpropionyl oxymethoxycarbonyl-, 2-Phenylpropionyloxymethoxycarbonyl-, 3-Phenylbutyryloxymethoxycarbonyl-, Benzoyloxymethoxycarbo nyl-, 1-Acetoxyethoxycarbonyl-, 1-Propionyloxyethoxycarbo nyl-, 1-n-Butyryloxyethoxycarbonyl-, 1-Isobutyryloxyethoxy carbonyl-, 1-n-Pentanoyloxyethoxycarbonyl-, 1-Isopentanoyl oxyethoxycarbonyl-, 1-Pivaloyloxyethoxycarbonyl-, 1-n-Hexano yloxyethoxycarbonyl-, 1-Cyclopentanoyloxyethoxycarbonyl-, 1-Cyclohexanoyloxyethoxycarbonyl-, 1-Phenylacetoxyethoxycar bonyl-, 1-(1-Phenylpropionyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(2-Phe nylpropionyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(3-Phenylbutyryloxy)-eth oxycarbonyl-, 1-Benzoyloxyethoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl oxymethoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl oxymethoxycarbonyl-, n-Butyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Isobutyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbo nyloxymethoxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyloxymethoxycarbo nyl-, Isoamyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, n-Hexyloxycar bonyloxymethoxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyloxymethoxy carbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Benzyl oxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, 1-Phenylethoxycarbonyloxy methoxycarbonyl-, 2-Phenylethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, 3-Phenylpropyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Cinnamyloxycar bonyloxymethoxycarbonyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)-ethoxycar bonyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(n-Propyl oxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)- ethoxycarbonyl-, 1-(n-Butyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Isobutyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(tert.Butyl oxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(n-Pentyloxycarbonyloxy)- ethoxycarbonyl-, 1 (Isoamyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(n-Hexyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Cyclopentyloxy carbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)- ethoxycarbonyl-, 1-(Benzyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(1-Phenylethoxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(2-Phenyl ethoxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(3-Phenylpropyloxycar bonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Cinnamyloxycarbonyloxy)-eth oxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylami nocarbonyl-, n-Propylaminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl-, Di-n-propyl aminocarbonyl-, Diisopropylaminocarbonyl-, N-Methyl-ethylami nocarbonyl- oder N-Ethyl-isopropylaminocarbonylgruppe in Be tracht.
für R1 die Bedeutung des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe,
für R2 die der 5,5-Spiro-cyclopentano-dihydro-imidazol-4- on-2-yl-, 1-Methyl-5,5-spiro-cyclopentano-dihydro-imidazol- 4-on-2-yl-, 1-Ethyl-5,5-spiro-cyclopentano-dihydro-imidazol- 4-on-2-yl-, 1-n-Propyl-5,5-spiro-cyclopentano-dihydro-imid azol-4-on-2-yl-, 1-Isopropyl-5,5-spiro-cyclopentano-dihydro imidazol-4-on-2-yl-, 4,5-Trimethylenoxazol-2-yl-, 4,5-Trime thylenthiazol-2-yl-, 4,5-Trimethylenimidazol-2-yl-, 1-Methyl- 4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-Ethyl-4,5-trimethylenimida zol-2-yl-, 1-n-Propyl-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-Iso propyl-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-Carboxymethyl-4,5- trimethylenimidazol-2-yl-, 1-Methoxycarbonylmethyl-4,5-tri methylenimidazol-2-yl-, 1-Ethoxycarbonylmethyl-4,5-trimethy lenimidazol-2-yl-, 1-n-Propoxycarbonylmethyl-4,5-trimethylen imidazol-2-yl-1-, Isopropoxycarbonylmethyl-4,5-trimethylen imidazol-2-yl-, 1-Aminocarbonylmethyl-4,5-trimethylenimid azol-2-yl-, 1-Methylaminocarbonylmethyl-4,5-trimethylenimid azol-2-yl-, 1-Ethylaminocarbonylmethyl-4,5-trimethylenimid azol-2-yl-, 1-n-Propylaminocarbonylmethyl-4,5-trimethylen imidazol-2-yl-, 1-Isopropylaminocarbonylmethyl-4,5-trimethy lenimidazol-2-yl-, 1-Dimethylaminocarbonylmethyl-4,5-trime thylenimidazol-2-yl-, 1-Diethylaminocarbonylmethyl-4,5-tri methylenimidazol-2-yl-, 1-Di-n-propylaminocarbonylmethyl- 4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-Diisopropylaminocarbonylme thyl-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-N-Methyl-ethylaminocar bonylmethyl-4,5-trimethylenimidazol-2-yl , 1-(2-Carboxy- ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2-Methoxycarbonyl- ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2-Ethoxycarbonyl- ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2-n-Propoxycarbonyl- ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-1-, Isopropoxycarbonyl- ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2-Aminocarbonyl- ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2-Methylaminocar bonyl-ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2-Ethylamino carbonyl-ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2-n-Propyl aminocarbonyl-ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2-Iso propylaminocarbonyl-ethyl)-4,5-trimethyleni-nidazol-2-yl-, 1-(2-Dimethylaminocarbonyl-ethyl)-4,5-trimethylenimidazol- 2-yl-, 1-(2-Diethylaminocarbonyl-ethyl)-4,5-trimethylenimid azol-2-yl-, 1-(2-Di-n-propylaminocarbonyl-ethyl)-4,5-trime thylenimidazol-2-yl-, 1-(2-Diisopropylaminocarbonyl-ethyl)- 4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2-N-Methyl-ethylaminocar bonyl-ethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-Carboxy-pro pyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-Methoxycarbonyl-pro pyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-Ethoxycarbonyl-pro pyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-n-Propoxycarbonyl propyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-1-, Isopropoxycarbonyl propyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-Aminocarbonyl propyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-Methylaminocar bonyl-propyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-Ethylamino carbonyl-propyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-n-Pro pylaminocarbonyl-propyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-Isopropylaminocarbonyl-propyl) -4,5-trimethylenimidazol- 2-yl-, 1-(3-Dimethylaminocarbonyl-propyl)-4,5-trimethylen imidazol-2-yl-, 1-(3-Diethylaminocarbonyl-propyl)-4,5-trime thylenimidazol-2-yl-, 1-(3-Di-n-propylaminocarbonyl-propyl)- 4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-Diisopropylaminocarbonyl propyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(3-N-Methyl-ethyl- aminocarbonyl-propyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 1-(2,2,2-Trifluorethyl)-4,5-trimethylenimidazol-2-yl-, 5,6,7,8-Tetrahydrobenzoxazol-2-yl-, 5,6,7,8-Tetrahydrobenz thiazol-2-yl-, 5,6,7,8-Tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Me thyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Ethyl-5,6,7,8- tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-n-Propyl-5,6,7,8-tetrahydro benzimidazol-2-yl-, 1-Isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimida zol-2-yl-, 1-n-Butyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Isobutyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-n-Pentyl- 5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-n-Hexyl-5,6,7,8-te trahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Carboxymethyl-5,6,7,8-tetrahy drobenzimidazol-2-yl-, 1-Methoxycarbonylmethyl-5,6,7,8-tetra hydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Ethoxycarbonylmethyl-5,6,7,8-te trahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-n-Propoxycarbonylmethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-, 1-Isopropoxycarbonyl methyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Aminocarbonyl methyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Methylamino carbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Ethyl- aminocarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-n-Propylaminocarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol- 2-yl-, 1-Isopropylaminocarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrobenz imidazol-2-yl-, 1-Dimethylaminocarbonylmethyl-5,6,7,8-tetra hydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Diethylaminocarbonylmethyl- 5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Di-n-propylaminocar bonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Diisopro pylaminocarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-N-Methyl-ethylaminocarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzimid- azol-2-yl-, 1-(2-Carboxy-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimida zol-2-yl-, 