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DE3833282C2 - Osmotic dosage form for administration of isradipine - Google Patents

Osmotic dosage form for administration of isradipine

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Publication number
DE3833282C2
DE3833282C2 DE3833282A DE3833282A DE3833282C2 DE 3833282 C2 DE3833282 C2 DE 3833282C2 DE 3833282 A DE3833282 A DE 3833282A DE 3833282 A DE3833282 A DE 3833282A DE 3833282 C2 DE3833282 C2 DE 3833282C2
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DE
Germany
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weight
dosage form
molecular weight
isradipine
mass
Prior art date
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DE3833282A
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German (de)
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DE3833282A1 (en
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Atul Devdatt Ayer
David R Swanson
Anthony L Kuczynski
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Alza Corp
Original Assignee
Alza Corp
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Description

Die Erfindung betrifft eine Dosierungsform, enthaltend den Wirkstoff Isradipin, der geeignet ist zur Behandlung von Herz- Kreislauferkrankungen.The invention relates to a dosage form containing the Active ingredient isradipine, which is suitable for the treatment of cardiac Circulatory diseases.

Es besteht ein beträchtlicher Bedarf an einer Dosierungsform, die geeignet ist zur Behandlung von Herz-Kreislauf- bzw. kar­ diovaskulären Erkrankungen. Die Dosierungsform sollte thera­ peutisch indiziert sein zur Behandlung von Herz-Kreislaufer­ krankungen einschließlich Angina pectoris, Bluthochdruck und angeborenen Herzfehlern und vasodilatorische Eigenschaften be­ sitzen, um den Widerstand des Gefäßsystems herabzusetzen.There is a significant need for a dosage form which is suitable for the treatment of cardiovascular or cardiovascular diovascular diseases. The dosage form should thera be indicated for the treatment of cardiovascular diseases diseases including angina, hypertension and congenital heart defects and vasodilatory properties sit to decrease the resistance of the vascular system.

Der Wirkstoff Isradipin ist therapeutisch angezeigt zur Behand­ lung von kardiovaskulären Erkrankungen. Diese Erkrankungen um­ fassen Angina pectoris, Bluthochdruck und angeborene Herzfeh­ ler, wie es angegeben ist in einer Patientenstudie, über die berichtet wird in The American Journal of Cardiology, Bd. 59, S. 70B-74B, (1987). Das Arzneimittel wurde in der Studie als lo­ se Masse in einer nicht geschwindigkeitsbestimmten, nicht gere­ gelten Dosis verabreicht, die den wechselnden schädlichen Ein­ flüssen des Gastrointestinaltraktes ausgesetzt war.The active ingredient isradipine is therapeutically indicated for treatment cardiovascular disease. These diseases around include angina, hypertension, and congenital heart failure as stated in a patient study about the is reported in The American Journal of Cardiology, Vol. 59, Pp. 70B-74B, (1987). The drug was named lo in the study mass in a non-speed-determined, non-aerodynamic one apply dose administered to the changing harmful one was exposed to the gastrointestinal tract.

Im Hinblick auf das oben Gesagte ist es für den Fachmann offen­ sichtlich, daß ein dringender Bedarf besteht an einer Dosie­ rungsform mit gesteuerter Abgabegeschwindigkeit, die das wert­ volle Arzneimittel Isradipin an einen Patienten mit kritischem Bedarf an einer kardiovaskulären Therapie abgeben kann. Es be­ steht auch dringender Bedarf an einer oralen Dosierungsform, die Isradipin mit gesteuerter Geschwindigkeit in einer konstan­ ten Dosis pro Zeiteinheit über einen längeren Zeitraum abgeben kann, um die günstige hämodynamische Wirkung im wesentlichen unabhängig von den unterschiedlichen Umgebungen des Gastrointe­ stinaltraktes auszuüben. Es ist für den Fachmann ferner offen­ sichtlich, daß eine derartige neue und einzigartige Dosierungs­ form, die Isradipin mit gesteuerter Geschwindigkeit über die Zeit abgeben kann und gleichzeitig eine Herz-Kreislauf-Therapie ergibt, einen deutlichen Fortschritt und wesentlichen Beitrag auf diesem Gebiet bedeuten würde.In view of the above, it is open to the person skilled in the art obvious that there is an urgent need for a dose  form with controlled dispensing speed that is worth it full drug isradipine to a patient with critical Can deliver need for cardiovascular therapy. It be there is also an urgent need for an oral dosage form, the isradipine at controlled speed in a constant Give the dose per unit of time over a longer period can, in order to the beneficial hemodynamic effect essentially regardless of the different environments of the gastrointe to exercise stinal tract. It is also open to those skilled in the art obvious that such a new and unique dosage form, the isradipine at controlled speed over the Can give up time and at the same time cardiovascular therapy results in significant progress and significant contribution would mean in this area.

Es ist daher Ziel der Erfindung, eine Dosierungsform zur Frei­ setzung von Isradipin in einer geschwindigkeitsgesteuerten Men­ ge zu entwickeln, die die mit bekannten Dosierungsformen ver­ bundenen Mängel überwindet. Die Dosierungsform soll eine osmo­ tische Abgabevorrichtung sein, die Isradipin an eine biologi­ sche Rezeptorstelle abgibt, um die gewünschte pharmazeutische Wirkung, d. h. eine Herz-Kreislauf-Therapie, zu ergeben. Dabei sollen die unerwünschten Einflüsse des Gastrointestinaltraktes auf die Dosierungsform im wesentlichen ausgeschaltet oder zu­ mindest wesentlich reduziert werden. Die Dosierungsform soll zur oralen Verabreichung geeignet sein und eine Therapie ermög­ lichen, bei der lediglich zu Beginn und gegebenenfalls am Ende ein Eingreifen erforderlich ist.It is therefore an object of the invention to provide a dosage form for free Putting isradipine in a speed-controlled menu ge to develop that ver with known dosage forms overcomes bound shortcomings. The dosage form is said to be an osmo table delivery device that isradipine to a biologi cal receptor site to the desired pharmaceutical Effect, d. H. cardiovascular therapy. Here the undesirable influences of the gastrointestinal tract essentially switched off or towards the dosage form be reduced at least significantly. The dosage form is said to be be suitable for oral administration and allow therapy lichen, only at the beginning and possibly at the end intervention is required.

