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DE3909520A1 - Feste, schnell zerfallende darreichungsformen - Google Patents

Feste, schnell zerfallende darreichungsformen

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DE3909520A1
DE3909520A1 DE3909520A DE3909520A DE3909520A1 DE 3909520 A1 DE3909520 A1 DE 3909520A1 DE 3909520 A DE3909520 A DE 3909520A DE 3909520 A DE3909520 A DE 3909520A DE 3909520 A1 DE3909520 A1 DE 3909520A1
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diclofenac
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permeable
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swellable
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DE3909520A
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Ruth Dr Hagemann
Dagmar Dr Wirth
Henri-Julien Bronner
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Novartis AG
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Ciba Geigy AG
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    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
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Description

Die Erfindung betrifft Brausetabletten für die Herstellung einer peroral applizierbaren, wäßrigen Suspension von Diclofenac oder Salzen davon mit sofortiger oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffs; die durch Zerfall dieser Darreichungsform in wäßriger Phase erhältliche Suspension; das in der Brausetablette bzw. in der daraus herstellbaren wäßrigen Suspension enthaltene feingemahlene Diclofenac oder ein Salz davon mit permeabler, quellfähiger Beschichtung; Verfahren zur Herstellung der Brausetabletten sowie deren Verwendung.
Für die Behandlung von schmerzhaften entzündlichen Krankheiten, z.B. Rheumatismus, stehen verschiedene Arzneimittel mit unterschiedlicher Struktur zur Verfügung, insbesondere nicht-steroidale Antiinflammatorika (NSAID). Zu dieser Wirkstoffgruppe zählt das in Wasser schwerlösliche Diclofenac, dessen ebenfalls schwerlösliches Natriumsalz unter dem Handelsnamen VOLTAREN (Ciba-Geigy) erhältlich ist.
Perorale Darreichungsformen von NSAID wie Tabletten, welche im Magen zerfallen, sind problematisch, da beim Zerfall eine lokale Überkonzen­ tration aufgrund zu langsamer Diffusion und unzureichender Verteilung des Wirkstoffs im Magensaft auftreten kann, mit dem Risiko einer Reizung der Magenschleimhaut und Ulcus bei längerer Verabreichung. Daher soll die Einnahme von Tabletten mit NSAID bei Mahlzeiten stattfinden, damit die sonst nur durch Diffusion bewirkte Verteilung durch Konvektion des Wirkstoffs schneller und gleichmäßiger erfolgt.
Es besteht ein Bedürfnis nach neuen oralen Darreichungsformen von NSAID, welche zeitlich unabhängig auch bei Einnahme außerhalb der Mahlzeiten eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs im Magensaft bewirken und damit das Risiko der Schädigung der Magenschleimhaut durch erhöhte Konzentrationen mindern können. Solche Darreichungsformen sollten außerdem eine günstigere Verwendung von Diclofenac als Analgetikum erlauben, indem deren Einnahme jeweils gleich bei Auftreten von schmerz­ haften Zuständen erfolgen kann ohne daß gerade dann eine Mahlzeit abgewartet werden muß.
Für Acetylsalicylsäure als schwerlösliches NSAID mit ausgeprägter analgetischer Wirkung steht seit langem eine Brauseformulierung zur Verfügung, z.B. Alka-Seltzer Brausetabletten (Bayer AG) mit Calcium­ carbonat als Hilfsstoff. Beim Auflösen solcher Brausetabletten bildet sich ein geschmacksneutrales, wasserlösliches Calciumsalz. Die vollstän­ dige Verteilung dieses löslichen Salzes in Wasser bewirkt nach Einnahme der Lösung im Magensaft eine schnell eintretende analgetische Wirkung bei vermindertem Risiko der Schädigung der Magenschleimhaut aufgrund einer niedrigen Konzentration in einem großen Flüssigkeitsvolumen.
Für das NSAID Diclofenac und auch für seine Salze hat bisher keine geeignete analoge Brauseformulierung und auch keine andere schnell zerfallende Formulierung, wie z.B. Pulver oder Granulate, zur Verfügung gestanden, da sich beim Zerfall solcher Darreichungsformen der Wirkstoff nicht in die therapeutisch geeignete Form eines wässerlöslichen Salzes mit neutralen Geschmackseigenschaften überführen läßt. Generell läßt der bittere Geschmack des Wirkstoffs solche Formulierungen als ungeeignet erscheinen.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neuartige und therapeutisch vorteilhaftere Formulierung für den schwerlöslichen Wirkstoff Diclofenac mit schnellem Zerfall und verbesserten geschmack­ lichen Eigenschaften herzustellen. Diese Formulierung soll bei ihrem Zerfall eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs in wäßriger Phase bewirken, ohne dessen bitteren Geschmack spürbar werden zu lassen.
Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst, welche eine feste, schnell zerfallende Darreichungsform in Form von Brausetabletten für die Herstellung einer peroral applizierbaren, wässrigen Suspension enthaltend feingemahlenes Diclofenac mit einer für Wasser permeablen, quellbaren Beschichtung oder ein entsprechend beschichtetes pharmazeu­ tisch annehmbares Salz und pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe zum Gegenstand hat.
Die Erfindung betrifft bevorzugt Brausetabletten enthaltend Diclofenac mit einer durchschnittlichen Partikelgröße kleiner als 200 µm, insbe­ sondere kleiner als 100 µm, für Brauseformulierungen geeignete Hilfs­ stoffe, Suspensionshilfsstoffe und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe.
Durch Zugabe von Wasser zur Brausetablette entsteht unter Entwicklung von CO2-Gas eine Suspension, welche in der zur Einnahme der Suspension benötigten Zeitspanne von ca. 5-10 Minuten ohne Sedimentation von Feststoff stabil ist und neutralen oder angenehmen Geschmack besitzt. Durch eine Beschichtung mit hoher Permeabilität, z.B. Polyvinylpyrrolidon oder magensaftlöslichem Dimethylaminoäthylmethacrylat-Methacrylsäure­ ester-Copolymerisat vom Typ EUDRAGIT E (Röhm Pharma) und geeigneter Schichtdicke, läßt sich Diclofenac nach Zerfall der Darreichungsform in Wasser suspendieren und noch im Magen freisetzen. Die schnelle Freigabe des Wirkstoffs ist von Bedeutung, wenn schmerzhafte Zustände sofort bei Auftreten innerhalb kurzer Zeit zu behandeln sind und rascher Wirkungs­ eintritt mit höheren Dosen unter weitgehender Vermeidung des Risikos der Schädigung der Magenschleimhaut erwünscht ist. Durch Wahl einer Beschich­ tung mit geringerer Permeabilität, z.B. Acrylsäureester-Methacrylsäure­ ester-Copolymerisat vom Typ EUDRAGIT NE und gegebenenfalls größerer Schichtdicke, läßt sich die Wirkstoffabgabe im Magen verzögern bei entsprechender Verlängerung der Wirkungsdauer. Die verzögerte Abgabe des Wirkstoffs ist bei der Verwendung von Diclofenac als Antirheumatikum bei Langzeittherapie von Bedeutung. Oral verabreichbare, wäßrige Suspen­ sionen mit verzögerter Freigabe von Diclofenac stellen eine wegen ihrer leichteren und bequemeren Einnehmbarkeit vorteilhafte Alternative zu den üblichen Tabletten mit resistenter Lackschicht dar.
Die weiter vorn und im folgenden verwendeten Begriffe und Ausdrücke sind im Rahmen der Beschreibung der vorliegenden Erfindung wie folgt defi­ niert:
Die Brausetabletten gemäß vorliegender Erfindung zerfallen unter Entwicklung von CO2-Gas in Wasser innerhalb von drei Minuten, bevorzugt innerhalb von einer Minute. Dabei bildet sich eine leicht trübe wäßrige, trinkbare Suspension des Wirkstoffs mit neutralem oder sogar angenehmem Geschmack. Die Suspension ist unmittelbar nach dem vollständigen Zerfall der Brausetablette einzunehmen.
Diclofenac, o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, ist in der Brause­ tablette als freie Säure oder als pharmazeutisch annehmbares Salz enthalten.
Ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Diclofenac ist insbesondere ein Alkalimetallsalz, z.B. das Natriumsalz, siehe Merck Index Tenth Edition No. 3066, oder das Kaliumsalz.