1-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydro benzimidazol-2-yl-, 1-(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-5,6,7,8-tetra hydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(2-n-Propoxycarbonyl-ethyl)- 5,6,7,8-tetrahydro-benzimidazol-2-yl-, 1-Isopropoxycarbonyl- ethyl)-5,6,7,8-tetrahy-drobenzimidazol-2-yl-, 1-(2-Aminocar bonyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(2-Me thylaminocarbonyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(2-Ethylaminocarbonyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol- 2-yl-, 1-(2-n-Propylaminocarbonyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydro benzimidazol-2-yl-, 1-(2-Isopropylaminocarbonyl-ethyl)- 5,6,7,8-tetrahydrobenzimid-azol-2-yl-, 1-(2-Dimethylamino carbonyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(2-Diethylaminocarbonyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimida zol-2-yl-, 1-(2-Di-n-propylaminocarbonyl-ethyl)-5,6,7,8-te trahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(2-Diisopropylaminocarbonyl- ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(2-N-Methyl- ethyl-aminocarbonyl-ethyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol- 2-yl-, 1-(3-Carboxy-propyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol- 2-yl-, 1-(3-Methoxycarbonyl-propyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenz imidazol-2-yl-, 1-(3-Ethoxycarbonylpropyl)-5,6,7,8-tetrahy drobenzimidazol-2-yl-, 1-(3-n-Propoxycarbonyl-propyl)- 5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-Isopropoxycarbonyl propyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(3-Aminocar bonyl-propyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(3-Me thylaminocarbonyl-propyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol- 2-yl-, 1-(3-Ethylaminocarbonyl-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro benzimidazol-2-yl-, 1-(3-n-Propylaminocarbonyl-propyl)- 5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(3-Isopropylamino carbonyl-propyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(3-Dimethylaminocarbonyl-propyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimi dazol-2-yl-, 1-(3-Diethylaminocarbonyl-propyl)-5,6,7,8-te trahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(3-Di-n-propylaminocarbonyl- propyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(3-Diisopro- pylaminocarbonyl-propyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzimidazol-2-yl-, 1-(3-N-Methyl-ethylaminocarbonyl-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro benzimidazol-2-yl- oder 1-(2,2,2-Trifluorethyl)-5,6,7,8-te trahydrobenzimidazol-2-yl-gruppe,
für R3 die der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Iso butyl-, n-Butyl-, 1-Methyl-n-propyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, 1-Methyl-n-butyl-, 2-Methyl-n-butyl-, Cyclopropyl-, Cyclobu tyl-, Cyclopentyl-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isoprop oxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, n-Pro pylthio-, Isopropylthio-, n-Butylthio- oder Isobutylthiogrup pe und
für R5 die der Carboxy-, Cyano-, 1H-Tetrazolyl-, 1-Triphe nylmethyl-tetrazolyl-, 2-Triphenylmethyl-tetrazolyl-, Meth oxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Isopro pyloxycarbonyl-, n-Butyloxycarbonyl-, Isobutyloxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, Isoamyloxycar bonyl-, n-Hexyloxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclo hexyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, 1-Phenylethyloxycar bonyl-, 2-Phenylethyloxycarbonyl-, 3-Phenylpropyloxycarbo nyl-, Methoxymethoxycarbonyl-, Cipnamyloxycarbonyl -, Acet oxymethoxycarbonyl-, Propionyloxymethoxycarbonyl-, n-Butyryl oxymethoxycarbonyl-, Isobutyryloxymethoxycarbonyl-, n-Penta noyloxymethoxycarbonyl-, Isopentanoyloxymethoxycarbonyl-, Pivaloyloxymethoxycarbonyl-, n-Hexanoyloxymethoxycarbonyl-, Cyclopentanoyloxymethoxycarbonyl-, Cyclohexanoyloxymethoxy carbonyl-, Phenylacetoxymethoxycarbonyl-, 1-Phenylpropionyl oxymethoxycarbonyl-, 2-Phenylpropionyloxymethoxycarbonyl-, 3-Phenylbutyryloxymethoxycarbonyl-, Benzoyloxymethoxycarbo nyl-, 1-Acetoxyethoxycarbonyl-, 1-Propionyloxyethoxycarbo nyl-, 1-n-Butyryloxyethoxycarbonyl-, 1-Isobutyryloxyethoxy carbonyl-, 1-n-Pentanoyloxyethoxycarbonyl-, 1-Isopentanoyl oxyethoxycarbonyl-, 1-Pivaloyloxyethoxycarbonyl-, 1-n-Hexano yloxyethoxycarbonyl-, 1-Cyclopentanoyloxyethoxycarbonyl-, 1-Cyclohexanoyloxyethoxycarbonyl-, 1-Phenylacetoxyethoxycar bonyl-, 1-(1-Phenylpropionyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(2-Phe nylpropionyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(3-Phenylbutyryloxy)-eth oxycarbonyl-, 1-Benzoyloxyethoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl oxymethoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl oxymethoxycarbonyl-, n-Butyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Isobutyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbo nyloxymethoxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyloxymethoxycarbo nyl-, Isoamyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, n-Hexyloxycar bonyloxymethoxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyloxymethoxy carbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Benzyl oxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, 1-Phenylethoxycarbonyloxy methoxycarbonyl-, 2-Phenylethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, 3-Phenylpropyloxycarbonyloxymethoxycarbonyl-, Cinnamyloxycar bonyloxymethoxycarbonyl-, 1-(Methoxycarbonyloxy)-ethoxycar bonyl-, 1-(Ethoxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(n-Propyl oxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)- ethoxycarbonyl-, 1-(n-Butyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Isobutyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(tert.Butyl oxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(n-Pentyloxycarbonyloxy)- ethoxycarbonyl-, 1 (Isoamyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(n-Hexyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Cyclopentyloxy carbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)- ethoxycarbonyl-, 1-(Benzyloxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(1-Phenylethoxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(2-Phenyl ethoxycarbonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(3-Phenylpropyloxycar bonyloxy)-ethoxycarbonyl-, 1-(Cinnamyloxycarbonyloxy)-eth oxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylami nocarbonyl-, n-Propylaminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl-, Di-n-propyl aminocarbonyl-, Diisopropylaminocarbonyl-, N-Methyl-ethylami nocarbonyl- oder N-Ethyl-isopropylaminocarbonylgruppe in Be tracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, sind
diejenigen, in denen R2, R3 und R4 wie vorstehend erwähnt de
finiert sind und
R1 in 4-Stellung ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh lenstoffatomen bedeuten,
insbesondere diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der R2 in 6-Stellung einen der eingangs er wähnten Imidazolylreste darstellt,
deren 1-, 3-Isomerengemische, deren quartäre N-Alkylsalze und deren Salze.
R1 in 4-Stellung ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh lenstoffatomen bedeuten,
insbesondere diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der R2 in 6-Stellung einen der eingangs er wähnten Imidazolylreste darstellt,
deren 1-, 3-Isomerengemische, deren quartäre N-Alkylsalze und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen nach folgenden
Verfahren:
- a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Oxazol-2-yl-, Thiazol-2-yl- oder Imida zol-2-yl-gruppe darstellt, in denen jeweils über die 4,5-Po sitionen eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke angefügt ist und zusätzlich die Iminogruppe im Imidazolring durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substi tuierte Iminogruppe darstellt, mit einem α-Halogenketon der allgemeinen Formel
R1, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substi tuierte Iminogruppe darstellt, mit einem α-Halogenketon der allgemeinen Formel
in der
n die Zahl 3 oder 4 und
Z1 ein Halogenatom wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom dar stellt.
n die Zahl 3 oder 4 und
Z1 ein Halogenatom wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom dar stellt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten
Lösungsmittels wie Dimethylformamid, Diethylenglykoldimethyl
ether, Triethylenglykoldimethylether oder Sulfolan gegebenen
falls in Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat, Pyridin,
Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Ethyl-dicyclo
hexylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C durchgeführt.