Die Erfindung wird anhand der beiliegenden beispielhaften Zeichnungen näher erläutert. Dabei ist:The invention is illustrated by the attached exemplary Drawings explained in more detail. Here is:

Fig. 1 eine Ansicht einer Dosierungsform, die in Form und Größe zur oralen Verabreichung von Isradipin an Isradipin-Rezeptoren im Gastrointestinaltrakt eines Warmblüters geeignet ist; Fig. 1 is a view of a dosage form which is suitable in shape and size for the oral administration of isradipine at isradipine receptors in the gastrointestinal tract of a warm-blooded animal;

Fig. 2 eine aufgeschnittene Ansicht der Dosierungsform der Fig. 1, die die innere Struktur der Dosierungsform zeigt; Fig. 2 is a cutaway view of the dosage form of Fig. 1, showing the internal structure of the dosage form;

Fig. 3 ein Diagramm, das die pro Stunde über einen längeren Zeitraum aus einer erfindungsgemäßen Dosierungsform freigesetzte Menge Isradipin angibt, und Fig. 3 is a diagram indicating the hour liberated over a prolonged period of an inventive dosage form quantity isradipine, and

Fig. 4 ein Diagramm, das die Gesamtmenge Isradipin zeigt, die von einer Dosierungsform über einen längeren Zeitraum bis zu 32 Stunden abgegeben wird. Figure 4 is a graph showing the total amount of isradipine released from a dosage form over an extended period of time up to 32 hours.

Im einzelnen zeigen die beispielhaften Zeichnungen in Fig. 1 eine Dosierungsform 10, bestehend aus einem Körper oder Haupt­ teil 11 umfassend eine Wand 12, die eine innere Kammer - in Fig. 1 nicht gezeigt - umgibt und bildet. Die Dosierungsform 10 umfaßt mindestens einen Ausgang 13, der das Innere der Dosie­ rungsform 10 mit der äußeren Anwendungsumgebung verbindet.In detail, the exemplary drawings in FIG. 1 show a dosage form 10 , consisting of a body or main part 11 comprising a wall 12 , which surrounds and forms an inner chamber - not shown in FIG. 1. The dosage form 10 comprises at least one outlet 13 , which connects the interior of the dosage form 10 with the external application environment.

In Fig. 2 ist die als osmotische Vorrichtung hergestellte Dosie­ rungsform 10 aufgeschnitten dargestellt. Die Dosierungsform 10 umfaßt einen Hauptteil 11, eine Wand 12, die bei 14 aufge­ schnitten ist und die eine innere Kammer 15 umgibt und bildet. Die Wand 12 umfaßt mindestens einen Ausgang 13, der die Kammer 15 mit dem Äußeren der Dosierungsform 10 verbindet. Die Dosie­ rungsform 10 kann auch mehr als einen Ausgang 13 umfassen.In Fig. 2, the dosage form 10 produced as an osmotic device is shown cut open. The dosage form 10 comprises a main part 11 , a wall 12 which is cut at 14 and which surrounds and forms an inner chamber 15 . The wall 12 includes at least one exit 13 which connects the chamber 15 to the exterior of the dosage form 10 . The dosage form 10 can also comprise more than one outlet 13 .

Die Wand 12 der Dosierungsform 10 umfaßt mindestens teilweise eine Masse, die für den Durchgang einer äußeren, in der Anwen­ dungsumgebung vorhandenen Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang von Isradipin und anderen in der Kammer 15 enthalte­ nen Bestandteilen undurchlässig ist. Die Masse ist semipermea­ bel, im wesentlichen inert und behält ihre physikalische und chemische Integrität während der Abgabedauer von Isradipin aus der Dosierungsform 10 bei. Der Ausdruck "behält ihre physikali­ sche und chemische Integrität bei" bedeutet, daß die Wand 12 ihre Struktur nicht verliert und sich während der Abgabezeit nicht verändert. Die Wand 12 besteht zumindest teilweise aus 70 bis 100 Gew.-% eines Cellulosepolymers. Das Cellulosepolymer umfaßt eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Cellu­ loseacetat, Cellulosediacetat und Cellulosetriacetat. Bei einer anderen Ausführungsform kann die Wand 12 zusätzlich 0 bis 30 Gew.-% einer Substanz umfassen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Celluloseether, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethyl­ cellulose, und 0 bis 20 Gew. -% Polyethylenglykol. Die Gesamt­ menge aller Bestandteile, die die Wand 12 ausmachen, entspricht 100 Gew.-%.The wall 12 of the dosage form 10 comprises at least partially a mass which is permeable to the passage of an external liquid present in the application environment and is impermeable to the passage of isradipine and other constituents contained in the chamber 15 . The mass is semi-permeable, substantially inert and maintains its physical and chemical integrity during the isradipine delivery period from dosage form 10 . The term "maintains its physical and chemical integrity" means that the wall 12 does not lose its structure and does not change during the delivery time. The wall 12 consists at least partially of 70 to 100% by weight of a cellulose polymer. The cellulose polymer comprises a substance selected from the group consisting of cellulose acylate, cellulose diacylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate and cellulose triacetate. In another embodiment, wall 12 may additionally comprise 0 to 30% by weight of a substance selected from the group consisting of a cellulose ether, selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose, and 0 to 20% by weight polyethylene glycol. The total amount of all components that make up the wall 12 corresponds to 100% by weight.

Die innere Kammer 15 umfaßt eine erste Schicht 16, die auch als erste Masse 16 bezeichnet werden kann, und eine zweite Schicht 17, die auch als zweite Masse 17 bezeichnet werden kann. Die erste Schicht 16 und die zweite Schicht 17 befinden sich zu Beginn in laminarer Anordnung zueinander und wirken miteinander und der Dosierungsform 10 zusammen zur wirksamen Freisetzung von Isradipin aus der Dosierungsform 10.The inner chamber 15 comprises a first layer 16 , which can also be referred to as a first mass 16 , and a second layer 17 , which can also be referred to as a second mass 17 . The first layer 16 and the second layer 17 are initially in a laminar arrangement to one another and act together with one another and the dosage form 10 for the effective release of isradipine from the dosage form 10 .

Die erste Masse 16 umfaßt 2 bis 30 Gew.-% des therapeutisch wirksamen Arzneimittels Isradipin, das durch Punkte 18 angege­ ben ist; 30 bis 95 Gew.-% eines Polyethylenoxids, das durch die gebogenen Linien 19 angegeben ist, wobei das Polyethylenoxid bei einer Ausführungsform ausgewählt ist aus einem Polyethylen­ oxid mit einem Molekulargewicht von etwa 100 000, einem Poly­ ethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 200 000 und einem Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 300 000, sowie 0 bis 15 Gew.-% einer Hydroxypropylmethylcellu­ lose, die durch Striche 20 angegeben ist und ein mittleres zahlenmäßiges Molekulargewicht von etwa 9000 bis 15 000 be­ sitzt, und wobei das Gesamtgewicht aller Bestandteile 100 Gew.-% entspricht. Die erste Masse kann gegebenenfalls 0 bis 3 Gew.-% eines Gleitmittels, wie 0 bis 3 Gew.-% Magnesium­ stearat, enthalten.The first mass 16 comprises 2 to 30% by weight of the therapeutically active drug isradipine, which is indicated by points 18 ; 30 to 95 wt .-% of a polyethylene oxide, which is indicated by the curved lines 19 , wherein the polyethylene oxide in one embodiment is selected from a polyethylene oxide with a molecular weight of about 100,000, a polyethylene oxide with a molecular weight of about 200,000 and a polyethylene oxide with a molecular weight of about 300,000, and 0 to 15 wt .-% of a hydroxypropylmethyl cellulose, which is indicated by dashes 20 and an average number molecular weight of about 9000 to 15,000 be, and wherein the total weight of all components 100 wt .-% corresponds. The first mass may optionally contain 0 to 3% by weight of a lubricant, such as 0 to 3% by weight of magnesium stearate.

