DE3820230A1

DE3820230A1 - METHOD FOR PRODUCING (TRANS) -4-PHENYL-L-PROLIN DERIVATIVES

Info

Publication number: DE3820230A1
Application number: DE3820230A
Authority: DE
Inventors: David R Kronethal; Paula L Kuester; Richard H Mueller
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1987-06-15
Filing date: 1988-06-14
Publication date: 1988-12-29
Anticipated expiration: 2008-06-15
Also published as: GB8813659D0; FR2616431B1; IT8820949A0; CA1333807C; DE3820230C2; FR2616431A1; GB2205832A; GB2205832B; JPH0832677B2; IT1218074B; JPS6416761A

Abstract

(Trans)-4-phenyl-L-proline derivatives, which are useful in preparing certain angiotensin converting enzyme inhibitors, are prepared by reacting a compound of formula <IMAGE> or <IMAGE> wherein R is a nitrogen protecting group, R1 is H, aryl, arylalkyl or lower alkyl, and X is a leaving group with an aromatic compound such as benzene in the presence of a Lewis acid. The product has the formula <IMAGE> where R2 is H or halogen.

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (trans)-4-Phenyl-L-prolin-Derivaten, welche Zwischenprodukte bei der Herstellung bestimmter Inhibitoren des Angiotensin- Converting-Enzyms sind.The invention relates to a method for producing (trans) -4-phenyl-L-proline derivatives, which intermediates in the manufacture of certain angiotensin inhibitors Are converting enzyme.

Die Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung von (trans)- 4-Phenyl-L-prolin-Derivaten der allgemeinen Formel IThe invention provides a method for producing (trans) - 4-phenyl-L-proline derivatives of the general formula I

in der R eine Stickstoff-Schutzgruppe bedeutet, beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, p-Anisoyl-, p-Nitrobenzoyl-, Trifluoracetyl-, o-Toluoyl-, p-Toluoyl-, p-Tosyl-, p-Chlorbenzoyl- oder o-Chlorbenzoylgruppe,
R₁ ein Wasserstoffatom, einen Aryl- oder einen Niederalkylrest darstellt und R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom in o- oder p-Stellung bedeutet, oder von Gemischen davon, wobei das Verfahren die Stufen der Umsetzung eines Prolin-Derivates der allgemeinen Formel IIin which R represents a nitrogen protecting group, for example an acetyl, benzoyl, p-anisoyl, p-nitrobenzoyl, trifluoroacetyl, o-toloyl, p-toloyl, p-tosyl, p-chlorobenzoyl or o-chlorobenzoyl group,
R₁ represents a hydrogen atom, an aryl or a lower alkyl radical and R₂ represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom in the o- or p-position, or mixtures thereof, the process comprising the steps of reacting a proline derivative general formula II

oder eines Lactons der allgemeinen Formel III or a lactone of the general formula III

in denen R und R₁ wie vorstehend definiert sind, und X eine austretende Gruppe bedeutet, beispielsweise ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, eine Mesylat-, Tosylat- oder Triflatgruppe, mit einer aromatischen nucleophilen Verbindung, wie Benzol, einem halogensubstituierten Benzol, z. B. einem mit Fluor, Chlor oder Brom substituierten Benzol oder mit Phenyltrimethylsilan in Gegenwart einer Lewis-Säure und gewünschtenfalls, Gewinnung des trans-4-Phenyl-L-prolin-Derivates aus dem Reaktionsgemisch umfaßt. Wenn ein Lacton III eingesetzt wird, ist seine Umsetzung mit Benzol bevorzugt.in which R and R₁ are as defined above, and X is one leaving group means, for example a halogen atom, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a mesylate, tosylate or Triflate group, with an aromatic nucleophilic compound, such as benzene, a halogen-substituted benzene, e.g. B. one with Fluorine, chlorine or bromine substituted benzene or with phenyltrimethylsilane in the presence of a Lewis acid and, if desired, Obtaining the trans-4-phenyl-L-proline derivative from the Reaction mixture comprises. If a lactone III is used, its implementation with benzene is preferred.

Bei Verwendung eines Lactons III als Umsetzungsteilnehmer hat das erhaltene trans-4-Phenyl-L-prolin-Derivat die allgemeine Formel IVWhen using a lactone III as a reactant the obtained trans-4-phenyl-L-proline derivative the general Formula IV

Zu den Umsetzungsprodukten, die bei Verwendung eines Lactons III als Ausgangsverbindung erhalten werden, gehören die trans-4- Phenyl-L-prolin-Derivate der allgemeinen Formel I, sowie die Nebenprodukte der Formeln V und VIThe reaction products that are used when using a lactone III are obtained as the starting compound, the trans-4- include Phenyl-L-proline derivatives of the general formula I, and the By-products of formulas V and VI

Wenn das Prolin-Derivat der allgemeinen Formel II als Ausgangsverbindung verwendet wird, gehören zu den Umsetzungsprodukten das trans-4-Phenyl-L-prolin-Derivat der allgemeinen Formel I sowie das Nebenprodukt V, wenn die austretende Gruppe X in der Verbindung II eine Mesylatgruppe oder ein Fluoratom ist. Ferner kann cis-4-Phenyl-L-prolin als Nebenprodukt erhalten werden, wenn X im Prolin-Derivat II ein Chloratom oder eine Tosylatgruppe darstellt.If the proline derivative of the general formula II as a starting compound used are among the implementation products the trans-4-phenyl-L-proline derivative of the general formula I and the by-product V if the leaving group X in the Compound II is a mesylate group or a fluorine atom. Further can cis-4-phenyl-L-proline be obtained as a by-product, when X in the proline derivative II is a chlorine atom or a tosylate group represents.

Das Nebenprodukt V kann durch Behandlung des Gemisches aus IV und V mit einer Base, wie Natriumbicarbonat, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 100°C, vorzugsweise von etwa 50 bis etwa 80°C in das neutrale Lacton III umgewandelt werden.The by-product V can be obtained by treating the mixture IV and V with a base such as sodium bicarbonate in the presence an inert organic solvent, such as dimethylformamide, at a temperature in the range of about 0 to about 100 ° C, preferably from about 50 to about 80 ° C in the neutral lactone III being transformed.

Bei der Durchführung des Verfahrens der Erfindung wird das Prolinderivat II oder das Lacton III in einem Molverhältnis zur aromatischen nucleophilen Verbindung im Bereich von etwa 1 : 5 bis etwa 1 : 100, vorzugsweise von etwa 1 : 10 bis etwa 1 : 40 eingesetzt. Die Lewis-Säure wird in einem Molverhältnis zu II oder III im Bereich von etwa 2 : 1 bis etwa 10 : 1, vorzugsweise von etwa 3,6 : 1 bis etwa 4,0 : 1 verwendet. Die Umsetzung wird bei erniedrigter Temperatur im Bereich von etwa 5 bis etwa 80°C und vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 80°C und vorzugsweise von etwa 7 bis etwa 40°C, unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, durchgeführt. Dies geschieht in Abhängigkeit von dem verwendeten Prolin-Derivat II oder Lacton III.In carrying out the method of the invention, this is Proline derivative II or lactone III in a molar ratio to the aromatic nucleophilic compound in the range of about 1: 5 to about 1: 100, preferably from about 1:10 to about 1:40 used. The Lewis acid is in a molar ratio to II or III in the range from about 2: 1 to about 10: 1, preferably from about 3.6: 1 to about 4.0: 1. The implementation is at reduced temperature in the range of about 5 to about 80 ° C and preferably from about 5 to about 80 ° C, and preferably from about 7 to about 40 ° C, under an inert atmosphere such as Argon or nitrogen. This happens depending of the proline derivative II or lactone III used.

Die Lacton-Ausgangsverbindung III kann ausgehend von dem (trans)-4-Hydroxy-L-prolin AThe lactone starting compound III can start from that (trans) -4-hydroxy-L-prolin A

hergestellt werden, das mit einer Schutzgruppe Bbe produced with a protective group B

BRClBRCl

behandelt wird. Dabei bedeutet R eine Stickstoff-Schutzgruppe, wie eine Acetyl-, Benzoyl-, p-Anisoyl-, p-Nitrobenzoyl-, Trifluoracetyl-, o- oder p-Toluoyl-, p-Tosyl- oder p- oder o-Chlorbenzoylgruppe. Es wird ein geschütztes Prolin-Derivat C erhalten.is treated. R is a nitrogen protecting group, such as an acetyl, benzoyl, p-anisoyl, p-nitrobenzoyl, trifluoroacetyl, o- or p-toluoyl, p-tosyl or p- or o-chlorobenzoyl group. A protected proline derivative C is obtained.

Das Prolin C wird dann mit p-TsOH (p-Toluolsulfonsäure-monohydrat) in Gegenwart von Methanol und dann mit p-TsCl und einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, behandelt. Es entsteht das Tosylat DThe proline C is then treated with p-TsOH (p-toluenesulfonic acid monohydrate) in the presence of methanol and then with p-TsCl and one Base, such as triethylamine or pyridine, treated. This is what happens Tosylate D

das mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid zur Säure E umgesetzt wird.that with a strong base, such as sodium hydroxide to acid E is implemented.