Feingemahlenes Diclofenac hat eine bevorzugte durchschnittliche Teil­ chengröße kleiner als 200 Mikrometer und ist insbesondere mit einer Teilchengröße kleiner als 100 Mikrometer mikronisiert. Zur Herstellung von Partikeln mit dieser Teilchengröße bedient man sich der üblichen Zerkleinerungstechniken, z.B. Mahlen in einer Luftstrahl-, Kugel- oder Vibratormühle oder nach an sich bekannten Verfahren in einem Ultraschall­ desintegrator, z.B. vom Typ Branson Sonifier, z.B. wie in J. Pharm. Sci. 53 (9) 1040-45 (1965) beschrieben, oder mittels hochtourigem Rühren einer Suspension, z.B. mit einem Rührer des Typs Homorex der Fa. Brogli & Co., Basel.
Das feingemahlene Diclofenac bzw. ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist mit einer permeablen, quellbaren Beschichtung versehen, welche aus einem elastischen, filmähnlichen Material besteht, das für Wasser bzw. wäßrige Körperflüssigkeit, wie Magen- oder Darmsaft, durchlässig und in diesen Flüssigkeiten quellbar und/oder löslich ist.
Elastische, filmähnliche Materialien mit Wasserdurchlässigkeit sind z.B. hydrophile Gemische von Polyvinylpyrrolidon oder eines Copolymerisates von Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylacetat mit Hydroxypropylmethylcellu­ lose, Gemische von Polyvinylpyrrolidon mit Polysorbaten, z.B. Poly­ sorbat 80, Gemische von Schellack mit Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylacetat oder dessen Copolymeren mit Polyvinylpyrrolidon, oder Gemische von wasserlöslichen Cellulosederivaten, wie Hydroxypropylmethyl­ cellulose, und wasserunlöslicher Äthylcellulose. Diese eigentlichen Beschichtungsmittel können, wenn erwünscht, im Gemisch mit anderen Hilfsstoffen, wie Talk, Netzmitteln, z.B. Sorbaten (z.B. zur Erleich­ terung des Auftrags) verwendet werden.
Elastische, filmähnliche Materialien sind insbesondere hydrophiles Polyvinylpyrrolidon (PVP-Povidone mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 10 000-700 000) hydrophile, partiell verätherte Cellulosederivate und hydrophile Polyacrylate, z.B. Acrylsäurepolymerisate oder Acrylsäure- Methacrylsäureester-Copolymerisate.
Hydrophile, partiell verätherte Cellulosederivate sind z.B. Nieder­ alkyläther der Cellulose mit einem durchschnittlichen molaren Substitu­ tionsgrad (MS) größer als eins und kleiner als drei und einem durch­ schnittlichen Polymerisationsgrad von ca. 100-5000.
Der Substitutionsgrad ist ein Maß für die Substitution der Hydroxy­ gruppen pro Glucoseeinheit durch Niederalkoxygruppen. Der durchschnitt­ liche molare Substitutionsgrad (MS) ist ein gemittelter Wert und gibt die Anzahl der Niederalkoxygruppen pro Glucoseeinheit im Polymerisat an.
Der durchschnittliche Polymerisationsgrad (DP) ist ebenfalls ein gemit­ telter Wert und gibt die durchschnittliche Anzahl an Glucoseeinheiten im Cellulosepolymerisat an.
Niederalkyläther der Cellulose sind z.B. Cellulosederivate, die an der Hydroxymethylgruppe (primäre Hydroxygruppe) der die Celluloseketten bildenden Glucoseeinheit und gegebenenfalls an der zweiten und dritten sekundären Hydroxygruppe durch C1-C4-Alkylgruppen, insbesondere Methyl oder Äthyl, oder durch substituierte C1-C4-Alkylgruppen, z.B. 2-Hydroxy­ äthyl, 3-Hydroxy-n-propyl, Carboxymethyl oder 2-Carboxyäthyl, substi­ tuiert sind.
Geeignete Niederalkyläther der Cellulose sind vorzugsweise Cellulose­ derivate, die an der Hydroxymethylgruppe (primäre Hydroxygruppe) der Glucoseeinheit durch die genannten C1-C4-Alkyl- oder durch substituierte C1-C4-Alkylgruppen und an der zweiten und gegebenenfalls dritten sekun­ dären Hydroxygruppe durch Methyl- oder Äthylgruppen substituiert sind.
Geeignete Niederalkyläther der Cellulose sind insbesondere Methyl­ cellulose, Äthylcellulose, Methylhydroxyäthylcellulose, Methylhydroxy­ propylcellulose, Äthylhydroxyäthylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose (in Salzform z.B. als Natriumsalz) oder Methylcarboxymethylcellulose (ebenfalls in Salzform z.B. als Natriumsalz).