Bei einer anderen Ausführungsform umfaßt die erste Masse 16 2 bis 30 Gew.-% Isradipin, 30 bis 40 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 45 bis 55 Gew.-% eines Po­ lyethylenoxids mit einem Molekulargewicht von etwa 300 000, 0 bis 15 Gew. -% einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einem zahlenmäßigen mittleren Molekulargewicht von etwa 9 000 bis 15 000, wobei der Gesamtprozentsatz aller Bestandteile 100% beträgt. Die erste Masse kann gegebenenfalls 0,10 bis 2,0 Gew.-% eines Gleitmittels enthalten.In another embodiment, the first mass 16 comprises 2 to 30% by weight of isradipine, 30 to 40% by weight of polyethylene oxide with a molecular weight of 200,000, 45 to 55% by weight of a polyethylene oxide with a molecular weight of about 300,000 , 0 to 15% by weight of a hydroxypropylmethyl cellulose with a number average molecular weight of about 9,000 to 15,000, the total percentage of all components being 100%. The first mass may optionally contain 0.10 to 2.0% by weight of a lubricant.

Die zweite Masse 17 umfaßt 55 bis 70 Gew. -% eines Polyethylen­ oxids, durch senkrechte Wellenlinien angegeben, mit einem mitt­ leren Molekulargewicht von etwa 5 000 000 bis 7 800 000, 15 bis 30 Gew.-% eines osmotisch wirksamen löslichen Stoffs 22, der durch Schräglinien angegeben ist, und 5 bis 15 Gew.-% einer Hy­ droxypropylmethylcellulose, die durch Punkte 23 angegeben ist, und ein mittleres zahlenmäßiges Molekulargewicht von 9000 bis 20 000 besitzt. Die zweite Masse kann gegebenenfalls 0,10 bis 3,0 Gew.-% eines Gleitmittels und 0,20 bis 2,0 Gew.-% Eisen-III-oxid enthalten, wobei die Gesamtgewichtsmenge aller Bestandteile 100 Gew.-% beträgt.The second mass 17 comprises 55 to 70% by weight of a polyethylene oxide, indicated by vertical wavy lines, with an average molecular weight of approximately 5,000,000 to 7,800,000, 15 to 30% by weight of an osmotically active soluble substance 22 , which is indicated by oblique lines, and 5 to 15 wt .-% of a Hy droxypropylmethylcellulose, which is indicated by points 23 , and has an average number molecular weight of 9000 to 20,000. The second mass can optionally contain 0.10 to 3.0% by weight of a lubricant and 0.20 to 2.0% by weight of ferric oxide, the total amount by weight of all constituents being 100% by weight.

In der zweiten Masse 17 besitzt das Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 7 000 000 bis 7 800 000 eine Viskosi­ tät bei 25°C von 7500 bis 10 000 mP.s (cps) bei einer 1%igen Lösung. Das Vorhandensein des Polyethylenoxids mit dem hohen Molekulargewicht und der damit verbundenen hohen Viskosität er­ gibt unerwartete Vorteile für die Dosierungsform. Zum Beispiel wandert das hochviskose Polymer aus der zweiten Masse im wesentlichen nicht in die erste Masse. Das Vorhandensein des hochviskosen Polyethylenoxids in der zweiten Masse erhöht die Wirksamkeit der Dosierungsform, da die gleichzeitige Hydratisierung und Quellung des Polymers in stärkerem Ausmaß über einen längeren Zeitraum stattfinden. Diese kombinierten Eigenschaften ermöglichen es, daß die zweite Masse die erste Masse mit konstanterer und gleichmäßigerer Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum (heraus)drückt. Das konstante Drücken gegen die erste Masse stellt eine gleichmäßige Freisetzungsgeschwindigkeit von Isradipin aus der Dosierungsform sicher und verhindert gleich­ zeitig ein Absinken der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirk­ stoffs über die Zeit. Das Polyethylenoxid mit einem Molekular­ gewicht von 7 000 000 bis 7 800 000 ist im Handel erhältlich von Union Carbide Corporation, South Charleston, WV.In the second mass 17 , the polyethylene oxide with a molecular weight of about 7,000,000 to 7,800,000 has a viscosity at 25 ° C of 7500 to 10,000 mP.s (cps) with a 1% solution. The presence of the high molecular weight polyethylene oxide and high viscosity associated therewith gives unexpected benefits to the dosage form. For example, the highly viscous polymer essentially does not migrate from the second mass to the first mass. The presence of the highly viscous polyethylene oxide in the second mass increases the effectiveness of the dosage form since the simultaneous hydration and swelling of the polymer take place to a greater extent over a longer period of time. These combined properties allow the second mass to squeeze out the first mass at a more constant and steady rate over a longer period of time. Constant pressure against the first mass ensures a uniform rate of release of isradipine from the dosage form and at the same time prevents the rate of release of the active substance from decreasing over time. The polyethylene oxide with a molecular weight of 7,000,000 to 7,800,000 is commercially available from Union Carbide Corporation, South Charleston, WV.

