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DE3887772T2 - Tetrazol-Derivate als Zwischenprodukte zu antihypertensiven Verbindungen. - Google Patents

Tetrazol-Derivate als Zwischenprodukte zu antihypertensiven Verbindungen.

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Publication number
DE3887772T2
DE3887772T2 DE3887772T DE3887772T DE3887772T2 DE 3887772 T2 DE3887772 T2 DE 3887772T2 DE 3887772 T DE3887772 T DE 3887772T DE 3887772 T DE3887772 T DE 3887772T DE 3887772 T2 DE3887772 T2 DE 3887772T2
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DE
Germany
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carbon atoms
alkyl
phenyl
tetrazole
benzyl
Prior art date
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Application number
DE3887772T
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DE3887772D1 (de
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Paul Edward Aldrich
John Jonas Vytautas Duncia
Michael Ernest Pierce
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EIDP Inc
Original Assignee
EI Du Pont de Nemours and Co
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
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    • C07F7/2284—Compounds with one or more Sn-N linkages

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Surface Acoustic Wave Elements And Circuit Networks Thereof (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Tetrazole, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung blutdrucksenkender Verbindungen nützlich sind.
  • S. Kozima et al., J. Organometallic Chem. 33, 337 (1971), und ibid., 92, 303 (1975), beschreiben substituierte Tetrazole der Formel
  • worin
  • R¹ Niederalkyl, Benzyl, Niederalkenyl oder Phenyl ist, das gegebenenfalls durch Nitro, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert ist, und
  • R² SnR&sub3; ist.
  • R. Lofquist et al., J. Amer. Chem. Soc. 80, 3909 (1958), beschreiben substituierte Tetrazole der Formel
  • worin
  • R Niederalkyl, Benzyl, Cycloalkyl mit 4 Kohlenstoff-Atomen, n-Perfluorheptyl, -SR¹, worin R¹ Niederalkyl, Benzyl ist; (CH&sub2;)nR², worin R² OH, CO&sub2;R¹, OR¹, SO&sub3;Na ist und n 1 oder 2 ist; oder Phenyl, das gegebenenfalls mit Amino, Niederalkoxy, Niederalkyl, Nitro oder Cyano substituiert ist.
  • W. Beck et al., Chem. Ber., 116, 2691 (1983), beschreiben die Herstellung von 2-Trityl-5-phenyltetrazol.
  • EP-A-0 106 140 offenbart Tetrazol-substituierte Biphenyl-Verbindungen, von denen berichtet wird, daß sie bei der Reduktion oder Kontrolle von Blutlipiden bei Tieren von Nutzen sind.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue Verbindungen der Formel (I) verfügbar gemacht, die Tetrazol-Zwischenprodukte sind, die bei der Herstellung blutdrucksenkender Verbindungen nützlich sind. Diese Tetrazole haben die Formel
  • worin
  • X¹ H, Sn(R)&sub3;, -C(Phenyl)&sub3;, p-Nitrobenzyl oder β-Propionitril ist;
  • X² Cl, Br, I, O-Tosyl, OH, O-Mesyl oder
  • ist;
  • R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Cyclohexyl ist;
  • R¹ Alkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, Alkinyl mit 3 bis 10 Kohlenstoff- Atomen und Benzyl ist, das mit bis zu 2 Gruppen substituiert ist, die aus Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Nitro und Amino ausgewählt sind;
  • R² Phenylalkenyl, worin der aliphatische Teil aus 2 bis 4 Kohlenstoff-Atomen besteht, -(CH&sub2;)m-Imidazaoyl-1-yl, -(CH&sub2;)m-1,2,3-Triazolyl, das gegebenenfalls durch eine oder zwei aus CO&sub2;CH&sub3; und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ausgewählte Gruppen substituiert ist, -(CH&sub2;)m-Tetrazolyl,
  • ist;
  • R³ H, F, Cl, Br, I, NO&sub2;, CF&sub3; oder CN ist;
  • R&sup4; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl ist;
  • R&sup5; H, Alkyl oder Perfluoralkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoff- Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl ist;
  • R&sup6; H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff-Atomen, OR&sup9; oder NR¹&sup0;R¹¹ ist;
  • R&sup7; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl, Benzyl, Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Phenacyl ist;
  • R&sup8; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, 1-Adamantyl, 1-Naphthyl, 1-(1-Naphthyl)ethyl oder (CH&sub2;)pC&sub6;H&sub5; ist;
  • R&sup9; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff-Atomen oder Phenyl ist;
  • R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl, Benzyl sind oder, zusammen genommen, einen Ring der Formel
  • bilden;
  • Q NR¹², O oder CH&sub2; ist;
  • R¹² H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen oder Phenyl ist;
  • m 1 bis 5 ist,
  • n 1 bis 10 ist,
  • s 0 bis 5 ist,
  • p 0 bis 3 ist,
  • t 0 bis 1 ist,
  • mit der Maßgabe, daß dann, wenn X¹ = H, X² nicht
  • sein kann.
  • Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), worin
  • X¹ H, Sn(R)&sub3; oder -C(Phenyl)&sub3; ist, worin R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen oder Phenyl ist; oder
  • X² Br, Cl oder das substituierte Imidazol ist;
  • R¹ Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 7 Kohlenstoff-Atomen ist;
  • R²
  • ist;
  • R³ H, Cl, Br oder I ist;
  • R&sup4; H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist;
  • R&sup5; H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist;
  • R&sup6; H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff-Atomen, OR&sup9; oder NR¹&sup0;R¹¹ ist;
  • R&sup7; H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen oder Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist;
  • R&sup8; CF&sub3;, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen oder Phenyl ist;
  • m 1 bis 5 ist.
  • Speziell bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), worin
  • (1) X¹ Sn(CH&sub3;)&sub3;, Sn(Ph)&sub3;, Sn(n-Bu)&sub3;, C(Phenyl)&sub3; oder H ist, und
  • X² Br ist.
  • (2) X¹ Sn(CH&sub3;)&sub3; oder C(Phenyl)&sub3; ist und
  • X²
  • ist.
    • Synthese
  • Die neuen Verbindungen der Formel (I) können unter Einsatz der in diesem Abschnitt beschriebenen Reaktionen und Techniken hergestellt werden. Die Reaktionen werden in einem Lösungsmittel durchgeführt, das den eingesetzten Reagentien und Materialien angemessen und die bewirkte Transformation geeignet ist. Für Fachleute auf dem Gebiet der organischen Synthese ist es selbstverständlich, daß die an dem Imidazol und anderen Teilen des Moleküls vorhandene Funktionalität mit den vorgeschlagenen chemischen Transformationen vereinbar ist. Dies erfordert häufig eine Beurteilung hinsichtlich der Reihenfolge der Synthese- Schritte, der erforderlichen Schutzgruppen, den Bedingungen der Entfernung der Schutzgruppe (n) und der Aktivierung einer Benzyl- Position, um eine Verknüpfung mit Stickstoff an dem Imidazol- Kern zu ermöglichen. In dem gesamten folgenden Abschnitt besteht die Möglichkeit, daß nicht alle der in eine gegebene Klasse fallenden Verbindungen notwendigerweise durch alle für diese Klasse beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden können. Substituenten an den Ausgangsmaterialien können möglicherweise mit einigen der Reaktionsbedingungen inkompatibel sein, die bei einigen der beschriebenen Methoden erforderlich sind. Solche Beschränkungen auf die Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, werden dem Fachmann ohne weiteres deutlich, und alternative Methoden müssen dann angewandt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin X¹ Sn(R)&sub3; ist und R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen oder Phenyl ist und X² Imidazoyl ist, worin R¹ n-Butyl ist, R³ Cl ist und R² Hydroxymethyl ist, können durch 1,3-dipolare Cycloaddition von Trialkylzinn- oder Triphenylzinn-Aziden an das geeignet substituierte Nitril (II) hergestellt werden (Schema I). Ein Beispiel für diese Technik ist von S. Kozima et al., J. Organometallic Chem. 33, 337 (1971), beschrieben. Andere erforderliche Nitrile und Trialkyl- oder Triarylzinnazide sind entweder im Handel erhältlich oder können mit Hilfe von Techniken und Methoden hergestellt werden, die in der chemischen Literatur mitgeteilt sind; J. Luitjen et al., Rec. Trav. Chem. 81, 202 (1962). Schema I
