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DE4119767A1 - Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten

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DE4119767A1
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DE19914119767
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Karl Prof Dr Gewald
Harry Dr Sc Nat Schaefer
Torsten Dipl Chem Jeschke
Katrin Dipl Chem Eckert
Gottfried Dr Faust
Gunter Dr Laban
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Teva GmbH
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Arzneimittelwerk Dresden GmbH
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Publication date
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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von (Pyrimid-2-yl-thio- bzw. -seleno)-essigsäurederivaten der allgemeinen Formel I, worin R¹ eine Amino- oder Hydroxylgruppe, R² eine Hydroxylgruppe oder eine C₁₋₄-Alkoxygruppe, X Schwefel oder Selen und A entweder einen in 4,5-Stellung des Pyrimidinringes ankondensierten, gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Methyl oder Methoxy ein- oder zweifach substituierten aromatischen Ring oder einen in 4,5-Stellung des Pyrimidinringes ankondensierten, gegebenenfalls durch Methyl, Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Acetyl, Allyl, C₁₋₄-Alkoxycarbonyl, Tetramethylen, Phenyl, durch Halogen und/oder Methoxy substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch Halogen und/oder Methoxy substituiertes Anilino oder Anilinocarbonyl ein- oder zweifach substituierten, heterocyclischen Ring, vorzugsweise einen Thiophen-, Pyrrol-, Pyrazol-, Thiazol- oder Imidazol-Ring bedeuten können.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die heterocyclischen Ringe, soweit das ihre Struktur zuläßt, auf unterschiedliche Weise an die 4,5-Stellung des Pyrimidinringes ankondensiert sein. So können zum Beispiel die Thiophen- und Pyrrolringsysteme mit ihrer 2,3- oder 3,4-Stellung, das Pyrazolringsystem mit seiner 3,4- oder 4,5-Stellung und die Thiazol- oder Imidazolringsysteme mit ihrer 4,5-Stellung an das Pyrimidinringsystem ankondensiert sein und auf diese Weise Thieno/2,3-d/pyrimidine, Thieno/3,2-d/pyrimidine, Thieno/3,4-d/pyrimidine, Pyrrolo/2,3-d/pyrimidine, Pyrrolo/3,4-d/pyrimidine, Pyrazolo/4,3-d/pyrimidine, Pyrazolo/5,4-d/pyrimidine, Thiazolo/4,5-d/pyrimidine oder Imidazo/4,5-d/pyrimidine bilden.
Analoges gilt natürlich auch für ankondensierte sechsgliedrige Heterocyclen wie Pyridine oder Pyrimidine, die dann entsprechende Pyrido-pyrimidine oder Pyrimido-pyrimidine bilden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können teils als Zwischenprodukte in der organischen Synthese, zum Beispiel zur Herstellung von Arzneimitteln, teils aber auch selbst als Arzneimittel eingesetzt werden.
In der Benzoreihe sind die (4-Amino-chinazolin-2-yl-thio)-essigsäuren und deren Ester noch nicht beschrieben worden.
In der Heterocyclenreihe ist lediglich der (4-Amino-5,6- tetramethyl-thieno/2,3-d/pyrimid-2-yl-thio)-essigsäureethylester bekannt. Er wird nach Arch. Pharm. 322 (1989), 227, aus dem 2-Aminothiophen-3-carbonitril in 3 Stufen hergestellt. Dabei wird zunächst das Aminonitril an Benzoylsenföl addiert, in der 2. Stufe cyclisiert und hydrolysiert und danach das resultierende 4-Amino-5,6-tetramethylen-thieno/2,3-d/pyrimidin-2-thiol mit Chloressigsäurederivaten alkyliert.
Von den 4,5-kondensierten (4-Hydroxy-pyrimid-2-yl-thio)-essigsäurederivaten sind in der Benzoreihe die 4-(Hydroxy- chinazol-2-yl-thio)-essigsäurederivate bekannt. Sie sind nach Rev. Roum. Chim. 1988, 291, C.A. 109 (1988), 190 359, aus 4-Hydroxychinazolin-2-thiol (erhältlich nach allgemein bekannten Methoden aus Anthranilsäureester und Rhodanid) und Halogenessigsäurederivaten herstellbar.
Mit den genannten bekannten Methoden lassen sich die 4,5-kondensierten (4-Amino- und 4-Hydroxy-pyrimid-2-yl-seleno)-essigsäurederivate nicht herstellen.
Es besteht daher weiterhin ein Bedürfnis nach einem allgemein zugängigen Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die vorliegende Erfindung hat die Aufgabe, die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹, R², A und X die oben genannten Bedeutungen besitzen, auf einfache Weise herzustellen.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin A die oben genannten Bedeutungen besitzen kann, Y die Nitrilgruppe oder eine C₁₋₄-Alkoxycarbonylgruppe und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise jedoch Chlor oder Brom, bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin Me NH₄, Na oder K bedeutet und X die oben genannte Bedeutung besitzt, und die mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R² die oben genannte Bedeutung besitzt, unter Erwärmen umsetzt.