Der Ausdruck "Ausgang" 13, wie er hier verwendet wird, umfaßt Mittel und Methoden, die geeignet sind zur Freisetzung des Wirkstoffs Isradipin aus der Kammer 15 der Dosierungsform 10 in abgemessener Menge. Das Mittel 13 umfaßt mindestens einen Durchgang, eine Öffnung oder ähnliches durch die Wand 12, um eine Verbindung mit dem Isradipin in der Kammer 15 zu ermögli­ chen. Der Ausdruck "mindestens ein Durchgang" umfaßt eine Öff­ nung, ein Loch, eine Bohrung, eine Pore, ein poröses Element, durch das der Wirkstoff wandern kann, eine Hohlfaser, ein Ka­ pillarrohr, einen porösen Überzug, einen porösen Einsatz u. ä. Der Ausdruck umfaßt auch ein Material, das in der flüssigen An­ wendungsumgebung abgebaut oder aus der Wand 12 ausgelaugt wird, um mindestens einen Durchgang in der Dosierungsform 10 zu erge­ ben. Repräsentative Materialien, die zur Bildung mindestens eines Durchgang oder einer Vielzahl von Durchgängen geeignet sind, umfassen ein abbaubares Teil in der Wand aus Polyglykol­ säure oder Polymilchsäure, einen Gelatinefaden, Polyvinylalko­ hol, auslaugbare Materialien wie durch Flüssigkeit entfernbare porenbildende Polysaccharide, Salze oder Oxide u.ä. Ein Durch­ gang oder eine Vielzahl von Durchgängen kann (können) gebildet werden durch Auslaugen eines Materials wie Sorbit aus der Wand. Der Durchgang kann eine beliebige Form besitzen wie rund, drei­ eckig, quadratisch, elliptisch u.ä., um zur Freisetzung von Isradipin aus der Dosierungsform 10 in abgemessener Menge bei­ zutragen. Die Dosierungsform 10 kann einen oder mehrere Durch­ gänge im Abstand voneinander oder in mehr als einer Oberfläche der Dosierungsform umfassen.The term "exit" 13 , as used here, encompasses means and methods which are suitable for releasing the active ingredient isradipine from the chamber 15 of the dosage form 10 in a metered amount. The means 13 comprises at least one passage, an opening or the like through the wall 12 in order to enable connection to the isradipine in the chamber 15 . The term "at least one passage" includes an opening, a hole, a bore, a pore, a porous element through which the active ingredient can travel, a hollow fiber, a capillary tube, a porous coating, a porous insert and the like. The term also includes a material that is degraded in the liquid application environment or leached out of the wall 12 to ben at least one pass in the dosage form 10 . Representative materials suitable for forming at least one or a plurality of passages include a degradable part in the wall of polyglycolic acid or polylactic acid, a gelatin filament, polyvinyl alcohol, leachable materials such as liquid-removable pore-forming polysaccharides, salts or oxides, and the like. Ä. A passageway or a plurality of passageways can be formed by leaching a material such as sorbitol from the wall. The passageway can be of any shape, such as round, three square, square, elliptical, and the like, to help release isradipine from dosage form 10 in a measured amount. Dosage form 10 may include one or more passages spaced apart or in more than one surface of the dosage form.

Durchgänge und Vorrichtungen zur Erzeugung der Durchgänge sind u. a. angegeben in den US-PS 3 845 770, 3 916 899, 4 063 064 und 4 088 864. Durchgänge, die durch Auslaugen erhalten worden sind, sind beschrieben in den US-PS 4 200 098 und 4 285 987.Passages and devices for creating the passages are u. a. cited in U.S. Patents 3,845,770, 3,916,899, 4,063,064 and  4,088,864. Runs obtained by leaching are described in U.S. Patents 4,200,098 and 4,285,987.

Die erfindungsgemäße osmotische Dosierungsform wird nach Standard­ verfahren hergestellt. Zum Beispiel wird bei einer Ausführungs­ form das wirksame Isradipin mit dem Osmopolymer vermischt und zu einer festen Schicht verpreßt, die Dimensionen besitzen, die den inneren Dimensionen der an den Durchgang angrenzenden Kam­ mer entsprechen. Bei einer anderen Ausführungsform wird das wirksame Isradipin und die anderen Bestandteile der ersten Mas­ se mit einem Lösungsmittel in einen festen oder halbfesten Stoff eingemischt nach üblichen Verfahren wie in der Kugelmüh­ le, durch Kalandern, Rühren oder auf dem Walzenstuhl und dann zu einer vorgewählten, eine Schicht bildenden Form verpreßt. Anschließend wird eine Schicht aus einer Masse, umfassend ein Osmopolymer und ein osmotisches Mittel, in Kontakt mit der den Wirkstoff enthaltenden Schicht angeordnet und die beiden Schichten, die das Laminat ausmachen, werden mit einer semiper­ meablen Wand umgeben. Die Laminatbildung zwischen der ersten wirkstoffhaltigen Masse und der zweiten Osmopolymer und osmoti­ sches Mittel enthaltenden Masse kann erreicht werden mit Hilfe üblicher Zweischichten-Tablettenpressen. Die Wand kann aufge­ bracht werden durch Formen, Aufsprühen oder Eintauchen der verpreßten Kerne in die Wand bildende Materialien. Ein anderes und derzeit bevorzugtes Verfahren, das angewandt werden kann, um die Wand aufzubringen, ist das Luftverwirbelungsverfahren. Das Verfahren besteht darin, daß man das zweischichtige Laminat in einem Luftstrom verwirbelt und stürzt, bis die die Wand bildende Masse das Laminat umgibt. Das Luftverwirbelungsverfah­ ren ist beschrieben in der US-PS 2 799 241, in J.Am.Pharm.- Assoc., Bd. 48, S. 451-459 (1979) und a.a.O. Bd. 49, S. 82-84 (1960). Andere Standardherstellungsverfahren sind beschrieben in Modern Plastics Encyclopedia, Bd. 46, S. 62-70 (1969) und in Pharmaceutical Science von Remington, 14. Aufl., S. 1626-1978 (1970), veröffentlicht von Mack Publishing Co., Easton, PA. The osmotic dosage form according to the invention becomes standard process manufactured. For example, in an execution form the effective isradipine mixed with the osmopolymer and pressed into a solid layer that have dimensions that the inner dimensions of the cam adjacent to the passage always correspond. In another embodiment, this is effective isradipine and the other ingredients of the first mas se with a solvent in a solid or semi-solid Material mixed in according to the usual methods such as in the ball mill le, by calendering, stirring or on the roller mill and then pressed into a preselected form forming a layer. Subsequently, a layer made of a mass, comprising a Osmopolymer and an osmotic agent in contact with the Drug-containing layer arranged and the two Layers that make up the laminate are covered with a semiper surrounding wall. The formation of laminate between the first drug-containing mass and the second osmopolymer and osmoti mass containing medium can be achieved with the help usual two-layer tablet presses. The wall can open are brought in by molding, spraying or dipping the pressed cores into materials forming the wall. Another and currently preferred method that can be used to apply the wall is the air swirling process. The process consists of making the two-layer laminate swirled in a stream of air and falls until it hits the wall forming mass surrounds the laminate. The air swirling process ren is described in U.S. Patent 2,799,241, in J.Am.Pharm.- Assoc., Vol. 48, pp. 451-459 (1979) and op. Cit. Vol. 49, pp. 82-84 (1960). Other standard manufacturing processes are described in Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pp. 62-70 (1969) and in Pharmaceutical Science of Remington, 14th ed., Pp. 1626-1978 (1970) published by Mack Publishing Co., Easton, PA.  

