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Die vorliegende Erfindung betrifft ein System für die kontrollierte
Freigabe, das eine kontinuierliche Freisetzung eines Wirkstoffes in
kontrollierter Art und Weise gewährleistet, sowie Zusammensetzungen aus multiplen
Teilchen, die das System enthalten.
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Die Dokumente US-3.854.770 und US-3.916.899 beschreiben beide eine
Vorrichtung zur Freisetzung eine nützlichen Mittels, bei der das nützliche
Mittel von einer semipermeablen Membran umgeben ist, die als Weg für die Passage
vorgesehen ist. Im Verlauf der Funktionsweise wird die Vorrichtung in eine
externe Flüssigkeit gebracht, die die Membran passiert oder durch diese
diffundiert und das nützliche Mittel auflöst. Auf diese Weise wird ein
Gradient des osmotischen Druckes durch die Membran hindurch ausgebildet, der zur
Folge hat, daß die Lösung des nützlichen Mittels durch den Weg der Passage in
die umgebende Flüssigkeit freigesetzt wird.
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Die in den Dokumenten US-3.845.770 und US-3.916.899 beschriebenen
Vorrichtungen sind hauptsächlich für die pharmazeutische Verwendung als
Einheitsdosen vorgesehen, wie beispielsweise Tabletten, die mit einer
semipermeablen Membran überzogen sind. Man betrachtet im allgemeinen die
Einheitsformen als schlecht angepaßt als Mittel für die verlängerte Freisetzung, denn
sie erbringen den Beweis für eine charakteristische Tendenz, sich an
verschiedenen Stellen in dem gastro-intestinalen System festzuhalten. In einem
derartigen Fall kann die Freisetzung in einer sehr lokalisierten Zone
erfolgen und der Wirkstoff selbst kann nicht zu den gewünschten Wirkungsbereichen
weitertransportiert werden. Außerdem ist die Anwesenheit von erhöhten
Wirkstoffkonzentrationen in einer definierten Körperzone dazu geeignet, lokale
Reizungen hervorzurufen. Die Formen der Einheitsdosen, die einen Überzug für
die modifizierte Freisetzung verwenden, sind außerdem besonders
bruchempfindlich und im Fall eines Bruches tritt an jedem denkbaren Ort eine massive,
lokale Freisetzung des Wirkstoffes ein. Ein zusätzlicher Nachteil der
Einheitsformen ist ihre Abhängigkeit von der Zeit der Magenentleerung. Im
allgemeinen hat eine Tablette oder ein Äquivalent die Tendenz, im Magen
zurückgehalten zu werden, bis sie unfreiwillig durch die sogenannte "Säuberung"
hinausgetrieben wird.
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Bei den in den Dokumenten US-3.845.770 und US-3.916.899 beschriebenen
Vorrichtungen zielt man darauf ab, den Weg der Passage oder die Poren in der
semipermeablen Membran durch Perforation während der Zusammenstellung der
Vorrichtung ausbilden zu können. In der verwandten Vorrichtung, beschrieben
in dem Dokument US-4.278.087, verfolgt man die Möglichkeit, die Perforation
mit Hilfe eines Lasers durchzuführen. Während es möglich ist, die Perforation
mit Hilfe des Lasers bequem und genau bei den Einheitsformen, wie den
Tabletten, auszuführen, ist es jedoch viel schwieriger und daher viel teurer in
zeitlicher Hinsicht, in der Praxis ein Ergebnis mit viel kleineren Pellets zu
erhalten, wie sie in geläuflger Weise bei den Zusammensetzungen mit multiplen
Teilchen verwendet werden.
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In allen diesen Fällen bildet die Tatsache selbst, daß die oben
erwähnten Vorrichtungen eine Öffnung erfordern, die beispielsweise durch
Perforation des Überzuges vor der Verwendung hergestellt wird, einen beträchtlichen
Nachteil.
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In dem Dokument EP-A 0 171 457 wurden Versuche zur Überwindung dieser
Schwierigkeiten durchgeführt, indem man ein Mittel zur Verfügung stellt, das
die Poren in der Membran in situ erzeugen kann. Es werden daher
wasserlösliche Granulate in der gesamten semipermeablen Membran dispergiert. Wenn man
die resultierende Zusammensetzung in eine wäßrige Umgebung einbringt, lösen
sich die Granulate auf und ergeben an diesen Stellen die erforderlichen
Poren. Das Dokument EP-A 0 169 105 beschreibt eine analoge Vorrichtung.
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Jedoch ist in den Dokumenten EP-A 0 169 105 und EP-A 0 171 457 das
Verhältnis des porenbildenden Materials zu dem semipermeablen Material hoch, was
die Erzeugung einer Vielzahl von Poren ergibt, oder in dem Fall des
Dokumentes EP-A 0 169 105 zu einem diskontinuierlichen, verflochtenen Kanalnetz
führt, das durch die Zwischenschaltung von gekrümmten Passagen verbunden und
in der gesamten Membran des Überzuges verteilt ist. Ein derartiges
Übergewicht der Poren in diesem Überzug legt nahe, daß die Freisetzung des
Wirkstoffes aus diesen Zusammensetzungen prinzipiell durch kontrollierte
Diffusion erfolgen muß. Die in den Dokumenten EP-A 0 169 105 und EP-A 0 171
457 dargelegten Resultate zeigen, daß die vollständige Freisetzung des
Wirkstoffes aus den besonderen Zusammensetzungen, die dort beschrieben sind,
in einem relativ kurzen Zeitintervall abläuft.