Bedeutet X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, so wird die Um
setzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel mit einem Siede
punkt von oberhalb 150°C oder in der Schmelze bei Temperatu
ren zwischen 150 und 250°C, vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen 175 und 225°C, durchgeführt.
Bedeutet X eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substi
tuierte Iminogruppe so wird die Umsetzung vorzugsweise in
Gegenwart eines entsprechenden Amins als Lösungsmittel, z. B.
in Gegenwart von flüssigem Ammoniak, Methylamin, Ethyl
amin, n-Propylamin oder Isopropylamin bei Temperaturen zwi
schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20
und 75°C, durchgeführt.
- b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Imidazol-2-yl-gruppe darstellt, in der über die 4,5-Positionen eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke an gefügt ist und zusätzlich die Iminogruppe durch eine Alkyl gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und
R2′ eine Oxazol-2-yl-gruppe darstellt, in der über die 4,5-Positionen eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke ange fügt ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R1, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und
R2′ eine Oxazol-2-yl-gruppe darstellt, in der über die 4,5-Positionen eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke ange fügt ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H₂N-R₆ (V)
in der
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs
mittels wie Formamid, Dimethylformamid oder in einem Über
schuß des eingesetzten Amins gegebenenfalls in einem Druckge
fäß bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwi
schen 100 und 250°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen
175 und 225°C, durchgeführt.
Bei der Umsetzung wird gleichzeitig eine gegebenenfalls im
Rest R4 vorhandene substituierte Carboxygruppe in die Carb
oxygruppe oder eine gegebenenfalls vorhandene substituierte
Tetrazolylgruppe in die 1H-Tetrazol-5-yl-gruppe übergeführt.
- c) Zur Herstellung von Benzimidazolen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine Gruppe der Formel darstellt:
Umsetzung eines Benzimidazols der allgemeinen Formel
in der
R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, mit einer Biphenylverbindung der allgemeinen Formel
R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, mit einer Biphenylverbindung der allgemeinen Formel
in der
R5 wie eingangs definiert ist und
Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy-, Phenylsul fonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, darstellt.
R5 wie eingangs definiert ist und
Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy-, Phenylsul fonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Diethylether,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid
oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydro
xid, Kalium-tert.butylat, Triethylamin oder Pyridin, wobei
die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel ver
wendet werden können, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen
0 und 100°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur
und 50°C, durchgeführt.
Bei der Umsetzung erhält man vorzugsweise ein Gemisch der 1-
und 3-Isomeren, welches gewünschtenfalls anschließend, vor
zugsweise chromatographisch unter Verwendung eines Trägers
wie Kieselgel oder Aluminiumoxid, in das entsprechende 1- und
3-Isomere aufgetrennt wird.
- d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Carboxygruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R3 wie eingangs definiert sind und
R5′ eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt.
R1 bis R3 wie eingangs definiert sind und
R5′ eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt.
Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxygrup
pe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester,
Thiolester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydride,
die Nitrilgruppe oder die Tetrazolylgruppe mittels Hydrolyse
in eine Carboxygruppe, Ester mit tertiären Alkoholen, z. B.
der tert.Butylester, mittels Thermolyse in eine Carboxygrup
pe und Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels
Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe übergeführt werden.
Die Hydrolyse wird in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trichlor
essigsäure oder Trifluoressigsäure gegebenenfalls in Gegen
wart eines Reaktionsbeschleunigers wie Hexadecyl-tributyl
phosphoniumbromid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Was
ser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopro
panol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und
120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Bedeutet R5 in einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen
auch mit einem Nitrit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer
Säure wie Schwefelsäure, wobei diese zweckmäßigerweise
gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird, bei Tempera
turen zwischen 0 und 50°C in die Carboxygruppe übergeführt
werden.
Bedeutet R5′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
beispielsweise die tert.Butyloxycarbonylgruppe, so kann die
tert.Butylgruppe auch thermisch gegebenenfalls in einem in
erten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol,
Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Ge
genwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol
sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor
säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten
Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40°C und
100°C, abgespalten werden.
Bedeutet R5′ in einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann die Ben
zylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrie
rungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten
Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Eis
essig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid
vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei
Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar
abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzei
tig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe zur Aminogruppe, eine
Benzyloxygruppe zur Hydroxygruppe, eine Vinylidengruppe zur
entsprechenden Alkylidengruppe oder eine Zimtsäuregruppe zur
entsprechenden Phenyl-propionsäuregruppe, mitreduziert oder
durch Wasserstoffatome, z. B. ein Halogenatom durch ein Was
serstoffatom, ersetzt werden.
- e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine 5,5-Spiro-cyclopentano-dihydro-imidazol- 4-on-2-yl-gruppe darstellt:
Behandlung eines Benzimidazols der allgemeinen Formel
in der
R1, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und
R2′′ eine Imidazol-2-yl-gruppe darstellt, in der über die 4,5-Positionen eine n-Butylenbrücke angefügt ist, mit einer Base in Gegenwart von Luft und Licht.
R1, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und
R2′′ eine Imidazol-2-yl-gruppe darstellt, in der über die 4,5-Positionen eine n-Butylenbrücke angefügt ist, mit einer Base in Gegenwart von Luft und Licht.
Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base wie Natriumhydro
xid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie
Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Iso
propanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C
und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und
der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Bei der Umsetzung wird gleichzeitig eine gegebenenfalls im
Rest R4 vorhandene Estergruppe in eine Carboxygruppe über
geführt.
- f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt:
Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allge
meinen Formel
in der
R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind und
R5′′ eine in 1- oder 2-Stellung durch einen Schutzrest geschützte 1H-Tetrazolyl- oder 2H-Tetrazolylgruppe darstellt.
R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind und
R5′′ eine in 1- oder 2-Stellung durch einen Schutzrest geschützte 1H-Tetrazolyl- oder 2H-Tetrazolylgruppe darstellt.
Als Schutzrest kommt beispielsweise die Triphenylmethyl-,
Tributylzinn- oder Triphenylzinngruppe in Betracht.
Die Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vor
zugsweise in Gegenwart eines Halogenwasserstoffes, vorzugs
weise in Gegenwart von Chlorwasserstoff, in Gegenwart einer
Base wie Natriumhydroxid oder alkoholischem Ammoniak in
einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Metha
nol, Methanol/Ammoniak, Ethanol oder Isopropanol bei Tempe
raturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raum
temperatur, oder auch, falls die Umsetzung in Gegenwart von
alkoholischem Ammoniak durchgeführt wird, bei erhöhten Tem
peraturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 100 und 150°C, vor
zugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 140°C.
- g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R3 wie eingangs definiert sind, mit Stickstoff wasserstoffsäure oder deren Salzen.
R1 bis R3 wie eingangs definiert sind, mit Stickstoff wasserstoffsäure oder deren Salzen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie
Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwi
schen 80 und 150°C, vorzugsweise bei 125°C, durchgeführt.
Hierbei wird zweckmäßigerweise entweder die Stickstoffwasser
stoffsäure während der Umsetzung aus einem Alkaliazid, z. B.
aus Natriumazid, in Gegenwart einer schwachen Säure wie Am
moniumchlorid freigesetzt oder das im Reaktionsgemisch bei
der Umsetzung mit einem Salz der Stickstoffwassersäure, vor
zugsweise mit Aluminiumazid oder Tributylzinnazid, welche
außerdem zweckmäßigerweise im Reaktionsgemisch durch Um
setzung von Aluminiumchlorid oder Tributylzinnchlorid mit
einem Alkaliazid wie Natriumazid hergestellt werden, er
haltene Tetrazolidsalz anschließend durch Ansäuern mit einer
verdünnten Säure wie 2N Salzsäure oder 2N Schwefelsäure frei
gesetzt.