Sofern R² in der allgemeinen Formel IV eine Alkoxygruppe bedeutet, ist es vorteilhaft, eine solche Verbindung gleichzeitig als Lösungsmittel zu verwenden, indem man sie in einem entsprechenden Überschuß in die Reaktion einsetzt.
Sofern R² in der allgemeinen Formel IV eine Hydroxylgruppe bedeutet, ist es notwendig, zusätzlich in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, insbesondere Dimethylformamid oder Acetonitril, zu arbeiten, wobei ein Mischungsverhältnis bei Dimethylformamid/Wasser oder Acetonitril/Wasser von etwa 5 : 1 bevorzugt wird.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß die Umsetzung bei Temperaturen von 65°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können leicht durch Umsetzung der entsprechenden o-Aminocarbonsäurederivate zum Beispiel mit Chloracetylchlorid hergestellt werden (siehe hierzu Monatsh. der Chemie, 106 (1975), 1111).
Im Gegensatz zum Stand der Technik, nach dem nur ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellbar ist bzw. wäre, und dann auch nur erheblich umständlicher, ist durch die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen geschaffen worden, das universell anwendbar und sehr einfach auszuführen ist.
Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens ist überraschend und war nicht vorauszusehen, da einerseits die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV auf unterschiedliche Weise mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II reagieren können und andererseits zusätzlich noch eine intramolekulare Umlagerung stattfindet, für die es ebenfalls keinen zwingenden, vorhersehbaren Grund gibt.
Wie auch immer im nachhinein die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren stattfindenden Reaktionen interpretiert werden mögen, sind sie doch in keiner Weise mit diesem Ergebnis vorausschaubar gewesen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 (4-Amino-chinazolin-2-yl-thio)-essigsäureethylester
10 mmol o-Chloracetylamino-benzonitril und 30 mmol Kaliumrhodanid werden in 60 ml Ethanol gelöst und 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 69% der Theorie, F.: 151-152°C nach Umkristallisation aus Methanol.
Beispiel 2 (4-Amino-chinazolin-2-yl-seleno)-essigsäuremethylester
10 mmol o-Chloracetylaminobenzonitril und 30 mmol Kaliumselenocyanat werden in 60 ml Methanol 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in 20 ml Wasser eingerührt. Nach längerem Stehen wird der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 34% der Theorie, F.: 144-148°C unter Zersetzung nach Umkristallisation aus Methanol.
Beispiel 3 (4-Amino-chinazolin-2-yl-thio)-essigsäuremethylester
10 mmol o-Chloracetylaminobenzonitril und 30 mmol Kaliumrhodanid werden in 50 ml Methanol 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Es werden 15 ml Methanol abdestilliert, und das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 31% der Theorie, F.: 159-160°C nach Umkristallisation aus Methanol.
Beispiel 4 (4-Amino-chinazolin-2-yl-thio)-essigsäure
In einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ml Acetonitril und 20 ml Wasser werden 10 mmol o-Chloracetylamino-benzonitril und 30 ml Kaliumrhodanid 3 Stunden zum Sieden erhitzt. (Bei einem Lösungsmittelgemisch von 30 ml Dimethylformamid und 20 ml Wasser wird auf 110°C erwärmt.) Nach dem Erkalten wird mit 200 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 70% der Theorie, F.: 198-200°C nach Umkristallisation aus Dioxan.
Beispiel 5 (7-Amino-2-methylthio-thiazolo/4,5-d/pyrimidin-5-yl-thio)- essigsäureethylester
Wie für Beispiel 1 angegeben wurde, werden 10 mmol 4-Chlor­ acetylamino-2-methylthio-thiazol-5-carbonitril umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 61% der Theorie, F.: 210-212°C nach Umkristallisation aus Dimethylformamid.
Beispiel 6 (7-Amino-2-methylthio-thiazolo/4,5-d/pyrimidin-5-yl-thio)- essigsäure
Wie für Beispiel 4 angegeben wurde, werden 10 mmol 4-Chlor­ acetylamino-2-methylthio-thiazol-5-carbonitril umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 55% der Theorie, F.: 209-213°C nach Umkristallisation aus Dimethylformamid.
Beispiel 7 (4-Amino-5,6-tetramethylen-thieno/2,3-d/pyrimid-2-yl-thio)- essigsäureethylester
20 mmol 2-Chloracetylamino-4,5-tetramethylen-thiophen-3-carbonitril und 60 mmol Kaliumrhodanid werden unter Rühren in 100 ml absolutem Ethanol 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser eingerührt, längere Zeit stehen gelassen, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 84% der Theorie, F.: 138-141°C nach Umkristallisation aus Ethanol.