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Während eine ausreichend kontrollierte freisetzung des Wirkstoffes über
einen längeren Zeitraum im Prinzip mit den in den Dokumenten EP-A 0 169 105
und EP-A 0 171 457 beschriebenen stark porösen Zusammensetzungen möglich sein
könnte, wenn die verwendeten Zusammensetzungen große Formen der Einheitsdosis
darstellen, ist es unwahrscheinlich, daß man einen solchen Grad der Kontrolle
mit den viel kleineren Pellets erreichen kann, die üblicherweise in den
Zusammensetzungen multipler Teilchen vorliegen.
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Das Dokument EP-A 0 040 457 beschreibt eine Zusammensetzung, die einen
zentralen Kern umfaßt, der in zwei Fächer aufgeteilt ist, wobei der genannte
zentrale Kern von einer semipermeablen Membran umgeben wird, die aus Mitteln
für die Bildung der Poren besteht.
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Es ist demzufolge wünschenswert, in der Art und Weise vorzugehen, daß
die Aufnahme der externen Flüssigkeit und die sie begleitende Freisetzung des
Wirkstoffes prinzipiell durch Osmose beherrscht werden, denn die osmotische
Kontrolle unterliegt einer Kinetik in der Größenordnung von null und wird von
dort durch eine viel konstantere Freisetzung des Wirkstoffes
aufrechterhalten, und zwar im Verlauf einer längeren Zeitperiode, als bei der Kontrolle
durch Diffusion.
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Wir haben jetzt gefunden, Dank einer geeigneten Auswahl der
Bedingungen, unter denen der Überzug hergestellt wird, daß es möglich ist, eine oder
höchstens zwei Poren pro Vorrichtung bei der Mehrzahl (etwa 75 %) der
Vorrichtungen oder Systeme zu erhalten. Diese Beschränkung der Porenanzahl
garantiert, daß die Freigabe des wasserlöslichen Prinzips (der Prinzipien)
durch osmotische Kontrolle abläuft. Dies weist wiederum darauf hin, daß es
möglich ist, eine freisetzung in der Größenordnung von null über einen
längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten und somit das gewünschte Prinzip mit einer
konstanten, kontrollierten Geschwindigkeit freizusetzen. Das steht im
Gegensatz zu der Situation, der man in dem Dokument EP-A 0 169 105 begegnet, wo,
wie bereits oben erwähnt, die stark poröse, vernetzte Membran eine ganz
schnelle Freisetzung des Wirkstoffes im Verlauf einer sehr kurzen Zeitskala
nach einem Verfahren ermöglicht, dem wahrscheinlich die kontrollierte
Diffusion zugrunde liegt.
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Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung sieht man ein System für
die kontrollierte Freigabe vor, bestehend aus einem Kern, welcher ein oder
mehrere wasserlösliche Prinzipien umfaßt, wobei zumindest eines dieser
wasserlöslichen Prinzipien das Prinzip ist, das man kontrolliert freizusetzen
wünscht, wobei der genannte Kern von einer semipermeablen Überzugsmembran
umgeben ist, in der ein (oder zwei) wasserlösliches (wasserlösliche) Teilchen
dispergiert ist (sind), das (die) zu einer Auflösung führt (führen), wenn man
das System in eine wäßrige Lösung bringt, mit ein oder zwei Poren, die sich
durch den Überzug hindurch erstrecken und die Kommunikation zwischen dem Kern
und der Außenseite des Systems ermöglichen.
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Das System kann beispielsweise ein Pellet sein, wie beispielsweise ein
Pellet, das ein Element einer Zusammensetzung aus multiplen Teilchen bildet.
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Man wird erkennen, daß die Pore(n) ausreichend klein werden muß
(müssen), um zu garantieren, daß der Fluß des Wassers durch den Überzug zum Kern
hin zweifelsfrei durch Osmose erfolgt (der erforderliche osmotische Gradient,
der von der Auflösung des (der) wasserlöslichen Prinzips (Prinzipien) im
Inneren des Kernes stammt), aber auch ausreichend groß, um das vorzeitige
Zerbrechen des Überzuges zu verhindern, das von einem außerordentlich hohen, im
Inneren des Systems erzeugten Druckes ausgehen würde.
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Bei der Anwendung löst sich jedes wasserlösliche Teilchen in dem
Überzug auf und bildet dort eine Pore zum Freisetzen. Während dieser Zeit dringt
das Wasser durch die semipermeable Membran in den Kern ein und erzeugt
infolgedessen, daß sich die Bestandteile des Kernes in Wasser auflösen, im Inneren
des Kernes einen osmotischen Druck. Daraus resultiert die Freisetzung des
(der) gelösten Prinzips (Prinzipien) nach außen hin, durch die Pore, die
mittels Auflösung des wasserlöslichen Teilchens in dem Überzug gebildet wurde.
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Wie oben bereits erwähnt wurde, können die erfindungsgemäßen Systeme in
Form von Bestandteilen einer Zusammensetzung multipler Teilchen vorliegen.
Daher sieht man gemäß einem zusätzlichen Merkmal der vorliegenden Erfindung
Zusammensetzungen vor, die eine Vielzahl von erfindungsgemäßen Systemen zur
kontrollierten Freigabe umfassen.