  • Verbindungen der Formel (I), worin X¹ und X² H sind, die als solche jedoch nicht erfindungsgemäß sind, können durch Entfernen einer geeigneten Schutzgruppe an dem Tetrazol-Kern hergestellt werden. Zu geeigneten Schutzgruppen für die Tetrazol-Struktureinheit gehören p-Nitrobenzyl, β-Propionitril, Triphenylmethyl und Trialkylzinn, die mittels der folgenden Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Nitrobenzyl-Schutzgruppe wird gebunden, wie in Schema II dargestellt ist. Die Säure (IV) wird mit Oxalylchlorid unter Standard-Bedingungen in das Säurechlorid als Zwischenprodukt umgewandelt. Das Säurechlorid wird durch Kondensation mit 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid in Pyridin in Gegenwart einer katalytischen Menge 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in das Amid (V) überführt. Das Amid (V) wird durch Reaktion mit Phosphorpentachlorid in Kohlenstofftetrachlorid in das Iminoylchlorid als Zwischenprodukt umgewandelt. Ein Beispiel für diese Methode ist von H. Ulrich, The Chemistry of Imidoyl Halides, Plenum Press, N.Y., N.Y. (1968), beschrieben. Das Iminoylchlorid als Zwischenprodukt wird mit Lithiumazid in Dimethylformamid (DMF) in das Tetrazol (VI) überführt. Ein Beispiel für diese Methode ist von Elderfield, Heterocyclic Compounds, John Wiley and Sons (1967), beschrieben. Das geschützte Tetrazol (VI) wird dann bei 344,7 kPa (50 psi) in Gegenwart einer katalytischen Menge W6-Raney-Nickel in Ethanol hydriert, wodurch (I) gebildet wird. Die benötigte Säure (IV) ist im Handel erhältlich oder kann unter Anwendung von Techniken und Arbeitsweisen hergestellt werden, die in der chemischen Literatur beschrieben sind. Schema II Pyridin, DMAP
  • Die Triphenyl-Gruppe wird gebunden, wie in Schema III dargestellt ist. Das Tetrazol (I) reagiert mit Triphenylmethylchlorid in Methylenchlorid, das Trimethylamin als Base enthält, unter Standard-Bedingungen zu dem geschützten Tetrazol (VII). Schema III Phenyl
  • Die Propionitril-Schutzgruppe wird gebunden, wie in Schema IV dargestellt ist. Die Biphenylcarbonsäure (IV) kann durch eine Vielfalt von Reagentien, die dem Fachmann geläufig sind, in das Säurechlorid überführt werden. Das Säurechlorid als Zwischenprodukt reagiert mit β-Aminopropionitril in Gegenwart eines Säurefängers wie wäßrigem Natriumhydroxid unter Bildung eines Amids (VIII). Das Amid (VIII) reagiert mit Phosphorpentachlorid oder Phosgen zur Bildung des intermediären Iminoylchlorids (IX), das bei Umsetzung mit Hydrazin das Amidrazon (X) ergibt. Das Amidrazon (X) reagiert ohne weiteres mit Distickstofftetroxid (N&sub2;O&sub4;), das sich zweckmäßigerweise als Lösung in Kohlenstofftetrachlorid handhaben läßt, unter Bildung des Tetrazols (XI). Es hat sich gezeigt, daß Hydrazine und Hydrazide mit N&sub2;O&sub4; eine glatte Umwandlung in ihre entsprechenden Azide erleiden, wie von Y.H. Kim et al., Tetrahedron Letters 27, 4749 (1986), beschrieben ist. Das geschützte Tetrazol (XI) wird mit einer wäßrigen Base wie 1N NaOH, mit oder ohne zusätzliches organisches Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, von der Schutzgruppe befreit, wonach das Tetrazol (I) erhalten wird. Das Amidrazon (X) kann auch unter Verwendung von salpetriger Säure oder deren Äquivalenten in das Tetrazol (XI) überführt werden, wie von D.G. Neilson et al., Chem. Rev. 70, 151 (1970), beschrieben ist. Schema IV
  • Bevorzugte Schutzgruppen sind diejenigen, worin X¹ Sn(R)&sub3; und C(Phenyl)&sub3; ist und R wie zuvor beschrieben ist (Schema V). Die obigen Gruppen können gegebenenfalls durch saure oder basische Hydrolyse, katalytische Hydrierung und Bestrahlung entfernt werden, wie von Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience (1980), beschrieben ist. Schema V
