DE3941582A1 - Pharmazeutische praeparate - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, welche durch einen Gehalt an
in Liposomen-Dispersionen befindlichen α, ω-n-Alkandicarbonsäuren mit 7 bis 13
Kohlenstoffatomen, deren physiologisch verträglichen Salzen und deren mittels
Enzymen der Haut spaltbaren Estern gekennzeichnet sind. Diese Präparate sind
vorzugsweise in Form einer Lotion, eines Gels oder einer Salbe zubereitet und
dienen insbesondere zur topischen Behandlung von Hauterkrankungen.
Es ist bekannt, daß pharmazeutische Präparate die α, ω-n-Alkandicarbonsäuren mit
7 bis 13 Kohlenstoffatomen, deren physiologisch verträgliche Salze oder deren
mittels Enzymen der Haut spaltbaren Ester - vorzugsweise in einer Konzentration
von 5 bis 30 Gewichtsprozent - enthalten zur Behandlung von Hauterkrankungen
wie zum Beispiel der Akne, der hyperpigmentären Dermatosen, der Hauthyper
pigmentation, der nichtentzündlichen Dermatosen und zur Behandlung der Alters
haut geeignet sind (DE-A 28 17 133, EP-A 02 29 654, EP-A 03 36 880, US-A 42 92 326,
US-A 43 86 104 und US-A 48 18 768).
Es wurde nun gefunden, daß man überraschenderweise eine ausgezeichnete und
gleichmäßige Penetrationsgeschwindigkeit dieser Wirkstoffe durch die Haut er
zielt, wenn man dieselben in Liposomen verkapselt. So ist es möglich topisch
applizierbare Präparate bereitzustellen, die ihre Wirkung im wesentlichen an
den Folikeln entfalten. In Liposomen-Dispersionen befindliche α, ω-n-Alkandi
carbonsäuren reichern sich hier an und reduzieren insbesondere die Komodogenese
bei gleichzeitig positiver Beeinflussung des entzündlichen Geschehens in der
Umgebung. Dadurch daß der Wirkstoff in den Liposomen-Dispersionen befindlich
ist, ist es möglich, geringe Mengen an Wirkstoff zu verwenden und trotzdem eine
hohe Wirkstoffkonzentration am Wirkort zu erzielen. Erwähnenswert ist auch, daß
die liposomal verkapselten Wirkstoffe über einen längeren Zeitraum abgegeben
werden (substained release).
Zur Verkapselung der Wirkstoffe in Liposomen können Verfahren verwendet werden,
die dem Fachmann an sich wohl bekannt sind. So kann man beispielsweise die
α, ω-n-Alkandicarbonsäuren und Liposomen bildende Substanzen in einem orga
nischen Lösungsmittel lösen, die Lösung in eine wäßrige Phase eintragen und
gegebenenfalls nach Homogenisierung das Lösungsmittel destillativ entfernen.
Üblicherweise werden die 1 bis 10 fache Gewichtsmenge Liposomen bildende Sub
stanz pro g Wirkstoff verwendet.
Geeignete Liposomen bildende Substanzen sind insbesondere Phospholipide, wie
die Sphingomyeline, die Plasmalogene, die Phosphatidylcholine, die Phosphat
idylethanolamine, die Phosphatidylserine, die Phosphatidylinosite und die
Cardiolipine oder auch Gemische dieser Lipide (Dr. Otto-Albert Neumüller:
Römpps Chemie-Lexikon; Franck′sche Verlagshandlung, Stuttgart(DE) 2665, 3159,
3920 und 4045) und Gemische dieser Phospholipide mit Cholesterin und/oder
Ladungsträgern wie zum Beispiel Stearylamin, Phosphatidsäure, Stearinsäure oder
Dicetylphosphat. Hierbei werden vorzugsweise 0,1 bis 40 Gewichtsprozent und
insbesondere 1 bis 20 Gewichtsprozent Phospholipid oder Gemisch bezogen auf die
wäßrige Phase verwendet. Geeignete Gemische enthalten etwa bis zu 60 Gewichts
prozent Cholesterin und bis zu 15 Gewichtsprozent Ladungsträger. Als Lösungs
mittel für die Phospholipide oder Gemische und Wirkstoffe verwendet man vor
zugsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Diethylether, Aceton, Chloroform und
Gemische dieser Lösungsmittel.
Da die Lipide oxidationsempfindlich sind, wird das Verfahren zweckmäßigerweise
unter einer Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff oder Argon durchgeführt und die
erhaltenen wässrigen Liposomenlösung durch Zugabe von Antioxidantien, wie
Natriumascorbat, Tocopherol oder Natriumhydrogensulfit stabilisiert.
