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DE3932953A1 - Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE3932953A1
DE3932953A1 DE3932953A DE3932953A DE3932953A1 DE 3932953 A1 DE3932953 A1 DE 3932953A1 DE 3932953 A DE3932953 A DE 3932953A DE 3932953 A DE3932953 A DE 3932953A DE 3932953 A1 DE3932953 A1 DE 3932953A1
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DE
Germany
Prior art keywords
group
alkyl
oxo
alkoxy
dimethyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE3932953A
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English (en)
Inventor
Erwin Dr Med Boehm
Wolfgang Von Der Dr Rer N Saal
Harald Dipl Chem Dr Rer Zilch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
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Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
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Priority to US07/847,060 priority patent/US5414088A/en
Priority to JP2513894A priority patent/JPH05501249A/ja
Priority to EP90914918A priority patent/EP0496753A1/de
Priority to PCT/EP1990/001663 priority patent/WO1991004974A1/de
Priority to AU65261/90A priority patent/AU6526190A/en
Priority to CA002066690A priority patent/CA2066690A1/en
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
in welcher
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet,
R² eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder Cyangruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Amino-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁-C₆-alkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe bedeutet oder R¹ und R² zusammen eine C₂-C₆-Alkyliden- bzw. C₃-C₆-Cycloalkylidengruppe darstellen oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C₃-C₇-Spirocyclus bilden,
n gleich 0 oder 1 sein kann,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₈-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl-, C₂-C₆-Alkinyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, Benzyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl- oder Dimethyloxophosphinylmethylgruppe bedeutet,
R₄, R₅, R₆ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine C₁-C₇-Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, C₁-C₇-Alkansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyl-C₁-C₇-alkansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyl-trifluormethansulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, C₁-C₇-Alkylsulfenylmethyl-, C₁-C₇-Alkylsulfonylmethyl- oder C₁-C₇-Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₇-Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl, Amino-, C₁-C₇-Alkylamino- oder Di-C₁-C₇-alkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-, Morphoino-, Thiomorpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine C₁-C₇-Alkylcarbonylamino-, C₁-C₇-Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder C₁-C₇-Alkylaminocarbonylaminogruppe, eine C₁-C₇-Alkylmercapto-, C₁-C₇-Alkylsulfinyl- oder C₁-C₇-Alkylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Benzyloxy-, C₁-C₇-Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl-, C₂-C₇-Alkenyl-, C₂-C₇-Alkenyloxy-, C₂-C₇-Alkinyloxy-, Cyan-C₁-C₇-alkoxy-, Carboxy-C₁-C₇-alkoxy, Phenyl-C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkoxy-carbonyl-C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-, Trifluormethyl-, Cyano-, Halogen- oder Imidazolylgruppe sein können oder zwei orthoständige Substituenten R₄, R₅ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1-2 Heteroatomen wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bilden,
wobei im Fall n=0 der Benzimidazolring in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindolin-2-on verknüpft sein kann oder im Fall n=1 die Verknüpfung in 5-, 7-, 8-Stellung oder, falls R³ kein Wasserstoffatom bedeutet, auch in 6-Stellung, mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on erfolgt, oder deren physiologisch verträglichen Salze und optischen Isomere.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen sowohl die Erythrozytenaggregation als auch die Thrombozytenaggregation in geringen Konzentrationen.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind diese Substanzen geeignet zur Behandlung von Krankheiten, bei denen in der Pathogenese die Erythrozyten- und Thrombozytenaggregation eine wichtige Rolle spielen, wie zum Beispiel periphere, coronare und cerebrale Durchblutungsstörungen, Schockzustände, degenerative Gefäßerkrankungen, rheumatische Erkrankungen, verschiedene Arten von Ulcera, nekrotischen Prozessen in Tumoren, degenerative Störungen der Retina, Nerven und Muskeln oder von verschiedenen Hautkrankheiten. Insbesondere kommt die Behandlung von arteriellen Verschlußkrankheiten, ischämischen Zuständen, venöser Insuffizienz oder Diabetes mellitus in Frage.
Verbindungen ähnlicher Struktur wie die der allgemeinen Formel I sind aus der japanischen Patentanmeldung JP 2 57 720 (Yoshitomi) bereits bekannt. Dabei handelt es sich nicht um Benzimidazole, sondern um Imidazopyridine der allgemeinen Formel II
in der jeweils eines der Atome Y oder Z ein Stickstoffatom bedeutet und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Dialkylmethylengruppe darstellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II wirken hemmend auf die Plättchenaggregation, antiallergisch, entzündungshemmend, beruhigend und vasodilatierend.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁, R₂ Alkylreste oder H bedeuten, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet und n=1 ist, sowie die Verknüpfung des Benzimidazols mit dem Chinolinrest in dessen 6-Stellung erfolgt, sind aus der Europäischen Patentanmeldung EP 2 90 153 (Pfizer) bekannt. Diese Verbindungen wirken positiv inotrop.