Die Säure E wird dann mit einer schwachen Base, wie Kaliumcarbonat, in Gegenwart von Methyläthylketon behandelt, wobei das Lacton III entsteht. The acid E is then mixed with a weak base, such as potassium carbonate, treated in the presence of methyl ethyl ketone, which Lactone III is created.

Das Ausgangsderivat II, bei dem X eine Mesyloxygruppe bedeutet, kann durch Behandlung des Lactons III mit Methanol in Gegenwart eines sauren Katalysators hergestellt werden. Es entsteht der Hydroxyester FThe starting derivative II, in which X denotes a mesyloxy group, can by treating the lactone III with methanol in the presence of an acid catalyst. It arises the hydroxyester F

dessen Behandlung mit Methansulfonylchlorid und einer Base, wie Triäthylamin, den Mesylester G ergibt.its treatment with methanesulfonyl chloride and a base, such as Triethylamine, which gives mesyl ester G.

Behandlung von G mit Lithiumhydroxid ergibt II, wobei X eine Mesyloxygruppe ist.Treatment of G with lithium hydroxide gives II, where X is a Is mesyloxy group.

Die Ausgangs-Prolin-Derivate II, in denen X ein Fluoratom bedeutet, können durch Behandlung eines Prolin-Derivates der FormelThe starting proline derivatives II, in which X represents a fluorine atom, can by treating a proline derivative formula

mit Diäthylaminoschwefeltrifluorid und Pyridin bei einer Temperatur im Bereich von etwa -35 bis etwa 25°C unter Anwendung eines Molverhältnisses von Trifluorid: C′ im Bereich von etwa 3 : 1 bis etwa 1 : 1 in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dichlormethan, hergestellt werden. Es entsteht das Fluoranaloge G,with diethylaminosulfur trifluoride and pyridine at one temperature in the range of about -35 to about 25 ° C when used a molar ratio of trifluoride: C 'in the range of about 3: 1 up to about 1: 1 in the presence of an inert organic solvent, like dichloromethane. It arises the fluorine analog G,

das durch Behandlung mit Lithiumhydroxid verseift wird, wobei das Prolin II erhalten wird, in dem X ein Fluoratom bedeutet.which is saponified by treatment with lithium hydroxide, whereby the proline II is obtained in which X represents a fluorine atom.

Beispiele für Ausgangslactone III und Ausgangs-Prolinverbindungen II, die sich zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung eignen, sind nachstehend angegeben. Examples of starting lactones III and starting proline compounds II dedicated to performing the method of the invention are given below.

Die trans-4-substituierten-4-Phenyl-L-prolin-Derivate I können zur Herstellung von Inhibitoren des Angiotensin-Converting- Enzyms gemäß US-A-43 37 201 verwendet werden. Diese Druckschrift umfaßt beispielsweise Fosinopril der folgenden FormelThe trans-4-substituted-4-phenyl-L-proline derivatives I can for the production of inhibitors of angiotensin converting Enzyme according to US-A-43 37 201 can be used. This publication includes, for example, fosinopril of the following formula

Nachstehend werden die im Text benutzten Begriffe definiert. Diese Definitionen beziehen sich auf die Begriffe, wie sie hier verwendet werden, soweit sie nicht in besonderen Fällen anders definiert sind, und zwar sowohl einzeln als auch als Teil einer größeren Gruppe.The terms used in the text are defined below. These definitions refer to the terms as used here be used, unless they are different in special cases are defined, both individually and as part of one larger group.

Die Begriffe "Alkylrest" und "Alkoxyrest" bezeichnen unverzweigte oder verzweigte Reste. Bevorzugt sind Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. The terms "alkyl radical" and "alkoxy radical" denote unbranched or branched residues. Residues with 1 to 10 carbon atoms are preferred.

Die Begriffe "Cycloalkylrest" und "Cycloalkenylrest" betreffen Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.The terms "cycloalkyl radical" and "cycloalkenyl radical" relate to Residues with 3 to 7 carbon atoms.

Der Begriff "Arylrest" bezeichnet eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxy-, Alkanoyl-, Nitro-, Amino-, Dialkylamino- oder Trifluormethylgruppen substituierte Phenylgruppen.The term "aryl radical" denotes one if appropriate Halogen atoms, alkyl, alkoxy, alkylthio, hydroxy, alkanoyl, Nitro, amino, dialkylamino or trifluoromethyl groups substituted Phenyl groups.

Der Begriff "Alkanoylrest" bezeichnet Reste mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen.The term "alkanoyl radical" denotes radicals having 2 to 9 carbon atoms.

Der Begriff "Halogenatom" bezeichnet Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.The term "halogen atom" denotes fluorine, chlorine, bromine and Iodine atoms.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

Example 1 (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline A. 1-Benzoyl-allo-hydroxy-L-prolin-lactone A (1) (trans) -1-benzoyl-4-hydroxy-L-proline

Ein mit einem wirkungsvollen Stabrührer, einer pH-Elektrode, und einem 1 Liter fassenden Tropftrichter ausgerüstetes, 12 Liter fassendes Becherglas wird in einem Eisbad angeordnet. Das Glas wird mit 4 Liter Wasser beschickt und dann werden unter Rühren 1,31 kg (10,0 Mol) trans-4-Hydroxy-L-prolin zugegeben und gelöst. Der Tropftrichter wird hierauf mit wäßriger 10N Natronlauge beschickt. Der pH-Wert des Gemisches wird mit wenig Natronlauge (etwa 25 ml) auf 8,0 angehoben. Hierauf werden 300 ml Benzoylchlorid zugegeben und die Rührgeschwindigkeit für wirksame Dispersion gesteigert. Natronlauge wird bei Bedarf zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes 8 zugesetzt und für ausreichende Kühlung gesorgt, um das Gemisch auf einer Temperatur von etwa 25°C zu halten. Sobald der Großteil des Benzoylchlorids verbraucht ist, werden weitere 300 ml Benzoylchlorid zugesetzt und die Benzoylierung fortgeführt. Nacheinander werden weitere 2 Mengen von jeweils 300 ml Benzoylchlorid zugegeben. Dann wird die Benzoylierung bei dem pH-Wert 8 vervollständigt und das Gemisch eine weitere halbe Stunde unter Kühlung auf etwa 20°C gerührt.One with an effective bar stirrer, a pH electrode, and a 1 liter dropping funnel equipped, 12 liters beaker is placed in an ice bath. The Glass is charged with 4 liters of water and then placed under Stir 1.31 kg (10.0 mol) of trans-4-hydroxy-L-proline added and solved. The dropping funnel is then washed with aqueous 10N Sodium hydroxide solution loaded. The pH of the mixture is low Sodium hydroxide solution (about 25 ml) raised to 8.0. On this 300 ml of benzoyl chloride are added and the stirring speed for effective dispersion increased. If necessary, caustic soda becomes Maintaining the pH 8 added and sufficient Cooling is provided to keep the mixture at a temperature of about Keep at 25 ° C. As soon as most of the benzoyl chloride is consumed is, another 300 ml of benzoyl chloride are added and continued the benzoylation. One after the other 2 amounts of 300 ml of benzoyl chloride were added. Then it will be the benzoylation at pH 8 completed and the mixture stirred for a further half hour with cooling to about 20 ° C.

Ein 4 Liter fassender Scheidetrichter wird mit 1 Liter Isobutylacetat beschickt. Es wird ein Teil des Reaktionsgemisches zugegeben und äquilibriert. Die untere Phase wird absitzen gelassen und durch ein polnisches Filter abgezogen. Dann wird weiteres Reaktionsgemisch in den Trichter gegeben, bis schließlich die Gesamtmenge extrahiert ist. Der Isobutylacetat-Extrakt wird verworfen. Das Filtrat wird in das 12 Liter fassende Becherglas zurückgebracht und der Tropftrichter mit konzentrierter Salzsäure beschickt. Unter wirksamem Rühren werden etwa 0,25 Liter Säure zugegeben, bis der pH-Wert 4 erreicht ist. Saatkristalle des Produktes werden zugegeben und das Rühren fortgesetzt, bis eine dünne, kristalline Aufschlämmung entstanden ist und der pH-Wert nicht mehr ansteigt. Dann wird tropfenweise Zugabe der Säure wieder aufgenommen, bis der pH-Wert des Gemisches bei 2,0 stabil ist. Der gesamte Säureverbrauch beträgt etwa 0,85 Liter.A 4 liter separating funnel is filled with 1 liter of isobutyl acetate loaded. A part of the reaction mixture is added and equilibrated. The lower phase is allowed to sit down and subtracted through a Polish filter. Then there will be more Reaction mixture placed in the funnel until finally the total amount is extracted. The isobutyl acetate extract is discarded. The filtrate is placed in the 12 liter beaker brought back and the dropping funnel with concentrated Charged with hydrochloric acid. With effective stirring, about 0.25 liters Acid is added until pH 4 is reached. Seed crystals of the product are added and stirring is continued, until a thin, crystalline slurry was formed and the pH value no longer increases. Then drop by drop Add the acid again until the pH of the mixture is stable at 2.0. The total acid consumption is about 0.85 liters.