Beispielhafte Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung der Wand, der Laminate und Schichten, umfassen inerte anorgani­ sche und organische Lösungsmittel, die die Materialien und die erhaltene Wand und das Laminat nicht nachteilig beeinflussen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein Substanzen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, ha­ logenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen Substanzen, Aro­ maten, heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Gemischen. Ty­ pische Lösungsmittel sind z. B. Aceton, Diacetonalkohol, Metha­ nol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropalacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylke­ ton, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglykolmono­ ethylether, Ethylenglykolmonoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethyl­ ether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglykoldimethyl­ ether, wäßrige und nichtwäßrige Gemische davon wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylen­ dichlorid, und Methanol und Ethylendichlorid und Methanol.Exemplary solvents that are suitable for production the wall, the laminates and layers comprise inert inorganic and organic solvents that the materials and the Do not adversely affect the wall and the laminate obtained. The solvents generally include substances selected from the group consisting of aqueous solvents, alcohols, Ketones, esters, ethers, aliphatic hydrocarbons, ha logenated solvents, cycloaliphatic substances, aro mate, heterocyclic solvents and their mixtures. Ty Typical solvents are e.g. B. acetone, diacetone alcohol, metha nol, ethanol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, methyl acetate, Ethyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, methyl isobutylke clay, methyl propyl ketone, n-hexane, n-heptane, ethylene glycol mono ethyl ether, ethylene glycol monoethyl acetate, methylene dichloride, Ethylene dichloride, propylene dichloride, carbon tetrachloride, Chloroform, nitroethane, nitropropane, tetrachloroethane, ethyl ether, isopropyl ether, cyclohexane, cyclooctane, benzene, toluene, Naphtha, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethylene glycol dimethyl ether, aqueous and non-aqueous mixtures thereof such as acetone and Water, acetone and methanol, acetone and ethyl alcohol, methylene dichloride, and methanol and ethylene dichloride and methanol.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläu­ tert.The invention is illustrated by the following examples tert.

Beispiel 1example 1

Eine Dosierungsform, die vorgesehen und in Form und Größe ge­ eignet ist als osmotisches Arzneimittelabgabesystem, wurde fol­ gendermaßen hergestellt: Zuerst wurde die arzneimittelhaltige Masse hergestellt, indem 253,5 g Polyethylenoxid mit einem Mo­ lekulargewicht von etwa 200 000 durch ein Sieb mit einer lich­ ten Maschenweite von 0,42 mm (40 mesh) geführt wurden. Dann wurden 15 g Isradipin und 30 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200 zu dem Polyethylenoxid zugegeben und die drei Bestandteile etwa 10 min in einem üblichen Mischer vermischt. Während die drei Bestandteile vermischt wurden, wurden 300 ml denaturiertes wäß­ riges Ethanol langsam zu dem Gemisch zugegeben und weitere 5 min gemischt. Das nasse Granulat wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh) geführt. Schließlich wurden 1,5 g Magnesiumstearat zu dem Granulat zuge­ setzt und die Bestandteile in einer Kugelmühle 1 bis 3 min ver­ mischt.A dosage form that is provided and in shape and size is suitable as an osmotic drug delivery system, fol manufactured in the same way: First, the drug-containing Mass produced by 253.5 g of polyethylene oxide with a Mo molecular weight of about 200,000 through a sieve with a lich ten mesh size of 0.42 mm (40 mesh). Then 15 g of isradipine and 30 g of hydroxypropylmethyl cellulose were used an average molecular weight of 11,200 added to the polyethylene oxide and the three components approximately Mixed in a conventional mixer for 10 min. During the three  Components were mixed, 300 ml of denatured aq residual ethanol slowly added to the mixture and others Mixed for 5 min. The wet granules were passed through a sieve a mesh size of 0.84 mm (20 mesh). Finally 1.5 g of magnesium stearate was added to the granules sets and the components in a ball mill ver 1 to 3 min mixes.

Die zweite Masse wurde hergestellt durch Vermischen von 194,5 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 500 000 mit 72 g Natriumchlorid und das homogene Gemisch durch ein Sieb von 0,42 mm (40 mesh) geleitet. Dann wurde das gerade erhaltene Ge­ misch mit 30 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200 und mit 3 g Eisen-III-oxid 10 min in einem Mischer vermischt. Anschließend wurden 300 ml denaturiertes wäßriges Ethanol langsam unter Mi­ schen zugesetzt und alle Bestandteile weitere 5 min miteinander vermischt. Das frisch hergestellte nasse Granulationsprodukt wurde durch ein 0,84 mm (20 mesh) Sieb geführt und konnte bei Raumtemperatur 16 h trocknen, und wurde erneut durch ein 0,84 mm Sieb gegeben. Das gesiebte Granulat wurde mit 1,5 g Magnesiumstearat 1 min in einer Kugelmühle vermischt.The second mass was made by mixing 194.5 g Polyethylene oxide with a molecular weight of 7,500,000 72 g of sodium chloride and the homogeneous mixture through a sieve of 0.42 mm (40 mesh) passed. Then the Ge just got mix with 30 g hydroxypropylmethylcellulose with a medium number molecular weight of 11 200 and with 3 g Iron III oxide mixed in a mixer for 10 min. Subsequently 300 ml of denatured aqueous ethanol were slowly added under Mi added and all components together for a further 5 min mixed. The freshly made wet granulation product was passed through a 0.84 mm (20 mesh) sieve and was able to Dry room temperature for 16 h, and was rinsed again Given a 0.84 mm sieve. The sieved granules were 1.5 g Magnesium stearate mixed in a ball mill for 1 min.

Eine Dreischichtenpresse wurde zur Herstellung des Laminats an­ gewandt. Zunächst wurden 220 mg der ersten Masse enthaltend den Wirkstoff in die Presse gegeben und festgedrückt; dann wurden 130 mg der die zweite Schicht bildenden Masse in die Presse ge­ geben und die beiden Schichten miteinander laminiert.A three-layer press was used to manufacture the laminate agile. First, 220 mg of the first mass containing the Active substance placed in the press and pressed down; then were 130 mg of the mass forming the second layer into the press and laminate the two layers together.

Anschließend wurde das Laminat mit einer semipermeablen Wand umgeben. Die die Wand bildende Masse bestand aus 97% Cellulo­ seacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3% Polyethylen­ glykol mit einem Molekulargewicht von 3 350. Die die Wand bil­ dende Masse war in Methylenchlorid/Methanol (90 : 10 Gew. : Gew.) gelöst unter Bildung einer Lösung mit 4% Feststoffen. Die die Wand bildende Masse wurde mit Hilfe einer Aeromatic Air® Suspension Vorrichtung auf und um das zweischichtige Laminat herum aufgesprüht. The laminate was then covered with a semi-permeable wall surround. The mass forming the wall consisted of 97% cellulo sea acetate with an acetyl content of 39.8% and 3% polyethylene glycol with a molecular weight of 3 350. The bil bil The mass was in methylene chloride / methanol (90:10 wt .: Gew.) dissolved to form a 4% solids solution. The the The wall-forming mass was made using an Aeromatic Air® Suspension device on and around the two-layer laminate sprayed around.  