Der Alkylteil der bei R⁴, R⁵ und R⁶ genannten Substituenten kann 1-7 Kohlenstoffatome enthalten, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome. Bevorzugt in diesem Sinne sind beispielsweise die Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, n-Propansulfonyloxy-, Isopropansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methylsulfenylmethyl-, Ethylsulfenylmethyl-, n-Propylsulfenylmethyl-, Methylsulfinylmethyl-, Ethylsulfinylmethyl-, n-Propylsulfinylmethyl-, Methylsulfonylmethyl-, Ethylsulfonylmethyl-, n- Propylsulfonylmethyl-, Methansulfonylamino-, Ethansulfonylamino-, n-Propansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-Methyl-methansulfonylamino-, N-Ethyl-methansulfonylamino-, N-Methyl-ethansulfonylamino-, N-Ethyl-ethansulfonylamino-, N- Isopropyl-ethansulfonylamino-, N-Methyl-n-propansulfonylamino-, N-n-Propyl-n-propansulfonylamino-, N-Methyl-trifluormethansulfonylamino-, N-Ethyl-trifluormethansulfonylamino-, N-Isopropyl-trifluormethansulfonylamino-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxy-carbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethyl-aminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Di-n-propylamino-carbonyl-, N-Methyl-ethylaminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, n-Propylamino-sulfonyl-, n-Butylaminosulfonyl-, n- Pentylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Diethylaminosulfonyl-, Di-n-propylaminosulfonyl-, N-Methyl-isopropylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Methylcarbonylamino-, Ethyl-aminocarbonylamino- oder Propylaminocarbonylaminogruppe, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Allyloxy-, 2-Butenyloxy-, 3-Butenyloxy-, 2-Pentenyloxy-, Propargyloxy-, 2-Butinyloxy-, 3-Butinyloxy-, Cyanmethyloxy-, Cyanethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Methoxycarbonylethyloxy-, Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Methylsulfonyl oder die Ethylsulfonylgruppe.
Insbesonders sind bevorzugt
für R⁴ Wasserstoff, eine Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfonyloxy-, Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethyl-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino- oder N-Alkyl­ trifluormethylsulfonylaminogruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Amino-, Dialkylamino- oder Morpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, wobei jeder der vorstehend genannten Alkylteile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Nitro-, Cyan- oder Alkylaminosulfonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylamino-, Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder N-Alkyl-aminocarbonylaminogruppe, eine Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei jeder der vorgenannten Alkylteile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Amino-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe vorzugsweise mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkyloxy-, Cyanmethyloxy-, oder Methoxycarbonylmethyloxygruppe, die Trifluormethylgruppe, die 1-Imidazolylgruppe oder ein Halogenatom,
für R⁵ Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil oder ein Halogenatom und
für R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe.
Bilden zwei zueinander ortho-ständige Substituenten mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, heterocyclische 5- oder 6-Ringe, so resultieren daraus tricyclische Systeme, wie beispielsweise Methylendioxy-benzimidazole, Ethylendioxybenzimidazole und 7,7-Dimethyl-1,5-dihydro­ pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-one.
Der Benzimidazolteil kann 1 bis 3 der genannten Substituenten tragen.
Bevorzugte monosubstituierte Benzimidazole sind die Hydroxy-, C₁-C₇-Alkyl-, C₁-C₇-Alkoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Benzyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Halogen-, Nitro-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Amino-, Trifluormethyl-, C₁-C₃-Alkylcarbonyloxy-, C₁-C₃-Dialkylamino-, C₁-C₃-Alkylmercapto-, C₁-C₃-Alkylsulfinyl-, C₁-C₃-Alkylsulfonyl-, C₁-C₃-Alkylsulfonyloxy- und die 1-Imidazolyl-phenyle, wobei der Substituent in 4- oder 5-Stellung stehen kann.
Bevorzugte disubstituierte Benzidimidazole enthalten als Substituenten eine Alkansulfonyloxy-, Trifluormethylsulfonyloxy-, Alkylsulfenylmethyl-, Alkylsulfinylmethyl-, Alkylsulfonylmethyl-, Alkylsulfonylamino-, N-Alkyl-alkylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino- oder N-Alkyl-trifluormethylsulfonylaminogruppe, eine durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe oder eine durch eine Amino-, Dialkylamino- oder Morpholinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine Alkylaminosulfonyl-, Alkylcarbonylamino-, Aminocarbonylamino- oder N-Alkyl-aminocarbonylaminogruppe, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Cyan-, Halogen-, Nitro-, Amino-, Dialkylamino-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylcarbonyloxy- oder eine 1-Imidazolylgruppe, wobei die beiden Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorgenannten Alkylreste, allein oder in Kombination mit anderen Resten, 1-3 C-Atome aufweisen können.
Bedeutet R¹ eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe und R² eine Alkyl-, Alkenyl- oder eine durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, so kann jeder der vorgenannten Alkyl- oder Alkenylteile geradkettig oder verzweigt sein und 1-6 bzw. 2-6 Kohlenstoffatome und der genannte Cycloalkylteil 3-7 Kohlenstoffatome enthalten.