  • Verbindungen der Formel (I), in denen X¹ C-(Phenyl)&sub3; ist und X² Br ist, können durch radikalische Bromierung von (VII) mit N-Bromsuccinimid (NBS) und Dibenzoylperoxid (Bz&sub2;O&sub2;) hergestellt werden, wodurch (XII) erhalten wird, wie in Schema VI dargestellt ist. Ein Beispiel dieser Umwandlung ist von L. Horner et al., Angew.Chem. 71, 349 (1959) beschrieben. Schema VI Phenyl
  • Verbindungen der Formel (I), worin X¹ C(Phenyl)&sub3; ist und X² I ist, können durch Ersetzen der Brom-Gruppe in (XII) mittels Natriumiodid in Aceton unter Standard-Bedingungen hergestellt werden, was (XIII) ergibt. Die Verdrängung des obigen Bromids (XII) mit Hydroxid-Ionen liefert den substituierten Benzylalkohol (XIV). Der Benzylalkohol (XIV) kann durch Reaktion mit Kohlenstofftetrachlorid und Triphenylphosphin in das Chlorid (XV) überführt werden. Der Benzylalkahol (XIV) kann durch Reaktion mit p-Toluolsulfonylchlorid oder Methansulfonylchlorid in Pyridin unter Standard-Bedingungen in das Tosylat bzw. Mesylat (XVI) überführt werden (Schema VII). Schema VII worin X² OSO&sub2;C&sub6;H&sub4;CH&sub3; oder OSO&sub2;CH&sub3; ist
  • Verbindungen der Formel (I), worin X¹ C(Phenyl)&sub3; ist und X² Imidazoyl ist, worin R¹ n-Butyl ist, R³ Cl ist und R² Hydroxymethyl ist, können durch Alkylierung des Imidazols (XVII) mit dem geeignet substituierten Benzylhalogenid unter Verwendung von Natriumethoxid als Base und nachfolgende Reduktion der Formaldehyd-Gruppe an dem Imidazol (XVII) mit Natriumborhydrid zu Hydroxymethyl hergestellt werden, was (XVIII) ergibt. Die Herstellung des Imidazals (XVII) in Schema VIII ist von Furukawa et al. in US 4 355 040 beschrieben. Schema VIII
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre Herstellung können weiterhin aufgrund der folgenden Beispiele verstanden werden. In diesen Beispielen sind alle Temperaturen in ºC angegeben, und alle Angaben über Teile und Prozentzahlen beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes vermerkt ist.
    • Beispiel 1 - Methode A Teil A: N-Trimethylstannyl-5-[2-(4'-methylbiphen-2-yl)]- tetrazol
  • Zu einer Lösung von 2-Cyan-4'-methylbiphenyl (19,30 g, 0,100 mol) in Toluol (110,0 ml) wurde Trimethylzinnazid (24,60 g, 0,120 mol) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Reaktion wurde 24 h zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Produkt wurde durch Filtration isoliert, was N- Trimethylstannyl-5-[2-(4'-methylbiphenylyl)]-tetrazol (32,60 g, 82 %) als gebrochen weißen Feststoff ergab; Schm. 265 ºC (Zers.); ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 7,50 (s, 4H); 7,00 (s, 4 H); 2,25 (s, 3H); 0,35 (s, 3H).
    • Teil B: 5-[2-(4'-Methylbiphenylyl)]-tetrazol (Nicht-erfindungsgemäße Verbindung)
  • In eine Lösung von N-Trimethylstannyl-5-[2-(4'-methylbiphenylyl)]-tetrazol (32,0 g, 0,080 mol) in Toluol (230 ml) und Tetrahydrofuran (15,0 ml) wurde genügend wasserfreies Hydrogenchlorid eingeleitet, damit eine klare Lösung bei Raumtemperatur erhalten wurde. Aus dieser Lösung kristallisierte 5-[2-(4'-Methylbiphenylyl)]-tetrazol (19,1 g). Umkristallisation aus Toluol ergab 18,1 g (95 %) Produkt; Schmp. 149-152 ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;/DMSO-d&sub6;) δ: 7,50 (m, 4H); 7,07 (m, 4 H); 2,35 (s, 3H).
    • Beispiel 1 - Methode B Teil A: 4'-Methylbiphenyl-2-carbonylchlorid
  • Eine Lösung von 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäure (31,84 g, 0,15 mol) in Chloroform (200 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung aus Chloroform (25 ml), Oxalylchlorid (25 ml) und Dimethylformamid (1,0 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nachdem die Mischung 24 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Lösung im Vakuum abgedampft, wonach 36,4 g des rohen Säurechlorids erhalten worden waren. IR: 1784,0 cm&supmin;¹ (COCl).