Bevorzugte Niederalkyläther der Cellulose sind Methylcellulose (DP: ca. 200-1000, MS: ca. 1,4-2,0), Äthylcellulose (DP: ca. 150-1000, MS: ca. 1,2-1,8), z.B. vom Typ Aquacoat® (FMC Corp.), Hydroxyäthylcellu­ lose (DP: ca. 120-1200, MS: ca. 1,2-2,5), Hydroxypropylcellulose (DP: ca. 200-3000, MS: ca. 1,0-3,0) und Methylhydroxypropylcellulose (DP: ca. 200-1000, MS: ca. 1,4-2,0), z.B. vom Typ Pharmacoat® (Shin Etsu Corp.).
Hydrophile Polyacrylate haben ein mittleres Molekulargewicht von ca. 1,0 × 105 bis 1,0 × 106 und bestehen aus Acrylsäurepolymerisaten oder Acrylsäure-Methacrylsäure-Copolymerisaten. Die Säuregruppen der Acryl­ säure- und/oder Methacrylsäuremonomeren sind teilweise oder vollständig durch C1-C4-Alkylgruppen verestert, insbesondere Methyl- und/oder Äthylgruppen, wobei diese Estergruppen durch hydrophile Gruppen, insbesondere Trimethylammoniumäthyl, ersetzt sein können.
Bevorzugte Polyacrylate sind unter dem registrierten Warenzeichen EUDRAGIT der Fa. Röhm Pharma Weiterstadt, Bundesrepublik Deutschland, erhältlich. Besonders bevorzugt sind EUDRAGIT-Handelsformen für schnell zerfallende Filmüberzüge, z.B. quellbare, permeable Typen auf Acrylsäure­ ester-Methacrylsäureester-Copolymerisatbasis, insbesondere Äthylacryl­ säureester-Methylmethacrylsäureester-Copolymerisat, vorzugsweise mit einem mittleren Molgewicht von 800 000, z.B. EUDRAGIT NE 30 D, oder magensaftlösliche Typen wie EUDRAGIT E. Bei Verwendung von magensaft­ resistenten Typen wie EUDRAGIT L oder S läßt sich eine Abgabeverzögerung erreichen.
Pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe sind insbesondere für die Stabili­ sierung von wässrigen Suspensionen geeignete viskositätserhöhende Stoffe, welche das Sedimentieren des beschichteten Wirkstoffs Diclofenac inhibie­ ren, z.B. natürliche Makromoleküle mit der Bezeichnung Karaya-Gummi, z.B. vom Typ Carrageen oder Viscarin® (Marine Colloid), Guar-Gummi, z.B. Galaktomannane vom Typ Meyprogat® (Meyhall Chemical), insbesondere "Meyprogate" der Standardtypen 30, 60, 90, 120 und 150, Arabisches Gummi, Natriumalginat oder Tragant, halbsynthetische Makromoleküle, z.B. mikrokristalline Cellulose vom Typ Avicel® (FMC Corp.), die weiter vorn genannten Celluloseäther wie Methyl-, Äthyl- oder Propylcellulose, gegebenenfalls mit funktionellen Gruppen wie Hydroxy- oder Carboxy­ gruppen, oder Propylenglycolalginat, synthetische Makromoleküle der Gruppen Polyoxyäthylen, z.B. vom Typ Polyox® (Union Carbide), Carbowax® (Goodrich) oder Polyglycol® (Dow Chemical), Carboxypolymethylen, z.B. vom Typ Carbopol® (Goodrich), Polyvinylalkohol (PVA), z.B. vom Typ Polyviol® (Wacker) oder Mowiol® (Hoechst), oder Polyvinylpyrrolidon (PVP), z.B. vom Typ Kollidon® (BASF) oder Plasdone® (GAF), oder kolloidale Silicate, z.B. kolloide Kieselsäure vom Typ Aerosil® (Degussa) oder Cab-o-Sil® (Cabot).
In Brausetabletten sind neben den üblichen für die Herstellung von Tabletten verwendeten Hilfsstoffen ein CO2-abgabefähiges Mittel sowie ein die Abgabe von CO2 induzierendes Mittel enthalten. CO2-abgabefähige Mittel sind pharmazeutisch annehmbare ein- und zweibasische Salze der Kohlensäure, z.B. Alkalimetall- oder Alkalimetallhydrogencarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, sowie Erdalkalimetallcarbonate, z.B. Calcium- oder Magnesiumcarbonat, oder Natriumglycincarbonat. Bevorzugt ist Natriumhydrogencarbonat.