Die kristalline Aufschlämmung wird auf etwa 15°C abgekühlt und eine weitere halbe Stunde gerührt.The crystalline slurry is cooled to about 15 ° C and stirred for another half an hour.

Die sandigen Kristalle werden auf einem Büchner-Filter gesammelt, wobei der größte Teil der Mutterlauge abgesaugt wird. Dann werden die Kristalle mit kaltem Wasser gewaschen, bis das Filtrat frei von Chloridionen ist. Das Absaugen wird fortgesetzt, bis keine Flüssigkeit mehr austritt. Dann wird das Produkt auf konstantes Gewicht getrocknet. The sandy crystals are collected on a Büchner filter, the majority of the mother liquor is suctioned off. Then the crystals are washed with cold water until the The filtrate is free of chloride ions. Suction continues, until no more liquid escapes. Then the product dried to constant weight.

A (2) (trans) -1-benzoyl-4-hydroxy-L-proline methyl ester

Ein 5 Liter fassender Kolben wird in einem Ölband auf einem Magnetrührer angebracht, mit einem Rückfluß-Kondensator ausgerüstet und mit 3 Liter Methanol und 750 g (3,2 Mol) (trans)-1- Benzoyl-4-hydroxy-L-prolin beschickt. Dann werden 19 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugegeben. Das Gemisch wird auf Rückfluß erhitzt und nach der Veresterung ein Dünnschichtchromatogramm angefertigt. Das Erhitzen unter Rückfluß wird fortgesetzt, bis kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Sodann werden 8 g (0,1 Mol) Natriumacetat zur Neutralisierung der Katalysator-Säure zugegeben. Der Kondensator wird auf Destillation gestellt und das Gemisch bei Atmosphärendruck eingeengt, bis die Topftemperatur 80°C erreicht. Dann wird das Destillat verworfen. Der klare Rückstand wird rasch mit 2 Liter warmes Wasser verdünnt. Der Kolben wird geschwenkt, um rasches Vermischen zu erreichen und die Kristallisation des Esters zu ermöglichen. Die Aufschlämmung wird unter gelegentlichem Schwenken auf Raumtemperatur abgekühlt, und mindestens eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Die Kristalle werden abfiltriert und das Filtrat als Hilfe bei der Übertragung zurückgeführt. Der Filterkuchen wird zusammengepreßt und mit 1 Liter kaltes Wasser gewaschen. Dann wird der Kuchen so trocken wie möglich gesaugt und das Produkt in einen Laboratoriums-Fließbetttrockner auf konstantes Gewicht getrocknet. Das vereinigte Filtrat wird aus dem ersten Ansatz unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt und die erhaltene Aufschlämmung auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine zweite Menge Kristalle wird auf einem Filter gesammelt und mit der geringstmöglichen Menge kaltes Wasser gewaschen. Der Kuchen wird abgepreßt und abgesaugt, bis keine Flüssigkeit mehr austritt. Dann wird der zweite Ansatz auf konstantes Gewicht getrocknet.A 5 liter flask is placed in an oil band on a Magnetic stirrer attached, equipped with a reflux condenser and with 3 liters of methanol and 750 g (3.2 mol) of (trans) -1- Benzoyl-4-hydroxy-L-proline. Then 19 g (0.1 mol) p-Toluenesulfonic acid monohydrate added. The mixture is on Heated to reflux and after the esterification a thin layer chromatogram prepared. Refluxing continues until no more starting material can be detected. Then 8 g (0.1 mol) of sodium acetate to neutralize the catalyst acid admitted. The condenser is on distillation and the mixture is concentrated at atmospheric pressure until the pot temperature reaches 80 ° C. Then the distillate is discarded. The clear residue is quickly washed with 2 liters of warm water diluted. The piston is pivoted to mix quickly achieve and allow the crystallization of the ester. The slurry is swirled to room temperature occasionally cooled, and at least another hour Kept at room temperature. The crystals are filtered off and the filtrate returned as an aid in the transfer. The Filter cake is pressed together with 1 liter of cold water washed. Then the cake is sucked as dry as possible and the product in a laboratory fluid bed dryer to constant Weight dried. The combined filtrate is from the first approach under reduced pressure to a small volume concentrated and the slurry obtained to room temperature cooled down. A second amount of crystals is placed on a filter collected and with the least possible amount of cold water washed. The cake is squeezed and vacuumed until none Liquid escapes. Then the second approach to constant Weight dried.

A (3) (trans) -1-benzoyl-4-tosyloxy-L-proline methyl ester

540 g (2,84 Mol) technisch reines p-Toluolsulfonylchlorid werden in einen 5 Liter fassenden Kolben eingebracht. Dann werden 1,5 Liter wasserfreies Pyridin zugesetzt und der Kolben zur Lösung geschwenkt. Nach und nach werden dann 600 g (2,40 Mol) (trans)-1-Benzoyl-4-hydroxy-L-prolin-methylester zugegeben und durch Schwenken gelöst. Die klare Lösung wird auf Raumtemperatur gehalten und nach der Umsetzung ein Dünnschichtchromatogramm angefertigt. Nach vollständigem Verschwinden des Ausgangsmaterials wird das Reaktionsgemisch in ein 12 Liter fassendes Becherglas mit einem wirksamen Rührer verbracht. Es werden 0,8 Liter Eiswasser und etwas Tosylat-Saatkristalle zugegeben. In etwa 10 Minuten bildet sich eine dicke kristalline Aufschlämmung. Das starke Rühren wird fortgesetzt und innerhalb 1 Stunde werden weitere 7 Liter Eis-Wasser-Gemisch zugegeben. Die Kristalle werden abfiltriert, der Kochen abgepreßt und mit kaltem Wasser gewaschen, bis der Auslauf frei von Chloridionen ist. Dann wird abgesaugt, bis keine Flüssigkeit mehr aus dem Kuchen austritt. Das Filtrat wird verworfen und das Produkt auf konstantes Gewicht getrocknet.540 g (2.84 mol) of technically pure p-toluenesulfonyl chloride placed in a 5 liter flask. Then be 1.5 liters of anhydrous pyridine are added and the flask is dissolved pivoted. Gradually, 600 g (2.40 mol) (trans) -1-benzoyl-4-hydroxy-L-proline methyl ester added and solved by swiveling. The clear solution is brought to room temperature kept and after the implementation a thin layer chromatogram prepared. After the source material has completely disappeared the reaction mixture is in a 12 liter Beaker spent with an effective stirrer. It will 0.8 liters of ice water and some tosylate seed crystals added. A thick crystalline slurry forms in about 10 minutes. The vigorous stirring continues and within Another 7 liters of ice-water mixture are added for 1 hour. The crystals are filtered off, the boil is squeezed off and with Washed cold water until the spout is free of chloride ions is. Then it is suctioned off until no more liquid comes out of the Cake emerges. The filtrate is discarded and the product dried to constant weight.

A (4) (trans) -1-benzoyl-4-hydroxy-prolin-tosylate

Ein Gemisch von 6 Liter wäßrige Natronlauge (81,6 g, 4,15 Mol NaOH) und 1,6 Liter Methanol wird mit 806,9 g (2 Mol) Tosylat von Teil A (3) versetzt, wobei die Temperatur zwischen 25 und 30°C gehalten wird. Das Gemisch wird 20 Stunden gerührt, wobei sein pH-Wert zwischen 11,0 und 11,5 gehalten wird. Dann wird das Reaktionsgemisch klar filtriert, der pH-Wert durch Zugabe von etwa 175 ml 37% Salzsäure auf 2,0 eingestellt und das Gemisch 1 Stunde bei 20°C gerührt. Das Produkt wird abfiltriert und der Kuchen mit Wasser gewaschen, bis die Prüfung auf Cl^- nahezu negativ ist. Feuchtes Gewicht: 2400 g. Das Produkt wird bei 40°C auf einen Wassergehalt unter 5% nach K.F. getrocknet.
Ausbeute: 762,6 g (97,9% als solches = 93,4% für H₂O berichtigte Ausbeute. A mixture of 6 liters of aqueous sodium hydroxide solution (81.6 g, 4.15 mol NaOH) and 1.6 liters of methanol is mixed with 806.9 g (2 mol) of tosylate from part A (3), the temperature between 25 and 30 ° C is maintained. The mixture is stirred for 20 hours while maintaining its pH between 11.0 and 11.5. Then the reaction mixture is filtered clear, the pH is adjusted to 2.0 by adding about 175 ml of 37% hydrochloric acid and the mixture is stirred at 20 ° C. for 1 hour. The product is filtered off and the cake is washed with water until the Cl ^{- test is} almost negative. Wet weight: 2400 g. The product is dried at 40 ° C to a water content below 5% according to KF.
Yield: 762.6 g (97.9% as such = 93.4% for H₂O corrected yield.