Schließlich wurden die aus zwei Schichten bestehenden, mit einer Wand umgebenen Laminate 24 h bei Raumtemperatur getrock­ net. Anschließend wurde eine 0,635 mm (25 mil) Ausgangsöffnung mit Hilfe eines Lasers auf der Seite mit der wirkstoffhaltigen Schicht durch die osmotische Vorrichtung gebohrt. Das restliche Lösungsmittel wurde entfernt durch 48stündiges Trocknen des os­ motischen Systems bei 50°C und einer relativen Feuchtigkeit von 50%. Die osmotischen Systeme wurden dann 1 h bei 50°C getrock­ net, um überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen.Finally, the two-tier, with a laminate surrounding a wall dried for 24 h at room temperature net. A 0.635 mm (25 mil) exit port was then created with the help of a laser on the side with the active ingredient Layer drilled through the osmotic device. The rest Solvent was removed by drying the os for 48 hours system at 50 ° C and a relative humidity of 50%. The osmotic systems were then dried at 50 ° C for 1 h net to remove excess moisture.

Beispiel 2Example 2

Es wurde entsprechend Beispiel 1 gearbeitet zur Herstellung einer osmotischen Vorrichtung umfassend eine erste Masse aus 5 Gew.-% Isradipin, 84,75% Polyethylenoxid mit einem Moleku­ largewicht von 200 000, 10 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200 und 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat; und eine zweite Masse aus 64,75 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 500 000, 24 Gew.-% Natriumchlorid, 10 Gew.-% Hydroxypropyl­ methylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekularge­ wicht von 11 200, 1 Gew.-% Eisen-III-oxid und 0,25 Gew.-% Ma­ gnesiumstearat; und eine semipermeable Wand aus 97 Gew.-% Cel­ luloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, und 3 Gew.-% Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000. Die Vorrichtung besaß eine 0,635 mm Öffnung und enthielt 11 mg Isradipin und ergab eine mittlere Freisetzungsgeschwindigkeit von Isradipin von 0,505 mg/h. Die Fig. 3 zeigt die Freisetzungs­ geschwindigkeit über die Zeit und Fig. 4 zeigt die Gesamtmenge, die über einen längeren Zeitraum freigesetzt wurde.The procedure was as in Example 1 for producing an osmotic device comprising a first mass of 5% by weight isradipine, 84.75% polyethylene oxide with a molecular weight of 200,000, 10% by weight hydroxypropylmethylcellulose with an average number molecular weight of 11,200 and 0.25% by weight magnesium stearate; and a second mass of 64.75% by weight of polyethylene oxide with a molecular weight of 7,500,000, 24% by weight of sodium chloride, 10% by weight of hydroxypropyl methyl cellulose with an average molecular weight of 11,200.1% by weight Iron III oxide and 0.25% by weight magnesium stearate; and a semipermeable wall of 97% by weight cellulose acetate with an acetyl content of 39.8% and 3% by weight polyethylene glycol with a molecular weight of 4000. The device had a 0.635 mm opening and contained 11 mg isradipine and gave a medium Isradipine release rate of 0.505 mg / h. Fig. 3 shows the release rate over time and Fig. 4 shows the total amount that was released over a longer period of time.

Beispiel 3Example 3

Es wurde das Verfahren des Beispiels 1 mit den oben beschriebe­ nen Verfahrensstufen angewandt mit der Ausnahme, daß Natrium­ chlorid ersetzt wurde durch einen osmotisch wirksamen löslichen Stoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, d-Mannit und Lactosemonohydrat. The procedure of Example 1 was described with the above NEN process steps applied with the exception that sodium chloride has been replaced by an osmotically effective soluble one Substance selected from the group consisting of potassium chloride, Magnesium chloride, d-mannitol and lactose monohydrate.  

Beispiele 4 bis 8Examples 4 to 8

Es wurde eine Reihe osmotischer Dosierungsformen nach dem oben angegeben Verfahren hergestellt, um Dosierungsformen zu erhal­ ten, die 0,1 mg/h bis 1,0 mg/h Isradipin freisetzen. Die ein­ zelnen Dosierungsformen waren:There have been a number of osmotic dosage forms according to the above specified procedures prepared to obtain dosage forms that release 0.1 mg / h to 1.0 mg / h isradipine. The one Individual dosage forms were:

  • (a) eine Dosierungsform bestehend aus einer ersten Schicht aus 2,20 mg (2,5 Gew.-%) Isradipin, 76,78 mg (87,25 Gew.-%) Poly­ ethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 8,80 mg (10,00 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200 und 0,22 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat und einer zweiten Schicht aus 33,67 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekularge­ wicht von 7 200 000, 12,48 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 5,2 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mitt­ leren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200, 0,52 mg (1 Gew.-%) Eisen-III-oxid und 0,13 mg (0,25 Gew.-%) Magnesium­ stearat, eine Wand aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Ace­ tylgehalt von 39,8%, 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350, einem einzigen Durchgang und einer Abgabegeschwindigkeit von 0,1 mg/h Isradipin während 18 h oder länger;(a) a dosage form consisting of a first layer 2.20 mg (2.5% by weight) isradipine, 76.78 mg (87.25% by weight) poly ethylene oxide with a molecular weight of 200,000, 8.80 mg (10.00 wt%) hydroxypropylmethyl cellulose with a medium number molecular weight of 11,200 and 0.22 mg (0.25% by weight) magnesium stearate and a second layer 33.67 mg (64.75% by weight) of polyethylene oxide with a molecular weight weight of 7,200,000, 12.48 mg (24% by weight) sodium chloride, 5.2 mg (10 wt .-%) hydroxypropylmethyl cellulose with an average leren numerical molecular weight of 11 200, 0.52 mg (1% by weight) ferric oxide and 0.13 mg (0.25% by weight) magnesium stearate, a wall of 97% by weight cellulose acetate with an ace tyl content of 39.8%, 3 wt .-% polyethylene glycol 3350, one single pass and a delivery rate of 0.1 mg / h Isradipine for 18 h or longer;
  • (b) eine Dosierungsform bestehend aus einer ersten Masse aus 5,5 mg (5 Gew.-%) Isradipin, 93,225 mg (84,75 Gew.-%) Polyethy­ lenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 11 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200, 0,275 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer zweiten Masse aus 42,08 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekularge­ wicht von 7 200 000, 15,60 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 6,5 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mitt­ leren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200, 0,65 mg (1 Gew.-%) Eisen-III-oxid und 0,162 mg (0,25 Gew.-%) Magnesium­ stearat, einer Wand aus 97 Gew. -% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350, einem einzigen Durchgang und einer Freisetzungsgeschwindigkeit von 0,30 mg/h Isradipin während 18 h oder mehr; (b) a dosage form consisting of a first mass 5.5 mg (5% by weight) of isradipine, 93.225 mg (84.75% by weight) of polyethylene lenoxide with a molecular weight of 200,000, 11 mg (10% by weight) hydroxypropylmethyl cellulose with a medium number molecular weight of 11,200, 0.275 mg (0.25% by weight) magnesium stearate, a second mass 42.08 mg (64.75% by weight) of polyethylene oxide with a molecular weight weight of 7,200,000, 15.60 mg (24% by weight) sodium chloride, 6.5 mg (10 wt .-%) hydroxypropylmethyl cellulose with a mean leren numerical molecular weight of 11 200, 0.65 mg (1% by weight) ferric oxide and 0.162 mg (0.25% by weight) magnesium stearate, a wall of 97% by weight cellulose acetate with a Acetyl content of 39.8%, 3 wt .-% polyethylene glycol 3350, one single pass and a release rate of 0.30 mg / h isradipine for 18 h or more;  
  • (c) eine Dosierungsform bestehend aus einer ersten Schicht aus 11 mg (5 Gew.-%) Isradipin, 186,45 mg (84,75 Gew.-%) Polyethy­ lenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 22 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200, 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer zweiten Schicht aus 84,175 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekularge­ wicht von 7 200 000, 31,20 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 13 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200, 1,3 mg (1 Gew.-%) Eisen-III-oxid, 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer Wand aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350, einem einzigen Durchgang und einer Abgabegeschwindigkeit von 0,75 mg/h Isradipin während 12 h oder länger;(c) a dosage form consisting of a first layer 11 mg (5% by weight) isradipine, 186.45 mg (84.75% by weight) polyethylene lenoxide with a molecular weight of 200,000, 22 mg (10% by weight) hydroxypropylmethyl cellulose with a medium number molecular weight of 11,200, 0.55 mg (0.25% by weight) magnesium stearate, a second layer 84.175 mg (64.75% by weight) of polyethylene oxide with a molecular weight weight of 7,200,000, 31.20 mg (24 wt%) sodium chloride, 13 mg (10% by weight) hydroxypropylmethyl cellulose with a medium number molecular weight of 11,200, 1.3 mg (1% by weight) Iron III oxide, 0.325 mg (0.25 wt%) magnesium stearate, one Wall made of 97% by weight cellulose acetate with an acetyl content of 39.8% and 3% by weight polyethylene glycol 3350, a single Pass and a delivery rate of 0.75 mg / h Isradipine for 12 h or longer;
  • (d) eine Dosierungsform bestehend aus einer ersten Schicht aus 16,5 mg (7,5 Gew.-%) Isradipin, 186,45 mg (84,75 Gew.-%) Poly­ ethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 16,50 mg (7,5 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200 und 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer zweiten Schicht aus 84,175 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekularge­ wicht von 7 200 000, 31,20 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 13 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200, 1,3 mg (1 Gew.-%) Eisen-III-oxid und 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer Wand aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350, einem einzigen Durchgang und einer Freisetzungsgeschwindigkeit von 0,75 mg/h über einen längeren Zeitraum von 22 h oder mehr;(d) a dosage form consisting of a first layer 16.5 mg (7.5% by weight) isradipine, 186.45 mg (84.75% by weight) poly ethylene oxide with a molecular weight of 200,000, 16.50 mg (7.5 wt%) hydroxypropylmethyl cellulose with a medium number molecular weight of 11 200 and 0.55 mg (0.25% by weight) magnesium stearate, a second layer 84.175 mg (64.75% by weight) of polyethylene oxide with a molecular weight weight of 7,200,000, 31.20 mg (24 wt%) sodium chloride, 13 mg (10% by weight) hydroxypropylmethyl cellulose with a medium number molecular weight of 11,200, 1.3 mg (1% by weight) Iron III oxide and 0.325 mg (0.25% by weight) magnesium stearate, a wall of 97 wt .-% cellulose acetate with an acetyl content of 39.8% and 3% by weight polyethylene glycol 3350, a single Passage and a release rate of 0.75 mg / h over an extended period of 22 hours or more;
  • (e) eine osmotische Dosierungsform bestehend aus einer ersten Schicht aus 22 mg (10 Gew.-%) Isradipin, 186,56 mg (84,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 11 mg (5,00 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200 und 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer zweiten Schicht aus 84,175 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Moleku­ largewicht von 7 200 000, 31,2 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 13 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mitt­ leren Molekulargewicht von 11 200, 1,3 mg (1 Gew.-%) Eisen-III- oxid und 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, und einer Wand aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350, umfassend einen einzigen Durchgang und mit einer Abgabegeschwindigkeit von 1,0 mg/h Isradipin über einen Zeitraum 20 h oder länger.(e) an osmotic dosage form consisting of a first Layer of 22 mg (10 wt%) isradipine, 186.56 mg (84.75% by weight) polyethylene oxide with a molecular weight of 200,000, 11 mg (5.00% by weight) of hydroxypropylmethyl cellulose an average molecular weight of 11,200 and 0.55 mg (0.25 wt%) magnesium stearate, a second layer  from 84.175 mg (64.75% by weight) polyethylene oxide with one molecule lar weight of 7,200,000, 31.2 mg (24% by weight) of sodium chloride, 13 mg (10 wt .-%) hydroxypropylmethyl cellulose with an average molecular weight of 11,200, 1.3 mg (1% by weight) of ferric III oxide and 0.325 mg (0.25% by weight) of magnesium stearate, and one Wall made of 97% by weight cellulose acetate with an acetyl content of 39.8% and 3% by weight of polyethylene glycol 3350 comprising one single pass and at a dispensing speed of 1.0 mg / h isradipine over a period of 20 h or longer.
Beispiele 9 und 10Examples 9 and 10

Eine osmotische Dosierungsform wurde entsprechend den obigen Beispielen hergestellt. In diesem Beispiel bestand die DosierungsformAn osmotic dosage form was made according to the above Examples produced. In this example, the Dosage form