Bevorzugt in diesem Sinne ist für R¹ ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, 3-Pentyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe. R² kann vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, 3-Pentyl-, Cyan-, Carboxy-, Acetyl-, Propinyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl- und Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
Bilden R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring, so handelt es sich dabei vorzugsweise um die Spirocyclopropyl-, Spirocyclobutyl-, Spirocyclopentyl- und Spirocyclohexylgruppe. Bilden R¹ und R² zusammen eine Alkyliden- oder Cycloalkylidengruppe, so ist dabei die Isopropyliden- oder Cyclohexylidengruppe bevorzugt.
Besonders bevorzugte Reste für R₃ sind das Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Propyl-, tert-Butyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Allyl-, Isobutenyl-, Propargyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Carboxymethyl-, Carboxyethyl-, Carboxypropyl-, Carboxybutyl-, Carboxypentyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Methoxycarbonylethyl-, Methoxycarbonylpropyl-, Methoxycarbonylbutyl-, Methoxycarbonylpentyl-, Ethoxycarbonylethyl-, Ethoxycarbonylpropyl-, Ethoxycarbonylbutyl-, Ethoxycarbonylpentyl-, Benzyl- und die Dimethyloxophosphinylmethylgruppe.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R⁴ Wasserstoff, die Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, Methansulfonylmethylamino-, Trifluormethansulfonylmethylamino-, Methylsulfinylmethyl-, Methylsulfonylmethyl-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Hydroxy-, Allyloxy-, Methyl-, Methoxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Cyan-, Chlor-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Trifluormethyl- oder die 1-Imidazolylgruppe,
R⁵ Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Dimethylaminogruppe oder Chlor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe ist,
R¹ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt und
R² die Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet oder R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Spirocyclopentylring darstellen,
R₃ das Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutenyl-, Allyl-, Ethoxycarbonyl- oder die Dimethyloxophosphinylmethylgruppe bedeutet.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nicht toxische Salze) und hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 10-1500 mg pro Tag, bezogen auf 75 kg Körpergewicht, appliziert. Bevorzugt ist es, 2-3mal pro Tag 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5-500 mg zu verabreichen. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch nur noch 1mal pro Tag 1-2 Tabletten mit 20-700 mg Wirkstoff gegeben werden müssen. Der Wirkstoff kann auch durch Injektion 1-8mal pro Tag bzw. durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei Mengen von 10-1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.
Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren tautomeren Formen in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure oder Cyclohexylsulfaminsäure um.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannter Weise hergestellt. Besonders vorteilhaft ist die Herstellung aus den ortho-Phenyldiaminen der allgemeinen Formel III und den bicyclischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV:
In den allgemeinen Formeln III und IV haben die Substituenten R¹-R⁶ und n die oben angegebenen Bedeutungen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt oder käuflich. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind beschrieben in der deutschen Patentanmeldung Aktenzeichen P 38 18 830.9 (3. 6. 1988, Boehringer Mannheim) oder können nach den dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Außerdem können Verbindungen der Formel III und IV nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden (W. Seidenfaden et al., Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, Bd. X/1, S. 461, Thieme Verlag Stuttgart 1971).
Das Verfahren der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit denen der allgemeinen Formel IV folgt dem Verfahren, wie es zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in der japanischen Patentanmeldung JP 257720 (Yoshitomi) beschrieben ist. Dazu werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV mit einem wasserentziehenden Mittel umgesetzt. Als solches kommt in erster Linie Polyphosphorsäure, vorteilhaft unter dem Zusatz von Diphosphorpentoxid, in Betracht. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 100 und 200°C. Bei der wäßrigen Aufarbeitung fällt gewöhnlich ein Phosphat der gewünschten Verbindung aus. Die freie Base erhält man daraus durch Alkalisieren, vorzugsweise mit wäßrigem Ammoniak. Nach dieser Methode lassen sich nicht nur die Säuren der allgemeinen Verbindung IV umsetzen, sondern durch Derivate davon wie Ester (Ethyl- oder Methylester), Amide und die entsprechenden Nitrile. Die Reaktion ist auch gänzlich ohne Lösungsmittel durchführbar, wenn man in der Schmelze arbeitet. Verwendet man an Stelle der Säuren der allgemeinen Formel IV deren Säurechloride, die aus den Säuren durch Umsetzung mit Thionylchlorid, Phosphorylchlorid oder Phosphorpentachlorid erhalten werden, so findet die Umsetzung mit den ortho-Phenylendiaminen der allgemeinen Formel III in inierten Lösungsmitteln, vorzugsweise Dichlormethan oder Pyridin, statt und die Cyclisierung in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Glycol, Sulfolan oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0°C und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, p-Toluolsulfansäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder auch in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliummethylat statt.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht im reduktiven Ringschluß von N-(ortho-Nitrophenyl)-Amiden der allgemeinen Formel V,
in der die Substituenten R¹-R⁶ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Reduktion der Nitrogruppe wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol, Eisessig, Essigsäureethylester oder Dimethylformamid mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium oder mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure, mit Salzen wie Eisen(II)-sulfat, Zinn(II)-chlorid, Natriumsulfat, Natriumhydrogensulfid oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Gewöhnlich tritt bereits unter den Reaktionsbedingungen der Ringschluß zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I ein. Gewünschtenfalls kann die Reaktion vervollständigt werden unter Anwendung eines wasserentziehenden Mittels, wie dies oben für die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV beschrieben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man durch Umsetzung der ortho-Nitroaniline der allgemeinen Formel VI
in der R⁴-R⁶ die oben angegebene Bedeutungen haben, mit den Säuren der allgemeinen Formel IV oder deren Derivaten wie Säurechloriden.