A (5) 1-Benzoyl-allo-hydroxy-L-prolin-lactone

15 Liter Methyläthylketon werden in einen 50 Liter fassenden Reaktor eingebracht. Dann werden 731,6 g Tosylat von Teil A(4) zugegeben. Unter kräftigem Rühren werden hierauf 573,2 g K₂CO₃ eingespeist. Das Gemisch wird auf Rückfluß erhitzt und auf dieser Temperatur gehalten, bis das zur Kontrolle durchgeführte Dünnschichtchromatogramm vollständige Umsetzung anzeigt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 15 bis 20°C abgekühlt, das nicht aufgelöste K₂CO₃ abfiltriert und mit 15 Liter Methyläthylketon gewaschen. Das produktreiche Filtrat wird unter vermindertem Druck auf etwa 1200 bis 1300 g eingeengt. Innerhalb 1 Stunde werden dann 2,3 Liter n-Hexan zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 20°C gerührt. Die ausgefällte Lacton-Titelverbindung wird abfiltriert und mit 700 ml n-Hexan gewaschen. Feuchtgewicht: 532 g. Das Material wird unter vermindertem Druck auf ein konstantes Gewicht von 332,7 g (79,4%) getrocknet.15 liters of methyl ethyl ketone are in a 50 liter Reactor introduced. Then 731.6 g of tosylate from part A (4) admitted. With vigorous stirring, 573.2 g of K₂CO₃ fed. The mixture is heated to reflux and on held at this temperature until the check was done Thin layer chromatogram indicates complete implementation. The reaction mixture is then cooled to 15 to 20 ° C, the filtered undissolved K₂CO₃ and with 15 liters of methyl ethyl ketone washed. The product-rich filtrate is reduced Pressure concentrated to about 1200 to 1300 g. Within Then 2.3 liters of n-hexane are added for 1 hour and the mixture Stirred at 20 ° C for 1 hour. The precipitated lactone title compound is filtered off and washed with 700 ml of n-hexane. Wet weight: 532 g. The material is reduced Pressure dried to constant weight of 332.7 g (79.4%).

B. (cis) -1-Benzoyl-4-hydroxy-L-proline methyl ester

Eine Suspension von 100 g (460,8 mMol) Lacton von Teil A in 2 Liter Methanol wird mit 1,28 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Methanol unter vermindertem Druck aus der erhaltenen Lösung abdestilliert. Der Rückstand wird in 1,4 Liter Essigsäureäthylester aufgenommen, mit 3×300 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, 100 ml Wasser und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene weiße Feststoff wird aus 100 ml Essigsäureäthylester umkristallisiert, filtriert, mit kaltem Essigsäureäthylester gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 81,25 g (71%) der Titelverbindung vom F. 102,5 bis 104°C. A suspension of 100 g (460.8 mmol) of lactone from Part A in 2 liters of methanol with 1.28 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate treated. The reaction mixture is 2 days under argon stirred at room temperature. Then the methanol is reduced Distilled off pressure from the solution obtained. The Residue is taken up in 1.4 liters of ethyl acetate, with 3 × 300 ml saturated sodium bicarbonate solution, Washed 100 ml of water and 100 ml of saline, over magnesium sulfate dried, filtered and under reduced pressure evaporated. The white solid obtained is made from 100 ml Ethyl acetate recrystallized, filtered, with cold Washed ethyl acetate and under reduced pressure dried. Yield: 81.25 g (71%) of the title compound of M. 102.5 to 104 ° C.

Analyse für C₁₃H₁₅NO₄:
ber.:C 62,64 H 6,07 N 5,62 gef.:C 62,87 H 6,03 N 5,57Analysis for C₁₃H₁₅NO₄:
calc .: C 62.64 H 6.07 N 5.62 found: C 62.87 H 6.03 N 5.57

C. (cis) -1-Benzoyl-4 - [(4-methylsulfonyl) -oxy] -L-proline

Eine Lösung von 80 g (321,3 mMol) Prolinderivat von Teil B in 1,6 Liter Dichlormethan wird mit 67,17 ml (482 mMol) Triäthylamin behandelt. Die Lösung wird in einem Aceton/Trockeneis-Bad auf -15°C abgekühlt und durch einen T-Tropftrichter mit 28,3 ml (353 mMol) Methansulfonylchlorid versetzt. Die Reaktion ist stark exotherm und es muß darauf geachtet werden, daß die Temperatur unter -5°C bleibt. Nach 30 Minuten Rühren bei -5 bis -10°C zeigt das Dünnschichtchromatogramm (9 : 1, CH₂Cl₂ : HOAc) Vollständigkeit der Reaktion an. Das Dichlormethan wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 1,5 Liter Essigsäureäthylester aufgenommen, mit 2×400 ml Wasser, 2×400 ml 1 N HCl, 400 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und 400 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem zähen Öl eingedampft. Das Öl wird mit 1 Liter THF (aus einer neuen Flasche) und 200 ml Wasser behandelt. Dann werden 28,31 g (674,7 mMol LiOH · H₂O zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt. Das THF wird unter vermindertem Druck entfernt und der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 1 abgesenkt. Das wäßrige Gemisch wird mit 2×400 ml Essigsäureäthylester extrahiert und die Extrakte mit 250 ml Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen. An diesem Punkt beginnen die Extrakte zu kristallisieren, so daß sie in einen Erlenmeyer-Kolben verbracht und nach dem Abdestillieren von 250 ml Essigsäureäthylester umkristallisiert werden. Die Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Essigsäureäthylester und Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 69,18 g (69%) Titelverbindung in Form von farblosen Prismen vom F. 172-173°C (Zers.). A solution of 80 g (321.3 mmol) of proline derivative from Part B. in 1.6 liters of dichloromethane with 67.17 ml (482 mmol) of triethylamine treated. The solution is in an acetone / dry ice bath cooled to -15 ° C and with a T dropping funnel 28.3 ml (353 mmol) of methanesulfonyl chloride were added. The reaction is highly exothermic and care must be taken that the temperature remains below -5 ° C. After stirring for 30 minutes at -5 to -10 ° C the thin layer chromatogram (9: 1, CH₂Cl₂: HOAc) completeness of the reaction. The dichloromethane is distilled off under reduced pressure. The residue is taken up in 1.5 liters of ethyl acetate, with 2 x 400 ml water, 2 x 400 ml 1N HCl, 400 ml saturated Sodium bicarbonate solution and 400 ml of saline, Dried over magnesium sulfate, filtered and under evaporated to a viscous oil under reduced pressure. The oil will with 1 liter of THF (from a new bottle) and 200 ml of water treated. Then 28.31 g (674.7 mmol LiOH · H₂O are added and the reaction mixture was stirred for 1 hour. The THF is under removed under reduced pressure and the pH with concentrated Hydrochloric acid reduced to 1. The aqueous mixture is with 2 × 400 ml of ethyl acetate extracted and the extracts washed with 250 ml of water and then saline. At this Point the extracts begin to crystallize so that they placed in an Erlenmeyer flask and after distilling off be recrystallized from 250 ml of ethyl acetate. The crystals are filtered off with cold ethyl acetate and washed with hexane and dried under reduced pressure. Yield: 69.18 g (69%) of the title compound in the form of colorless prisms with melting point 172-173 ° C (dec.).

Analyse für C₁₃H₁₅NO₆S · 0,05 H₂O:
ber.:C 49,69 H 4,84 N 4,46 gef.:C 49,48 H 4,79 N 4,42Analysis for C₁₃H₁₅NO₆S0.05 H₂O:
calc .: C 49.69 H 4.84 N 4.46 found: C 49.48 H 4.79 N 4.42