Beispiel 8 (4-Amino-5,6-dimethyl-thieno/2,3-d/pyrimid-2-yl-thio)-essig­ säureethylester
Wie für Beispiel 7 angegeben wurde, werden 20 mmol 2-Chlor­ acetylamino-4,5-dimethylthiophen-3-carbonitril umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 40% der Theorie, F.: 148-151°C nach Umkristallisation aus Essigester.
Beispiel 9 (4-Amino-5-methyl-6-N-phenylcarbamido-thieno/2,3-d/pyrimid- 2-yl-thio)-essigsäureethylester
Wie für Beispiel 7 angegeben wurde, werden 20 mmol 5-Chlor­ acetylamino-4-cyano-3-methyl-thiophen-2-carbonsäureanilid umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 62% der Theorie, F.: 202-206°C nach Auskochen mit Ethanol.
Beispiel 10 (4-Amino-5-allylamino-7-carbomethoxy-thieno/3,4-d/pyrimid- 2-yl-thio)-essigsäureethylester
10 mmol 5-Allylamino-3-chloracetylamino-4-cyan-thiophen-2-carbonsäuremethyle-ster und 30 mmol Kaliumrhodanid werden in 50 ml absolutem Ethanol 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser eingetragen, nach längerem Stehen abgesaugt und der Niederschlag mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 68% der Theorie, F.: 360°C nach Umkristallisation aus Nitroethan.
Beispiel 11 (4-Amino-6-methyl-5-phenyl-pyrrolo/2,3-d/pyrimid-2-yl-thio)- essigsäureethylester
Wie für Beispiel 1 angegeben wurde, werden 10 mmol 2-Chlor­ acetylamino-5-methyl-4-phenyl-pyrrol-3-carbonitril umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 53% der Theorie, F.: 169-171°C nach Umkristallisation aus Nitromethan.
Beispiel 12 (7-Amino-3-ethoxycarbonyl-2-phenyl-pyrazolo/4,3-d/pyrimid- 5-yl-thio)-essigsäureethylester
Wie für Beispiel 1 angegeben wurde, werden 10 mmol 4-Chlor­ acetylamino-3-cyan-1-phenyl-pyrazol-5-carbonsäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 18% der Theorie, F.: 200-203°C unter Zersetzung (nach Umkristallisation aus Nitromethan).
Beispiel 13 (4-Hydroxy-chinazolin-2-yl-thio)-essigsäureethylester
Wie für Beispiel 1 angegeben wurde, werden 10 mmol o-Chlor­ acetylamino-benzoesäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 68% der Theorie, F.: 177-180°C nach Umkristallisation aus Ethanol.
Beispiel 14 (4-Hydroxy-chinazolin-2-yl-thio)-essigsäuremethylester
Wie für Beispiel 3 angegeben wurde, werden 10 mmol o-Chlor­ acetylamino-benzoesäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 39% der Theorie, F.: 185-187°C nach Umkristallisation aus Methanol.
Beispiel 15 (4-Hydroxy-chinazolin-2-yl-thio)-essigsäure
Wie für Beispiel 4 angegeben wurde, werden 10 mmol o-Chlor­ acetylamino-benzoesäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 49% der Theorie, F.: 220-222°C nach Umkristallisation aus Dioxan.
Beispiel 16 (7-Hydroxy-2-methylthio-thiazolo/4,5-d/pyrimid-5-yl-thio)- essigsäureethylester
Wie für Beispiel 1 angegeben wurde, werden 10 mmol 4-Chlor­ acetylamino-2-methylthio-thiazol-5-carbonssäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 77% der Theorie, F.: 140-143°C nach Umkristallisation aus Nitromethan.
Beispiel 17 (7-Hydroxy-1-p-chlorphenyl-imidazo/4,5-d/pyrimid-5-yl-thio)- essigsäureethylester
Wie für Beispiel 1 angegeben wurde, werden 10 mmol 4-Chlor­ acetylamino-1-p-chlorphenyl-imidazol-5-carbonsäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 42% der Theorie, F.: 200-204°C nach Umkristallisation aus Ethanol.
Beispiel 18 (7-Hydroxy-1-p-methoxyphenyl-imidazo/4,5-d/pyrimid-5-yl- thio)-essigsäureethylester
Wie für Beispiel 1 angegeben wurde, werden 10 mmol 4-Chlor­ acetylamino-1-p-methoxyphenyl-imidazol-5-carbonsäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 74% der Theorie, F.: 198-200°C nach Umkristallisation aus Ethanol.