Diese Umsetzungen sind beschrieben in der deutschen Patentanmeldung Aktenzeichen P 38 18 830.9.
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V besteht in der Nitrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
in der R¹-R⁶ und n die oben angegebene Bedeutungen haben. Die Nitrierung führt man bevorzugt mit Salpetersäure in Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen -20°C und +50°C durch. Sie kann auch ohne Schwefelsäure oder an deren Stelle in Wasser, Eisessig oder Acetanhydrid oder mit N₂O₅ in CCI₄ in Gegenwart von P₂O₅ durchgeführt werden. Als Nitrierungsreagenzien können auch Anhydride wie Acetylnitrat oder Nitrylhalogenide mit FeCl₃, Methylnitrat mit BF₃ oder Natriumsalze wie NO₂BF₄, NO₂PF₆ oder NO₂CF₃SO₃ dienen. Zur Nitrierung kann auch eine Mischung aus Salpetersäure und salpetriger Säure benutzt werden, welche als N₂O₄-Lieferant dient.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.
  • a) Die nachträgliche Umwandlung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Substituenten R₄, R₅ oder R₆ einen Benzyloxysubstituenten bedeutet, zu solchen, in denen R₄, R₅ oder R₆ eine Hydroxygruppe bedeutet. Diese Umwandlung geschieht durch Reduktion mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium oder Platin oder durch Natrium in flüssigem Ammoniak.
  • b) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₄, R₅ oder R₆ eine Hydroxygruppe bedeutet, zu solchen, in denen R₄, R₅ oder R₆ eine Benzyloxy-, Alkoxy-, eine Benzyloxy-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Cyanalkoxy-, Carboxyalkoxy-, Phenylalkoxy- oder Alkoxycarbonylalkoxygruppe bedeutet. Diese Alkylierung wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ether, Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30°C und +100°C, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 100°C, in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid und eines Alkylierungsmittels wie Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten durchgeführt.
  • c) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe darstellt, durch nachträgliche Oxidation einer Verbindung, in der R₄ eine Alkylmercaptogruppe ist. Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Eisessig, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80°C und 100°C durchgeführt.
    Zur Herstellung einer Alkylsulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid oder Chloroform bei -20°C bis 60°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bis -15°C bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.-Butyl-hypochlorid in Methanol bei -80°C bis -30°C, mit Jodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.
    Zur Herstellung einer Allylsulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C; mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C.
  • d) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-Alkansulfonylamino- oder Trifluormethansulfonylaminogruppe darstellt, durch die nachträgliche Umsetzung einer Verbindung, in der R₄ eine Hydroxygruppe ist mit einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel VIII: R₇-SO₃H (VIII)in der R₇ eine Alkylgruppe oder die Trifluormethylgruppe darstellt, in Gegenwart eines wasserentziehenden und/oder die Säure oder das Amin aktivierenden Mittels oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
    Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden können, in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, vorzugsweise jedoch mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, z. B. mit deren Anhydrid oder Halogenid, wie Methansulfonsäurechlorid oder Ethansulfonsäurechlorid, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C, durchgeführt.
  • e) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₄ eine durch eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe darstellt, durch die nachträgliche Umsetzung einer Verbindung, in der R₄ eine Carboxylgruppe darstellt, oder einem reaktionsfähigen Derivat hiervon, wie z. B. Ester oder Säurechlorid mit einem Amin der allgemeinen Formel IX HNR₈R₉ (IX)in der R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen darstellen, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat hiervon, falls R₄ die Carboxylgruppe darstellt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ethanol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureethylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N′-Carbonyldiimidazol oder N,N′-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z. B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt, desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z. B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abgetrennt werden.
    Besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung mit einem entsprechenden Halogenid, z. B. dem Carbonsäure- oder Sulfonsäurechlorid, und einem entsprechenden Amin, wobei dieses gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C durchgeführt.
  • f) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ die Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ die Hydrazinocarbonylgruppe bedeutet. Dazu setzt man in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol oder Eisessig mit einem geringen Überschuß an Hydrazinhydrat bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels um.
  • g) Die nachträgliche Umwandlung betrifft auch die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, zu solchen, in denen R³ eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Benzyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder die Dimethyloxophosphinylmethylgruppe bedeutet. Diese Alkylierungen werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ether, Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -30°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 0°C-80°C, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat durchgeführt. Bei Verwendung von Zweiphasengemischen wie etwa Toluol/Natriumhydroxid oder in Natriumhydroxidlösung ist die Verwendung eines Phasentransferkatalysators von Vorteil.