D. (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline

Ein trockener, mit einem Overhead-Rührer, Stickstoffeinlaß und Temperatursonde ausgerüsteter Dreihalskolben Morton 21 wird mit 124,23 g (0,93 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid und dann mit 810 ml benzolfreies Thiophen versetzt. Unter Rühren wird der Kolben in Trockeneis/Aceton auf eine Innentemperatur von 6°C abgekühlt. Dann werden 81 g (0,26 Mol) pulverisierte Verbindung von Teil C absatzweise zugegeben. Nach Zugabe von etwa der Hälfte des Feststoffes wird ein Anstieg der Innentemperatur auf 7°C bemerkt. Die Zugabe wird kurz unterbrochen, bis die Innentemperatur wieder auf 6°C zurückgegangen ist und dann fortgesetzt. Das erhaltene heterogene Gemisch wird 4 Stunden bei 7-8°C und dann 1,5 Stunden bei 8-10°C kräftig gerührt. Nach dieser Zeit ist das Reaktionsgemisch fast vollständig homogen und das Dünnschichtchromatogramm zeigt die Umwandlung der Verbindung von Teil C in einem Gemisch aus der Titelverbindung und (trans)-1-Benzoyl-4-chlor-L- prolin. Das Umsetzungsgemisch wird auf 7°C abgekühlt und das Gemisch durch langsame Zugabe von 990 ml 3 N Salzsäure mit derartiger Schwindigkeit hydrolysiert, daß die Innentemperatur nicht über 30°C ansteigt. Das hydrolysierte Gemisch wird mit 180 ml Kochsalzlösung behandelt, mit Kristallen der Titelverbindung beimpft, 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wird durch eine grobe Fritte filtriert und der im Reaktionsgefäß verbleibende Feststoff unter Verwendung von 390 ml 1 N Salzsäure in den Trichter überführt. Das Rohprodukt wird mit 4×500 ml Wasser gewaschen. Das letzte Filtrat ergibt einen schwach positiven Chloridtest (äthanolisches Silbernitrat). Nach etwa 20 Minuten Trocknen auf dem Filter wiegt das Produkt 122 g (159 Molprozent). Das Produkt wird unter vermindertem Druck auf ein Gewicht von 98 g getrocknet. Dieses Rohprodukt wird in 240 ml n-Butylacetat suspendiert und zum Sieden erhitzt. Wenn das Produkt gelöst ist, zeigt sich eine zweite untere Schicht (vermutlich der Rest Wasser). Das Sieden wird fortgesetzt, bis die Schicht verschwunden ist. Dann wird Natriumsulfat zugegeben, das Sieden weitere 5 Minuten fortgesetzt und das Gemisch durch mit n-Butylacetat vorgewaschenes Kieselgur filtriert. Das Kieselgur wird mit 2× etwa 50 ml heißes -Butylacetat gewaschen. Das Filtrat-Volumen wird auf 240 ml eingeengt, das Filtrat gekühlt und mit Kristallen der Titelverbindung beimpft und bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden leicht gerührt. Dann werden die Kristalle abfiltriert und mit 1×50 ml n-Butylacetat und 1×50 ml Hexan gewaschen. Das Produkt wird unter vermindertem Druck bei 40°C auf ein konstantes Gewicht von 57,37 g (57,1 Molprozent; korrigiert für das Ausgangsmaterial und das Produkt HI) getrocknet.
HPLC HI (λ 218): 99,03; F. 137-138,5°C.
[α]_D = -62,3° (c = 1,0, MeOH).A dry three-necked flask Morton 21 equipped with an overhead stirrer, nitrogen inlet and temperature probe is mixed with 124.23 g (0.93 mol) of anhydrous aluminum chloride and then with 810 ml of benzene-free thiophene. With stirring, the flask is cooled in dry ice / acetone to an internal temperature of 6 ° C. Then 81 g (0.26 mol) of powdered compound from Part C are added batchwise. After adding about half of the solid, an increase in the internal temperature to 7 ° C. is noticed. The addition is briefly interrupted until the internal temperature has dropped to 6 ° C. and then continues. The heterogeneous mixture obtained is stirred vigorously at 7-8 ° C. for 4 hours and then at 8-10 ° C. for 1.5 hours. After this time the reaction mixture is almost completely homogeneous and the thin layer chromatogram shows the conversion of the compound from part C into a mixture of the title compound and (trans) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline. The reaction mixture is cooled to 7 ° C. and the mixture is hydrolyzed by slowly adding 990 ml of 3 N hydrochloric acid at such a rate that the internal temperature does not rise above 30 ° C. The hydrolyzed mixture is treated with 180 ml of saline, inoculated with crystals of the title compound, stirred for 45 minutes at room temperature and then kept at room temperature for about 15 hours. The mixture is filtered through a coarse frit and the solid remaining in the reaction vessel is transferred to the funnel using 390 ml of 1N hydrochloric acid. The crude product is washed with 4 × 500 ml of water. The last filtrate gives a weakly positive chloride test (ethanolic silver nitrate). After drying on the filter for about 20 minutes, the product weighs 122 g (159 mole percent). The product is dried under reduced pressure to a weight of 98 g. This crude product is suspended in 240 ml of n-butyl acetate and heated to boiling. When the product is dissolved, a second lower layer appears (probably the rest of the water). Boiling continues until the layer has disappeared. Then sodium sulfate is added, boiling continued for a further 5 minutes and the mixture is filtered through diatomaceous earth prewashed with n-butyl acetate. The diatomaceous earth is washed with 2 × about 50 ml of hot butyl acetate. The filtrate volume is concentrated to 240 ml, the filtrate is cooled and inoculated with crystals of the title compound and stirred gently at room temperature for about 15 hours. The crystals are then filtered off and washed with 1 × 50 ml of n-butyl acetate and 1 × 50 ml of hexane. The product is dried under reduced pressure at 40 ° C. to a constant weight of 57.37 g (57.1 mole percent; corrected for the starting material and the product HI).
HPLC HI ( λ 218): 99.03; Mp 137-138.5 ° C.
[ α ] _D = -62.3 ° (c = 1.0, MeOH).

Analyse für C₁₈H₁₇NO₃:
ber.:C 73,20 H 5,80 N 4,74 gef.:C 73,10 H 5,81 N 4,72Analysis for C₁₈H₁₇NO₃:
calc .: C 73.20 H 5.80 N 4.74 found: C 73.10 H 5.81 N 4.72

Example 1A (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline

Eine Suspension von 7,456 g (55,91 mMol) Aluminiumtrichlorid in 150 ml Benzol wird unter Argon gerührt und mit 5 g (15,93 mMol) pulverisiertes (cis)-1-Benzoyl-4-mesyloxy-L-prolin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt und dann langsam mit 55 ml 1 N HCl behandelt. Nach 15 Minuten Rühren wird das Gemisch in einen Scheidetrichter überführt und mit weiteren 55 ml 1 N HCl und dann mit 20 ml konzentrierte HCl und 250 ml Essigsäureäthylester behandelt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht mit weiteren 2×100 ml Essigsäureäthylester gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Filtration und Eindampfen unter vermindertem Druck ergeben 4,74 g weißer Schaum, der aus n-Butylacetat umkristallisiert wird. Zum Start der Kristallisation werden Zartkristalle zugesetzt und Ultraschall benutzt. Das Produkt wird filtriert, mit n-Butylacetat und Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 2,168 g (trans)-1-Benzoyl-4-phenyl-L-prolin.A suspension of 7.456 g (55.91 mmol) aluminum trichloride in 150 ml of benzene is stirred under argon and 5 g (15.93 mmol) treated powdered (cis) -1-benzoyl-4-mesyloxy-L-proline. The reaction mixture is stirred at room temperature for 7 hours, cooled and then slowly treated with 55 ml of 1N HCl. After stirring for 15 minutes, the mixture is poured into a separatory funnel transferred and with a further 55 ml of 1N HCl and then with Treated 20 ml of concentrated HCl and 250 ml of ethyl acetate. The layers are separated and the aqueous layer washed with a further 2 × 100 ml of ethyl acetate. The United organic extracts are made with water and saline washed and dried. Filtration and evaporation under reduced pressure give 4.74 g of white foam, which is recrystallized from n-butyl acetate. At the start of crystallization delicate crystals are added and ultrasound is used. The product is filtered, with n-butyl acetate and hexane washed and dried under reduced pressure. Yield: 2.168 g (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline.

Die Mutterlauge wird eingedampft und mit 50ml DMF und 868 mg Kaliumhydrogencarbonat behandelt. Die erhaltene Lösung wird 5 Stunden unter Argon bei 60 bis 65°C gerührt, mit weiteren 100 mg Kaliumhydrogencarbonat behandelt und weitere 2 Stunden gerührt. Der Großteil des DMF wird unter vermindertem Druck bei 35°C entfernt und der Rückstand zwischen Essigsäureäthylester und Wasser verteilt. Die Essigsäureäthylesterschicht (A) wird 2× mit Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit HCl auf den pH-Wert 1,5 angesäuert, mit Essigsäureäthylester extrahiert und mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Filtration und Eindampfen unter vermindertem Druck ergeben 1,683 g (korrigiert für restliches Lösungsmittel) (trans)-1-Benzoyl-4- phenyl-L-prolin. Die Gesamtausbeute des Versuchs beträgt 2,16 g + 1,683 g (81%). Die Essigsäureäthylesterschicht (A) wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 312 mg 1-Benzoyl- allo-hydroxy-L-prolin-lacton erhalten werden.The mother liquor is evaporated and with 50ml DMF and 868 mg Potassium hydrogen carbonate treated. The solution obtained is Stirred for 5 hours under argon at 60 to 65 ° C, with others Treated 100 mg of potassium hydrogen carbonate and another 2 hours touched. Most of the DMF is under reduced pressure 35 ° C removed and the residue between ethyl acetate and distributed water. The ethyl acetate layer (A) is Washed twice with potassium hydrogen carbonate solution. The United aqueous extracts are acidified to pH 1.5 with HCl, extracted with ethyl acetate and with 1N HCl, Washed water and saline and dried. Filtration and evaporation under reduced pressure give 1.683 g (corrected for residual solvent) (trans) -1-benzoyl-4- phenyl-L-prolin. The overall yield of the experiment is 2.16 g + 1.683 g (81%). The ethyl acetate layer (A) is washed with brine, dried, filtered and evaporated under reduced pressure, 312 mg of 1-benzoyl allo-hydroxy-L-prolin-lactone can be obtained.