    • Teil B: N-(4-Nitrobenzyl-4'-methylbiphenyl-2-carboxamid
  • Eine Lösung des Materials aus Teil A (36,4 g) in trockenem Acetonitril wurde tropfenweise zu einer gekühlten (Eis-Bad), gerührten Mischung von 4-Nitrobenzylamin-hydrochlorid (23,45 g, 0,12 mol), 4-Dimethylaminopyridin (0,5 g, 0,0041 mol) und trockenem Pyridin (150,0 ml) hinzugefügt. Nach 30 min wurde die Reaktion auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in eine gerührte Mischung von 3 NHCl (800,0 ml), Eis (400,0 g) und Dichlormethan (400 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit 2N NaOH (2 x 200 ml) und Kochsalz-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wonach das rohe Produkt (61,9 g) erhalten wurde. Umkristallisatian aus Ethylacetat ergab 31,3 g (73 %) Produkt; Schmp. 153-154 ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,03 (d, 2H, aromatisch); 7,65-7,69 (m, 1H, aromatisch); 7,12-7,48 (m, 7 H, aromatisch); 7,04 (d, 2H, aromatisch); 5,77-5,79 (m, 1H, NH); 4,41 (d, 2H, J=6,0 Hz, CH&sub2;); 2,39 (s, 3H, CH&sub3;). Massenspektrum: m/z = 347 (M + 1).
    • Teil C: N-(4-Nitrobenzyl)-4'-methylbiphen-2-ylcarboiminoylchlorid
  • In drei Portionen wurde eine Gesamt-Menge von 20,78 g (0,060 mol) des Produkts aus Teil B zu einer gekühlten (Eis- Bad), gerührten Lösung von Phosphorpentachlorid (12,49 g, 0,066 mol) in Kohlenstofftetrachlorid (200 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 min bei 0 ºC gerührt, auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen und 16 h gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, wonach das rohe Produkt (21,3 g) erhalten wurde.
  • IR: 1691 cm&supmin;¹ (C=N). ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,79 (s, 2H, CH&sub2;).
    • Teil D: 1-(4-Nitrobenzyl)-5-(4'methylbiphen-2-yl)tetrazol
  • Lithiumazid (3,67 g, 0,75 mol) wurde portionsweise zu einer gekühlten (Eis-Bad) Lösung des Produkts aus Teil C (21,3 g) in Dimethylformamid (200,0 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde im Laufe von 16 h auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat (100 ml) partitioniert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wonach 19,5 g eines dunklen Rückstandes erhalten wurden. Chromatographie an Silica (CHCl&sub3;) und nachfolgende Umkristallisation (Methanol) lieferte 5,37 g (24,1 %); Schmp. 95,0-96,0 ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,98-8,03 (m, 2H, aromatisch); 7,55-7,70 (m, 2H, aromatisch); 7,37-7,49 (m, 2H, aromatisch); 6,99-7,10 (m, 2H, aromatisch); 4,87 (d, J=8,7 Hz, aromatisch); 4,88 (s, 2H, CH&sub2;); 2,33 (s, 3H, CH&sub3;). Massenspektrum: m/z = 372 (M + 1).
    • Teil E: 5-[2-(4'-Methylbiphen-2-yl)]tetrazol (Nicht-erfindungsgemäße Verbindung)
  • Eine Mischung des Produkts aus Teil D (1,00 g, 2,80 mmol), Ethanol (150 ml) und W6-Raney-Nickel (5,0 g) wurde in einer Parr -Schüttelapparatur bei 50 psi 2 h bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Diethylether (100 ml) partitioniert, und die organische Schicht wurde mit 1 N HCl (50 ml) und Kochsalz-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wonach ein fester Rückstand anfiel, der aus Toluol umkristallisiert wurde, worauf das Produkt (0,19 g, 28,7 %) erhalten wurde; Schmp. 154-155 ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 11,5 (br, s, 1H, NH); 8,02 (d, 1H, aromatisch); 7,38-7,61 (m, 3H, aromatisch); 7,16 (d, 2H, J=8,0 Hz, aromatisch); 7,04 (d, 2H, J=8,0 Hz); 2,35 (s, 3H, CH&sub3;). Massenspektrum: m/z = 237 (M + 1).
    • Beispiel 1 - Methode C Teil A: 2-(β-Cyanethylaminocarbonyl)-4'-methylbiphenyl
  • 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäure (50,00 g, 0,236 mol), Thionylchlorid (87,5 ml, 1,20 mol) und Chloroform (500 ml) wurden vermischt und 4 h zum Rückfluß erhitzt. Thionylchlorid und Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Toluol (300 ml) suspendiert. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde nochmals in Toluol suspendiert und eingedampft, um die Entfernung von Spuren Thionylchlorid sicherzustellen. Das resultierende Säurechlorid wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und langsam in fünf gleichen Anteilen alternierend mit fünf gleichen Anteilen 1 N NaOH (236,0 ml, 0,236 mol) zu einer Lösung von β-Aminopropionitrilfumarat (30,3 g, 0,236 mol) in 1,0 N NaOH (236,0 ml, 0,236 mol) bei 0 ºC unter Rühren hinzugefügt. Man ließ die Reaktion langsam sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 24 h wurde Wasser (500 ml) zugesetzt, und die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat (3 x 500 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wonach ein roher Feststoff erhalten wurde, der nach der Umkristallisation aus Methylcyclohexan/Butylchlorid 53,5 g eines weißen Feststoffs ergab. Schmp. 102,0-103,5 ºC. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 7,68 (d, 1H, J=7 Hz) ; 7,56-7,19 (m, 7H); 5,65 (bm, 1H); 3,43 (d von t, 2H); 2,39 (t, 2H, J=7 Hz).