- h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Imidazol-2-yl-gruppe darstellt, in der über die 4,5-Positionen eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke an gefügt ist und in der zusätzlich die Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert ist, wobei die Methylgruppe zusätz lich durch eine in vivo in eine Carboxygruppe metabolisie rende Gruppe, durch eine Trifluormethyl-, Carboxyl-, Alkoxy carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyl aminocarbonylgruppe substituiert sein kann:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 und R3 wie eingangs definiert sind,
R2′′′ eine Imidazol-2-yl-gruppe, in der über die 4,5-Posi tionen eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke angefügt ist, und
R5′′′ eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder eine durch einen Schutzrest geschützte 1H-Tetrazolyl- oder 2H-Tetra zolylgruppe darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1 und R3 wie eingangs definiert sind,
R2′′′ eine Imidazol-2-yl-gruppe, in der über die 4,5-Posi tionen eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke angefügt ist, und
R5′′′ eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder eine durch einen Schutzrest geschützte 1H-Tetrazolyl- oder 2H-Tetra zolylgruppe darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₃-A-R₇ (XIII)
in der
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R7 ein Wasserstoffatom, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycar bonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminocarbonylgruppe oder A und R7 zusammen eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe und Z3 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten, und erforder lichenfalls anschließende Abspaltung der verwendeten Schutz reste.
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R7 ein Wasserstoffatom, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycar bonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminocarbonylgruppe oder A und R7 zusammen eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe und Z3 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten, und erforder lichenfalls anschließende Abspaltung der verwendeten Schutz reste.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Diethylether,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid
oder Benzol gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydro
xid, Natriumhydrid, Kalium-tert.butylat, Triethylamin oder
Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lö
sungsmittel verwendet werden können, vorzugsweise bei Tempe
raturen zwischen 0 und 100°C, z. B. bei Temperaturen zwischen
Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt.
Die anschließende Abspaltung eines Schutzrestes erfolgt vor
zugsweise hydrolytisch, thermolytisch oder hydrogenolytisch.
Die hydrolytische Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes
erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trichlor
essigsäure oder Trifluoressigsäure gegebenenfalls in Gegen
wart eines Reaktionsbeschleunigers wie Hexadecyl-tributyl
phosphoniumbromid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Was
ser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopro
panol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10°C und
120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die thermolytische Abspaltung eines Schutzrestes wie des
tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt zweckmäßigerweise in
einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform,
Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise
in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-To
luolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphos
phorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwende
ten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40°C und
100°C.
Die hydrogenoyltische Abspaltung eines Schutzrestes wie des
Benzyloxycarbonylrestes erfolgt in Gegenwart eines Hydrie
rungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten
Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Eis
essig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Dimethylformamid
vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei
Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar.
Eine erfindungsgemäß so erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel I kann anschließend mit einem entsprechenden Alkylha
logenid in ihr entsprechendes quartäres N-Alkylsalz überge
führt werden.
Die anschließende Überführung in das entsprechende quartäre
N-Alkylsalz wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden
Alkylhalogenid wie Methyljodid, Ethylbromid oder Isopropyl
bromid in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie
Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dime
thylsulfoxid, Dimethylformamid oder Benzol bei Temperaturen
zwischen 0 und 100°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtem
peratur und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebe
nenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino-
oder Alkylaminogruppen während der Umsetzung durch übliche
Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung
wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe
die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-,
tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und als
Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die
Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Be
tracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwende
ten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem
wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser,
Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart ei
ner Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart
einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei
Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Sie
detemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines
Benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch,
z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie
Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol,
Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zu
satz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0
und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem
Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3
bis 5 bar.
Ein so erhaltenes Isomerengemisch einer Verbindung der allge
meinen Formel I kann gewünschtenfalls vorzugsweise chromato
graphisch unter Verwendung eines Trägers wie Kieselgel oder
Aluminiumoxid getrennt werden.
Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemei
nen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für
die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträg
lichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, über
geführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäu
re, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure,
Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der
allgemeinen Formel I, falls diese eine Carboxy- oder 1H-Te
trazolylgruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in
ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbe
sondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiolo
gisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hier
bei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclo
hexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in
Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei
nen Formeln II bis XIII sind teilweise literaturbekannt oder
man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen
Formeln II, IV, VI, VIII, IX, X, XI oder XII durch Acylierung
eines entsprechenden o-Phenylendiamins und anschließender
Cyclisierung oder durch Acylierung einer entsprechenden
o-Amino-nitroverbindung, anschließender Reduktion der Nitro
gruppe und Cyclisierung, wobei ein so gegebenenfalls erhal
tenes NH-Benzimidazol mittels Alkylierung mit einem entspre
chenden Biphenylderivat in eine in 1-Stellung entsprechend
substituierte Verbindung oder ein so erhaltenes Oxazolyl-
oder Thiazolylderivat mittels Umsetzung mit einem entspre
chenden Amin bei erhöhten Temperaturen in ein entsprechendes
Imidazolylderivat übergeführt werden kann, und gegebenenfalls
anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren
physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakolo
gische Eigenschaften auf. Sie stellen Angiotensin-Antagoni
sten, insbesondere Angiotensin-II-Antagonisten, dar.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydrobenzimida zol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-car bonsäure,
B = 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-5,6,7,8-tetrahydro benzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphe nyl-2-carbonsäure und
C = 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-5,6,7,8-tetrahydro benzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H- tetrazol-5-yl) biphenyl
auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
A = 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydrobenzimida zol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-car bonsäure,
B = 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-5,6,7,8-tetrahydro benzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphe nyl-2-carbonsäure und
C = 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-5,6,7,8-tetrahydro benzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H- tetrazol-5-yl) biphenyl
auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
Das Gewebe (Rattenlunge) wird in Tris-Puffer (50 mMol Tris,
150 mMol NaCl, 5 mMol EDTA, pH 7,40) homogenisiert und zwei
mal je 20 Min. bei 20 000 × g zentrifugiert. Das endgültige
Pellet wird in Inkubations-Puffer (50 mMol Tris, 5 mMol
MgCl2, 0,2% BSA, pH 7,40) 1 : 75, bezogen auf das Feuchtge
wicht des Gewebes, resuspendiert. Je 0,1 ml Homogenat wird
für 60 Min. bei 37°C mit 50 pM [125I]-Angiotensin II (NEN,
Dreieich, FRG) und steigenden Konzentrationen der Testsub
stanz in einem Gesamtvolumen von 0,25 ml inkubiert. Die Inku
bation wird durch rasche Filtration durch Glasfiber-Filter
matten beendet. Die Filter werden je 4 ml eiskaltem Puffer
(25 mMol Tris, 2,5 mMol MgCl2, 0,1% BSA, pH 7,40) ge
waschen. Die gebundene Radioaktivität wird in einem Gamma-
Counter ermittelt. Aus der Dosis-Wirkungskurve wird der
entsprechende IC50-Wert ermittelt.
Die Substanzen A bis C zeigen in dem beschriebenen Test
folgende IC50-Werte:
| Substanz | |
| IC₅₀ [nM] | |
| A | |
| 12,0 | |
| B | 3,8 |
| C | 2,6 |
Des weiteren konnten bei der Applikation der vorstehenden Ver
bindungen bis zu einer Dosis von 30 mg/kg i.v. keine tox
ischen Nebenwirkungen, z. B. keine negativ inotrope Wirkung
und keine Herzrhythmusstörungen, beobachtet werden. Die Ver
bindungen sind demnach gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich
die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche
Salze zur Behandlung der Hypertonie und Herzinsuffizienz,
ferner zur Behandlung ischämischer peripherer Durchblutungs
störungen, der myokardialen Ischämie (Angina), zur Prävention
der Herzinsuffizienzprogression nach Myokard-Infarkt, zur
Behandlung der diabetischen Nephropathie, des Glaukoms, von
gastrointestinalen Erkrankungen und Blasenerkrankungen.