Beispiel 19 (4-Hydroxy-5,6-tetramethylen-thieno/2,3-d/pyrimid-2-yl-thio)- essigsäureethylester
Wie für Beispiel 10 angegeben wurde, werden 10 mmol 2-Chlor­ acetylamino-4,5-tetramethylen-thiophen-3-carbonsäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 29% der Theorie, F.: 182-186°C nach Umkristallisation aus Nitromethan.
Beispiel 20 (4-Hydroxy-5,6-dimethyl-thieno/2,3-d/pyrimid-2-yl-thio)- essigsäureethylester
Wie für Beispiel 10 angegeben wurde, werden 10 mmol 2-Chlor­ acetylamino-4,5-dimethyl-thiophen-3-carbonsäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 34% der Theorie, F.: 174-176°C nach Umkristallisation aus Nitromethan.
Beispiel 21 (6-Carbethoxy-4-hydroxy-5-methyl-thieno/2,3-d/pyrimid-2-yl- thio)-essigsäureethylester
Wie für Beispiel 10 angegeben wurde, werden 10 mmol 5-Chlor­ acetylamino-3-methyl-thiophen-2,4-dicarbonsäureethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 40% der Theorie, F.: 174-176°C nach Umkristallisation aus Ethanol.
Beispiel 22 (4-Hydroxy-thieno/3,2-d/pyrimid-2-yl-thio)-essigsäureethyl­ ester
Wie für Beispiel 7 angegeben wurde, werden 10 mmol 3-Chlor­ acetylamino-thiophen-2-carbonsäuremethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 37% der Theorie, F.: 198-201°C nach Umkristallisation aus Nitromethan.
Beispiel 23 (7-Amino-2-methylthio-thiazolo/4,5-d/pyrimid-5-yl-seleno)- essigsäuremethylester
Wie für Beispiel 2 angegeben wurde, werden 10 mmol 4-Chlor­ acetylamino-2-methylthio-thiazol-5-carbonitril umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 26% der Theorie, F.: ab 137°C unter Zersetzung (nach Umkristallisation aus Nitromethan).
Beispiel 24 (7-Hydroxy-2-methylthio-thiazolo/4,5-d/pyrimid-5-yl-seleno)- essigsäuremethylester
Wie für Beispiel 2 beschrieben wurde, werden 10 mmol 4-Chlor­ acetylamino-2-methylthio-thiazol-5-carbonsäureethylester innerhalb von 4 Stunden umgesetzt und anschließend aufgearbeitet. Dabei wird unumgesetztes Ausgangsprodukt durch Extraktion mit Ligroin entfernt.
Ausbeute: 50% der Theorie, F.: 153-156°C nach Umkristallisation aus absolutem Ethanol.
Beispiel 25 (7-Hydroxy-1-p-methoxyphenyl-imidazo/4,5-d/pyrimid-5-yl- seleno)-essigsäuremethylester
Wie für Beispiel 2 beschrieben wurde, werden 10 mmol 4-Chlor­ acetylamino-1-p-methoxyphenyl-imidazol-5-carbonsäuremethylester umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 32% der Theorie, F.: 199-202°C unter Zersetzung (nach Umkristallisation aus Nitromethan).

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von (Pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsäurederivaten der allgemeinen Formel I, worin R¹ eine Amino- oder Hydroxylgruppe, R² eine Hydroxylgruppe oder eine C₁₋₄-Alkoxygruppe, X Schwefel oder Selen und A entweder einen in 4,5-Stellung des Pyrimidinringes ankondensierten, gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Methyl oder Methoxy ein- oder zweifach substituierten aromatischen Ring oder einen in 4,5-Stellung des Pyrimidinringes ankondensierten, gegebenenfalls durch Methyl, Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Acetyl, Allyl, C₁₋₄-Alkoxycarbonyl, Tetramethylen, Phenyl, durch Halogen und/oder Methoxy substituiertes Phenyl, gegebenenfalls durch Halogen und/oder Methoxy substituiertes Anilino oder Anilinocarbonyl ein- oder zweifach substituierten 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin A die oben genannten Bedeutungen besitzt, Y die Nitrilgruppe oder eine C₁₋₄-Alkoxycarbonylgruppe und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise jedoch Chlor oder Brom, bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin Me NH₄, Na oder K bedeutet und X die oben genannte Bedeutung besitzt, und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R² die oben genannte Bedeutung besitzt, unter Erwärmen umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R² eine Alkoxygruppe darstellt, gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet, indem diese in einem entsprechenden Überschuß in die Reaktion eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel IV Wasser bedeutet, zusätzlich in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, insbesondere Dimethylformamid oder Acetonitril, gearbeitet wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis Lösungsmittel : Wasser etwa 5 : 1 beträgt.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 65°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der 5- bis 7gliedrige heterocyclische Ring ein Thiophen-, Pyrrol-, Pyrazol-, Thiazol-, Imidazol-, Pyridino-, Uracilo- oder Pyrimido-Ringsystem darstellt.
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