Außer den in den Beispielen genannten Verbindungen kommen im Sinne der vorliegenden Erfindung auch die folgenden Verbindungen in Frage:
2-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-benzimidazol
2-(3,3-Diethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol
2-(3-Isopropyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol
2-(3-Methyl-3-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6- indolyl)-benzimidazol
2-(2′,3′-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro [cyclopropan-1,3′-indol] -6-yl)-benzimidazol
2-(2′-3′-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro [cyclobutan-1,3′-indol]- 6-yl)-benzimidazol
2-(2′3-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro [cyclohexan-1,3′-indol]-6- yl)-benzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- fluorbenzimidazol
2-(3-Methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-benzimidazol
2-(3,3-Diethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)- benzimidazol
2-(3-Isopropyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)- benzimidazol
2-(3-Methyl-3-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5- indolyl)-benzimidazol
2-(2′,3′-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro cyclopropan-1,3′-indol -5-yl)-benzimidazol
2-(2′-3′-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro cyclobutan-1,3′-indol 5- yl)-benzimiazol
2-(2′3-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro cyclohexan-1,3′-indol -5- yl)-benzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-5- methylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-5- fluorbenzimidazol
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- methoxybenzimidazol
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-4- methoxybenzimidazol
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- chlorbenzimidazol
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- fluorbenzimidazol
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- methylbenzimidazol
2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-chinolinyl)-5- methoxybenzimidazol
2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-chinolinyl)-4- methoxybenzimidazol
2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-chinolinyl)-5- chlorbenzimidazol
2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-chinolinyl)-5- fluorbenzimidazol
2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-chinolinyl)-5- methylbenzimidazol
2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-6-chinolinyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-4- methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- fluorbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-4- methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- fluorbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2- oxo-(1H)-6-indolyl)-5-methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2- oxo-(1H)-6-indolyl)-4-methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2- oxo-(1H)-6-indolyl)-5-trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2- oxo-(1H)-6-indolyl)-5-methylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2- oxo-(1H)-6-indolyl)-5-fluorbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-4- methoxybenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methylbenzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-1-methyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- fluorbenzimidazol.
Beispiel 1 2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)- benzimidazol
Ortho-Phenylendiamin (1,30 g, 12,0 mmol) und 4,4-Dimethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure (2,60 g, 12,0 mmol; Herstellung siehe deutsche Patentanmeldung Aktenzeichen P 38 18 830.9) rührte man in einer Mischung aus Polyphosphorsäure (50 g) und Diphosphorpentoxid (10 g) 3 Stunden bei 160°C. Man ließ auf 80-90°C abkühlen, gab vorsichtig Eis und Wasser zu und saugte den Niederschlag ab. Man nahm in Wasser (200 ml) auf, gab konz. Ammoniak zu (10 ml), saugte ab, löste den Rückstand in heißem Ethanol, filtrierte und ließ kristallisieren. Die farblosen Kristalle trocknete man bei 120°C. i.Vak. und erhielt 1,30 g (37%) der Titelverbindung mit dem Fp. 314-316°C, der pro Mol noch ein halbes Mol Wasser anhaftete.
Beispiel 2 2-(4,4-Dimethyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7- chinolinyl)-benzimidazol
Aus ortho-Phenylendiamin (0,7 g, 6,7 mmol) und 4,4-Dimethyl-1- ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure (1,6 g, 6,5 mmol), Polyphosphorsäure (30 g) und Diphosphorpentoxid (7 g) erhielt man nach der Vorschrift aus Beispiel 1 1,3 g (62%) der Titelverbindung mit dem Fp.=257-259°C.
4,4-Dimethyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure stellte man analog der Vorschrift für 4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure (deutsche Patentanmeldung Aktenzeichen P 38 18 830.9) her: 4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonitril (2,00 g, 10,0 mmol, Herstellung siehe obige Patentanmeldung), Iodethan (1 ml, 12,0 mmol) und Kaliumcarbonat (1,70 g, 12,0 mmol) rührte man eine Stunde bei 60°C, gab nochmals Iodethan (2 ml, 24,0 mmol) und Kalium-carbonat (2,5 g, 25 mmol) zu und rührte eine Stunde bei 60°C. Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen, rührte die Lösung in Wasser ein, saugte den Niederschlag ab und trocknete im Vakuum. Man erhielt 4,4-Dimethyl-1-ethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonitril (1,1 g, 48%) mit dem Fp.=120-121°C.
4,4-Dimethyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonitril (3,70 g, 16,2 mmol) rührte man 2 h in 2 N KOH (100 ml) bei 80°C. Man säuerte mit 2 N HCl an, saugte den Niederschlag ab, trocknete an der Luft und erhielt 4,4- Dimethyl-1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonsäure (3,80 g, 95%) mit dem Fp.=202-204°C.