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Wie bereits vorher angedeutet wurde, gewährleistet eine pharmazeutische
Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung, wenn sie sich in Form einer
Zusammensetzung multipler Teilchen befindet, Vorteile wie die Verteilung der
Dosis zwischen den zahlreichen individuellen Teilchen und die progressive
Beförderung der Teilchen, ausgehend vom Magen, mit den Nahrungsstoffen, was zu
einer sehr guten Verteilung der Einheitsdosen in dem gesamten
gastro-intestinalen System und demzufolge zu einer Reduzierung von möglichen lokalen
Nebenwirkungen führt, wie Reizungen, die bei einigen Medikamenten plötzlich
auftreten können.
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Man kann die erfindungsgemäßen Systeme in Form von Pellets herstellen,
indem man die Kerne geeigneter Pellets mit Hilfe eines semipermeablen
Materials, das ein im Inneren dieses Materials dispergiertes, porenbildendes Mittel
enthält, überzieht. Die Menge dieses porenbildenden Mittels, die erforderlich
ist, um durchschnittlich ein oder zwei porenbildende Teilchen pro Pellet zu
ergeben, kann ausgehend von der Berechnung der Anzahl Pellet-Kerne pro zu
überziehende Masse-Einheit und der Anzahl Teilchen des porenbildenden Mittels
pro Masse-Einheit ermittelt werden. Diese Mengen können ihrerseits bequem aus
den vorhandenen Daten berechnet werden, die die Granulometrie und die Dichte
der Pellet-Kerne und der Teilchen des porenbildenden Mittels betreffen. Für
eine Anzahl gegebener Teilchen x wird die Anzahl der Teilchen des
porenbildenden Mittels zwischen x und 2x in dem wirksamen Teil der Lösung des
Überzuges liegen. Wenn man wünscht, eine maximale Anzahl von Pellets mit einem
einzigen porenbildenden Teilchen in dem Überzug zu erhalten, so wird die Anzahl
an porenbildenden Teilchen in dem wirksamen Teil der Lösung des
Überzugmaterials gleich x sein. Der Ausdruck "wirksamer Teil", wie er hier verwendet
wird, stellt den Anteil von Überzugsmaterial dar, das direkt zur Dicke des
Überzuges auf den Kernen der Pellets beiträgt, da man in der Praxis einen
Verlust an Überzugsmaterial und an Teilchen des porenbildenden Mittels in
Kauf nehmen muß, die an den Wandungen und in den Bereichen zurückbleiben, die
mit dem für das Aufbringen des Überzuges verwendeten Apparat verbunden sind.
Für eine gegebene Dicke Überzugsmaterial kann daher der Gewichtsanteil von
porenbildendem Mittel genau, wie oben ausgeführt, aus den Angaben zur
Granulometrie und zur Dichte bestimmt werden.
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Demzufolge wird der Gewichtsanteil des porenbildenden Mittels in dem
Überzug beim Fertigpellet zwischen 1 : 40 und 1 : 6000, vorzugsweise in der
Größenordnung von 1 : 300, liegen.
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Es ist notwendig festzustellen, daß das Material des Überzuges nicht in
nennenswerter Weise die Teilchen des porenbildenden Mittels bedecken soll. Zu
diesem Zweck ist es vorteilhaft, daß der Durchmesser der Teilchen des
porenbildenden Mittels die Dicke des Überzuges überschreitet. Es ist aber auch
nicht notwendig, umgekehrte Bedingungen unbedingt zu vermeiden (das heißt,
eine Dicke des Überzuges, die größer ist als der Durchmesser der
porenbildenden Teilchen), vorausgesetzt, daß infolge der Auflösung der wasserlöslichen
Teilchen die entstehenden Poren einen direkten Zugang für die Bestandteile
eines gelösten Kernes zur Außenseite der Pellets mit Sicherheit ermöglichen.
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Den Arbeitsgang der Herstellung des Überzuges kann man in bequemer
Weise durchführen, indem man eine rotierende Trommel oder eine
Überzugs-Vorrichtung mit fluidisiertem Bett verwendet. In dieser einfachen Weise kann man
Standard-Überzüge herstellen, wie sie bereits beschrieben wurden,
beispielsweise in "Remington Pharmaceutical Sciences", (les Sciences Pharmaceutiques
de Remington), 16. Auflage, 1980.
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Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung sieht man ein
Verfahren zur Herstellung der Systeme für die kontrollierte Freigabe vor, das
das Überziehen geeigneter Kerne der Pellets mit Hilfe eines semipermeablen
Materials umfaßt, wobei das Überzugsverfahren in Anwesenheit einer geeigneten
Menge von porenbildenden Teilchen durchgeführt wird, worin bei der Mehrzahl
der erhaltenen Systeme der Überzug im Inneren dispergiert ein oder mehrere
wasserlösliche Teilchen in einer solchen Anzahl enthält, die eine Auflösung
ergibt, wenn man das System in eine wäßrige Umgebung bringt, wobei sich ein
oder zwei Poren, vorzugsweise eine Pore, durch den Überzug hindurch
erstrekken und die Kommunikation zwischen dem Kern und der Außenseite des Systems
ermöglichen.