  • Anal. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O ber.: C: 77,25; H: 6,10; N: 10,60;
  • gef.: C: 77,42; H: 6,40; N: 10,68.
    • Teil B: N³-(β-Cyanethyl)-4'-methylbiphenyl-2-ylamidrazon
  • 2-(β-Cyanethylaminocarbonyl)-4'-methylbiphenyl (33,48 g, 0,127 mol) und Phosphorpentachlorid (21,01 g, 0,139 mol) wurden in einem Rundkolben vereinigt, der dann über eine mit Calciumchlorid gefüllte Falle mit einem Saugpumpen-Vakuum verbunden wurde. Der Kolben wurde mit einer Heizpistole leicht erhitzt, bis die festen Stoffe schmolzen. Der Kolben wurde intermittierend 15 bis 20 min erhitzt.
  • Das rohe Iminoylchlorid wurde in trockenem Dioxan (100 ml) aufgenommen und tropfenweise zu einer gerührten Mischung aus Hydrazin (20,1 ml, 0,634 mol) in trockenem Dioxan (200 ml) hinzugefügt. Nach 24 h wurden das überschüssige Hydrazin und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Wasser (300 ml) wurde zugesetzt, und die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten Schichten wurden vereinigt und getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wonach ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mit einer 1 : 1 Hexan/Ethylacetat-Lösung (30-50 ml) behandelt, und ein fester Stoff fiel aus. Dieser wurde gesammelt und getrocknet, wonach 16,14 g eines hell-pinkfarbenen Feststoffs erhalten wurden. Schmp. 146,5-147,5 ºC. Im Massenspektrum durch chemische Ionisation nachgewiesen (M+H)&spplus; = 279 für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub4;.
  • Anal. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub4; (N&sub2;H&sub4;)0,1 ber.: C: 72,52; H: 6,44; N: 20,89;
  • gef.: C: 72,50; H: 6,54; N: 21,13.
  • NMR zeigte ein Gemisch tautomerer Formen an.
    • Teil C: 2-[1-(β-Cyanethyl)-1H-tetrazol-5-yl] -4'-methylbiphenyl
  • Eine Lösung von N&sub2;O&sub4; (g) in Kohlenstofftetrachlorid (0,73 M, 19,6 ml, 14,3 mmol) wurde zu einer gerührten Aufschlämmung von N³-(β-Cyanethyl)-4'-methylbiphenyl-2-ylamidrazon (2,00 g, 7,2 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (40 ml) bei 0 ºC hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was einen rohen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde in Butylchlorid aufgenommen, und die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde an Silica in 1 : 1 Hexan/Ethylacetat flash-chromatographiert, wodurch ein blaßgelbes Öl erhalten wurde, das langsam kristallisierte. Umkristallisation aus Hexan/Butylchlorid ergab 910 mg blaßgelber Kristalle; Schmp. 90,0-92,0 ºC. NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 7,76- 7,50 (m, 4H); 7,17 (d, 2H, J=10 Hz); 7,04 (d, 2H, J=10 Hz); 3,80 (t, 2H, J=7 Hz); 2,37 (s, 3H); 2,24 (bt, 2H, J=7 Hz).
  • Anal. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub5; ber.: C: 70,57; H: 5,23; N: 24,20;
  • gef.: C: 70,49; H: 5,45; N: 24,44.
    • Teil D: 5-(4'-Methylbiphenyl-2-yl)tetrazol (Nicht-erfindungsgemäße Verbindung)
  • 2-[1-(β-Cynethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-4'-methylbiphenyl (689 mg, 2,38 mmol), 1,0 N NaOH (2,62 ml, 2,62 mmol) und THF (15 ml) wurden vermischt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 15 min wurde Wasser (100 ml) zugegeben, und der pH wurd mit konz. HCl auf 3,0 eingestellt. Die wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert, und die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wonach 550 mg eines weißen Pulvers erhalten wurden. Schmp. 148,5- 150,0 ºC. Die spektralen Daten entsprachen denjenigen einer mittels der Methode A hergestellten Probe.