Example 2 (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline

Eine Suspension von 736 mg (4,8 mMol) Aluminiumtrichlorid in 5 ml Benzol wird mit 217 mg (1 mMol) n-Benzoyl-allo-hydroxy-L- prolin-lacton (hergestellt gemäß Beispiel 1, Teil A) behandelt, und 2 Stunden unter Argon bei 45°C gerührt. Nach Entfernung der Heizquelle wird das Reaktionsgemisch etwa 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Zur Hydrolyse wird das Gemisch in kalte wäßrige Salzsäure gegossen und dann mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit 4% Essigsäure/Dichlormethan chromatographiert. Es werden erhalten:
(a) 119 mg (40%) (trans)-1-Benzoyl-4-phenyl-L-prolin,
(b) 70 mg (28%) (trans)-1-Benzoyl-4-chlor-L-prolin,
(c) (cis)-1-Benzoyl-4-chlor-L-prolin: nachgewiesen im Dünnschichtchromatogramm in verschiedenen Mischfraktionen mit (b).A suspension of 736 mg (4.8 mmol) of aluminum trichloride in 5 ml of benzene is treated with 217 mg (1 mmol) of n-benzoyl-allo-hydroxy-L-prolin-lactone (prepared according to Example 1, Part A), and 2 Stirred for hours under argon at 45 ° C. After removing the heating source, the reaction mixture is left to stand at room temperature for about 5 hours. For hydrolysis, the mixture is poured into cold aqueous hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and brine, dried, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel with 4% acetic acid / dichloromethane. You will receive:
(a) 119 mg (40%) (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline,
(b) 70 mg (28%) (trans) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline,
(c) (cis) -1-Benzoyl-4-chloro-L-proline: detected in a thin layer chromatogram in various mixed fractions with (b).

Example 3 (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline A. (cis) -1-benzoyl-4-fluoro-L-proline methyl ester

Eine Lösung von 6 g (24,1 mMol) (trans)-1-Benzoyl-4-hydroxy-L- prolin-methylester, hergestellt gemäß Beispiel 1, Teil A(2) wird in Dichlormethan gelöst und unter Argon auf -45°C abgekühlt. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 5,2 ml (42 mMol) Dimethylaminoschwefeltrifluorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird dann gerührt und auf -35°C erwärmt. Die Lösung wird tropfenweise mit 9 ml (116 mMol) Pyridin versetzt. Dann wird das Gemisch über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand mit Essigsäureäthylester und 1 N HCl behandelt. Das Gemisch wird in einen Scheidetrichter überführt, die wäßrige Schicht entfernt und die organische Schicht mit weiterer 1 N HCl und dann mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem gelben Öl eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Essigsäureäthylester : Hexan = 1 : 1 als Laufmittel gereinigt. Vereinigung und Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen ergibt 3,9 g (64%) der Titelverbindung als Öl.A solution of 6 g (24.1 mmol) (trans) -1-benzoyl-4-hydroxy-L- Proline methyl ester, prepared according to Example 1, Part A (2) is dissolved in dichloromethane and cooled to -45 ° C under argon. The solution obtained is added dropwise with 5.2 ml (42 mmol) of dimethylamino sulfur trifluoride added. The received The solution is then stirred and warmed to -35 ° C. The solution 9 ml (116 mmol) of pyridine are added dropwise. Then the mixture is stirred overnight and warmed to room temperature. The solvent is removed under reduced pressure and the oily residue with ethyl acetate and 1 N HCl treated. The mixture is transferred to a separatory funnel the aqueous layer is removed and the organic layer with another 1N HCl and then with water and saturated Washed sodium bicarbonate solution. The organic solution will Dried over sodium sulfate, filtered and to a yellow oil evaporated. The crude product is on silica gel with ethyl acetate: hexane = 1: 1 cleaned as eluent. Unification and Evaporation of the product-containing fractions gives 3.9 g (64%) the title compound as an oil.

B. (cis) -1-Benzoyl-4-fluoro-L-proline

Eine Lösung von 3,7 g (14,74 mMol) (cis)-1-Benzoyl-4-fluor-L- prolin-methylester von Teil A in 37 ml/7 ml Tetrahydrofuran/ Wasser wird mit 31 ml 1 N Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann wird das Tetrahydrofuran abdestilliert und der pH-Wert der verbleibenden wäßrigen auf 8 eingestellt und diese mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden verworfen. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter HCl auf den Wert 2 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wird filtriert und zu 2,9 g Feststoff eingedampft.A solution of 3.7 g (14.74 mmol) (cis) -1-benzoyl-4-fluoro-L- Proline methyl ester of Part A in 37 ml / 7 ml tetrahydrofuran / Water is mixed with 31 ml of a 1 N solution of lithium hydroxide in water transferred. The reaction mixture is at room temperature Stirred for 2 hours. Then the tetrahydrofuran is distilled off and the pH of the remaining aqueous was adjusted to 8 and extracted this with ethyl acetate. The organic Extracts are discarded. The aqueous phase is concentrated HCl acidified to the value 2 and with dichloromethane extracted. The organic extracts are made with saline washed and dried over sodium sulfate. The organic solution is filtered and evaporated to 2.9 g of solid.

Das Rohprodukt wird durch Lösen in etwa 100 ml siedender Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das Volumen wird auf etwa 75 ml eingeengt, die Lösung dann gekühlt und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur auskristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, mit Essigsäureäthylester und Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 2,32 g (66%) vom F. 195-197°C.The crude product is obtained by dissolving in about 100 ml of boiling ethyl acetate recrystallized. The volume is about Concentrated 75 ml, then cooled the solution and about 15 hours crystallized out at room temperature. The product is filtered off, washed with ethyl acetate and hexane and dried under reduced pressure. Yield: 2.32 g (66%) from F. 195-197 ° C.

Analyse für C₁₂H₁₂NO₃F:
ber.:C 60,76 H 5,10 N 5,91 F 8,01 gef.:C 60,62 H 5,09 N 5,88 F 8,23Analysis for C₁₂H₁₂NO₃F:
calc .: C 60.76 H 5.10 N 5.91 F 8.01 found: C 60.62 H 5.09 N 5.88 F 8.23

C. (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline

Eine Suspension von 191 mg (1,43 mMol) Aluminiumtrichlorid in 5 ml Benzol wird unter Argon gerührt und mit 100 mg (0,42 mMol) (cis)-N-Benzoyl-4-fluor-L-prolin von Teil B behandelt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0°C abgekühlt und mit 1 N HCl hydrolysiert. A suspension of 191 mg (1.43 mmol) aluminum trichloride in 5 ml of benzene is stirred under argon and with 100 mg (0.42 mmol) (cis) -N-Benzoyl-4-fluoro-L-proline from Part B treated. The reaction mixture is stirred for about 20 hours at room temperature, then cooled to 0 ° C and hydrolyzed with 1N HCl.

Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus
(a) 70% (trans)-1-Benzoyl-4-phenyl-L-prolin und
(b) 30% (trans)-1-Benzoyl-4-chlor-L-prolin.The layers are separated and the aqueous layer extracted with ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed with brine, dried and evaporated. The backlog consists of
(a) 70% (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline and
(b) 30% (trans) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline.

Die Verhältnisse werden durch Spektrodensitometrie bei λ = 260 bestimmt.The conditions are determined by spectrodensitometry at λ = 260.

Example 4 (trans) -1-o-chlorobenzoyl-4-phenyl-L-proline A. (cis) -1-o-chlorobenzoyl-4-fluoro-L-proline

Eine Lösung von 250 mg (1,17 mMol) (cis)-4-Fluor-L-prolin- hydrobromid (Biochemistry Bd. 4 [11], S. 2507 [1965]) in 4 ml Wasser wird mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung auf den pH-Wert 7,8 eingestellt und dann in 3 Mengen mit 155 µl (1,23 mMol) o-Chlorbenzoylchlorid versetzt, wobei der pH-Wert auf 7,5 bis 8,0 gehalten wird. Nach Stabilisierung des pH-Wertes wird das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter verbracht und mehrmals mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter HCl auf den pH-Wert 2 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, filtriert, mit kaltem Essigsäureäthylester und Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 204 mg (64%) vom F. 158-160°C.A solution of 250 mg (1.17 mmol) (cis) -4-fluoro-L-prolin hydrobromide (Biochemistry Vol. 4 [11], p. 2507 [1965]) in 4 ml Water is brought to pH with aqueous potassium carbonate solution 7.8 adjusted and then in 3 amounts with 155 µl (1.23 mmol) added o-chlorobenzoyl chloride, the pH being 7.5 to 8.0 is held. After the pH has stabilized, it will Reaction mixture is placed in a separatory funnel and several times washed with ethyl acetate. The aqueous layer is acidified to pH 2 with concentrated HCl, with Sodium chloride saturated and extracted with ethyl acetate. The organic extracts are washed with saline, Dried over sodium sulfate, filtered and added evaporated to a solid. The crude product is made from ethyl acetate recrystallized, filtered, with cold ethyl acetate and hexane and washed under reduced pressure Pressure dried. Yield: 204 mg (64%) of mp 158-160 ° C.