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Gemäß einem zusätzlichen Merkmal der vorliegenden Erfindung sieht man
eine Zusammensetzung multipler Teilchen für die kontrollierte Freigabe vor,
die eine Vielzahl von Systemen umfaßt, wobei jedes System einen Kern
aufweist, der ein oder mehrere wasserlösliche Prinzipien umfaßt, wobei zumindest
eines dieser wasserlöslichen Prinzipien das Prinzip ist, das man kontrolliert
freizusetzen wünscht, und wobei jeder Kern von einer semipermeablen
Überzugsmembran
umgeben ist, worin die Mehrzahl der Systeme (vorzugsweise mindestens
75 %) dispergiert in dem semipermeablen Überzug ein oder mehrere
wasserlösliche Teilchen in einer solchen Anzahl enthält, die eine Auflösung ergibt, wenn
man das System in eine wäßrige Umgebung bringt, wobei sich ein oder zwei
Poren, vorzugsweise eine Pore, durch den Überzug hindurch erstrecken und die
Kommunikation zwischen dem Kern und der Außenseite des Systems ermöglichen.
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Wie man leicht feststellen kann, läßt sich das System für die
kontrollierte Freigabe gemäß der vorliegenden Erfindung in einer großen Vielfalt von
Anwendungen einsetzen. Es wird immer dort nützlich sein, wo man ein Mittel
benötigt, durch das man in kontrollierter Weise ein wasserlösliches Prinzip
in einer wäßrigen Umgebung über eine längere Zeitdauer freisetzt. Typische
Beispiele für die Gebiete, in denen es geeignet ist, besonders günstig
angewendet zu werden, schließen die Human- und die Veterinärmedizin ein sowie die
Landwirtschaft. In diesem letzteren Fall kann das System vorteilhaft an
seinen Einsatzzweck angepaßt werden, beispielsweise bei der kontrollierten
Frei-Setzung von wasserlöslichen Pestiziden und Büngemitteln und/oder
Spurenelementen oder Bodenminerale.
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Jedoch sind die erfindungsgemäßen Systeme besonders in der Humanmedizin
nützlich und werden weiter unten mit besonderem Bezug auf diese Verwendung
beschrieben.
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Wie bereits erwähnt, können die erfindungsgemäßen Systeme in Form von
Pellets vorliegen, wie beispielsweise Pellets aus einer Zusammensetzung
multipler Teilchen. Die Erfindung wird mit besonderem Bezug auf diese Pellets
beschrieben.
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Unter den Überzugsmaterialien, die man in bequemer Weise verwenden
kann, sind Celluloseacetat, Cellulosepropionatacetat und
Cellulosebutyratacetat zu nennen. Man kann ebenfalls bei feinen oder dünnen Uberzügen andere
Polymere wie beispielsweise Polyvinylchlorid, chlorierte Copolymere von
Polyvinyl/Vinylacetat, Polyurethane, Polystyrene, Polyvinylacetat und/oder die
Ester von Polyacrylsäure verwenden. Die semipermeable Membran kann
gegebenenfalls außerdem kleine Mengen von Plastifizierungsmitteln enthalten, wie
beispielsweise PEG 400 oder Dibutylphthalat.
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Unter den Lösungsmitteln, die man in bequemer Weise für den Überzug
verwenden kann, sind beispielsweise Aceton, Methylethylketon,
Methylenchlorid, Methanol und Mischungen von Aceton und Methylethylketon zu nennen.
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Unter den Materialien, die man in charakteristischer Weise als
porenbildende Mittel verwenden kann, sind beispielsweise Kristalle von Saccharose,
Mannitol oder Sorbitol, oder auch Salze wie beispielsweise Natriumchlorid
oder Kaliumchlorid zu nennen. Die Teilchen des porenbildenden Mittels, die in
dem für den Überzug verwendeten Lösungsmittel zweifelsfrei unlöslich sind,
besitzen üblicherweise einen Durchmesser zwischen 10 und 250 um, vorzugsweise
zwischen 50 und 250 um und ganz besonders zwischen 100 und 150 um.
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Es ist festzustellen, daß einige Wirkstoffe allein nicht in der Lage
sind, ohne Hilfe im Inneren des Pellet-Kernes ein ausreichend hohes
osmotisches Potential zu erzeugen. Für diesen Fall sieht man die Möglichkeit vor,
in den Kern ein zusätzliches wasserlösliches Prinzip einzubringen, das
spezifisch für seine Fähigkeit ist, das osmotische Potential im Inneren des Kernes
zu erhöhen. Als typische wasserlösliche Substanzen, die man in die
Formulierung des Kernes als Mittel für die zusätzliche osmotische Wirkung einbringen
kann, sind die Salze (beispielsweise NaCl, KCl und/oder LiCl), die
Polysaccharide und die Polyalkohole (wie Sorbitol und/oder Mannitol) zu nennen.