Die Abgabe von CO2 induzierende Mittel sind vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare organische Säuren, deren Säureanhydride oder saure Salze, welche in fester Form vorliegen und sich ohne vorzeitige CO2-Entwicklung mit dem beschichteten Wirkstoff und den anderen genannten Hilfsstoffen zu Granulaten oder Tabletten formulieren lassen.
Pharmazeutisch annehmbare Säuren sind z.B. organische Säuren wie Wein­ säure, Apfelsäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure oder Maleinsäure. Bevorzugt ist Citronensäure.
Pharmazeutisch annehmbare Säureanhydride sind die entsprechenden An­ hydride der genannten organischen Säuren, z.B. Citronensäureanhydrid oder Bernsteinsäureanhydrid.
Pharmazeutisch annehmbare saure Salze sind z.B. in fester Form vorliegen­ de Salze von mehrbasischen Säuren, in denen mindestens noch eine Säure­ funktion vorhanden ist, z.B. Natriumhydrogen- oder Dinatriumhydrogen­ phosphat.
Es können auch weitere grenzflächenaktive Stoffe oder Netzmittel, sog. Tenside, bei der Herstellung der Brausetablette zugesetzt werden, z.B. anionische Tenside vom Typ Alkylsulfat, z.B. Natrium-, Kalium- oder Magnesium-n-dodecylsulfat, oder nichtionische Tenside vom Typ Fettsäure- Polyhydroxyalkoholester wie Sorbitanmonostearat oder -palmitat oder Sorbitantristearat.
Weitere Hilfsstoffe sind z.B. pulverförmige Füllstoffe wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z.B. Kartoffelstärke, Reisstärke, Maisstärke, Weizenstärke oder Amylopektin, oder Cellulose, insbesondere mikrokristalline Cellulose.
Weitere Hilfsstoffe können das Aussehen und die geschmacklichen Eigen­ schaften der durch Zerfall der Brausetablette erhältlichen wäßrigen Suspension verbessern, z.B. Farbstoffe, Zucker oder Süßstoffe.
Die Verwendung von Farbstoffen kann sowohl der Hebung des Aussehens als auch der Kennzeichnung des Präparates dienen. Geeignete für die Verwen­ dung in der Pharmazie zugelassene Farbstoffe sind z.B. Carotinoide, Eisenoxide oder Chlorophylle.
Zucker und Süßstoffe sind z.B. Saccharose, Xylitol, D-Xylose, D-Glucose, Sorbitol, Mannit oder Lactose sowie Saccharin-Na, Dulcin, Ammoniumglycyr­ rhizinat oder Natriumcyclamat.
Die Brausetablette wird hergestellt, indem man Feststoffteilchen von Diclofenac feinmahlt, mit einer permeablen, quellbaren Beschichtung versieht und gegebenenfalls unter Zusatz von pharmazeutischen Hilfsstof­ fen tablettiert.
Die Beschichtung von mikronisiertem Diclofenac mit den genannten Be­ schichtungsmitteln kann unter Verwendung üblicher Beschichtungstechniken von feinkörnigem Material erfolgen, indem man z.B. das Beschichtungs­ mittel im gewünschten Mengenverhältnis in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel oder in Mischungen davon suspendiert oder löst, z.B. in Äthanol, Isopropanol, Aceton oder Methylenchlorid, und gegebenenfalls Hilfsstoffe zusetzt. Diese Lösung oder Dispersion, vorzugsweise 4-6%ig, wird auf das Diclofenac-Pulver oder Pulvermischungen mit anderen Hilfs­ stoffen aufgesprüht, z.B. unter Verwendung bekannter Verfahren wie Sprühumhüllung in der Wirbelschicht nach Wurster, z.B. gemäß den Systemen von Aeromatic, Glatt oder Hüttlin (Kugelcoater).
Durch langsames und vollständiges Entfernen des Lösungsmittels und Sieben des Rückstands auf eine bevorzugte mittlere Teilchengrösse von ca. 50 bis 200 µm erhält man fließfähige Granulate, die man mit den zur Abgabe von CO2 befähigten Hilfsstoffen wie Natriumhydrogencarbonat und korre­ spondierenden, die Abgabe von CO2 induzierenden Hilfsstoffen, wie Citro­ nensäure, vermischen kann.