Analyse für C₁₂H₁₂ClFNO₃:
ber.:C 53,05 H 5,16 N 5,16 Cl 13,05 F 6,99 gef.:C 53,25 H 4,12 N 5,17 Cl 12,86 F 7,35 Analysis for C₁₂H₁₂ClFNO₃:
calc .: C 53.05 H 5.16 N 5.16 Cl 13.05 F 6.99 found: C 53.25 H 4.12 N 5.17 Cl 12.86 F 7.35

B. (trans) -1-o-chlorobenzoyl-4-phenyl-L-proline

Eine Suspension von 100 mg (0,75 mg) Aluminiumtrichlorid in 3,7 ml Benzol wird unter Argon gerührt und mit 60 mg (0,22 mMol) (cis)-1-o-Chlorbenzoyl-4-fluor-L-prolin behandelt. Nach etwa 15 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 1 N HCl abgeschreckt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand besteht aus:A suspension of 100 mg (0.75 mg) aluminum trichloride in 3.7 ml of benzene is stirred under argon and 60 mg (0.22 mmol) (cis) -1-o-chlorobenzoyl-4-fluoro-L-proline treated. After about The reaction mixture is cooled for 15 hours, with 1 N HCl quenched and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with saline, dried and evaporated under reduced pressure. The backlog consists of:

Das Massenspektrometer bestätigt die Anwesenheit beider Produkte.The mass spectrometer confirms the presence of both products.

Die Produkte dieses Beispiels liegen vermutlich in der trans- Form vor; vgl. die Ergebnisse von Beispiel 3.The products of this example are probably in the trans- Form before; see. the results of Example 3.

Example 5 (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline A. (cis) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline

4,0 g (16,19 mMol) (trans)-N-Benzoyl-4-hydroxy-L-prolin-methylester (hergestellt gemäß Beispiel 1, Teil A(2)) werden als solcher in mehreren Mengen zu einer Lösung von 25 ml Benzol, 2,19 ml (22,67 mMol) Tetrachlorkohlenstoff und 5,95 g (22,67 mMol) Triphenylphosphin unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Dann werden 15 ml Acetonitril zugesetzt und das Reaktionsgemisch 16 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml THF und 32,4 ml 1 N Natronlauge behandelt. Das Umsetzungsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das organische Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die wäßrige Lösung mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die gekühlte wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und dann mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem weißen Feststoff eingedampft. Dieser Feststoff wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Ausbeute: 2,5 g (61%) (cis)-1-Benzoyl-4-chlor- L-prolin vom F. 167,5°C.4.0 g (16.19 mmol) of (trans) -N-benzoyl-4-hydroxy-L-proline methyl ester (prepared according to Example 1, Part A (2)) as such in several amounts to a solution of 25 ml of benzene, 2.19 ml (22.67 mmol) carbon tetrachloride and 5.95 g (22.67 mmol) triphenylphosphine with stirring at room temperature given. Then 15 ml of acetonitrile are added and that Reaction mixture stirred for 16 hours. The solvents will be distilled off under reduced pressure and the residue with Treated 50 ml THF and 32.4 ml 1 N sodium hydroxide solution. The implementation mix is stirred at room temperature for 4 hours. The organic solvent is distilled off under reduced pressure and the aqueous solution with ethyl acetate extracted. The cooled aqueous solution is concentrated Acidified hydrochloric acid to pH 2 and then with ethyl acetate extracted. The combined organic extracts are washed with saline, dried and evaporated to a white solid under reduced pressure. This solid is recrystallized from ethyl acetate. Yield: 2.5 g (61%) (cis) -1-benzoyl-4-chloro L-prolin of F. 167.5 ° C.

Analyse für C₁₂H₁₂NO₃Cl:
ber.:C 56,81 H 4,77 N 5,52 Cl 13,97 gef.:C 56,97 H 4,82 N 5,57 Cl 13,70Analysis for C₁₂H₁₂NO₃Cl:
calc .: C 56.81 H 4.77 N 5.52 Cl 13.97 found: C 56.97 H 4.82 N 5.57 Cl 13.70

B. (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline

Eine Suspension von 452 mg (3,4 mMol) Aluminiumtrichlorid in 5 ml Benzol wird unter Argon gerührt und mit 253 mg (1 mMol) (cis)-1-Benzoyl-4-chlor-L-prolin behandelt. Das Umsetzungsgemisch wird etwa 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit 1 N HCl hydrolysiert. Das Gemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Filtration und Eindampfen unter vermindertem Druck ergibt ein Gemisch aus:
(a) 75% (trans)-1-Benzoyl-4-phenyl-L-prolin,
(b) 16,5% (cis)-1-Benzoyl-4-phenyl-L-prolin,
(c) 2% (cis)-1-Benzoyl-4-chlor-L-prolin,
(d) 6,4% (trans)-1-Benzoyl-4-chlor-L-prolin.A suspension of 452 mg (3.4 mmol) aluminum trichloride in 5 ml benzene is stirred under argon and treated with 253 mg (1 mmol) (cis) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline. The reaction mixture is refluxed for about 15 hours, then cooled and hydrolyzed with 1N HCl. The mixture is extracted with ethyl acetate. The organic extracts are washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. Filtration and evaporation under reduced pressure gives a mixture of:
(a) 75% (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline,
(b) 16.5% (cis) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline,
(c) 2% (cis) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline,
(d) 6.4% (trans) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline.

Die Ausbeuten werden durch Spektrodensitometrie bei = 260 bestimmt. The yields are determined by spectrodensitometry at = 260 certainly.

(trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline A. (cis) -1-benzoyl-4-tosyloxy-L-prolin methyl ester

Eine Lösung von 1,9 g (7,63 mMol) (cis)-1-Benzoyl-hydroxy-L- prolin-methylester in 6 ml Pyridin wird unter Argon gerührt und mit 1,75 g (9,16 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 15 Stunden gerührt und dann mit weiteren 0,145 g (0,76 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid behandelt und 24 Stunden gerührt. Dann wird Eiswasser und anschließend Essigsäureäthylester zugesetzt. Die organische Schicht wird mit 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Filtration und Eindampfen unter vermindertem Druck ergibt die Titelverbindung als Schaum, der ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.A solution of 1.9 g (7.63 mmol) (cis) -1-benzoyl-hydroxy-L- Proline methyl ester in 6 ml of pyridine is stirred under argon and treated with 1.75 g (9.16 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride. The reaction mixture is stirred for about 15 hours and then treated with a further 0.145 g (0.76 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride and stirred for 24 hours. Then ice water and then Added ethyl acetate. The organic Layer is washed with 1N HCl and saline and dried. Filtration and evaporation under reduced pressure gives the title compound as a foam that without further purification is used in the next stage.

B. (cis) -1-Benzoyl-4-tosyloxy-L-proline

Eine Lösung des (cis)-1-Benzoyl-4-tosyloxy-L-prolin-methylesters der vorangehenden Stufe in 25 ml THF und 5 ml H₂O wird unter Argon gerührt und mit 672 mg (16 mMol) Lithiumhydroxidmonohydrat behandelt. Das Umsetzungsgemisch wird 3 Stunden gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft, mit HCl auf den pH-Wert 1,5 angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem weißen Feststoff eingedampft, der 2× aus Essigsäureäthylester umkristallisiert wird. Es wird die Titelverbindung erhalten.A solution of the (cis) -1-benzoyl-4-tosyloxy-L-prolin methyl ester the previous stage in 25 ml of THF and 5 ml of H₂O stirred under argon and with 672 mg (16 mmol) of lithium hydroxide monohydrate treated. The reaction mixture is stirred for 3 hours, then evaporated under reduced pressure with HCl acidified to pH 1.5 and extracted with ethyl acetate. The organic extracts are dried filtered and to a white solid under reduced pressure evaporated, the 2 × recrystallized from ethyl acetate becomes. The title link will be obtained.

C. (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline

58 mg (0,435 mMol) Aluminiumtrichlorid und 3 ml Benzol werden in einen Trockenkolben eingebracht. Dann werden unter Argon und unter Rühren 50 mg (0,128 mMol) (cis)-1-Benzoyl-4-tosyloxy- L-prolin zugegeben. Nach weiteren 15 Stunden Rühren wird das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und mit 1 N HCl abgeschreckt. Das erhaltene Gemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert und die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand besteht aus:58 mg (0.435 mmol) of aluminum trichloride and 3 ml of benzene placed in a drying flask. Then under argon and with stirring 50 mg (0.128 mmol) (cis) -1-benzoyl-4-tosyloxy- L-prolin added. After stirring for a further 15 hours, it will Cooled reaction mixture to 0 ° C and quenched with 1N HCl. The mixture obtained is extracted with ethyl acetate and the organic extracts are washed with saline, dried and evaporated under reduced pressure. The backlog consists of:

(Densitometrie, g 260)(Densitometry, g 260)

(a) (trans)-1-Benzoyl-4-phenyl-L-prolin66% (b) (trans)-1-Benzoyl-4-chlor-L-prolin17% (cc) (cis)-1-Benzoyl-4-phenyl-L-prolin oder
(d) (cis)-1-Benzoyl-4-tosyloxy-L-prolin17%(a) (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-prolin 66% (b) (trans) -1-benzoyl-4-chloro-L-prolin 17% (cc) (cis) -1-benzoyl-4 -phenyl-L-prolin or
(d) (cis) -1-Benzoyl-4-tosyloxy-L-prolin 17%

oder einem Gemisch von (c) und (d), das durch Dünnschichtchromatographie nicht getrennt werden kann.or a mixture of (c) and (d) by thin layer chromatography cannot be separated.