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Der Pellet-Kern wird in üblicher Weise durch Druck oder Extrusion,
gefolgt von einer Kugel-Formung unter Anwendung von Standard-Techniken, wie sie
beispielsweise beschrieben sind in "Remington Pharmaceutical Sciences", (les
Sciences Pharmaceutiques de Remington), 16. Auflage, 1980. Für ihre Anwendung
in pharmazeutischen Produkten zur oralen Verabreichung besitzt der Kern
vorzugsweise einen Durchmesser von 0,5 bis 4 mm, da die aus einem Kern mit mehr
als 4 mm Durchmesser hergestellten Zusammensetzungen dazu tendieren, vom
Magen zurückgehalten zu werden, wobei sie lokal unerwünschte Wirkungen mit
sich bringen könnten, wie bereits oben beschrieben. Bei der Messung, wo die
Freisetzung des Wirkstoffes einen osmotisch kontrollierten Prozeß darstellt,
ist der Grad der Freisetzung in vivo deutlich unabhängig von der Position des
Pellets in dem gastro-intestinalen System und wird nicht von Faktoren der
Umgebung, wie pH-Wert, intestinale Mobilität und Lumen-Inhalt beeinflußt. Der
Grad der Freisetzung hängt nur von der Osmolarität und der
Umgebungstemperatur ab, die beide der Beweis für geringe physiologische Veränderungen sind.
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Im Hinblick auf die pharmazeutische Verwendung sind unter dem oder den
Wirkstoff(en), den (die) man in den Kern des Pellets gemäß der Erfindung
einbringen kann, beispielsweise zu nennen: Medikamente, die das kardiovaskuläre
System beeinflussen [wie beispielsweise Diuretika, Beta-Blocker,
antihypertensive Mittel und/oder Antiarrhythmika (wie Diisopyramid)], oder das
Atmungssystem (wie beispielsweise Bronchodilatatoren, Steroide, Antitussika,
systemische, den Blutandrang mindernde Mittel und/oder Mittel zur Asthma-
Prophylaxe und anderen allergischen Störungen), oder das Zentralnervensystem
[wie beispielsweise Sedativa, Anxiolytika, Antipsychotika, Antidepressiva
(wie Trazodon), Analgetika (wie Morphin und/oder Antiepileptika)] sowie
Antibiotika, Antifungika, Hormone [wie Kortikosteroide (wie beispielsweise
Prednisolon und/oder die Geschlechtshormone)], cytotoxische Mittel,
Antagonisten für die Bekämpfung maligner Erkrankungen und Medikamente (wie
beispielsweise Thiaprofen-Säure) zur Bekämpfung rheumatischer Erkrankungen.
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Im Hinblick auf eine pharmazeutische Verwendung können der oder die
Wirkstoffe in dem Kern gegebenenfalls in Mischung mit einem oder mehreren
pharmazeutischen Füll- oder Trägerstoffen vorliegen. Diese Stoffe, die die
Kompression oder Extrusion sowie die Kugel-Formung erleichtern, sind
besonders vorteilhaft und man kann als Beispiele Cellulose, Laktose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Mannitol und mikrokristalline Saccharose nennen.
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Außerdem kann im Hinblick auf eine pharmazeutische Verwendung die
erfindungsgemäße Zusammensetzung multipler Teilchen in allen geeigneten Formen
vorliegen, wie sie traditionell in der pharmazeutischen Technik verwendet
werden, jedoch vorzugsweise in Form von festen Kapseln, die eine Vielzahl von
Pellets mit einem erfindungsgemäßen Überzug, wie oben beschrieben, enthalten.
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Die folgenden Ausführungen beschreiben veranschaulichende
Untersuchungen, die mit dem Ziel durchgeführt wurden, zuerst typische Verfahren zu
Herstellung des Kernes aufzuzeigen und dann die Geschwindigkeit der Freisetzung
der Substanzen aus den typischen Zusammensetzungen zu untersuchen, die in
verschiedene repräsentative Medien eingebracht wurden.
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In den anliegenden Zeichnungen zeigen:
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Die Figuren 1 und 4 bis 8 sind graphische Darstellungen, die die Menge
an freigesetzter Substanz in mg in Abhängigkeit von der Zeit in Stunden
zeigen, jeweils für die Zusammensetzungen der Versuche 1 und 4 bis 8.
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Die Figuren 2 und 9 sind graphische Darstellungen, die den Prozentsatz
an freigesetzter Substanz in Abhängigkeit von der Zeit in Stunden zeigen,
jeweils für die Zusammensetzungen der Versuche 2 und 9.
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Die Figur 3 ist eine graphische Darstellung, bei der die
Geschwindigkeit der Freisetzung der Substanz in mg/h in Abhängigkeit von der
Zeit in Stunden aufgetragen ist, für die Zusammensetzung von Versuch 3.
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Es werden hier die folgenden Abkürzungen verwendet:
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HPMC = Hydroxypropylmethylcellulose
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CA = Celluloseacetat
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CAP = Cellulosepropionatacetat
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CAB = Cellulosebutyratacetat
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DBP = Dibutylphthalat
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PEG = Polyethylenglycol
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Die Menge an Celluloseacetat, die als nachstehend genannte Referenz CA-
398-3 dient, kann bei Eastman Kodak erhalten werden. Die verschiedenen Mengen
von Cellulosepropionatacetat, unten als Cellit PR-500, PR-600 und PR-800
bezeichnet, und von Cellulosebutyratacetat, unten als CAB-500-5 bezeichnet,
können von Bayer erhalten werden.
1. Herstellung des Kernes
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A. Durch Kompression hergestellte Kerne
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Man stellt Pulvermischungen unter Verwendung der Verbindungen mit
osmotischer Wirkung und wasserlöslichen Farbstoffen (um das Medikament
darzustellen) her und komprimiert sie mit Hilfe einer Ausrüstung 3,2 mm.