Beispiel 3 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol
3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonitril (2,6 g, Herstellung beschrieben in der deutschen Patentanmeldung Aktenzeichen P 38 18 830.9) und ortho-Phenylendiamin (2,6 g) erhitzte man in Polyphosphorsäure 6 h auf 160°C. Man ließ auf 80-90°C abkühlen, gab Eis zu, verdünnte mit Wasser auf ein Volumen von 1,2 l und neutralisierte mit konz. Ammoniak. Man extrahierte mit einer Mischung aus Dichlormethan: Methanol=10 : 1, entfernte das Lösungsmittel i.Vak. und reinigte den Rückstand säulendermatographisch (Kieselgel 60, Dichlormethan : methanol. Ammoniak=20 : 1). Man erhielt 0,4 g graue Kristalle, die man aus Ethanol/Wasser umkristallisierte. Man erhielt 195 mg der Titelverbindung mit dem Fp. 326-330°C.
Beispiel 4 2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol
Nach der Vorschrift aus Beispiel 1 erhielt man aus ortho-Phenylendiamin (1,5 g, 14,0 mmol), 3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3- dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure (3,30 g, 14,0 mmol, Herstellung beschrieben in der deutschen Patentanmeldung Aktenzeichen P 38 19 930.0), Polyphosphorsäure (50 g) und Diphosphorpentoxid (10 g) 2,80 g (65%) der Titelverbindung mit dem Fp. 261-263°C.
Beispiel 5 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)- benzimidazol
mit dem Fp. 296-298°C erhielt man in 84% Ausbeute analog dem Beispiel 1 aus ortho-Phenylendiamin (1,62 g, 15,4 mmol), 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolcarbonsäure (3,08 g, 15,4 mmol, hergestellt nach R. F. Moore, S.G.P. Plant., J. Chem. Soc. 1951, 3475), Polyphosphorsäure (63,5 g) und Diphosphorpentoxid (12,5 g).
Beispiel 6 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-7,7- dimethyl-1,7-dihydro-(5H)-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
5,6-Diamino-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-indol (1,90 g, 10,0 mmol, Herstellung beschrieben in der europäischen Patentanmeldung EP 1 61 632) und 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2- oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure (2,1 g, 10 mmol) setzte man wie in Beispiel 1 beschrieben miteinander um und erhielt 1,0 g (28%) der Titelverbindung mit dem Fp. 266-268°C, der pro Mol Substanz noch ein Mol Wasser anhaftete.
Beispiel 7 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5-chlor­ benzimidazol
mit dem Fp. 287-289°C erhielt man in 61% Ausbeute nach der Vorschrift von Beispiel 1 aus 4-Chlor-ortho-phenylendiamin und 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure.
Beispiel 8 2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2- oxo-(1H)-5-indolyl)-benzimidazol
2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)-benzimidazol (2,00 g, 7,20 mmol), Chlormethyl-dimethylphosphanoxid (1,82 g, 14,4 mmol) und Kaliumcarbonat (1,99 g, 14,4 mmol) rührte man in 12 h bei 90°C. Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen, rührte in Wasser (100 ml) ein und gab die Wasserphase auf eine Chromatographiesäure (0,40 mm, Länge 250 mm, Lichropep R RP-18, Korngröße 15-25 µm, Fa. Merck, Darmstadt). Salze wurden durch Eluieren mit Wasser entfernt, die Substanz wurde mit einer Mischung Methanol/Wasser (60 : 40, V : V) getrennt. Man entfernte das Elutionsmittel i. Vak. und erhielt 1,9 g (73%) der Titelverbindung mit dem Fp. 317-321°C.
Beispiel 9 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- methoxybenzimidazol
3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure (0,6 g) und Thionylchlorid rührte man 16 h bei Raumtemperatur, entfernte überschüssiges Thionylchlorid i.Vak. und gab den braunen Rückstand portionsweise zu einer Suspension von 4- Methoxy-ortho-phenylendiamin (0,61 g) in Dichlormethan (20 ml), das Triethylamin (1,4 ml) enthielt. Man entfernte das Lösungsmittel i.Vak., gab Ethanol (10 ml) und konz. Salzsäure (2 ml) zu und erhitzte 1 h unter Rückfluß zum Sieden. Man entfernte das Lösungsmittel i. Vak. und reinigte den Rückstand (0,65 g) säulenchromatographisch (Kieselgel, Dichlormethan/methanol. Ammoniak). Nach Eindampfen entsprechender Fraktionen erhielt man 330 mg der Titelverbindung mit dem Fp. 85-90°C.
Beispiel 10 2-(2′,3′-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro[cyclopentan-1,3′-indol]- 6-yl)-benzimidazol
Nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren erhielt man aus 2′,3′-Dihydro-2′-oxo-(1′H)-spiro cyclopentan-1,3′-indol -6′-carbonsäure (2 g, Herstellung beschrieben in der deutschen Patentanmeldung Aktenzeichen P 38 18 830.9), Thionylchlorid (10 ml), ortho-Phenyldiamin (1,43 g), Dichlormethan (50 ml), Triethylamin (3,4 ml), Ethanol (20 ml) und konz. Salzsäure (2 ml) die Titelverbindung (0,46 g) mit dem Fp. 165-170°C.