Weiterhin eignen sich die neuen Verbindungen und deren phy
siologisch verträgliche Salze zur Behandlung pulmonaler
Erkrankungen, z. B. von Lungenödemen und der chronischen
Bronchitis, zur Prävention von arterieller Re-Stenosis nach
Angioplastie, von Verdickungen der Gefäßwand nach Gefäß
operationen, der Arteriosklerose und der diabetischen Angio
pathie. Auf Grund der Beeinflussung der Acetylcholin- und
Dopamin-Freisetzung durch Angiotensin im Gehirn eignen sich
die neuen Angiotensin-Antagonisten auch zur Behebung zentral
nervöser Störungen, z. B. von Depressionen, der Alzheimer-
schen Krankheit, des Parkinson-Syndroms, der Bulimie, sowie
von Störungen kognitiver Funktionen.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung am Erwachsenen
erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intra
venöser Gabe 20 bis 100 mg, vorzugsweise 30 bis 70 mg, und
bei oraler Gabe 50 bis 200 mg, vorzugsweise 75 bis 150 mg,
jeweils 1 bis 3 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungs
gemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I,
gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie
z. B. Blutdrucksenker, ACE-Hemmer, Diuretika und/oder Kal
zium-Antagonisten, zusammen mit einem oder mehreren inerten
üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit
Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zel
lulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure,
Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/
Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylste
arylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Sub
stanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in üb
liche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap
seln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Für die obenerwähnten Kombinationen kommen somit als wei
tere Wirksubstanzen beispielsweise Bendroflumethiazid, Chlor
thiazid, Hydrochlorthiazid, Spironolacton, Benzthiazid, Cyc
lothiazid, Ethacrinsäure, Furosemid, Metoprolol, Prazosin,
Atenolol, Propranolol, (Di)hydralazin-hydrochlorid, Diltia
zem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nisoldipin und Ni
trendipin in Betracht. Die Dosis für diese Wirksubstanzen
beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise em
pfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise
empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 15 bis 200 mg Hy
drochlorthiazid, 125 bis 2000 mg Chlorthiazid, 15 bis 290 mg
Ethacrinsäure, 5 bis 80 mg Furosemid, 20 bis 480 mg Propra
nolol, 5 bis 60 mg Felodipin, 5 bis 60 mg Nifedipin oder 5
bis 60 mg Nitrendipin.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er
läutern:
In eine Lösung von 6,2 g (14,6 mMol) 4′-[[2-n-Propyl-4-me
thyl-6-cyano-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbon
säuremethylester in 750 ml absolutem Methanol wird 3 Stunden
bei Raumtemperatur Chlorwasserstoff-Gas eingeleitet und wei
tere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des
Lösungsmittels wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand
2 mal je 50 ml Methanol und 50 ml Ether aufgenommen und er
neut eingedampft. Danach wird der Rückstand in 750 ml abso
lutem Methanol gelöst und mit 30 g Ammoniumcarbonat versetzt.
Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur werden 50 g Kieselgel
(Korngröße: 0,06-0,3 mm) zugegeben. Nach Filtration und Ein
dampfen des Filtrats wird der Rückstand an Kieselgel (Korn
größe: 0,032-0,063 mm) chromatographiert, wobei als Elutions
mittel Gemische von Methylenchlorid und Methanol steigender
Polarität (9:1, 4:1, 3:1 und 1:1) verwendet werden. Die ein
heitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 4,3 g (57% der Theorie),
Schaum, Rf-Wert: 0,14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Etha nol = 9:1).
Ausbeute: 4,3 g (57% der Theorie),
Schaum, Rf-Wert: 0,14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Etha nol = 9:1).
0,5 g (1,0 mMol) 4′-((2-n-Propyl-4-methyl-6-amidino-1H-benz
imidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-methylester,
0,13 g (1,0 mMol) 2-Chlor-cyclohexanon und 10 ml flüssiger
Ammoniak werden in der Bombe 15 Stunden auf 60°C erhitzt.
Nach Abkühlung und Abdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand
in Methanol/Methylenchlorid (2:1) gelöst und an Kieselgel
(Korngröße: 0,032-0,063 mm) chromatographiert, wobei als Elu
tionsmittel Gemische von Methylenchlorid und Ethanol stei
gender Polarität (19:1 und 9:1) verwendet werden. Die ein
heitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 0,1 g (19% der Theorie),
Schaum, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Etha nol = 9:1).
Ausbeute: 0,1 g (19% der Theorie),
Schaum, Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Etha nol = 9:1).
0,1 g (0,2 mMol) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetra
hydrobenzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphe
nyl-2-carbonsäure-methylester und 10 mg (0,02 mMol) Hexa
decyl-tributylphosphoniumbromid werden in 10 ml Bromwasser
stoffsäure (48%ig) aufgenommen und 15 Minuten auf 110°C er
hitzt. Nach Abkühlung wird mit 20 ml Ether überschichtet und
mit 10 ml Wasser verdünnt. Nach Extraktion wird die orga
nische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Ammoniak
auf pH 7 gebracht, der dabei gebildete Niederschlag wird ab
gesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid/Ethanol
(4:1) aufgenommen. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der
Rückstand mit Ether verrieben und getrocknet. Das Rohprodukt
wird an Kieselgel (Korngröße: 0,032-0,063 mm) chromatogra
phiert, wobei als Elutionsmittel Methylenchlorid/Ethanol
(9:1) verwendet wird. Die einheitlichen Fraktionen werden
vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether ver
rieben und getrocknet.
Ausbeute: 64 mg (64% der Theorie),
Schmelzpunkt: 231-235°C (Zers.)
C32H32N4O2 (504,64)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 505.
Ausbeute: 64 mg (64% der Theorie),
Schmelzpunkt: 231-235°C (Zers.)
C32H32N4O2 (504,64)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 505.
0,05 g (0,1 mMol) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetra
hydrobenzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphe
nyl-2-carbonsäure-methylester werden in 4 ml Ethanol gelöst,
mit 2 ml 1 N Natronlauge versetzt und 4 Tage bei Raumtempera
tur gerührt. Nach Zugabe von 4 ml Wasser wird mit Eisessig
der pH-Wert auf 6 gebracht, der dabei gebildete Niederschlag
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Kaliumhydroxid
getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Korngröße:
0,032-0,063 mm) chromatographiert, wobei als Elutionsmittel
Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig (50:1:0,1 und 30:1:0,1) ver
wendet wird. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt
und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und
getrocknet.
Ausbeute: 30 mg (59% der Theorie),
Schmelzpunkt: 310-311°C (Zers.)
C32H32N4O3 (520,64)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 521.
Ausbeute: 30 mg (59% der Theorie),
Schmelzpunkt: 310-311°C (Zers.)
C32H32N4O3 (520,64)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 521.
2,17 g (10 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-6-aminocarbonyl-1H-benz
imidazol und 10,25 g (77 mMol) 2-Chlor-cyclohexanon werden
eine Stunde auf 190°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtempe
ratur wird das Reaktionsgemisch mit Ether verrieben und abge
saugt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen mit konz.
Ammoniak versetzt. Anschließend wird mit Methylenchlorid ex
trahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird an Kieselgel (Korngröße: 0,032-0,063 mm) chromatogra
phiert, wobei als Elutionsmittel Gemische von Methylenchlorid
und Ethanol steigender Polarität (50:1, 25:1 und 20:1) ver
wendet werden. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt
und eingedampft.