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Beispiele:
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(a) Kaliumchlorid und Carmosin
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(b) Lithiumchlorid und Tartrazin
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(c) Kaliumchlorid und Methylenblau
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B. Durch Extrusion hergestellte Kerne
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Man stellt Pulvermischungen unter Verwendung der Verbindungen mit
osmotischer Wirkung, anderen Trägerstoffen und wasserlöslichen Farbstoffen (um
das Medikament darzustellen) durch Granulation und Extrusion her. Das
Granulat wird anschließend einer Kugel-Formgebung unterzogen und die Pellets nach
verschiedenen Durchmessern sortiert (Fraktionierung nach Größe).
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Beispiele:
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(a) Kaliumchlorid, Avicel, Laktose, HPMC, Farbstoff Carmosin
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(b) Mannitol, Avicel RC 591, HPMC, Carmosin
2. Beispiele für den Überzug
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Man bringt eine Probe von 2,0 g des Kerns (Granulometrie 1 bis 2 oder 2
bis 3 mm) in einen Überzugsapparat mit kleinem Fassungsvermögen und überzieht
das Kernmaterial mit Hilfe einer Verdampfungs-Spritzpistole. Dann mißt man
die Geschwindigkeit der Freisetzung des Carmosins, indem man Proben von 0,5 g
des Produktes in Auflösungsmedien mit verschiedenen pH-Werten und
unterschiedlichen osmotischen Drücken einbringt.
Versuch 1:
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Es wurden etwa 1,5 g Kaliumchlorid-Pellets (2 bis 3 mm) mit Hilfe von
25 ml Überzugslösung behandelt, die die folgende Formulierung aufwies:
Material
Menge
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Das porenbildende Mittel besteht aus 5 mg Puderzucker (Granulometrie
125 bis 180 um). Die Pellets überziehen sich gut und ergeben einen glatten
und festen Überzug. Anschließend mißt man das Gewicht der Pellets und stellt
fest, daß sich deren Gewicht um 70,4 mg erhöht hat. Danach bringt man die
Pellets in ein wäßriges Medium, das 0,9 % Natriumchlorid enthält. Wie man
nachstehend in Figur 1 sehen kann, wurden 50 % Farbstoff in einer Zeit von
20 Stunden mit einer Geschwindigkeit in der Größenordnung von null nach einer
Latenz-Zeit von 9 Stunden freigesetzt.
Versuch 2:
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Es wurden Kaliumchlorid-Pellets (2 bis 3 mm) mit Hilfe von 15 ml
Überzugslösung behandelt, die die folgende Formulierung aufwies:
Material
Menge
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Das porenbildende Mittel besteht aus Puderzucker (Granulometrie 125 bis
180 um). Die Pellets überziehen sich gut und ergeben einen glatten und
glänzenden Überzug. Danach bringt man die Pellets in ein Medium von destilliertem
Wasser. Wie man nachstehend in Figur 2 sehen kann, wurden 80 % Farbstoff in
einer Zeit von etwa 18 Stunden mit einer Geschwindigkeit in der Größenordnung
von null nach einer Latenz-Zeit von 4 Stunden freigesetzt.
Versuch 3:
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Die Figur 3 zeigt die Menge von freigesetztem Farbstoff pro Stunde aus
der Zusammensetzung von versuch 2.
Versuch 4:
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Es wurden die Auflösungsgeschwindigkeiten der mit verschiedenen Mengen
der gleichen Überzugslösung behandelten Pellets verglichen.
Material
Menge
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Man verwendete etwa 2 g Kaliumchlorid-Pellets (Granulometrie 2 bis
3 mm) für jeden Überzug. Die Gruppe C1 (in Figur 4 mit bezeichnet) wurde
mit Hilfe von 15 ml Überzugslösung behandelt, die Gruppe C2 (in Figur 4 mit o
bezeichnet) mit Hilfe von 20 ml und die Gruppe C3 (in Figur 4 mit
bezeichnet) mit Hilfe von 25 ml. In allen Fällen bestand das porenbildende Mittel
aus 5 mg Puderzucker (Granulometrie 125 bis 180 um). Die Pellets weisen
infolge der Behandlung ein gutes Aussehen auf, obwohl eine bessere Kontrolle der
Überzugs-Bedingungen erforderlich ist. Bei jeder Gruppe wurde die Dicke des
Überzuges gemessen. Bei der Gruppe C1 hat der Überzug eine Dicke von 20 bis
40 um, bei der Gruppe C2 40 bis 60 um und bei der Gruppe C3 60 bis 80 um.
Anschließend wurden die Pellets in ein Medium von destilliertem Wasser
gebrachte Wie man in der nachstehenden Figur 4 sehen kann, hat eine Erhöhung
der Dicke des Überzuges eine Verlängerung der Freisetzungs-Zeit zur Folge.
Versuch 5:
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Es wurden die Auflösungsgeschwindigkeiten der mit verschiedenen Mengen
der gleichen Überzugslösung behandelten Pellets verglichen.