Beispiel 11 2-(4,4-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-oxo-7-chinolinyl)-benzimidazol
ortho-Phenylendiamin (0,9 g, 7,8 mmol) und 4,4-Dimethyl-1- dimethyloxophosphinylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbo-nsäure (2,4 g, 7,8 mmol) rührte man in einer Mischung aus Polyphosphorsäure (50 g) und Diphosphorpentoxid (10 g) drei Stunden bei 160°C. Man ließ auf 80-90°C abkühlen, gab Wasser zu und extrahierte dreimal mit n-Butanol. Man extrahierte die Butanolphase nacheinander mit wäßrigem Ammoniak und Wasser, trocknete sie über Natriumsulfat. Man filtrierte, entfernte das Lösungsmittel i.Vak., kristallisierte den Rückstand aus Essigester um und erhielt 0,8 g (27%) der Titelverbindung mit dem Fp. 380-384°C.
Die Vorstufe erhielt man wie folgt:
4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbonitril (7,5 g, 37,5 mmol), Chlormethyl-dimethylphosphanoxid (9,5 g, 75 mmol) und Kaliumcarbonat (10,4 g, 75 mmol) rührte man 2,5 h bei 110°C in Dimethylformamid (100 ml), goß es auf Wasser, saugte den Niederschlag ab, trocknete i.Vak. und erhielt 4,4- Dimethyl-1-dimethyloxophosphinylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-chinolin-carbonitril (8,5 g, 75%) mit dem Fp. 183-186°C. Diese Verbindung (8,2 g, 28 mmol) rührte man 2 h bei 80°C in 2 N KOH ab, trocknete an der Luft und erhielt 4,4-Dimethyl-1- dimethyloxophosphinylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-7-chinolincarbo-nsäure (7,7 g, 88%) mit dem Fp. 235-238°C.
Beispiel 12 2-(3,3-Dimethyl-1-ethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)- benzimidazol
mit dem Fp. 263-265°C erhielt man in 90% Ausbeute analog dem Beispiel 5.
Beispiel 13 2-(3,3-Dimethyl-1-allyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol
mit dem Fp. erhielt man in % Ausbeute analog dem Beispiel 4.
Beispiel 14 2-(3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophosphinyl-2,3-dihydro-2-oxo- (1H)-6-indolyl)-benzimidazol
mit dem Fp. 304-307°C erhielt man in 39% Ausbeute analog dem Beispiel 11 aus ortho-Phenylendiamin und 3,3-Dimethyl-1- dimethyloxophosphinylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-indol-6-carbonsäu-re (Fp. 300-303°C), die man analog dem Beispiel 11 in 82% Ausbeute aus 3,3-Dimethyl-1-dimethyloxophos­ phinylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-indol-6-carbonitril (Fp. 169-170°C) erhielt, welches ebenfalls analog dem Beispiel 11 in 81% Ausbeute aus 3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-indol-6-carbonitril erhalten wurde.
Beispiel 15 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-4- methoxybenzimidazol
mit dem Fp. 222-225°C erhielt man in 45% Ausbeute analog dem Beispiel 9 durch Umsetzung mit 3-Methoxy-1,2-diaminobenzol.
Beispiel 16 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- trifluormethylbenzimidazol
mit dem Fp. 268-270°C erhielt man in 33% Ausbeute analog dem Beispiel 9 durch Umsetzung mit 4-Trifluormethyl-1,2-diaminobenzol.
Beispiel 17 2-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)-5- fluorbenzimidazol
mit dem Fp. 329-332°C erhielt man in 30% Ausbeute analog dem Beispiel 4 durch Umsetzung mit 4-Fluor-1,2-diaminobenzol.
Beispiel 18 2-(1,3,3-Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolyl)- benzimidazol
mit dem Fp. 266-269°C erhielt man in 80% Ausbeute analog dem Beispiel 4 durch Umsetzung mit ortho-Phenylendiamin mit 1,3,3-Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure.
Die Vorstufe stellt man wie folgt her:
3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-carbonitril (28 g, 154 mmol) und konzentrierte Natronlauge (56 ml) in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (55 ml) und Toluol (70 ml) versetzte man tropfenweise mit Iodmethan (14,1 ml, 225 mmol), wobei man die Temperatur auf 45°C hielt. Man rührte 2 h bei dieser Temperatur, goß auf Eiswasser (500 ml), saugte das ausgefallene Produkt ab und wusch mit Wasser. Man erhielt 22,3 g (74%) 1,3,3-Trimethyl-2,3- dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonitril mit dem Fp. 143-145°C.
Diese Verbindung (19 g, 95 mmol) rührte man in 2 N KOH (700 ml) 2 h bei 80°C. Man säuerte mit 6 N HCl an, saugte das ausgefallene Produkt ab und wusch mit Wasser. Man erhielt 20,1 g (97%) 1,3,3-Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-6-indolcarbonsäure mit dem Fp. 253-255°C.