Example 7 (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline

Eine Suspension von 250 mg (0,8 mMol) pulverisiertes (cis)-1- Benzoyl-4-mesyloxy-L-prolin in 3 ml 1,2-Dichlorbenzol wird unter Argon gerührt und mit 1 ml (5,8 mMol) Phenyltrimethylsilan und dann mit 383 mg (2,87 mMol) Aluminiumtrichlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 15 Stunden gerührt. Dann wird eine Teilmenge abgenommen, mit 1 N HCl abgeschreckt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Analyse der organischen Schicht durch Dünnschichtchromatographie zeigt die Anwesenheit von:
(a) 41% (trans)-1-Benzoyl-4-phenyl-L-prolin und
(b) 50% (trans)-1-Benzoyl-4-chlor-L-prolin.
Densitometrische Ausbeute bei λ = 260. A suspension of 250 mg (0.8 mmol) of powdered (cis) -1-benzoyl-4-mesyloxy-L-proline in 3 ml of 1,2-dichlorobenzene is stirred under argon and with 1 ml (5.8 mmol) of phenyltrimethylsilane and then treated with 383 mg (2.87 mmol) of aluminum trichloride. The reaction mixture is stirred for about 15 hours. Then a portion is removed, quenched with 1N HCl and extracted with ethyl acetate. Analysis of the organic layer by thin layer chromatography shows the presence of:
(a) 41% (trans) -1-benzoyl-4-phenyl-L-proline and
(b) 50% (trans) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline.
Densitometric yield at λ = 260.

Example 8 (cis) -1-benzoyl-4-chlorophenyl-L-proline

Eine Suspension von 364 mg (2,72 mMol) Aluminiumtrichlorid in 10 ml Chlorbenzol wird bei 0°C unter Argon gerührt und mit gepulvertem (cis)-1-Benzoyl-4-mesyloxy-L-prolin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0°C und dann bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Dann wird die Umsetzung bei 0°C durch Zugabe von 1 N HCl abgebrochen. Das Gemisch wird mit Essigsäureäthylester verdünnt. Die organische Schicht wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Anschließend wird die wäßrige Schicht mit HCl auf den pH-Wert 2 angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Massenspektralanalyse zeigt die Gegenwart von
(a) (trans)-1-Benzoyl-4-chlorphenyl-L-prolin und
(b) (trans)-1-Benzoyl-4-chlor-L-prolin.A suspension of 364 mg (2.72 mmol) of aluminum trichloride in 10 ml of chlorobenzene is stirred at 0 ° C. under argon and treated with powdered (cis) -1-benzoyl-4-mesyloxy-L-proline. The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 3 hours and then at room temperature for 15 hours. The reaction is then stopped at 0 ° C. by adding 1 N HCl. The mixture is diluted with ethyl acetate. The organic layer is washed with aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous layer is then acidified to pH 2 with HCl and extracted with ethyl acetate. The organic extracts are washed with brine, dried, filtered and evaporated under reduced pressure. Mass spectral analysis shows the presence of
(a) (trans) -1-benzoyl-4-chlorophenyl-L-proline and
(b) (trans) -1-benzoyl-4-chloro-L-proline.

Die Spektrodensitometrie auf einer HC-Platte zeigt ein Verhältnis von a : b = 32 : 68 (λ = 260).Spectrodensitometry on an HC plate shows a ratio of a: b = 32: 68 ( λ = 260).

Example 9 Alternative preparation of (cis) -1-benzoyl-4-mesyloxy-L- prolin

Eine Lösung von 169,2 g (0,679 Mol) (cis)-1-Benzoyl-4-hydroxy- L-prolin-methylester und 104,2 ml (0,747 Mol) Triäthylamin in 3,3 Liter Dichlormethan wird unter Stickstoff auf -10°C abgekühlt und tropfenweise mit 59,85 ml (0,74 Mol) Methansulfonylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei -5 bis -10°C gerührt und dann werden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester behandelt und mit Wasser, 1 N HCl, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 2,1 Liter THF gelöst und mit 423 ml 3,36 N LiOH-Lösung behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wird unter vermindertem Druck entfernt und die wäßrige Lösung auf den pH-Wert 4 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wird filtriert, mit Eiswasser gewaschen und aus 95% Äthanol/Essigsäureäthylester umkristallisiert. Ausbeute: 130 g der Titelverbindung.A solution of 169.2 g (0.679 mol) of (cis) -1-benzoyl-4-hydroxy- L-Proline methyl ester and 104.2 ml (0.747 mol) of triethylamine in 3.3 liters of dichloromethane is cooled to -10 ° C. under nitrogen and dropwise with 59.85 ml (0.74 mol) of methanesulfonyl chloride treated. The reaction mixture is an additional 30 minutes stirred at -5 to -10 ° C and then the volatile Components removed under reduced pressure. The residue is treated with ethyl acetate and with water, 1N HCl, saturated sodium bicarbonate solution and saline washed. The organic solution is dried, filtered and evaporated under reduced pressure. The backlog will dissolved in 2.1 liters of THF and treated with 423 ml of 3.36 N LiOH solution and stirred for 1 hour at room temperature. The THF will removed under reduced pressure and the aqueous solution acidified the pH value 4. The solid obtained is filtered, washed with ice water and from 95% ethanol / ethyl acetate recrystallized. Yield: 130 g of the title compound.

Examples 10-20

Nach dem Verfahren von Beispiel 3 werden bei Verwendung des in Spalte I aufgeführten (cis)-1-R-4-Fluor-L-prolins anstelle des in Beispiel 3 eingesetzten (cis)-1-Benzoyl-4-fluor-L-prolins die folgenden IIx und IIIx erhalten. Following the procedure of Example 3, using the (cis) -1-R-4-fluoro-L-prolins listed in column I instead of the (cis) -1-benzoyl-4-fluoro-L-proline used in Example 3 received the following IIx and IIIx.

Bei den Beispielen 12, 13 und 16 bis 20 bestätigt das Massenspektrum die Anwesenheit von IIx und IIIx.In Examples 12, 13 and 16 to 20, the mass spectrum is confirmed the presence of IIx and IIIx.

Claims

1. Process for the preparation of (trans) -4-phenyl-L-proline derivatives of the general formula I in which R represents a nitrogen protecting group, R₁ represents a hydrogen atom, an aryl or lower alkyl radical, and R₂ represents a hydrogen or halogen atom, characterized in that a proline derivative of the general formula II or a proline lactone of the general formula III in which R and R₁ are as defined above, and X is a leaving group, with an aromatic nucleophilic compound in the presence of a Lewis acid as a catalyst to form a reaction product which is the (trans) -4-phenyl-L-proline derivative contains the general formula (I), with the proviso that R₁ is a hydrogen atom when the lactone was used as the starting material.

2. The method according to claim 1, characterized in that one the (trans) -4-phenyl-L-proline derivative of the general Formula I wins from the reaction mixture.

3. The method according to claim 1, characterized in that the aromatic nucleophilic compound benzene, a halogen substituted Is benzene or phenyltrimethylsilane.

4. The method according to claim 1, characterized in that the aromatic nucleophilic compound benzene or phenyltrimethylsilane is.

5. The method according to claim 1, characterized in that the Proline derivative used as a reactant in one Molar ratio to the aromatic nucleophilic compound in the Range from about 1.5: 1 to about 1: 100 is used.

6. The method according to claim 1, characterized in that one Aluminum chloride used as Lewis acid.

7. The method according to claim 1, characterized in that the Nitrogen protecting group a benzoyl, mesyl, p-anisoyl, p-nitrobenzoyl, acetyl, trifluoroacetyl, o-toluoyl, p-toluoyl, p-tosyl, p-chlorobenzoyl or o-chlorobenzoyl group is.

8. The method according to claim 1, characterized in that the Lewis acid in a molar ratio to the proline derivative or Lactone used in the range of about 2: 1 to about 10: 1 becomes.

9. The method according to claim 1, characterized in that the leaving group X a halogen atom, a mesylate, tosylate or triflate group.

10. The method according to claim 1, characterized in that the Proline lactone of the general formula III reacted with benzene becomes.

11. The method according to claim 10, characterized in that R means a benzoyl group.

12. The method according to claim 1, characterized in that the Proline derivative of the general formula II reacted with benzene becomes.

13. The method according to claim 12, characterized in that R is a benzoyl or 2-chlorobenzoyl group.

14. The method according to claim 12, characterized in that X represents a fluorine atom or the group CH₃SO₂O- and R₁ is a hydrogen atom.

15. The method according to claim 1, characterized in that the reaction products compounds of the formulas comprise, and, if the proline lactone is used as the starting compound, the reaction products also compounds of the formula lock in.

16. The method according to claim 12, characterized in that the reaction products when X represents a fluorine atom or a mesyloxy group, compounds of the formulas lock in.

17. The method according to claim 10, characterized in that the reaction product is further for converting compounds of the formula in proline lactones of the formula treated with a base, and the lactone extracted from the reaction mixture.

18. The method according to claim 1, characterized in that the proline derivative or proline lactone used as a reactant is one of the formulas has and the Lewis acid is AlCl₃.

19. The method according to claim 1, characterized in that the Reaction at a temperature in the range of about 5 to about 80 ° C is carried out.

20. The method according to claim 1, characterized in that the reaction in the presence of an inert organic solvent is carried out under an inert atmosphere.