Ferner können die wäßrigen Liposomenlösungen noch zusätzliche Hilfsstoffe, wie
Bactericide, Konservierungsmittel, Puffersubstanzen oder auch Wirkstoffe ent
halten, um Kombinationspräparate herzustellen. Derartige Kombinationspräparate
sind beispielsweise solche, die zusätzlich noch Keratolytica wie Salizylsäure
oder Harnstoff enthalten.
Die Verkapselung der Wirkstoffe in Liposomen kann unter den gleichen Bedin
gungen durchgeführt werden, wie die vorbekannten Verfahren dieser Art
(Pharmazie in unserer Zeit 11, 1982, 97-108, Pure Appl. Chem., 53, 1981,
2241-2254). Das Verfahren zur Verkapselung der antiandrogenen Wirkstoffe eignet
sich sowohl zur Herstellung multilamellarer Liposomen als auch zur Herstellung
unilamellarer Liposomen.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es aber andererseits auch möglich, das
Lösungsmittel nicht durch Destillation sondern mittels der bekannten Verfahren
der transmembranen Destillation (Chem. Ing. Techn. 56, 1984, 514-521; J. of
Membrane Sci., 39, 1988, 25-42; DE-A 33 12 359) und Pervaporation (Swiss Chem.
10, 1988, 45-51; ACS Symposium 281, 1985, 46-478; Chem. Ing. Tech. 60, 1988,
590-603) zu entfernen.
Die so dargestellten wirkstoffhaltigen Liposomensuspensionen können bei Bedarf
mittels Wasser verdünnt und/oder mit Verdickungsmitteln, wie Hydroxyethyl
zellulose, Methylzellulose, Aerosil® (Hersteller Degussa AG, DE-6000 Frankfurt)
Carbopol® (B.F. Goodrich Chem., USA 44131 Cleveland/Ohio) etc. versetzt werden
um so streichfähige Gele herzustellen.
Andererseits ist es aber auch beispielsweise möglich, die Suspensionen mittels
Gefriertrocknung zur Trockne einzuengen und den erhaltenen Rückstand in eine
Salbengrundlage oder eine Creme einzuarbeiten.
Die optimale Wirkstoffkonzentration in den fertigen pharmazeutischen Präparaten
ist von der Art des Wirkstoffs und der galenischen Zubereitung abhängig und muß
im Einzelfalle mittels der üblichen Vorversuche ermittelt werden. In der Regel
wird es ausreichend sein, wenn man pharmazeutische Präparate anwendet, die 1 mg
bis 250 mg Wirkstoff pro Gramm des Präparats verwendet.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Er
findung.
2,0 g PC S 100 (Hersteller Lipoid KG, DE-Ludwigshafen), 0,2 g Cholesterin und
1,0 g Azelainsäure werden in 100 ml 95%igem Ethanol gelöst. Dann wird die
Lösung in einem 500 ml Rundkolben am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt,
wobei sich ein Lipidfilm an der Glaswand ausbildet. Dieser Lipidfilm wird mit
10 ml 0,015 M wässrigen Zitrat-Puffer (pH 7,4) abgelöst und mit 3 ml 0,1 mol
Natronlauge auf pH 6,5 eingestellt. Anschließend wird die erhaltene
Liposomensuspension mit einem Hochdruckhomogenisator (Microfluidizer®, der
Firma Microfluid, Corp., USA) bei 400 MPa und 25°C homogenisiert und durch
ein Filter von 0,2 µm filtriert.
Die gemäß Beispiel 1 hergestellten Liposomen-Dispersion werden gefriergetrock
net. Der getrocknete Liposomenkuchen wird mit einer Schlagkreuzmühle zer
kleinert und das entstandene Pulver portionsweise mit soviel einer
Salbengrundlage verrieben, die aus Vaseline besteht, welche 0,02% 2,6-Di-
tert.-butyl-4-methylphenol (=BHT) als Antioxidans enthält, daß die Wirkstoff
konzentration in der fertigen Salbe bei 100 mg/g liegt.
Claims (3)
1. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an in Liposomen-
Dispersionen befindlichen α, ω-n-Alkandicarbonsäuren mit 7 bis 13 Kohlen
stoffatomen, deren physiologisch verträglichen Salzen oder deren mittels
Enzymen der Haut spaltbaren Ester.
2. Pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 1 in Form einer Lotion, eines
Gels oder einer Salbe.
3. Pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 1 und 2 zur topischen
Behandlung von Hauterkrankungen und zur Behandlung der Altershaut.
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