Material
Menge
(Cellit PR-500)
Aceton
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Man verwendete etwa 2 g Kaliumchlorid-Pellets (Granulometrie 2 bis
3 mm) für jeden Überzug. Die Gruppe D7 (in Figur 5 mit bezeichnet) wurde
mit Hilfe von 20 ml Überzugslösung behandelt und die Gruppe D8 (in Figur 5
mit o bezeichnet) mit Hilfe von 25 ml. In beiden Fällen bestand das
porenbildende Mittel aus 5 mg Puderzucker (Granulometrie 125 bis 180 um). Die Pellets
weisen infolge der Behandlung ein sehr gutes Aussehen mit einem festen,
glatten und glänzenden Überzug auf. Anschließend wiegt man die überzogenen
Pellets. Das Gewicht des Überzuges beträgt 17,2 mg und 28,2 mg, jeweils für die
Gruppen D7 und D8. Anschließend wurden die Pellets in ein Medium von 0,1N
isotonischer HCl gebracht. Wie man in der nachstehenden Figur 5 sehen kann,
hat eine Erhöhung der Dicke des Überzuges eine Verlängerung der
Freisetzungs-Zeit zur Folge.
Versuch 6:
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Der Versuch 6 ist anolog zu Versuch 5, die einzigen Unterschiede
bestehen in der Formulierung der Uberzugs-Lösung und in der Menge des Überzuges.
Material
Menge
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Die Gruppe A4 (in Figur 6 mit bezeichnet) wurde mit Hilfe von 15 ml
Überzugslösung behandelt und die Gruppe A5 (in Figur 6 mit o bezeichnet) mit
Hilfe von 20 ml. In beiden Fällen bestand das porenbildende Mittel aus 5 mg
Puderzucker (Granulometrie 90 bis 125 um). Man wiegt die Pellets nach dem
Überziehen und stellt fest, daß sich ihr Gewicht um 27,4 mg bzw. 46 mg erhöht
hat. Danach mißt man die Dicke des Überzuges unter Verwendung eines
Mikroskopes und erhält Werte von jeweils 10 bis 20 um und 20 bis 30 um. Anschließend
wurden die Pellets in ein Medium von 0,1N isotonischer HCl gebracht. Wie man
in der nachstehenden Figur 6 sehen kann, hat eine Erhöhung der Dicke des
Überzuges eine Verlängerung der Freisetzungs-Zeit zur Folge.
Versuch 7:
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Es wurden die Auflösungsgeschwindigkeiten der mit verschiedenen Mengen
der Überzugslösung behandelten Pellets verglichen.
Material
Menge
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Man verwendete etwa 2 g Kaliumchlorid-Pellets für jeden Überzug. Die
Gruppe D4 (in Figur 7 mit bezeichnet) wurde mit Hilfe von 15 ml
Überzugslösung behandelt und die Gruppe D5 (in Figur 7 mit o bezeichnet) mit Hilfe von
20 ml. In beiden Fällen bestand das porenbildende Mittel aus 5mg Puderzucker
(Granulometrie 90 bis 125 um). Die Dicke des Überzuges betrug 20 bis 40 um
bzw. 60 bis 80 um für die Gruppen D4 und D5. Anschließend wurden die Pellets
in ein wäßriges Medium mit einem Gehalt von 0,9 % NaCl gebracht. Wie man in
der nachstehenden Figur 7 sehen kann, hat eine Erhöhung der Dicke des
Uberzuges eine Verlängerung der Freisetzungs-Zeit zur Folge.
Versuch 8:
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Es wurden die Auflösungsgeschwindigkeiten einer Gruppe Pellets in zwei
unterschiedlichen Medien verglichen.
Material
Menge
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Man überzieht 2 g Kaliumchlorid-Pellets mit Hilfe von 25 ml der
obengenannten Überzugslösung, das porenbildende Mittel bestand aus 5 mg Puderzucker
der Granulometrie 125 bis 180 um. Man führt den Auflösungs-Versuch in
destilliertem Wasser durch (in Figur 8 mit bezeichnet) und in einer
Natriumchlorid-Lösung (in Figur 8 mit bezeichnet). Wie man in der nachstehenden Figur
8 sehen kann, stellt man eine Verringerung der Freisetzungsgeschwindigkeit
fest, wenn der osmotische Druck ansteigt.
Versuch 9:
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Es wurden 2 g Kaliumchlorid-Pellets mit Hilfe von 25 ml Überzugslösung
behandelt, die die folgende Formulierung aufwies:
Material
Menge
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Es wurde die Geschwindigkeit der Freisetzung in Medien mit
unterschiedlichen pH-Werten untersucht, wobei die ausgewählten Medien aus wäßrigem
Natriumchlorid, 0,9 %ig (in Figur 9 mit bezeichnet), isotonischem Citrat-
Phosphat-Puffer pH 8 (in Figur 9 mit o bezeichnet) und isotonischer 0,1N HCl
(in Figur 9 mit bezeichnet) bestanden. Wie man in der nachstehenden Figur 9
sehen kann, ist die Geschwindigkeit der Freisetzung vom pH-Wert in den
Bereichen zwischen 1 und 8 nahezu unabhängig.
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Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele dienen zur weiteren
vollständigen Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1 : Zusammensetzungen, die Trazodon-Hydrochlorid enthalten
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Es wurden Pellets aus Trazodon-Hydrochlorid unter Verwendung von
Natriumchlorid, Avicel PH-101, Laktose (0,07 mm, 200 mesh) und HPMC als
Trägerstoff hergestellt. Man verwendet Pellets von 2 bis 3 mm für den Überzug.