Das Granulat aus dem beschichteten Wirkstoff kann in der weiter vorn geschilderten Weise mit den für die Herstellung von Brausetabletten erforderlichen und weiter vorn genannten Hilfsstoffen und Füllstoffen wie Lactose und Cellulose sowie mit Gleitmitteln wie Polyäthylenglycol vermischt und das Gemisch zu Brausetabletten komprimiert werden. Wegen des hohen Hilfsstoffgehalts werden Tablettierungsmaschinen verwendet, die zur Herstellung von großen Preßlingen mit bis zu ca. 3,5 cm Durchmesser und bis zu ca. 1 cm Stärke geeignet sind. Gegebenenfalls wird bei der Komprimierung unter Feuchtigkeitsausschluß oder Schutzgasatmosphäre gearbeitet. Die Tabletten können einzeln in Folien verpackt werden.
Die Erfindung betrifft bevorzugt Brausetabletten enthaltend Diclofenac mit einer durchschnittlichen Partikelgröße kleiner als 200 µm und einer permeablen, quellfähigen Beschichtung, insbesondere kleiner als 100 µm, für Brauseformulierungen geeignete Hilfsstoffe, Suspensionshilfsstoffe und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne diese zu beschränken.
Beispiel 1
Brausetablette für Diclofenac (50 mg)
Diclofenac|50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 32 mg
Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil® 200) 1 mg
Eudragit® NE 30 D Feststoff 7 mg
Polyäthylenglycol 8000 50 mg
Natriumhydrogencarbonat 825 mg
Citronensäure, wasserfrei 1160 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 75 mg
Mikrokristalline Cellulose (Acicel® PH 102) 200 mg
2400 mg
Eine Mischung von Diclofenac, der ersten Portion Meyprogat® 150 und Aerosil® 200 wird mit einer wässrigen Eudragit® NE 30 D-Dispersion in der Wirbelschicht besprüht und anschließend getrocknet. Zum umhüllten Wirkstoff wird die äußere Phase, bestehend aus Polyäthylenglycol 8000, Natriumhydrogencarbonat, Citronensäure, der zweiten Portion Meyprogat® 150 und mikrokristalliner Cellulose, zugemischt und das homogene Gemisch auf einer handelsüblichen Tablettiermaschine zu Brause­ tabletten (Durchmesser: 19 mm, Dicke: 6 mm) verpreßt.
Beispiel 2
Brausetablette für Diclofenac (50 mg)
Diclofenac|50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 33 mg
Eudragit® NE 30 D Feststoff 7 mg
Lactose, gemahlen 400 mg
Polyvinylpyrrolidon (PVP® K 30) 10 mg
Polyäthylenglycol 8000 50 mg
Natriumhydrogencarbonat 700 mg
Citronensäure, wasserfrei 975 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 75 mg
Mikrokristalline Cellulose (Acicel® PH 102) 100 mg
2400 mg
Eine Mischung von Diclofenac und der ersten Portion Meyprogat® 150 wird mit einer wäßrigen Eudragit⊗ NE 30 D-Dispersion in der Wirbelschicht besprüht und anschließend getrocknet. Der umhüllte Wirkstoff wird mit gemahlener Lactose sowie PVP® K 30 gemischt und mit Wasser granuliert. Das getrocknete Knetergranulat wird mit der äusseren Phase, bestehend aus Polyäthylenglycol 8000, Natriumhydrogencarbonat, Citronensäure, der zweiten Portion Meyprogat® 150 und mikrokristalliner Cellulose vermischt und zu Brausetabletten verpreßt.
Beispiel 3
Brausetablette für Diclofenac (50 mg)
Diclofenac|50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 33 mg
Eudragit® NE 30 D Feststoff 7 mg
Lactose, gemahlen 400 mg
Polyvinylpyrrolidon (PVP® K 30) 10 mg
Polyäthylenglycol 8000 50 mg
Natriumhydrogencarbonat 700 mg
Citronensäure, wasserfrei 950 mg
Mikrokristalline Cellulose (Acicel® PH 102) 200 mg
2400 mg
Eine Mischung von Diclofenac und Meyprogat® 150 wird mit einer wäßrigen Eudragit® NE 30 D-Dispersion in der Wirbelschicht besprüht und anschlie­ ßend getrocknet. Der umhüllte Wirkstoff wird mit gemahlener Lactose sowie PVP® K 30 gemischt und mit Wasser granuliert. Das getrocknete Kneter­ granulat wird mit der äußeren Phase bestehend aus Polyäthylengly­ col 8000, Natriumhydrogencarbonat, Citronensäure und mikrokristalliner Cellulose vermischt und zu Brausetabletten verpreßt.