    • Beispiel 5 N-Triphenylmethyl-5-[2-(4'-methylbiphenylyl)]tetrazol (Nichterfindungsgemäße Verbindung)
  • Zu einer Lösung von 5-[2-(4'-Methylbiphenylyl)]tetrazol (17,0 g, 0,072 mol) in Methylenchlorid (260 ml) wurde Triphenylmethylchlorid (21,20 g, 0,076 mol) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Triethylamin (12,0 ml, 0,086 mol) wurde bei Raumtemperatur hinzugefügt, und die Lösung wurde 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (2 x 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Toluol (80 ml) umkristallisiert, was N-Triphenylmethyl-5-[2-(4'-methylbiphenylyl)]tetrazol (31,2 g, 90 %) ergab; Schmp. 163-166 ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,10- 6,80 (komplex, 23H); 2,28 (s, 3H).
    • Beispiel 6 N-Triphenylmethyl-5-[2-(4'-brommethylbiphenylyl)]tetrazol
  • Zu einer Lösung von N-Triphenylmethyl-5-[2-(4'-Methylbiphenylyl)]tetrazol (31,0 g, 0,065 mol) in Kohlenstofftetrachlorid (390,0 ml) wurden N-Bromsuccinimid (11,50 g, 0,065 mol) und Dibenzoylperoxid (1,10 g, 0,0045 mol) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h zum Rückfluß erhitzt, auf 40 ºC abgekühlt und filtriert. Eindampfen des Filtrats und nachfolgendes Verreiben des Rückstandes mit Isopropylether (100,0 ml) ergab N-Triphenylmethyl-5-[2-(4'-brommethylbiphenylyl)]tetrazol (33,10 g, 92 %); Schmp. 135-138 ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,20-6,70 (komplex, 23H); 4,33 (s, 2H).
    • Beispiel 7 1-{[2'-(N-Triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl] methyl}-2- butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol
  • Zu einer Lösung von 2-Butyl-4-chlor-5-formylimidazol (1,24 g, 0,007 mol), gelöst in Dimethylformamid (10,0 ml) wurde Natriumethoxid (0,45 g, 0,0066 mol) hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde auf 5 ºC gekühlt. N-Triphenylmethyl-5-[2-(4'- brommethylbiphenylyl)]tetrazol (3,70 g, 0,0066 mol) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur sich erwärmen gelassen. Nach 72 h wurde die Reaktion mit Wasser (25,0 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 x 25 ml) und Kochsalz-Lösung (3 x 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das rohe Öl wurde in Methanol (20,0 ml) gelöst, und Natriumborhydrid (0,24 g, 0,0063 mol) wurde bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Reaktion wurde 1,5 h gerührt, mit Wasser (40,0 ml) gewaschen und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (1 x 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde einmal aus Toluol/Heptan, einmal aus Toluol und schließlich aus Methanol umkristallisiert, was 1-{[2'-N-Triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol (0,98 g, 21 %) ergab; Schmp. 95-98 ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,20-6,60 (komplex, 23H); 5,16 (s, 3H); 4,40 (s, 3H); 2,85 (brs, 1H); 2,54 (t, 3H); 1,9-1,1 (m, 4H); 0,88 (t, 3H).
    • Beispiel 8 1-{[2'-(N-Trimethylstannyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-2- butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol
  • Zu einer Lösung von 1-[(2'-Cyanbiphenyl-4-yl)methyl]-2-butyl-4- chlor-5-hydroxymetylimidazol (4,40 g, 0,011 mol) in Xylolen (40,0 ml) wurde Trimethylzinnazid (2,80 g, 0,014 mol) hinzu gefügt, und die Reaktion wurde 40 h auf 115-120 ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf 50 ºC gekühlt und filtriert, wodurch 1-{[2'-(N-Trimethylstannyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-2- butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol (6,55 g, 99 %) erhalten wurde; Schmp. 154-160 ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;/DMSO-d&sub6;) δ: 7,80-7,30 m, 4H); 7,03 (q, 4H); 5,23 (s, 3H); 4,43 (s, 3H); 2,54 (t, 3H); 2,00 (s, 1H); 1,80-1,10 (m, 4H); 0,85 (t, 3H); 0,40 (s, 9H).
  • Die Verbindungen der obigen Beispiele 1, 5, 6, 7 und 8 sowie andere Verbindungen, die nach den Arbeitsweisen der obenerwähnten Beispiele hergestellt wurden oder hergestellt werden könnten, sind in der Tabelle I aufgeführt. Tabelle I Beispiel Verfahren Schmp. ºC p-NO&sub2;-Benzyl C(Phenyl)&sub3; Beispiel Verfahren Schmp. ºC C(Phenyl)&sub3;
    • Anmerkungen:
  • Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 5 sind nicht erfindungsgemäß.