Ausbeute: 1,9 g (64% der Theorie),
Schaum, Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; Essigester).
Ausbeute: 1,9 g (64% der Theorie),
Schaum, Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel; Essigester).
3,3 g (11 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro
benzoxazol-2-yl)-1H-benzimidazol werden in 15 ml Dimethyl
formamid gelöst und bei 5-10°C portionsweise mit 1,5 g
(13,2 mMol) Kalium-tert.butylat versetzt. Nach 15 Minuten bei
5°C werden 4,6 g (13,2 mMol) 4′-Brommethyl-biphenyl-2-carbon
säure-tert.butylester zugegeben. Nach weiteren 45 Minuten bei
5°C wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingerührt.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewa
schen und in 200 ml Essigester aufgenommen. Die Lösung wird
in Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewa
schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird an Kieselgel (Korngröße: 0,032-0,063 mm) chro
matographiert, wobei als Elutionsmittel Methylenchlorid/
Ethanol (50:1) verwendet wird. Die einheitlichen Fraktionen
werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 4,8 g (78% der Theorie),
Schaum, Rf-Wert: 0,23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Etha nol = 49:1).
Ausbeute: 4,8 g (78% der Theorie),
Schaum, Rf-Wert: 0,23 (Kieselgel; Methylenchlorid/Etha nol = 49:1).
2,0 g (3,56 mMol) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetra
hydrobenzoxazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-
2-carbonsäure-tert.butylester, 16 ml (40 mMol) Formamid und
40 ml Ammoniak (flüssig) werden in der Bombe 14 Stunden auf
200°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit
Wasser verdünnt, der dabei gebildete Niederschlag wird abge
saugt. Das Filtrat wird mit Eisessig auf pH 6 gestellt, der
dabei gebildete Niederschlag wird abzentrifugiert und mit
Wasser gewaschen. Der Rückstand wird in 50 ml 2 N Salzsäure
aufgenommen. Durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak wird
der pH 6 eingestellt, der dabei gebildete Niederschlag wird
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,3 g (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 235°C (Zers.)
Ausbeute: 1,3 g (72% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 235°C (Zers.)
0,85 g (1,7 mMol) 4′-[(2-n-Propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetra
hydrobenzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphe
nyl-2-carbonsäure werden in 9 ml Dimethylsulfoxid gelöst, bei
5°C mit 420 mg (3,7 mMol) Kalium-tert.butylat versetzt und
10 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 570 mg (4,0 mMol) Methyl
jodid wird das Reaktionsgemisch 25 Minuten auf 70°C erhitzt.
Nach Abkühlung wird auf Eis gegossen, der gebildete Nieder
schlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird
in 50 ml Ethanol aufgenommen, mit 12 ml 1 N Natronlauge ver
setzt und 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmit
tel wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand wird mit Eis
versetzt und mit wäßriger Zitronensäure (5%) angesäuert.
Der dabei gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 470 mg (42% der Theorie),
Schmelzpunkt: 240-242°C (Zers.)
C34H37N4O2I (660,61)
Ber.: C 61,82, H 5,65, N 8,48;
Gef.: C 61,69, H 5,88, N 8,72.
Ausbeute: 470 mg (42% der Theorie),
Schmelzpunkt: 240-242°C (Zers.)
C34H37N4O2I (660,61)
Ber.: C 61,82, H 5,65, N 8,48;
Gef.: C 61,69, H 5,88, N 8,72.
Hergestellt analog Beispiel 5 aus 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-
6-(5,6,7,8-tetrahydrobenzoxazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-
methyl]-biphenyl-2-carbonsäure-tert.butylester und N-Methyl
formamid/Methylamin.
Ausbeute: 27% der Theorie,
Schmelzpunkt: 183-186°C
C33H34N4O2 × H2O (536,68)
Ber.: C 73,85, H 6,76, N 10,44;
Gef.: C 74,22, H 6,97, N 10,48.
Ausbeute: 27% der Theorie,
Schmelzpunkt: 183-186°C
C33H34N4O2 × H2O (536,68)
Ber.: C 73,85, H 6,76, N 10,44;
Gef.: C 74,22, H 6,97, N 10,48.
Hergestellt analog Beispiel 4b aus 2-n-Propyl-4-methyl-6-
(5,6,7,8-tetrahydrobenzoxazol-2-yl)-1H-benzimidazol und 4′-
Brommethyl-2-(1-triphenyl-methyl-tetrazol-5-yl)biphenyl.
Öl, Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel; Essigester).
Öl, Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel; Essigester).
Hergestellt analog Beispiel 5 aus 2-n-Propyl-4-methyl-6-
(5,6,7,8-tetrahydrobenzoxazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-
methyl]-2-(1-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)biphenyl und Form
amid/Ammoniak.
Ausbeute: 70% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 230°C (Zers.)
C32H32N8 × 0,5 H2O (537,68)
Ber.: C 71,48, H 6,19, N 20,84;
Gef.: C 71,43, H 6,46, N 21,20.
Ausbeute: 70% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 230°C (Zers.)
C32H32N8 × 0,5 H2O (537,68)
Ber.: C 71,48, H 6,19, N 20,84;
Gef.: C 71,43, H 6,46, N 21,20.
Hergestellt analog Beispiel 5 aus 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-
6-(5,6,7,8-tetrahydrobenzoxazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-
methyl]-2-(1-triphenylmethyl-tetrazol-5-yl)biphenyl und N-Me
thylformamid/Methylamin.
Ausbeute: 63% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 240°C (Zers.)
C33H34N8 × 0,5 H2O (551,71)
Ber.: C 71,84, H 6,40, N 20,31;
Gef.: C 71,63, H 6,45, N 20,64.
Ausbeute: 63% der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 240°C (Zers.)
C33H34N8 × 0,5 H2O (551,71)
Ber.: C 71,84, H 6,40, N 20,31;
Gef.: C 71,63, H 6,45, N 20,64.
1,2 g (24 mMol) 2-n-Propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro
benzoxazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-
2-carbonsäure-tert.butylester werden in 25 ml Methylenchlorid
gelöst, mit 8,5 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmit
tel im Vakuum abgedampft, der Rückstand wird mit Eis versetzt
und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Nach einer Stunde
wird durch Zusatz von Zitronensäure der pH-Wert 5 einge
stellt. Der dabei gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kie
selgel (Korngröße 0,032-0,063 nm) gereinigt, wobei als Elu
tionsmittel Essigester verwendet wird. Die einheitlichen
Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 33% der Theorie,
Schmelzpunkt: 229-232°C (Zers.)
C32H31N3O3 (505,62)
Massenspektrum: M⁺ = 505.
Ausbeute: 33% der Theorie,
Schmelzpunkt: 229-232°C (Zers.)
C32H31N3O3 (505,62)
Massenspektrum: M⁺ = 505.
Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbin
dungen erhalten werden:
(1) 4′-[[2-Ethyl-4-methyl-6-(1-methyl-5,6,7,8-tetrahydrobenz
imidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-car
bonsäure
(2) 4′-[[2-Ethyl-4-methyl-6-(1-methyl-5,6,7,8-tetrahydrobenz
imidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-
5-yl)biphenyl
(3) 4′-[(2-Cyclopropyl-4-methyl-6-(1-methyl-5,6,7,8-tetrahy
drobenzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-
2-carbonsäure
(4) 4′-[ [2-Cyclopropyl-4-methyl-6-(1-methyl-5,6,7,8-tetrahy
drobenzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-te
trazol-5-yl)biphenyl
(5) 4′-[[2-Ethoxy-4-methyl-6-(1-methyl-5,6,7,8-tetrahydro
benzimidazo 1-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-
2-carbonsäure
(6) 4′-[[2-Ethoxy-4-methyl-6-(1-methyl-5,6,7,8-tetrahydro
benzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetra
zol-5-yl)biphenyl
(7) 4′-[[2-Ethyl-4-methyl-6-(1-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro
benzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-
2-carbonsäure
(8) 4′-[[2-Ethyl-4-methyl-6-(1-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro
benzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetra
zol-5-yl)biphenyl
(9) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-isopropyl-5,6,7,8-tetrahy
drobenzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-
2-carbonsäure
(10) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-isopropyl-5,6,7,8-tetrahy
drobenzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-te
trazol-5-yl)biphenyl
(11) 4′-[[2-Ethyl-4-methyl-6-(1-isobutyl-5,6,7,8-tetrahydro
benzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl[-methyl]-biphenyl-
2-carbonsäure
(12) 4′-[[2-Ethyl-4-methyl-6-(1-isobutyl-5,6,7,8-tetrahydro
benzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetra
zol-5-yl)biphenyl
(13) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-isobutyl-5,6,7,8-tetrahy
drobenzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-
2-carbonsäure
(14) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-isobutyl-5,6,7,8-tetrahy
drobenzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-te
trazol-5-yl)biphenyl
(15) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-carboxymethyl-5,6,7,8-te
trahydrobenzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-bi
phenyl-2-carbonsäure
(16) 4′-[ [2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-carboxymethyl-5,6,7,8-te
trahydrobenzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-
2-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl
(17) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-4,5-trimethylenimi
dazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbon
säure
(18) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-4,5-trimethylenimi
dazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetrazol-
5-yl)biphenyl.
Bei den nachfolgenden pharmazeutischen Anwendungsbeispielen
kann als Wirksubstanz jede geeignete Verbindung der Formel I,
insbesondere diejenigen in denen R5 eine in vivo in eine
Carboxygruppe metabolisierbare Gruppe, eine Carboxy- oder
1H-Tetrazolylgruppe darstellt, eingesetzt werden:
Ampullen, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro 5 ml
| Wirkstoff|50 mg | |
| KH₂PO₄ | 2 mg |
| Na₂HPO₄ × 2H₂O | 50 mg |
| NaCl | 12 mg |
| Wasser für Injektionszwecke ad | 5 ml |
In einem Teil des Wassers werden die Puffersubstanzen und
das Isotonans gelöst. Der Wirkstoff wird zugegeben und nach
vollständiger Lösung mit Wasser auf das Nennvolumen
aufgefüllt.
Ampullen, enthaltend 100 mg Wirkstoff pro 5 ml
| Wirkstoff|100 mg | |
| Methylglucamin | 35 mg |
| Glykofurol | 1000 mg |
| Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockpolymer | 250 mg |
| Wasser für Injektionszwecke ad | 5 ml |
In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst und der
Wirkstoff unter Rühren und Erwärmen in Lösung gebracht. Nach
Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das Nennvolumen
aufgefüllt.
Tabletten, enthaltend 50 mg Wirkstoff
| Wirkstoff|50,0 mg | |
| Calciumphosphat | 70,0 mg |
| Milchzucker | 40,0 mg |
| Maisstärke | 35,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 3,5 mg |
| Magnesiumstearat | 1,5 mg |
| 200,0 mg |
Der Wirkstoff, CaHPO4, Milchzucker und Maisstärke werden
mit einer wäßrigen PVP-Lösung gleichmäßig befeuchtet. Die
Masse wird durch ein 2-mm-Sieb gegeben, im Umlufttrocken
schrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt.
Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf
einer Tablettiermaschine verpreßt.
Dragees, enthaltend 50 mg Wirkstoff
| Wirkstoff|50,0 mg | |
| Lysin | 25,0 mg |
| Milchzucker | 60,0 mg |
| Maisstärke | 34,0 mg |
| Gelatine | 10,0 mg |
| Magnesiumstearat | 1,0 mg |
| 180,0 mg |
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit
einer wäßrigen Gelatine-Lösung befeuchtet. Nach Siebung und
Trocknung wird das Granulat mit Magnesiumstearat vermischt
und zu Kernen verpreßt.
Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren
mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung
kann Farbstoff zugegeben werden.
Dragees, enthaltend 100 mg Wirkstoff
| Wirkstoff|100,0 mg | |
| Lysin | 50,0 mg |
| Milchzucker | 86,0 mg |
| Maisstärke | 50,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 2,8 mg |
| Mikrokristalline Cellulose | 60,0 mg |
| Magnesiumstearat | 1,2 mg |
| 350,0 mg |
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit
einer wäßrigen PVP-Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse
wird durch ein 1,5-mm-Sieb gegeben und bei 45°C getrocknet.
Nach dem Trocknen wird erneut gesiebt und das Magnesiumstea
rat zugemischt. Diese Mischung wird zu Kernen verpreßt.
Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren
mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung
können Farbstoffe zugegeben werden.
Kapseln, enthaltend 250 mg Wirkstoff
| Wirkstoff|250,0 mg | |
| Maisstärke | 68,5 mg |
| Magnesiumstearat | 1,5 mg |
| 320,0 mg |
Wirkstoff und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser
befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet.
Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat
gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe
1 abgefüllt.
Orale Suspension, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro 5 ml
| Wirkstoff|50,0 mg | |
| Hydroxyethylcellulose | 50,0 mg |
| Sorbinsäure | 5,0 mg |
| Sorbit 70%ig | 600,0 mg |
| Glycerin | 200,0 mg |
| Aroma | 15,0 mg |
| Wasser ad | 5,0 ml |
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird
unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Durch Zugabe von
Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt.
Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Wirkstoff
zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren
evakuiert. Eine Dosis = 50 mg ist enthalten in 5,0 ml.
Suppositorien, enthaltend 100 mg Wirkstoff
| Wirkstoff|100,0 mg | |
| Adeps solidus | 1600,0 mg |
| 1700,0 mg |
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene
Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird
auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorien
formen ausgegossen.
Claims (9)
1. Benzimidazole der allgemeinen Formel
in der
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl- oder Alkyl gruppe,
R2 eine Oxazol-2-yl-, Thiazol-2-yl- oder Imidazol-2-yl- gruppe, in denen jeweils über die 4,5-Position eine n-Propy len- oder n-Butylenbrücke angefügt ist und zusätzlich die Iminogruppe im Imidazolring durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei die Alkyl gruppe zusätzlich durch eine in vivo in eine Carboxygruppe metabolisierbare Gruppe, durch eine Trifluormethyl-, Carb oxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann, oder eine 5,5-Spirocyclopentano-dihydro-imidazol-4-on-2yl-grup pe,
R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel in welcher
R5 eine in vivo in eine Carboxygruppe metabolisierbare Gruppe, eine Carboxy-, Cyano-, 1H-Tetrazolyl-, 1-Triphe nylmethyl-tetrazolyl- oder 2-Triphenylmethyl-tetrazolyl gruppe darstellt, bedeuten,
wobei alle vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen, so weit nichts anderes erwähnt wurde, jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatome enthalten können und
unter dem vorstehend erwähnten Begriff "eine in-vivo in eine Carboxygruppe metabolisierbare Gruppe" beispielsweise deren Ester der Formeln-CO-OR′,
-CO-O-(HCR′′)-O-CO-R′′′ und
-CO-O-(HCR′′)-O-C-OR′′′in denen
R′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen stoffatomen, eine Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, Methoxymethyl- oder Cinnamylgruppe,
R′′ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R′′′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh lenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phe nylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe bedeuten, zu verstehen sind,
deren 1-, 3-Isomerengemische, deren quartäre N-Alkylsalze und deren Salze.