Beispiel 4
Brausetablette für Diclofenac-Natrium (50 mg)
Diclofenac-Natrium|50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 32 mg
Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil® 200) 1 mg
Eudragit® NE 30 D Feststoff 7 mg
Polyäthylenglycol 8000 50 mg
Natriumhydrogencarbonat 855 mg
Citronensäure, wasserfrei 1205 mg
Mikrokristalline Cellulose (Acicel® PH 102) 20 mg
2400 mg
Eine Mischung von Diclofenac-Natrium, Meyprogat⊗ 150 und Aerosil® 200 wird mit einer wässrigen Eudragit® NE 30 D-Dispersion in der Wirbel­ schicht besprüht und anschließend getrocknet. Zum umhüllten Wirkstoff wird die äußeren Phase bestehend aus Polyäthylenglycol 8000, Natrium­ hydrogencarbonat, Citronensäure und mikrokristalliner Cellulose, zugemischt und das homogene Gemisch auf einer Tablettiermaschine zu Brausetabletten verpreßt.
Beispiel 5
Brausetablette für Diclofenac (50 mg)
Diclofenac|50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 32 mg
Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil® 200) 1 mg
Eudragit® NE 30 D Feststoff 25 mg
Polyäthylenglycol 8000 50 mg
Natriumhydrogencarbonat 825 mg
Citronensäure, wasserfrei 1142 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 75 mg
Mikrokristalline Cellulose (Acicel® PH 102) 200 mg
2400 mg
Die Herstellung der Brausetablette erfolgt analog Beispiel 1.
Beispiel 6
Brausetablette für Diclofenac (50 mg)
Diclofenac|50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 33 mg
Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil® 200) 1 mg
Aquacoat® ECD Feststoff 20 mg
Polyäthylenglycol 8000 50 mg
Natriumhydrogencarbonat 850 mg
Citronensäure, wasserfrei 1196 mg
Mikrokristalline Cellulose (Acicel® PH 102) 200 mg
2400 mg
Eine Mischung von Diclofenac, Meyprogat® 150 und Aerosil® 200 wird mit einer wäßrigen Aquacoat® ECD 30-Dispersion in der Wirbelschicht besprüht und anschließend getrocknet. Zum umhüllten Wirkstoff wird die äußere Phase, bestehend aus Polyäthylenglycol 8000, Natriumhydrogencarbonat, Citronensäure und mikrokristalliner Cellulose, zugemischt und das homogene Gemisch auf einer Tablettiermaschine zu Brausetabletten verpreßt.
Beispiel 7
Brausetablette für Diclofenac (50 mg)
Diclofenac|50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 36,7 mg
Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil® 200) 1,1 mg
Cellulose-HPM-603 (Pharmacoat®) 5,5 mg
Polyäthylenglycol 8000 50 mg
Natriumhydrogencarbonat 850 mg
Citronensäure, wasserfrei 1206,7 mg
Mikrokristalline Cellulose (Acicel® PH 102) 200 mg
2400 mg
Eine Mischung von Diclofenac, Meyprogat⊗ 150 und Aerosil⊗ 200 wird mit einer wässrigen Pharmacoat⊗-Lösung in der Wirbelschicht besprüht und anschließend getrocknet. Dem umhüllten Wirkstoff wird die äußere Phase, bestehend aus Polyäthylenglycol 8000, Natriumhydrogencarbonat, Citronen­ säure und mikrokristalliner Cellulose, zugemischt und das homogene Gemisch auf einer Tablettiermaschine zu Brausetabletten verpreßt.
Beispiel 8
Brausetablette für Diclofenac (50 mg)
Diclofenac|50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 35 mg
Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil® 200) 1 mg
Eudragit® NE 30 D Feststoff 50 mg
Polyäthylenglycol 8000 50 mg
Natriumhydrogencarbonat 830 mg
Citronensäure, wasserfrei 1184 mg
Mikrokristalline Cellulose (Acicel® PH 102) 200 mg
2400 mg
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 4.