  • (f) aus einer ersten Masse aus 22 mg (10 Gew.-%) Isradipin, 76,45 mg (34,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekularge­ wicht von 300 000, 110 mg (50 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 11 mg (5 Gew.-%) Hydroxypropyl­ methylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekularge­ wicht von 11 200 und 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, und einer zweiten Masse aus 84,175 mg (64,75 Gew.-%) Poly­ ethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 200 000, 31,2 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 13 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropyl­ methylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekular­ gewicht von 11 200, 1,3 mg (1 Gew.-%) Eisen-III-oxid und 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer Wand aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,9% und 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350, und einem einzigen Durchgang; und(f) from a first mass of 22 mg (10% by weight) isradipine, 76.45 mg (34.75% by weight) of polyethylene oxide with a molecular weight weight of 300,000, 110 mg (50 wt .-%) polyethylene oxide with a Molecular weight of 200,000, 11 mg (5 wt%) hydroxypropyl methyl cellulose with an average molecular number weight of 11,200 and 0.55 mg (0.25% by weight) of magnesium stearate, and a second mass of 84.175 mg (64.75 wt%) poly ethylene oxide with a molecular weight of 7,200,000, 31.2 mg (24% by weight) sodium chloride, 13 mg (10% by weight) hydroxypropyl methyl cellulose with an average number molecular weight of 11,200, 1.3 mg (1% by weight) of ferric oxide and 0.325 mg (0.25% by weight) of magnesium stearate, one wall 97% by weight cellulose acetate with an acetyl content of 39.9% and 3 wt% polyethylene glycol 3350, and a single pass; and
  • (g) eine osmotische Dosierungsform bestehend aus einer ersten Masse aus 16,5 mg (7,5 Gew.-%) Isradipin, 66 mg (30 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 300 000, 120,45 mg (54,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekular­ gewicht von 200 000, 11 mg (5 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellu­ lose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 200, und 0,55 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer zwei­ ten Masse aus 84,175 mg (64,75 Gew.-%) Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7 200 000, 31,2 mg (24 Gew.-%) Natriumchlorid, 13 mg (10 Gew.-%) Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 22 200, 1,3 mg (1 Gew.-%) Eisen-III-oxid und 0,325 mg (0,25 Gew.-%) Magnesiumstearat, einer Wand aus 97 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 3 Gew.-% Polyethylenglykol 3350 sowie einem osmotischen Durchgang.(g) an osmotic dosage form consisting of a first Mass of 16.5 mg (7.5% by weight) isradipine, 66 mg (30% by weight) Polyethylene oxide with a molecular weight of 300,000, 120.45 mg (54.75 wt%) one molecular weight polyethylene oxide weight of 200,000, 11 mg (5% by weight) of hydroxypropylmethylcellu loose with an average molecular weight of 11,200, and 0.55 mg (0.25% by weight) of magnesium stearate, one two  mass of 84.175 mg (64.75 wt .-%) polyethylene oxide a molecular weight of 7,200,000, 31.2 mg (24% by weight) Sodium chloride, 13 mg (10% by weight) hydroxypropylmethyl cellulose with an average molecular weight of 22,200, 1.3 mg (1% by weight) of ferric oxide and 0.325 mg (0.25% by weight) Magnesium stearate, a wall of 97 wt .-% cellulose acetate with an acetyl content of 39.8% and 3% by weight of polyethylene glycol 3350 and an osmotic passage.
Beispiel 11Example 11

Das Verfahren der oben angegeben Beispiele wurde wiederholt, um eine Dosierungsform mit den oben angegebenen Bedingungen zu er­ halten mit der Ausnahme, daß bei diesem Beispiel die erste Masse aus 2 bis 20 mg Isradipin und die Wand aus 90 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 7 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% und 3 Gew.-% Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3350 bestand.The procedure of the examples given above was repeated to a dosage form with the conditions specified above hold except that in this example the first Mass from 2 to 20 mg isradipine and the wall from 90% by weight Cellulose acetate with an acetyl content of 39.8%, 7% by weight Cellulose acetate with an acetyl content of 32% and 3% by weight Polyethylene glycol with a molecular weight of 3350 existed.

Die vorliegende Erfindung schafft eine Dosierungsform, die be­ sondere Vorteile ergibt bei der Verabreichung von Isradipin mit einer bestimmen Dosis und Abgabegeschwindigkeit pro Zeiteinheit.The present invention provides a dosage form which be gives special advantages in the administration of isradipine a determined dose and delivery rate per unit of time.

Claims (7)

1. Osmotische Dosierungsform zur Verabreichung von Isradipin mit festgelegter Geschwindigkeit, umfassend:
  • (A) eine Wand, die zumindest teilweise für den Durchgang äußerer Flüssigkeit aus der Anwendungsumgebung durchlässig ist;
  • (B) eine Kammer;
  • (C) mindestens einen Durchgang in der Wand, der die Kammer mit dem Äußeren der Dosierungsform verbindet, zur Freisetzung des Wirkstoffs aus der Kammer,
1. A fixed rate osmotic dosage form for isradipine administration comprising:
  • (A) a wall that is at least partially permeable to the passage of external fluid from the environment of use;
  • (B) a chamber;
  • (C) at least one passage in the wall connecting the chamber to the exterior of the dosage form to release the active ingredient from the chamber,
dadurch gekennzeichnet, daß in der Kammer ein Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000 bis 7 800 000 enthalten ist. characterized in that the chamber contains a polyethylene oxide with a molecular weight of 5,000,000 to 7,800,000. 2. Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Kammer eine erste Masse, umfassend den Wirkstoff, und ein Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 200 000 und/oder ein Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 300 000, und eine zweite Masse, umfassend ein Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000 bis 7 800 000 enthalten ist.2. Dosage form according to claim 1, characterized characterized in that a first in the chamber Mass comprising the active ingredient, and having a polyethylene oxide a molecular weight of about 200,000 and / or a Polyethylene oxide with a molecular weight of 300,000, and a second mass comprising a polyethylene oxide with a Molecular weight from 5,000,000 to 7,800,000 included is. 3. Dosierungsform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die erste und/oder zweite Masse eine Hydroxypropylmethylcellulose umfaßt.3. Dosage form according to claim 1 or 2, characterized characterized in that the first and / or second Mass comprises a hydroxypropylmethyl cellulose. 4. Dosierungsform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropylmethylcellulose ein mittleres Molekulargewicht von 9000 bis 15 000 besitzt. 4. Dosage form according to claim 3, characterized characterized that the Hydroxypropylmethylcellulose a medium Has molecular weight of 9,000 to 15,000.   5. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Masse ein osmotisch wirksames Mittel enthält.5. Dosage form according to one of claims 1 to 4, characterized characterized in that the second mass Contains osmotically active agent. 6. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Massen in Form einzelner, miteinander in Berührung stehender Schichten vorliegen.6. Dosage form according to one of claims 1 to 5, characterized characterized in that the two masses in the form individual layers in contact with each other available.
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