Beispiel 19 2-(1,3,3-Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolyl)- benzimidazol
mit dem Fp. 243-245°C erhielt man analog dem Beispiel 4 durch Umsetzung von 1,3,3-Trimethyl-2,3-dihydro-2-oxo-(1H)-5-indolcarbonsäure mit ortho-Phenylendiamin.

Claims (5)

1. Bicyclo-benzimidazole der Formel I in welcher
R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder eine C₃-C₇-Cycloalkylgruppe bedeutet,
R² eine C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder Cyangruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Amino-, C₁-C₆-Alkylamino-, Di-C₁-C₆-alkylamino- oder Hydrazinogruppe substituierte Carbonylgruppe bedeutet oder R¹ und R² zusammen eine C₂-C₆-Alkyliden- bzw. C₃-C₆-Cycloalkylidengruppe darstellen oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C₃-C₇-Spirocyclus bilden,
n gleich 0 oder 1 sein kann,
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₈-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl-, C₂-C₆-Alkinyl-, C₃-C₇-Cycloalkyl-, Benzyl-, Carboxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₆-Alkyloxycarbonyl-C₁-C₆-alkyl- oder Dimethyl-oxophosphinylmethylgruppe bedeutet,
R₄, R₅, R₆ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine C₁-C₇-Alkansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, C₁-C₇-Alkansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyl-C₁-C₇-alkansulfonylamino-, N-C₁-C₇-Alkyltrifluormethansulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, C₁-C₇-Alkylsulfenylmethyl-, C₁-C₇-Alkylsulfinylmethyl- oder C₁-C₇-Alkylsulfonylmethylgruppe, eine durch eine Hydroxy-, C₁-C₇-Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl, Amino-, C₁-C₇-Alkylamino- oder Di-C₁-C₇-alkylaminogruppe substituierte Carbonylgruppe, eine durch eine Amino-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-, Morphoino-, Thiomorpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituierte Sulfonylgruppe, eine C₁-C₇-Alkylcarbonylamino-, C₁-C₇-Alkylcarbonyloxy-, Aminocarbonylamino- oder C₁-C₇-Alkylaminocarbonylaminogruppe, eine C₁-C₇-Alkylmercapto-, C₁-C₇-Alkylsulfinyl- oder C₁-C₇-Alkylsulfonylgruppe, eine Nitro-, Amino-, Hydroxy-, Benzyloxy-, C₁-C₇-Alkoxy-, C₁-C₇-Alkyl-, C₂-C₇-Alkenyl-, C₂-C₇-Alkenyloxy-, C₂-C₇-Alkinyloxy-, Cyan-C₁-C₇-alkoxy-, Carboxy-C₁-C₇-alkoxy, Phenyl-C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkoxy-carbonyl-C₁-C₇-alkoxy-, C₁-C₇-Alkylamino-, Di-C₁-C₇-alkylamino-, Trifluormethyl-, Cyano-, Halogen- oder Imidazolylgruppe sein können oder zwei orthoständige Substituenten R₄, R₅ zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1-2 Heteroatomen wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bilden,
wobei im Fall n=0 der Benzimidazolring in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung mit dem 2,3-Dihydroindolin-2-on verknüpft sein kann oder im Fall n=1 die Verknüpfung in 5-, 7-, 8-Stellung oder, falls R³ kein Wasserstoffatom bedeutet, auch in 6-Stellung mit dem 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on erfolgt, oder deren physiologisch verträglichen Salze und optischen Isomere.
2. Bicyclo-benzimidazole gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R⁴ Wasserstoff, die Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Methansulfonylamino-, Trifluormethansulfonylamino-, Methansulfonylmethylamino-, Trifluormethansulfonylmethylamino-, Methylsulfinylmethyl-, Methylsulfonylmethyl-, Aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Acetylamino-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Hydroxy-, Allyoxy-, Methyl-, Methoxy-, Propargyloxy-, Cyanmethyloxy-, Methoxycarbonylmethyloxy-, Cyan-, Chlor-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Trifluormethyl- oder die 1-Imidazolylgruppe,
R⁵ Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Dimethylaminogruppe oder Chlor bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder die Methoxygruppe ist,
R¹ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt und
R² die Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet oder R¹ und R² zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Spirocyclopentylring darstellen,
R₃ das Wasserstoffatom, die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutenyl-, Allyl-, Ethoxycarbonyl- oder die Dimethyloxophosphinylmethylgruppe bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung von Bicyclo-benzimidazolen wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel III in der R⁴, R⁵ und R⁶ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit bicyclischen Carbonsäuren der Formel IV in der R¹-R³ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln nach an sich bekannten Methoden umsetzt oder
  • b) eine Verbindung der Formel V durch Reduktion gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels cyclisiert und gegebenenfalls so hergestellte Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I umwandelt.
4. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung von Krankheiten mit erhöhter Erythrozyten- oder Thrombozytenaggregation.
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