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl- oder Alkyl gruppe,
R2 eine Oxazol-2-yl-, Thiazol-2-yl- oder Imidazol-2-yl- gruppe, in denen jeweils über die 4,5-Position eine n-Propy len- oder n-Butylenbrücke angefügt ist und zusätzlich die Iminogruppe im Imidazolring durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei die Alkyl gruppe zusätzlich durch eine in vivo in eine Carboxygruppe metabolisierbare Gruppe, durch eine Trifluormethyl-, Carb oxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann, oder eine 5,5-Spirocyclopentano-dihydro-imidazol-4-on-2yl-grup pe,
R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel in welcher
R5 eine in vivo in eine Carboxygruppe metabolisierbare Gruppe, eine Carboxy-, Cyano-, 1H-Tetrazolyl-, 1-Triphe nylmethyl-tetrazolyl- oder 2-Triphenylmethyl-tetrazolyl gruppe darstellt, bedeuten,
wobei alle vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen, so weit nichts anderes erwähnt wurde, jeweils 1 bis 3 Kohlen stoffatome enthalten können und
unter dem vorstehend erwähnten Begriff "eine in-vivo in eine Carboxygruppe metabolisierbare Gruppe" beispielsweise deren Ester der Formeln-CO-OR′,
-CO-O-(HCR′′)-O-CO-R′′′ und
-CO-O-(HCR′′)-O-C-OR′′′in denen
R′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlen stoffatomen, eine Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, Methoxymethyl- oder Cinnamylgruppe,
R′′ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R′′′ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Koh lenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phe nylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe bedeuten, zu verstehen sind,
deren 1-, 3-Isomerengemische, deren quartäre N-Alkylsalze und deren Salze.
2. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1,
in der R2, R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind
und
R1 in 4-Stellung ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh lenstoffatomen bedeuten,
deren 1-, 3-Isomerengemische, deren quartäre N-Alkylsalze und deren Salze.
R1 in 4-Stellung ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh lenstoffatomen bedeuten,
deren 1-, 3-Isomerengemische, deren quartäre N-Alkylsalze und deren Salze.
3. Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1,
in der R1, R3 und R4 wie im Anspruch 2 definiert sind
und
R2 in 6-Stellung steht und wie im Anspruch 2 definiert ist,
deren 1-, 3-Isomerengemische, deren quartäre N-Alkylsalze und deren Salze.
R2 in 6-Stellung steht und wie im Anspruch 2 definiert ist,
deren 1-, 3-Isomerengemische, deren quartäre N-Alkylsalze und deren Salze.
4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An
spruch 1:
(a) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydrobenzimida zol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbon säure,
(b) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-5,6,7,8-tetrahydro benzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl- 2-carbonsäure und
(c) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-5,6,7,8-tetrahydro benzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetra zol-5-yl)biphenyl,
deren 1-, 3-Isomerengemische, deren quartäre N-Alkylsalze und deren Salze.
(a) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydrobenzimida zol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carbon säure,
(b) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-5,6,7,8-tetrahydro benzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl- 2-carbonsäure und
(c) 4′-[[2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methyl-5,6,7,8-tetrahydro benzimidazol-2-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]-methyl]-2-(1H-tetra zol-5-yl)biphenyl,
deren 1-, 3-Isomerengemische, deren quartäre N-Alkylsalze und deren Salze.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach
mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder
organischen Säuren oder Basen.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens
einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträg
liches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder
mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An
sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels mit An
giotensin-antagonistischer Wirkung.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An
spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem
Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1
bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Ver
dünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Benzimidazole der allgemei
nen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekenn
zeichnet, daß
- a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
I, in der R2 eine Oxazol-2-yl-, Thiazol-2-yl- oder Imida
zol-2-yl-gruppe darstellt, in denen jeweils über die 4,5-Po
sitionen eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke angefügt ist
und zusätzlich die Iminogruppe im Imidazolring durch eine
Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein
kann, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R11, R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substi tuierte Iminogruppe darstellt, mit einem α-Halogenketon der allgemeinen Formel in der
n die Zahl 3 oder 4 und
Z1 ein Halogenatom darstellt, umgesetzt wird oder - b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der R2 eine Imidazol-2-yl-gruppe darstellt, in der über
die 4,5-Positionen eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke an
gefügt ist und zusätzlich die Iminogruppe durch eine Alkyl
gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1, R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
R2′ eine Oxazol-2-yl-gruppe darstellt, in der über die 4,5-Positionen eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke ange fügt ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel H₂N-R₆ (V)in der
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, umgesetzt wird oder - c) zur Herstellung von Benzimidazolen der allgemeinen Formel
I, in der R4 eine Gruppe der Formel
darstellt,
ein Benzimidazol der allgemeinen Formel in der
R1, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Biphenylverbindung der allgemeinen Formel in der
R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und
Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder - d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der R5 eine Carboxygruppe darstellt, eine Verbindung der
allgemeinen Formel
in der
R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
R5′ eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird oder - e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der R2 eine 5,5-Spiro-cyclopentano-dihydro-imidazol-
4-on-2-yl-gruppe darstellt, ein Benzimidazol der allgemeinen
Formel
in der
R1, R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
R2′′ eine Imidazol-2-yl-gruppe darstellt, in der über die 4,5-Positionen eine n-Butylenbrücke angefügt ist, mit einer Base in Gegenwart von Luft und Licht in eine entsprechende Verbindung umgewandelt wird oder - f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der R5 eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, ein Schutz
rest von einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
R5′′ eine in 1- oder 2-Stellung durch einen Schutzrest ge schützte 1H-Tetrazolyl- oder 2H-Tetrazolylgruppe darstellt, abgespalten wird oder - g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der R5 eine 1H-Tetrazolylgruppe darstellt, eine Verbin
dung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder mit deren Salzen umge setzt wird oder - h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der R2 eine Imidazol-2-yl-gruppe darstellt, in der über
die 4,5-Positionen eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke an
gefügt ist und in der zusätzlich die Iminogruppe durch eine
Alkylgruppe substituiert ist, wobei die Methylgruppe zusätz
lich durch eine in vivo in eine Carboxygruppe metabolisie
rende Gruppe, durch eine Trifluormethyl-, Carboxyl-, Alkoxy
carbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkyl
aminocarbonylgruppe substituiert sein kann, eine Verbindung
der allgemeinen Formel
in der
R1 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind,
R2′′′ eine Imidazol-2-yl-gruppe, in der über die 4,5-Posi tionen eine n-Propylen- oder n-Butylenbrücke angefügt ist, und
R5′′′ eine mittels Hydrolyse, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder eine durch einen Schutzrest geschützte 1H-Tetrazolyl- oder 2H-Tetra zolylgruppe darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ₃-A-R₇ (XIII)in der
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R7 ein Wasserstoffatom, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycar bonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminocarbonylgruppe oder A und R7 zusammen eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe und Z3 eine nukleophile Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend ein verwendeter Schutz rest abgespalten wird und
erforderlichenfalls ein während der Umsetzungen a) bis g) zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abge spalten wird oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr quartäres N-Alkylsalz über geführt wird oder
ein so erhaltenes 1-, 3-Isomerengemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I mittels Isomerentrennung aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihr physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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|---|---|---|---|---|
| WO2004080448A2 (de) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Forschungsverbund Berlin E. V. | Verwendung von nep-assoziierten molekülen zur behandlung von nichtimmunogenen-nichthypertensiven zivilisationskrankheiten |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004080448A2 (de) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Forschungsverbund Berlin E. V. | Verwendung von nep-assoziierten molekülen zur behandlung von nichtimmunogenen-nichthypertensiven zivilisationskrankheiten |
| WO2004080448A3 (de) * | 2003-03-12 | 2004-12-16 | Univ Berlin Freie | Verwendung von nep-assoziierten molekülen zur behandlung von nichtimmunogenen-nichthypertensiven zivilisationskrankheiten |
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