Man bringt 2,0 g Pellets in einen Überzugs-Apparat, suspendiert 5 mg
Zuckerteilchen von 125 bis 180 um in 15 ml Überzugslösung (CA-398-3, Cellit PR-500,
DBP) und überzieht die Pellets mit Hilfe dieser Mischung. Dann führt man den
Auflösungs-Versuch mit 600 mg Pellets (Äquivalent zu 28,0 mg
Trazodon-Hydrochlorid) in einem Phosphat-Citrat-Puffer von pH 6 durch. Wie man an den
nachfolgenden Resultaten sehen kann, werden etwa 80 % des Wirkstoffes mit einer
Geschwindigkeit in der Größenordnung von null über einem Zeitraum von 4
Stunden freigesetzt.
Zeit (Std.)
Menge des freigesetzten Wirkstoffes (%)
Beispiel 2 : Zusammensetzungen, die Morphin-Sulfat enthalten
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Es wurden Pellets aus Morphin-Sulfat unter Verwendung von
Natriumchlorid, Avicel PH-101, Laktose (0,07 mm, 200 mesh) und HPMC als Trägerstoff
hergestellt. Man verwendet Pellets von 1,4 bis 2,0 mm Durchmesser für den
Überzug. Man bringt 2,0 g Pellets in einen Überzugs-Apparat, suspendiert 5 mg
Zuckerteilchen von 125 bis 180 um in 25 ml Überzugslösung (CA-398-3, Cellit
PR-500, DBP) und überzieht die Pellets mit Hilfe dieser Mischung. Dann führt
man den Auflösungs-Versuch mit 800 mg Pellets (Äquivalent zu 16,7 mg Morphin-
Sulfat) in 0,001N HCl durch. Wie man an den nachfolgenden Resultaten sehen
kann, werden etwa 10 mg (60 %) des Wirkstoffes mit einer Geschwindigkeit in
der Größenordnung von null über einem Zeitraum von 20 Stunden freigesetzt.
Zeit (Std.)
Menge des freigesetzten Wirkstoffes (mg)
Beispiel 3 : Zusammensetzungen, die Prednisolon enthalten
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Es wurden Pellets aus Prednisolon unter Verwendung von Natriumchlorid,
Avicel PH-101, Laktose (0,07 mm, 200 mesh) und HPMC als Trägerstoff
hergestellt. Man verwendet Pellets von 2 bis 3 mm Durchmesser für den Überzug.
Man bringt 2,0 g Pellets in einen Überzugs-Apparat und behandelt sie mit
25 ml Überzugslösung (die Formulierung des Überzuges ist genau dieselbe, wie
bei den Pellets mit Morphinsulfat von Beispiel 2). Dann führt man den
Auflösungs-Versuch mit 600 mg Pellets (Äquivalent zu 11,8 mg Prednisolon) durch.
Wie man an den nachfolgenden Resultaten sehen kann, werden etwa 66 % des
Wirkstoffes mit einer Geschwindigkeit in der Größenordnung von null über
einem Zeitraum von 40 Stunden in 0,1N HCl freigesetzt.
Zeit (Std.)
Menge des freigesetzten Wirkstoffes (mg)
Beispiel 4 : Zusammensetzungen, die Thiaprofen-Säure enthalten
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Es wurden Pellets aus Thiaprofen-Säure unter Verwendung der gleichen
Füll- und Trägerstoffe hergestellt, wie sie bei den Pellets mit Prednisolon
in Beispiel 3 eingesetzt wurden. Eine Einheit von 600 mg enthält 268 mg
Thiaprofen-Säure. Man verwendet Pellets von 2 bis 3 mm Durchmesser für den
Überzug. Man überzieht 2,0 g Pellets mit 25 ml Überzugslösung (die
Formulierung des Überzuges und die Größe der Zuckerteilchen ist die gleiche wie in
den vorstehenden Beispielen). Dann führt man den Auflösungs-Versuch mit
600 mg Pellets in 900 ml Citrat-Puffer (pH 5,50) durch. Wie man an den
nachfolgenden Resultaten sehen kann, zeigt die Zusammensetzung eine Freisetzung
von 40 Stunden mit einer Geschwindigkeit in der Größenordnung von null in dem
obengenannten Medium.
Zeit (Std.)
Menge des freigesetzten Wirkstoffes (%)
Beispiel 5 : Zusammensetzungen, die Diisopyramid-Phosphat enthalten
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Es wurden Pellets aus Diisopyramid-Phosphat unter Verwendung der
gleichen Füll- und Trägerstoffe hergestellt, wie sie bei den Pellets mit
Prednisolon in Beispiel 3 eingesetzt wurden. Eine Einheit von 470 mg enthält 250 mg
Diisopyramid-Phosphat (193 mg Base). Man verwendet Pellets von 2 bis 3 mm
Durchmesser für den Überzug. Man überzieht 2,0 g Pellets mit 25 ml
Überzugslösung (die Formulierung und die Granulometrie der Teilchen ist die gleiche
wie in den vorstehenden Beispielen). Dann führt man den Auflösungs-Versuch
mit 400 mg Pellets in 900 ml 0,001N HCl durch. Wie man an den nachfolgenden
Resultaten sehen kann, werden 70 % des Wirkstoffes mit einer Geschwindigkeit
in der Größenordnung von null im Zeitraum von 12 Stunden freigesetzt.
Zeit (Std.)
Menge des freigesetzen Wirkstoffes %