Claims (9)

1. Tetrazol der Formel
worin
X¹ H, Sn(R)&sub3;, -C(Phenyl)&sub3;, p-Nitrobenzyl oder β-Propionitril ist;
X² Cl, Br, I, O-Tosyl, OH, O-Mesyl oder
ist;
R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Cyclohexyl ist;
R¹ Alkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, Alkinyl mit 3 bis 10 Kohlenstoff-Atomen und Benzyl ist, das mit bis zu 2 Gruppen substituiert ist, die aus Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Nitro und Amino ausgewählt sind;
R² Phenylalkenyl, worin der aliphatische Teil aus 2 bis 4 Kohlenstoff-Atomen besteht, -(CH&sub2;)m-Imidazoyl-1-yl, -(CH&sub2;)m-1,2,3-Triazolyl, das gegebenenfalls durch eine oder zwei aus CO&sub2;CH&sub3; und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ausgewählte Gruppen substituiert ist,
ist;
R³ H, F, Cl, Br, I, NO&sub2;, CF&sub3; oder CN ist;
R&sup4; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl ist;
R&sup5; H, Alkyl oder Perfluoralkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoff- Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl oder Benzyl ist;
R&sup6; H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff-Atomen, OR&sup9; oder NR¹&sup0;R¹¹ ist;
R&sup7; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Phenyl, Benzyl, Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, Phenacyl ist;
R&sup8; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, 1-Adamantyl, 1-Naphthyl, 1-(1-Naphthyl)ethyl oder (CH&sub2;)pC&sub6;H&sub5; ist;
R&sup9; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff-Atomen oder Phenyl ist;
R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff- Atomen, Phenyl, Benzyl sind oder, zusammen genommen, einen Ring der Formel
bilden;
Q NR¹², O oder CH&sub2; ist;
R¹² H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen oder Phenyl ist;
m 1 bis 5 ist,
n 1 bis 10 ist,
s 0 bis 5 ist,
p 0 bis 3 ist,
t 0 bis 1 ist,
mit der Maßgabe, daß dann, wenn X¹ = H, X² nicht
sein kann.
2. Tetrazol nach Anspruch 1, worin X¹ H, Sn(R)&sub3; oder -C(Phenyl)&sub3; ist, worin R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff- Atomen oder Phenyl ist.
3. Tetrazol nach Anspruch 1, worin X² Br, Cl oder
ist;
worin R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
4. Tetrazol nach Anspruch 3, worin
R¹ Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 7 Kohlenstoff- Atomen ist,
R²
ist;
R³ H, Cl, Br oder I ist;
R&sup4; H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist;
R&sup5; H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist;
R&sup6; H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff-Atomen, OR&sup9; oder NR¹&sup0;R¹¹ ist;
R&sup7; H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen oder Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist;
R&sup8; CF&sub3;, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen oder Phenyl ist;
m 1 bis 5 ist.
5. Tetrazol nach Anspruch 1, worin
X¹ H, Sn(R)&sub3; oder -C(Phenyl)&sub3; ist, worin R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen oder Phenyl ist,
X² Br, Cl oder
ist;
worin
R¹ Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 7 Kohlenstoff- Atomen ist,
R²
ist;
R³ H, Cl, Br oder I ist;
R&sup4; H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist;
R&sup5; H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist;
R&sup6; H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff-Atomen, OR&sup9; oder NR¹&sup0;R¹¹ ist;
R&sup7; H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen oder Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist;
R&sup8; CF&sub3;, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen oder Phenyl ist;
m 1 bis 5 ist,
mit der Maßgabe, daß dann, wenn X¹ = H, X² nicht
ist.
6. Tetrazol nach Anspruch 5, worin X² Br oder
ist,
worin
R¹ Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoff-Atomen ist,
R² -(CH&sub2;)mOR&sup4; ist, worin
m 1 bis 5 ist und
R&sup4; H oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen ist und
R³ Cl ist.
7. Tetrazol nach Anspruch 6, worin X² Br ist.
8. Tetrazol nach Anspruch 6, worin X²
ist,
worin R¹, R² und R³ die in Anspruch 6 angegebenen Bedeutungen haben.
9. Tetrazol nach Anspruch 8, worin
R¹ n-Butyl ist,
R² -CH&sub2;OH ist und
R³ Cl ist.
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