Messung der Auflösungsgeschwindigkeit
Methode - USP-Paddle, 50 rpm
Medium
- t 60 min. 0,1 n-HCl pH 1,0
- t 60 min. Phosphatpuffer pH 6,8
Resultate:
%Diclofenac nach
nach 60 min.
4
nach 120 min. 50
nach 240 min. 77
nach 420 min. 93
Beispiel 9
Brausetablette für Diclofenac (46,5 mg)
Diclofenac|46,5 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 37 mg
Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil® 200) 1 mg
Polyvinylpyrrolidon K 30 10 mg
Polysorbat 80 0,8 mg
Polyäthylenglycol 8000 Pulver 60 mg
Natriumhydrogencarbonat 700 mg
Citronensäure, wasserfrei 1344,7 mg
Malbit 200 mg
2400 mg
Eine Mischung von Diclofenac, Meyprogat® 150 und Aerosil® 200 wird mit einer wässrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon K 30 und Polysorbat 80 in der Wirbelschicht besprüht und anschließend getrocknet. Dem umhüllten Wirkstoff wird die äußere Phase, bestehend aus Polyäthylenglycol 8000, Natriumhydrogencarbonat, Citronensäure und Malbit, zugemischt und das homogene Gemisch auf einer Tablettiermaschine zu Brausetabletten ver­ preßt.

Claims (11)

1. Feste, schnell zerfallende Darreichungsform in Form von Brausetablet­ ten für die Herstellung einer peroral applizierbaren, wäßrigen Suspen­ sion von Diclofenac enthaltend feingemahlenes Diclofenac mit einer für Wasser permeablen, quellbaren Beschichtung oder ein entsprechend be­ schichtetes pharmazeutisch annehmbares Salz und pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe.
2. Brausetablette gemäß Anspruch 1 enthaltend mikronisiertes Diclofenac mit einer durchschnittlichen Partikelgröße kleiner als 200 µm mit Beschichtung aus Polyvinylpyrrolidon, Celluloseniederalkyläther oder permeablem, quellbarem Acrylsäureester-Methacrylsäureester-Copolymerisat, für feste Brauseformulierungen geeignete Hilfsstoffe, Suspensionshilfs­ stoffe und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe.
3. Brausetablette gemäß Anspruch 2 enthaltend mikronisiertes Diclofenac mit einer durchschnittlichen Partikelgröße kleiner als 100 µm.
4. Brausetablette gemäß Anspruch 2 oder 3 enthaltend mikronisiertes Diclofenac mit permeabler Beschichtung aus Äthylcellulose oder Methyl­ hydroxypropylcellulose, permeablem, quellbarem Äthylacrylsäureester- Methylmethacrylsäureester-Copolymerisat, für feste Brauseformulierungen geeignete Hilfsstoffe, Suspensionshilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe.
5. Brausetablette gemäß Anspruch 4 enthaltend feingemahlenes Diclofenac mit einer durchschnittlichen Partikelgröße kleiner als 200 µm und einer Beschichtung aus permeablem, quellbarem Äthylacrylsäureester-Methylmeth­ acrylsäureester-Copolymerisat mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 800 000, ein pharmazeutisch annehmbares Carbonatsalz und eine organische Säure, ein kaltwasserlösliches Hydrokolloid als Suspensions­ hilfsstoff und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe.
6. Wäßrige Suspension für die perorale Application von Diclofenac herstellbar durch Zerfall in wäßriger Phase einer festen, schnell zerfallenden Darreichungsform gemäß Anspruch 1.
7. Mikronisiertes Diclofenac mit Beschichtung aus permeablem, quellbarem Äthylacrylsäureester-Methylmethacrylsäureester-Copolymerisat oder Polyvinylpyrrolidon.
8. Verfahren zur Herstellung einer festen, schnell zerfallenden Dar­ reichungsform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Feststoffteilchen von Diclofenac feinmahlt, mit einer permeablen, quellbaren Beschichtung versieht und unter Zusatz von pharmazeutischen Hilfsstoffen tablettiert.
9. Verwendung einer festen, schnell zerfallenden Darreichungsform gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer peroral applizierbaren, wäßrigen Suspension von Diclofenac.
10. Feste, schnell zerfallende Darreichungsform gemäß Anspruch 1 zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
11. Feste, schnell zerfallende Darreichungsform gemäß Anspruch 1 zur Anwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers von schmerzhaften Zuständen.
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